ES2219646T5 - Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos. - Google Patents
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION, SE PRESENTAN COMPOSICIONES UTILES PARA LA ADMINISTRACION IN VIVO DE UN PRODUCTO BIOLOGICO, EN DONDE EL PRODUCTO BIOLOGICO SE ENCUENTRA ASOCIADO A UNA ENVOLTURA POLIMERICA FORMULADA A PARTIR DE UN MATERIAL BIOCOMPATIBLE. EL PRODUCTO BIOLOGICO SE PUEDE ASOCIAR A LA ENVOLTURA POLIMERICA MISMA Y/O EL PRODUCTO BIOLOGICO, OPCIONALMENTE SUSPENDIDO/DISPERSO EN UN AGENTE DE DISPERSION BIOCOMPATIBLE, PUEDE QUEDAR CUBIERTO POR LA ENVOLTURA POLIMERICA. EN OTRO ASPECTO DE LA INVENCION, EL PRODUCTO BIOLOGICO ASOCIADO A LA ENVOLTURA POLIMERICA SE ADMINISTRA A UN SUJETO, DE FORMA OPCIONALMENTE DISPERSA EN UN LIQUIDO BIOCOMPATIBLE ADECUADO.
Description
Métodos para la administración in vivo de
compuestos biológicos y composiciones útiles para los mismos.
La presente invención se refiere a la
administración in vivo de compuestos biológicos. En un
aspecto, un compuesto biológico se asocia con un recubrimiento
polimérico formulado con un material biocompatible. El compuesto
biológico puede asociarse con el propio recubrimiento polimérico y/o
el compuesto biológico, suspendido/disperso en un agente de
dispersión no acuoso biocompatible, puede introducirse dentro del
recubrimiento polimérico. En otro aspecto, el compuesto biológico
asociado con el recubrimiento polimérico se administra a un sujeto,
opcionalmente disperso en un líquido biocompatible adecuado.
Las micropartículas y cuerpos extraños presentes
en la sangre generalmente se aclaran de la circulación mediante los
"órganos de filtración de la sangre", concretamente el bazo,
pulmones e hígado. La materia particulada contenida en la sangre
entera normal comprende glóbulos rojos (típicamente con un diámetro
de 8 micrómetros), glóbulos blancos (típicamente con un diámetro de
6-8 micrómetros) y plaquetas (típicamente con un
diámetro de 1-3 micrómetros). La microcirculación
en la mayoría de los órganos y tejidos permite el paso de estas
células sanguíneas. Cuando están presente microtrombos (coágulos de
sangre) con un tamaño mayor de 10-15 micrómetros en
la circulación, hay riesgo de infarto o bloqueo de los capilares,
llevando a isquemia o privación de oxígeno y posible muerte del
tejido. Por tanto, debe evitarse la inyección en la circulación de
partículas mayores de 10-15 micrómetros diámetro.
Sin embargo, una suspensión de partículas menores de
7-8 micrómetros es relativamente segura y se ha
usado para la administración de agentes farmacológicamente activos
en forma de liposomas y emulsiones, agentes nutricionales y medios
de contraste para aplicaciones de obtención de imágenes.
El tamaño de las partículas y su modo de
administración determina su comportamiento biológico. Strand et
al. [en Microspheres-Biomedical
Applications, ed. A. Rembaum, pág. 193-227, CRC
Press, (1988)] han descrito que el destino de las partículas
depende de su tamaño. Las partículas con un tamaño en el intervalo
de unos pocos nanómetros (nm) a 100 nm entran en los capilares
linfáticos después de la inyección intersticial y puede tener lugar
fagocitosis dentro de los nódulos linfáticos. Después de una
inyección intravenosa/intraarterial, las partículas menores de
aproximadamente 2 micrómetros se aclararán rápidamente del flujo
sanguíneo mediante el sistema reticuloendotelial (RES); también
conocido como el sistema fagocito mononuclear (MPS). Las partículas
mayores de aproximadamente 7 micrómetros quedan atrapadas, después
de la inyección intravenosa, en los capilares pulmonares. Después
de la inyección intraarterial, las partículas quedan atrapadas en el
primer lecho capilar que alcancen. Las partículas inhaladas son
atrapadas por los macrófagos alveolares.
Los compuestos farmacéuticos que son insolubles
en agua o poco solubles en agua y sensibles a los ambientes ácidos
del estómago no pueden administrarse convencionalmente (por ejemplo,
por inyección intravenosa o administración oral). La administración
parenteral de tales compuestos farmacéuticos se ha conseguido por
emulsión de fármaco solublilizado en aceite con un líquido acuoso
(tal como solución salina normal) en presencia de tensioactivos o
estabilizantes de emulsión para producir microemulsiones estables.
Estas emulsiones pueden inyectarse por vía intravenosa, siempre que
los componentes de la emulsión sean farmacológicamente inertes. Por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.073.943 describe la
administración de agentes farmacológicamente activos insolubles en
agua disueltos en aceites y emulsionados con agua en presencia de
tensioactivos tales como fosfatidas de huevo, plurónicos
(copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol), oleato de
poliglicerol, etc. La Publicación Internacional PCT Nº WO85/00011
describe microgotas farmacéuticas de un anestésico recubiertas con
un fosfolípido, tal como dimiristoil fosfatidilcolina, con unas
dimensiones adecuadas para la inyección intradérmica o
intravenosa.
Las microesferas de proteínas se han descrito en
la bibliografía como vehículos de agentes farmacológicos o de
diagnósticos. Las microesferas de albúmina se han preparado por
desnaturalización con calor o reticulación química. Las
microesferas desnaturalizadas por calor se producen a partir de una
mezcla emulsionada (por ejemplo, albúmina, el agente a incorporar y
un aceite adecuado) a temperaturas entre 100ºC y 150ºC. Después, las
microesferas se lavan con un disolvente adecuado y se almacenan.
Leucuta et al. [International Journal of Pharmaceutics Vol.
41:213-217 (1988)] describe el método de
preparación de microesferas desnaturalizadas por calor.
El procedimiento para preparar microesferas
reticuladas químicamente implica tratar la emulsión con
glutaraldehído para reticular la proteína, seguido de lavado y
almacenamiento. Lee et al. [Science Vol.
213:333-235 (1981)] y la Patente de Estados
Unidos Nº 4.671.954 describen este método de preparación.
Las técnicas anteriores para la preparación de
microesferas de proteínas como vehículos de agentes
farmacológicamente activos, aunque son adecuadas para la
administración de agentes solubles en agua, no pueden incluir
agentes insolubles en agua. Esta limitación es inherente a la
técnica de preparación que confía en la reticulación o
desnaturalización por calor del componente proteico de la fase
acuosa de una emulsión de agua en aceite. Cualquier agente soluble
en agua disuelto en la fase acuosa que contiene proteínas puede
incluirse dentro de la matriz de proteínas reticulada o
desnaturalizada por calor resultante, pero un agente poco soluble en
agua o soluble en aceite no puede incorporarse a una matriz
proteica formada mediante estas técnicas.
De esta forma, la mala solubilidad acuosa de
muchos compuestos biológicos presenta un problema para la
administración a seres humanos. De hecho, la administración de
agentes farmacológicamente activos que son inherentemente
insolubles o poco solubles en medio acuoso puede verse perjudicada
seriamente si la administración oral no es eficaz. En consecuencia,
las formulaciones usadas actualmente para la administración de
agentes farmacológicamente activos que son que son inherentemente
insolubles o poco solubles en medio acuoso requieren la adición de
agentes para solubilizar al agente farmacológicamente activo. Sin
embargo, es habitual que los agentes (por ejemplo emulsionantes)
empleados para solubilizar los agentes farmacológicamente activos
provoquen graves reacciones alérgicas. De esta forma, un régimen
común de administración implica el tratamiento de un paciente con
antihistaminas y esteroides antes de la inyección del agente
farmacológicamente activo para reducir los efectos secundarios
alérgicos de los agentes usados como ayuda para la administración
del fármaco.
En un esfuerzo para mejorar la solubilidad en
agua de fármacos que son inherentemente insolubles o poco solubles
en medio acuoso, varios investigadores han modificado químicamente
la estructura de los fármacos con grupos funcionales que imparten
una mejor solubilidad en agua. Entre las modificaciones químicas
descritas en la técnica están la preparación de derivados
sulfonados [Kingston et al., Patente de Estados Unidos
5.059.699 (1991)] y ésteres de aminoácidos [Mathew et al.,
J. Med. Chem., Vol. 35:145-151 (1992)] que
muestran una actividad biológica significativa. Las modificaciones
para producir derivados solubles en agua facilitan la administración
intravenosa, en medio acuoso (disuelto en un vehículo inocuo tal
como solución salina normal) de fármacos que son inherentemente
insolubles o poco solubles. Sin embargo, tales modificaciones,
incrementan el coste de preparación del fármaco, pueden inducir
reacciones secundarias no deseadas y/o reacciones alérgicas y/o
pueden reducir la eficacia del fármaco.
Otros compuestos biológicos que son
habitualmente inherentemente insolubles o poco solubles en medio
acuoso y que se desean administrar disueltos en un vehículo inocuo
tal como solución salina normal, a la vez que se provoca un mínimo
de reacciones secundarias no deseadas y/o reacciones alérgicas, son
agentes de diagnóstico tales como agentes de contraste. Los agentes
de contraste son deseables en la obtención de imágenes radiológicas
ya que mejoran la visualización de los órganos (es decir, su
posición, tamaño y configuración) y otras estructuras celulares del
medio circundante. Los tejidos blandos, por ejemplo, tiene una
composición celular similar (es decir, están compuestos
principalmente por agua) aunque puedan tener funciones biológicas
notablemente distintas (por ejemplo, hígado y páncreas).
La técnica de obtención de imágenes por
resonancia magnética (MRI) o resonancia magnética nuclear (RMN)
implica la detección de ciertos núcleos atómicos con un campo
magnético aplicado usando radiación por radiofrecuencia. En algunos
aspectos, es similar a la tomografía computerizada de rayos X (CT)
en que puede proporcionar (en algunos casos) imágenes transversales
de órganos con una resolución en tejidos blandos potencialmente
excelente. En su uso actual, las imágenes constituyen un mapa de
distribución de protones en órganos y tejidos. Sin embargo, al
contrario que la tomografía computerizada de
rayos-X, MRI no usa radiación ionizante. Por lo
tanto, MRI es una técnica segura no invasiva para la obtención de
imágenes médicas.
Aunque el fenómeno de la RMN se descubrió en
1954, sólo recientemente se ha descubierto su uso en los
diagnósticos médicos como medio para determinar la estructura
interna. La técnica fue desarrollada en primer lugar por Lauterbur
[Nature 242:190-191 (1973)].
Se conoce que los núcleos con un espín nuclear
apropiado se alinean en la dirección del campo magnético aplicado.
El espín nuclear puede alinearse de dos formas: frente a o contra el
campo magnético externo. La alineación con el campo es más estable;
mientras que la energía debe absorberse para alienarse en el estado
menos estable (es decir, contra el campo aplicado). En el caso de
los protones, estos núcleos progresan con un movimiento de
precesión o resuenan a una frecuencia de 42,6 MHz en presencia de un
campo magnético de 1 tesla (1 tesla = 10^{4} gauss). A esta
frecuencia, un pulso de radiofrecuencia (RF) de radiación excitará a
los núcleos y cambiará su orientación de espín para alinearse
frente al campo magnético aplicado. Después del pulso de RF, los
núcleos excitados se "relajan" o vuelven al equilibrio o a la
alineación con el campo magnético. La reducción de la señal de
relajación puede describirse usando dos términos de relajación.
T_{1}, el tiempo de relajación de la red del espín o tiempo de
relajación longitudinal, es el tiempo necesario para que los
núcleos vuelvan al equilibrio con la dirección del campo magnético
aplicado externamente. El segundo, T_{2} o tiempo de relajación
espín-espín, se asocia con el desfase de la
precesión inicialmente coherente de los espines individuales de los
protones. Los tiempos de relajación de distintos fluidos, órganos y
tejidos en distintas especies de mamíferos están bien
documentados.
Una ventaja de MRI es que pueden seleccionarse
diferentes planos de exploración y espesores de la sección sin
perder resolución. Esto permite obtener directamente imágenes
transversales, coronales y sagitales de alta calidad. La ausencia
de partes mecánicas en movimiento en el equipo de MRI imparte un
alto grado de fiabilidad. Se admite generalmente que MRI tiene un
mayor potencial que la tomografía computerizada de
rayos-X para el examen selectivo de tejidos. En la
CT, únicamente los coeficientes de atenuación de los
rayos-X determinan el contraste de la imagen,
mientras que al menos tres variables distintas (T_{1}, T_{2} y
densidad del espín nuclear) contribuyen a la imagen por resonancia
magnética.
Debido a sutiles diferencias fisioquímicas entre
órganos y tejidos, MRI puede ser capaz de diferenciar tipos de
tejido y en la detección de enfermedades que pueden no detectarse
con rayos-X o CT. En comparación, CT y
rayos-X sólo son sensibles a diferencias en las
densidades de electrones en tejidos y órganos. Las imágenes que se
pueden obtener con técnicas de MRI también pueden permitir a un
médico detectar estructuras más pequeñas que aquellas detectables
por CT, debido a su mejor resolución espacial. Adicionalmente,
usando técnicas de MRI puede obtenerse fácilmente cualquier plano
de una imagen, incluyendo transversal, coronal y sagital.
Actualmente, MRI se usa ampliamente para ayudar
en el diagnóstico de muchos trastornos médicos. Los ejemplos
incluyen daños en las articulaciones, trastornos en la médula ósea,
tumores en tejidos blandos, invasión mediastinal, linfadenopatía,
hemangioma cavernoso, hemocromatosis, cirrosis, carcinoma de células
renales, leiomioma uterino, adenomiosis, endometriosis, carcinomas
de mama, estenosis, enfermedad de la arteria coronaria, disección
aórtica, hipertrofia lipomatosa, septum auricular, pericarditis
constrictiva y similares [véase, por ejemplo, Edelman & Warach,
Medical Progress 328:708-716 (1993); Edelman
& Warach, New England J. of Medicine
328:785-791 (1993)].
Las imágenes de resonancia magnética empleadas
habitualmente se basan actualmente en señales protónicas que surgen
de las moléculas de agua dentro de las células. Por consiguiente,
habitualmente es difícil descifrar las imágenes y distinguir
órganos individuales y estructuras celulares. Hay dos formas
potenciales para diferenciar mejor las señales protónicas. La
primera implica usar un agente de contraste que altera la T_{1} o
T_{2} de las moléculas de agua en una región en comparación con
otra. Por ejemplo, el ácido gadolinio dietilentriaminopentaacético
(Gd-DTPA) reduce el tiempo de relajación del protón
T_{1} de las moléculas de agua próximas al mismo, mejorando por
tanto las imágenes
obtenidas.
obtenidas.
La segunda vía para diferenciar órganos
individuales y estructuras celulares es introducir otro núcleo para
obtener de las imágenes (es decir, un agente para la obtención de
imágenes). Usando este segundo enfoque, la obtención de imagen sólo
puede tener lugar cuando se ha administrado el agente de contraste.
Una ventaja de este método es el hecho de que la imagen se obtiene
sin interferencias del agua presente alrededor. Los agentes de
contraste adecuados deber ser bio-compatibles (es
decir, no tóxicos, químicamente estables, no reactivos con tejidos)
y con una vida limitada antes de su eliminación del cuerpo.
Aunque típicamente se ha seleccionado hidrógeno
como base para la exploración MRI (debido a su abundancia en el
cuerpo), esto puede tener como resultado áreas con una imagen pobre
por falta de contraste. De esta forma, el uso de otros núcleos
activos MRI (tales como flúor) puede ser ventajoso. El uso de
ciertos perfluorocarbonos en diversas tecnologías de diagnóstico de
imagen tales como ultrasonidos, resonancia magnética, radiografía y
tomografía computerizada se ha descrito en un artículo de Mattery
[véase SPIE, 626, XIV/PACS IV, 18-23 (1986)]. El
uso de flúor es ventajoso porque el flúor no se encuentra de forma
natural en del cuerpo.
Las sugerencias en la técnica anterior de
compuestos que contienen flúor útiles para la obtención de imágenes
por resonancia magnética con propósitos de diagnóstico médico se
limitan a un grupo seleccionado de moléculas que contienen flúor
que son solubles en agua o pueden formar emulsiones. Por
consiguiente, el uso en la técnica anterior de emulsiones de
fluorocarbonos de fluorocarbonos acuosos solubles tiene varias
desventajas, por ejemplo, 1) el uso de emulsiones inestables, 2) la
falta de especificidad y de administración específica a órganos, 3)
el potencial para inducir reacciones alérgicas debido al uso de
emulsionantes y tensioactivos (por ejemplo, fosfatidas de huevo y
lecitina de yema de huevo), 4) capacidades de administración
limitadas, y 5) los fluorocarbonos solubles en agua se diluyen
rápidamente en la sangre después de una inyección intravenosa.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan composiciones útiles para la administración in
vivo de compuestos biológicos, en forma de micropartículas
adecuadas para la administración parenteral en suspensión acuosa.
Las composiciones de la invención comprenden un compuesto biológico
(en forma de sólido o líquido) asociado con un recubrimiento
polimérico. El recubrimiento polimérico es un material
biocompatible, reticulado por medio de enlaces disulfuro. El uso de
las composiciones de la invención para la administración de
compuestos biológicos obvia la necesidad de administración de
compuestos biológicos en una emulsión que contiene, por ejemplo,
etanol y aceite de ricino polietoxilado, diluido en solución salina
normal (véase, por ejemplo, Norton et al., en Abstracts of
the 2nd National Cancer Institute Workshop on Taxol & Taxus,
23-24 de septiembre, 1992). Una desventaja de tales
composiciones conocidas es su propensión a producir efectos
secundarios alérgicos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan métodos para encapsular compuestos
biológicos en un recubrimiento polimérico.
La administración de compuestos biológicos en
forma de una suspensión microparticulada permite algún grado de
administración específica a órganos tales como el hígado, pulmones,
bazo, circulación linfática y similares, mediante el uso de
partículas de distinto tamaño y mediante la administración por
distintas vías. El método de administración de la invención permite
adicionalmente la administración de compuestos biológicos, tales
como agentes farmacológicamente activos sustancialmente insolubles
en agua, empleando un volumen mucho menor de líquido y necesitando
un tiempo de administración mucho menor en relación con los
volúmenes y tiempos de administración requeridos por los sistemas
de administración de la técnica anterior (por ejemplo, se requiere
una infusión intravenosa de aproximadamente uno a dos litros de
líquido durante un periodo de 24 horas para administrar una dosis
humana típica de 200-400 mg de taxol).
La presente invención supera las desventajas de
la técnica anterior proporcionando 1) suspensiones inyectables de
recubrimientos poliméricos que contienen un compuesto biológico, 2)
compuestos biológicos en una forma que tiene una mejor estabilidad
en comparación con emulsiones simples, 3) especificidad de órganos
(por ejemplo, hígado, bazo, pulmón y similares) debido a la
absorción de los recubrimientos poliméricos de la invención por el
sistema RES o MNP, 4) un sistema sin emulsionantes, evitando por
tanto agentes que pueden causar potencialmente reacciones
alérgicas, y 5) la capacidad de inyectar dosis relativamente
pequeñas de compuesto biológico y conseguir todavía una buena
respuesta debido a que los recubrimientos poliméricos que contienen
un compuesto biológico de la invención pueden dirigirse a un órgano
específico.
La Figura 1 muestra una representación
esquemática de un recubrimiento polimérico preparado de acuerdo con
la presente invención. En la figura, A se refiere al recubrimiento
polimérico insoluble reticulado con enlaces disulfuro, B se refiere
al interior del recubrimiento polimérico, que puede contener un
fluorocarbono que contiene oxígeno disuelto, un aceite
biocompatible con compuesto biológico disuelto en medio acuoso, una
suspensión de partículas sólidas dispersas en un líquido y
similares, C designa el espesor del recubrimiento polimérico,
típicamente aproximadamente 5-50 nanometros y D se
refiere al diámetro del recubrimiento polimérico, típicamente en el
intervalo de aproximadamente 0,1 hasta 20 \mum.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan composiciones para la administración in vivo de
un compuesto biológico, mediante inyección intravenosa o
intraarterial.
donde dicho compuesto biológico se selecciona
entre:
un sólido disperso en un agente de dispersión
biocompatible no acuoso, contenido sustancialmente completamente
dentro de un recubrimiento polimérico,
un líquido disperso en un agente de dispersión
biocompatible no acuoso, contenido sustancialmente completamente
dentro de un recubrimiento polimérico,
o mezclas de los dos,
donde la mayor dimensión transversal de dicho
recubrimiento no es mayor de 10 micrómetros,
donde dicho recubrimiento polimérico comprende
un material biocompatible que está sustancialmente reticulado por
medio de enlaces disulfuro, y
donde el exterior de dicho recubrimiento
polimérico está opcionalmente modificado con un agente adecuado,
donde dicho agente está unido a dicho recubrimiento polimérico
mediante un enlace covalente opcional.
La patente también proporciona composiciones
para la administración in vivo de paclitaxel donde un
paclitaxel soluble en agua se suspende en un líquido biocompatible
y donde la suspensión resultante contiene partículas de paclitaxel
que tienen una dimensión transversal no mayor a 10 micra, donde
dicho paclitaxel está sustancial y completamente contenido dentro
de un recubrimiento polimérico y donde el recubrimiento polimérico
comprende un material biocompatible que esta sustancialmente
reticulado por medio de enlaces disulfuros.
La expresión "administración in
vivo" se refiere a la administración por vías de
administración tales como oral, intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal, intratecal, intramuscular, intracraneal, por
inhalación, tópica, transdérmica, supositorio (rectal), pesario
(vaginal) y similares.
Como se usa en este documento, el término
"compuesto biológico" se refiere a agentes farmacéuticamente
activos (seleccionados entre agentes analgésicos, agentes
anestésicos, agentes anti-asmáticos, antibióticos,
agentes anti-depresivos, agentes
anti-diabéticos, agentes
anti-hongos, agentes
anti-hipertensores, agentes
anti-inflamatorios, agentes
anti-neoplásicos, agentes ansiolíticos, agentes
enzimáticamente activos, construcciones de ácido nucleico, agentes
inmunoestimuladores, agentes inmunosupresores, o vacunas.
Como se usa en este documento, el término
"micrómetro" se refiere a una unidad de medida de una milésima
de milímetro.
Pueden emplearse diversos materiales
biocompatibles en la práctica de la presente invención para la
formación de un recubrimiento polimérico. Como se usa en este
documento, el término "biocompatible" describe una sustancia
que no altera o afecta de forma apreciable de forma adversa, el
sistema biológico en el que se introduce. Esencialmente, cualquier
material, natural o sintético, que tenga grupos sulfhidrilo o
enlaces disulfuro dentro de su estructura, puede utilizarse para la
preparación de un recubrimiento reticulado con disulfuros. Los
grupos sulfhidrilo o enlaces disulfuro pueden existir anteriormente
dentro de la estructura del material biocompatible o pueden
introducirse mediante la modificación química adecuada. Por ejemplo,
materiales biocompatibles de origen natural tales como proteínas,
polipéptidos, oligopéptidos, polinucleótidos, polisacáridos (por
ejemplo, almidón, celulosa, dextranos, alginatos, quitosano,
pectina, ácido hialurónico y similares), lípidos, etc. son
candidatos para tal modificación. También pueden formarse otros
enlaces, tales como ésteres, amidas, éteres y similares durante la
etapa de irradiación ultrasónica (siempre que los grupos funcionales
requeridos estén presentes en el material de partida).
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Como ejemplos de materiales biocompatibles
adecuados, pueden emplearse proteínas de origen natural o
sintéticas, siempre que tales proteínas tengan suficientes grupos
sulfhidrilo o disulfuro de forma que la reticulación (mediante la
formación de enlaces disulfuro, por ejemplo, como resultado de la
oxidación durante la irradiación ultrasónica) pueda tener lugar.
Los ejemplos de proteínas adecuadas incluyen albúmina (que contienen
35 restos cisteína), insulina (que contiene 6 cisteínas),
hemoglobina (que contiene 6 restos cisteína por unida
\alpha_{2}\beta_{2}), lisozima (que contiene 8 restos
cisteína), inmunoglobulinas,
\alpha-2-macroglobulina,
fibronectina, vitronectina, fibrinógeno y similares, así como
combinaciones de cualquiera dos o más de las mismas.
Una proteína preferida actualmente para el uso
en la formación de un recubrimiento polimérico es la albúmina. Otra
proteína preferida actualmente para el uso en la formación de un
recubrimiento polimérico es la hemoglobina. Otra proteína más
preferida actualmente para el uso en la formación de un
recubrimiento polimérico es una combinación de albúmina y
hemoglobina. Opcionalmente, proteínas tales como
\alpha-2-macroglobulina, una
conocida opsonina, podrían usarse para potenciar la absorción de las
partículas de compuesto biológico contenidas en el recubrimiento
por macrófagos o potenciar la absorción de las partículas de
compuesto biológico contenidas en el recubrimiento en el hígado y
bazo. Otras proteínas funcionales, tales como anticuerpos o enzimas,
que podrían facilitar la unión específica del compuesto biológico
en un sitio deseado, pueden usarse en la formación del
recubrimiento polimérico.
De forma similar, los polipéptidos sintéticos
que contienen grupos sulfhidrilo o disulfuro también son buenos
candidatos para la formación de partículas que tienen un
recubrimiento polimérico. Además, los polialquilenglicoles (por
ejemplo, de cadena lineal o ramificada), alcohol polivinílico,
metacrilato de polihidroximetilo, ácido poliacrílico,
polietiloxazolina, poliacrilamida, polivinil pirrolidona y
similares, son buenos candidatos para la modificación química (para
introducir enlaces sulfhidrilo y/o disulfuro) y formación del
recubrimiento (provocando la reticulación del mismo).
En la preparación de las composiciones de la
invención, se emplea un agente de dispersión no acuoso para
suspender o disolver el compuesto biológico. Los agentes de
dispersión contemplados para el uso en la práctica de la presente
invención incluyen cualquier líquido capaz de suspender o disolver
un compuesto biológico, pero que no reacciona químicamente con el
polímero empleado para producir el recubrimiento o con el compuesto
biológico. Los ejemplos incluyen aceites vegetales (por ejemplo
aceite de soja, aceite mineral, aceite de maíz, aceite de colza,
aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cartamo, aceite de
semilla de algodón y similares), hidrocarburos alifáticos,
cicloalfifáticos o aromáticos que tienen 4-30 átomos
de carbono (por ejemplo n-dodecano, n-decano,
n-hexano, ciclohexano, tolueno, benceno y similares),
alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen 1-30
átomos de carbono (por ejemplo, octanol y similares), ésteres
alifáticos o aromáticos que tienen 2-30 átomos de
carbono (por ejemplo carilato de etilo (octanoato) y similares),
alquilo, arilo o ésteres cíclicos que tienen 2-30
átomos de carbono (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y
similares, haluros de arilo o alquilo que tienen
1-30 átomos de carbono (y opcionalmente más de un
sustituyente halógeno, por ejemplo, CH_{3}Cl, CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl-CH_{2}Cl y similares), cetonas que
tienen 3-30 átomos de carbono (por ejemplo,
acetona, metil etil cetona y similares), polialquilenglicoles (por
ejemplo, polietilenglicol y similares) o combinaciones de dos o mas
de los mismos.
Se prefieren especialmente las combinaciones de
agentes de dispersión que incluyen líquidos volátiles tales como
diclorometano, acetato de etilo, benceno y similares (es decir,
disolventes que tienen un alto grado de solubilidad para el agente
farmacológicamente activo y son solubles en el otro agente de
dispersión empleado) junto con un agente de dispersión menos
volátil. Cuando se añade al otro agente de dispersión, estos
aditivos volátiles ayudan a conducir la solubilidad del agente
farmacológicamente activo al agente de dispersión. Esto es deseable
ya que esta etapa consume habitualmente mucho tiempo. Después de la
disolución, el componente volátil puede retirarse por evaporación
(opcionalmente al vacío).
Las partículas de compuesto biológico contenido
sustancialmente completamente dentro de un recubrimiento polimérico,
o asociadas con el mismo, preparadas como se describe en este
documento, se administran en forma de una suspensión en un medio
biocompatible. Este medio puede seleccionarse entre agua, medio
acuoso tamponado, solución salina, solución salina tamponada,
soluciones opcionalmente tamponadas de aminoácidos, soluciones
opcionalmente tamponadas de azúcares, soluciones opcionalmente
tamponadas de carbohidratos, soluciones opcionalmente tamponadas de
vitaminas, soluciones opcionalmente tamponadas de polímeros
sintéticos, emulsiones que contienen líquidos y similares.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona un método para la preparación de un
compuesto biológico para la administración in vivo, mediante
inyección intravenosa o intraarterial, comprendiendo dicho método
someter al medio que contiene material biocompatible que puede
reticularse con enlaces disulfuro y a condiciones ultrasónicas de
alta intensidad biológica durante un tiempo suficiente para
reticular dicho material biocompatible sustancialmente con enlaces
disulfuro.
donde dicho compuesto biológico está
completamente contenido dentro de un recubrimiento polimérico,
donde la mayor dimensión transversal de dicho
recubrimiento no es mayor de 10 micrómetros, y
donde el compuesto biológico es un sólido o
líquido disperso en un agente de dispersión biocompatible no
acuoso.
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De esta forma, de acuerdo con la presente
invención, los compuestos biológicos contenidos dentro de los
recubrimientos poliméricos se sintetizan usando ultrasonidos de
alta intensidad. Dos procesos acústicos no lineales están
implicados en la formación de recubrimientos poliméricos estables
(es decir, emulsión y cavitación acústicas). Primero, la emulsión
acústica dispersa el compuesto biológico en la solución proteica
acuosa. Después, la dispersión formada se reticula químicamente y
se estabiliza por formación de enlaces disulfuro. Los enlaces
disulfuro se forman con los restos cisteína (en el caso de que el
polímero sea una proteína tal como albúmina) que se oxidan con
superóxido producido mediante cavitación acústica.
La suspensión resultante se filtra opcionalmente
a través de filtros centricon (corte de 100 kDa) y las
construcciones filtradas o microburbujas se resuspenden en solución
salina normal o un tampón adecuado. La Figura 1 muestra una
representación esquemática de tal construcción. El diámetro medio de
estas construcciones es de aproximadamente 2 micrómetros. La
distribución del tamaño de partícula, determinada con un contador de
partículas Elzone, parece ser bastante estrecha (se observa
típicamente una distribución gaussiana con un diámetro medio de 3
micrómetros). El intervalo de tamaño de las partículas obtenidas con
esta técnica está entre 0,1 micrómetro y 20 micrómetros. Un
intervalo de tamaño preferido es de 0,5 a 10 micrómetros y el
intervalo más preferido es de 1 a 5 micrómetros. Este tamaño es
ideal para aplicaciones médicas, ya que pueden realizarse
inyecciones intravenosas o intraarteriales sin riesgo de bloqueo de
vasos sanguíneos pequeños y posterior daño al tejido (isquemia
debida a la privación de oxígeno). Como comparación, los glóbulos
rojos normales tienen un diámetro de aproximadamente 8
micrómetros.
Una característica no obvia del proceso descrito
anteriormente es la elección del agente de dispersión,
específicamente con respecto a la polaridad del agente de
dispersión. La formación de un recubrimiento alrededor de las
partículas de compuesto biológico implica la reorientación del
material biocompatible en la interfaz entre las fases acuosa y no
acuosa de forma que las regiones hidrófilas del material
biocompatible están expuestas a la fase acuosa mientras que las
regiones hidrófobas del material biocompatible están orientadas
hacia la fase no acuosa. En el caso de que el material
biocompatible sea una proteína, para realizar el despliegue o
cambiar la conformación de la misma, debe suministrarse energía al
polímero. La energía libre de la interfaz (tensión interfacial)
entre las dos fases líquidas (es decir, acuosa y no acuosa)
contribuye a los cambios en la conformación de la proteína en dicha
interfaz. La energía térmica también contribuye a la energía total
que se necesita para el despliegue y/o cambio de conformación de la
proteína.
La entrada de energía térmica es una función de
variables tales como la potencia acústica empleada en el proceso de
irradiación ultrasónico de alta intensidad, el tiempo de irradiación
ultrasónica a alta intensidad, la naturaleza del material que se
somete a la irradiación ultrasónica de alta intensidad, el volumen
del material que se somete a irradiación ultrasónica de alta
intensidad y similares. La potencia acústica de los procesos de
irradiación ultrasónica de alta intensidad puede variar ampliamente,
incluyéndose típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 a
1000 watios/cm^{2}; prefiriéndose actualmente una potencia
acústica en el intervalo de aproximadamente 50 hasta 200
watios/cm^{2}. De forma similar, el tiempo de exposición a
irradiación ultrasónica de alta intensidad puede variar
ampliamente, incluyéndose típicamente en el intervalo de unos pocos
segundos a aproximadamente 5 minutos. Preferiblemente, el tiempo de
exposición a irradiación ultrasónica de alta intensidad estará
dentro del intervalo de aproximadamente 15 hasta 60 segundos. Los
especialistas en la técnica reconocerán que cuanto mayor sea la
potencia acústica aplicada, menos tiempo de exposición a irradiación
ultrasónica de alta intensidad se necesita y viceversa.
La energía libre de la interfaz es directamente
proporcional a la diferencia de polaridad entre los dos líquidos.
De esta forma, a una temperatura dada, es esencial un mínimo de
energía libre en la interfaz entre los dos líquidos para formar el
recubrimiento polimérico deseado. De esta forma, si se toma una
serie homóloga se agentes de dispersión con un cambio gradual en la
polaridad, por ejemplo, ésteres etílicos de ácidos alcanoicos,
entonces los homólogos mayores son cada vez más apolares, es decir,
la tensión de la interfaz entre estos agentes de dispersión y el
agua aumenta según aumenta el número de átomos de carbono en el
éster. De esta forma, se descubre que aunque el acetato de etilo es
inmiscible en agua (es decir, un éster de un ácido de 2 carbonos),
a temperatura ambiente (\sim20ºC), este agente de dispersión en
solitario no dará un rendimiento significativo de partículas
recubiertas con recubrimiento polimérico. Por el contrario, un éster
superior tal como octanoato de etilo (éster de un ácido de 8
carbonos) da partículas recubiertas con recubrimiento polimérico
con un alto rendimiento. De hecho, el heptanoato de etilo (éste de
un ácido de 7 carbonos) da un rendimiento moderado mientras que los
ésteres inferiores (ésteres de ácidos de 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono) dan un rendimiento pobre. De esta forma, a una temperatura
dada, se puede fijar una condición sobre la tensión interfacial
mínima con el agente de dispersión acuoso requerida para la
formación de partículas recubiertas con recubrimiento polimérico
con altos rendimientos.
La temperatura es otra variable que puede
manipularse para afectar al rendimiento de partículas recubiertas
con recubrimiento polimérico. En general, la tensión superficial de
un líquido disminuye con un aumento de temperatura. La velocidad de
cambio de la tensión superficial es normalmente distinta para
distintos líquidos. De esta forma, por ejemplo, la tensión de
interfaz (\Delta\gamma) entre dos líquidos puede ser
\Delta\gamma_{1} a la temperatura T_{1} y
\Delta\gamma_{2} a la temperatura T_{2}. Si
\Delta\gamma_{1} a T_{1} está cerca del mínimo requerido
para formar los recubrimientos poliméricos de la presente invención,
y si \Delta\gamma_{2} (a temperatura T_{2}) es mayor que
\Delta\gamma_{1}, entonces un cambio de temperatura de
T_{1} a T_{2} aumentará el rendimiento de los recubrimientos
poliméricos. Esto, de hecho, se observa en el caso del heptanoato
de etilo, que da un rendimiento moderado a 20ºC pero un alto
rendimiento a 10ºC.
La temperatura también afecta a la presión de
vapor de los líquidos empleados. Cuanto menor sea la temperatura,
menor es la presión de vapor total. Cuando menor es la presión de
vapor total, más eficaz es el colapso de la burbuja de cavitación.
Un colapso más eficaz de la burbuja de de irradiación ultrasónica
está correlacionado con un aumento de la velocidad de formación de
superóxido (HO_{2}^{-}). El aumento de la velocidad de
formación de superóxido conduce a un aumento del rendimiento de los
recubrimientos poliméricos a menores temperaturas. Sin embargo,
como compensación, la velocidad de reacción de la oxidación de los
grupos sulfhidrilo (es decir, para formar enlaces disulfuro) con
los iones de superóxido aumenta al aumentar la temperatura. Por lo
tanto, para un líquido dado sometido a condiciones de irradiación
ultrasónica, existe un intervalo relativamente estrecho de
temperaturas óptimas de trabajo con las que se obtiene un alto
rendimiento de recubrimientos poliméricos.
De esta forma, una combinación de dos efectos,
es decir, el cambio en la tensión superficial con la temperatura
(lo que afecta directamente al despliegue y/o cambios
conformacionales del polímetro) y el cambio en el rendimiento de la
reacción (siendo la reacción la reticulación del polímero mediante
la formación de enlaces disulfuro) con la temperatura dicta la
conversión global o rendimiento de partículas recubiertas con
recubrimiento polimérico. Las temperaturas adecuadas para la
preparación de recubrimientos poliméricos de la invención se
incluyen en el intervalo de aproximadamente
0-80ºC.
El proceso de irradiación ultrasónica descrito
anteriormente puede manipularse para producir compuestos biológicos
que contienen partículas recubiertas con el recubrimiento polimérico
en un intervalo de tamaños. Los radios de partícula preferidos
actualmente están en el intervalo de aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 5 micrómetros. Una distribución de tamaño estrecha
en este intervalo es muy adecuada para la administración intravenosa
de compuestos biológicos. Las partículas recubiertas con el
recubrimiento polimérico se suspenden preferiblemente en un medio
biocompatible (como se ha descrito en este documento) antes de la
administración por los medios adecuados.
Además, el recubrimiento polimérico puede
modificarse con un agente adecuado, asociándose el agente con el
recubrimiento polimérico mediante un enlace covalente opcional. Los
enlaces covalentes contemplados para tales enlaces incluyen enlaces
éster, éter, uretano, diéster, amida, amina secundaria o terciaria,
éster fosfato, éster sulfato y similares. Los agentes adecuados
contemplados para esta modificación opcional del recubrimiento
polimérico incluyen polímeros sintéticos (polialquilenglicoles (por
ejemplo, polietilenglicol lineal o ramificado), alcohol de
polivinilo, polihidroxietil metacrilato, ácido poliacrílico,
polietiloxazolina, poliacrilamida, polivinilpirrolidona y
similares), fosfolípidos (tales como fosfatidilcolina (PC),
fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI), esfingomielina
y similares), proteínas (tales como enzimas, anticuerpos y
similares), polisacáridos (tales como almidón, celulosa, dextranos,
alginatos, quitosano, pectina, ácido hialurónico y similares),
agentes de modificación química (tales como
5'-fosfato de piridoxal, derivados de piridoxal,
dialdehídos, ésteres de diaspirina y similares), o combinaciones de
dos o mas de los mismos.
Las variaciones sobre el tema general de
compuestos biológicos disueltos incluidos en un recubrimiento
polimérico son posibles. Se podría usar una suspensión de
partículas finas de compuesto biológico en un agente de dispersión
biocompatible (en lugar de un agente de dispersión biocompatible que
contiene un compuesto biológico disuelto) para producir un
recubrimiento polimérico que contiene partículas del compuesto
biológico suspendidas en un agente de dispersión. En otras
palabras, el recubrimiento polimérico podría contener una solución
saturada de compuesto biológico en un agente de dispersión. Otra
variación es un recubrimiento polimérico que contiene un núcleo
sólido de compuesto biológico producido disolviendo inicialmente el
compuesto biológico en un disolvente orgánico volátil (por ejemplo,
benceno), formando el recubrimiento polimérico y evaporando el
disolvente volátil al vacío, por ejemplo, en un evaporador
rotatorio o liofilizando toda la suspensión. Esto da como resultado
una estructura que tiene un núcleo sólido de compuesto biológico
rodeado de un recubrimiento de polímero. Este último método es
particularmente ventajoso para administrar altas dosis de compuesto
biológico en un volumen relativamente pequeño. En algunos casos, el
material biocompatible que forma el recubrimiento alrededor del
núcleo puede ser un agente terapéutico o de diagnóstico, por
ejemplo, en el caso de la insulina, que puede administrarse como
parte de un recubrimiento polimérico formado con el proceso de
irradiación ultrasónica descrito anteriormente. En otros casos, el
polímero que forma el recubrimiento podría participar en la
administración de un compuesto biológico, por ejemplo, en el caso
de la hemoglobina, que puede administrarse como parte de un
recubrimiento polimérico formara con el proceso de irradiación
ultrasónica descrito anteriormente, proporcionando por tanto un
sustituto de la sangre con una alta capacidad de unión al
oxígeno.
Las variaciones en el recubrimiento polimérico
también son posibles. Por ejemplo, se puede incluir una pequeña
cantidad de PEG que contiene grupos sulfhidrilo en el polímero. Tras
la exposición a la irradiación ultrasónica, el PEG se reticula en
el polímero y forma un componente del recubrimiento polimérico. Como
alternativa, el PEG puede unirse al recubrimiento polimérico
después de la precipitación del recubrimiento (en lugar de incluirse
como parte del medio con el que se prepara el recubrimiento).
El PEG es conocido por su carácter no adhesivo y
se ha unido a proteínas y enzimas para aumentar su tiempo de
circulación in vivo [Abuchowski et al., J. Biol. Chem.
Vol. 252:3578 (1977)]. El PEG también se ha unido a
fosfolípidos que forman la bicapa lipídica en liposomas para reducir
su absorción y prolongar sus vidas in vivo [Klibanov et
al., FEBS Letters Vol. 268:235 (1990)]. De esta forma, la
incorporación de PEG en las paredes de recubrimientos proteicos
reticulados altera su tiempo de circulación en la sangre. Esta
propiedad puede utilizarse para mantener mayores niveles de
compuesto biológico en sangre y tiempos de liberación prolongados
para el compuesto biológico.
Los derivados electrófilos de PEG son útiles
para la modificación del recubrimiento polimérico, incluyendo
PEG-imidazoles, succinimidil succinatos, nitrofenil
carbonatos, tresilatos y similares; derivados nucleófilos de PEG
incluyendo PEG-aminas, ésteres de aminoácidos,
hidrazidas, tioles y similares. El recubrimiento polimérico
modificada con PEG se espera que persista en la circulación durante
periodos más largos que sus homólogos no modificados. La
modificación del recubrimiento polimérico con PEG puede realizarse
antes de la formación del recubrimiento o después de la formación
del mismo. La técnica preferida actualmente es modificar el
recubrimiento polimérico después de la formación del mismo. Otros
polímeros, incluyendo dextrano, alginatos, hidroxietilalmidón y
similares, pueden utilizarse en la modificación del recubrimiento
polimérico.
Además, son posibles varias variaciones. Por
ejemplo, puede cambiarse el agente de dispersión dentro del
recubrimiento polimérico, puede utilizarse una gran diversidad de
compuestos biológicos y puede utilizarse un amplio intervalo de
proteínas así como otros polímeros sintéticos y naturales en la
formación de las paredes del recubrimiento polimérico. Las
aplicaciones también tienen un intervalo bastante amplio.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, los recubrimientos poliméricos preparadas como se ha
descrito anteriormente se usan para la administración in vivo
de compuestos biológicos. Los ejemplos de agentes
farmacológicamente activos contemplados para usar en la práctica de
la presente invención incluyen agentes analgésicos (por ejemplo,
acetominofeno, aspirina, ibuprofeno, morfina y derivados de la misma
y similares), agentes anti-asmáticos (por ejemplo,
azelastina, ketotifeno, traxanox y similares), antibióticos (por
ejemplo, neomicina, estreptomicina, cloranfenicol, cefalosporina,
ampicilina, penicilina, tetraciclina y similares), agentes
anti-depresivos (por ejemplo, nefopam, oxipertina,
imipramina, trazadona y similares), agentes
anti-diabéticos (por ejemplo, biguanidinas,
hormonas, derivados de sulfonilurea y similares), agentes
anti-fúngicos (por ejemplo anfotericina B,
nistatina, candicidina y similares), agentes
anti-hipertensores (por ejemplo, propanolol,
propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina y similares),
agentes anti-inflamatorios esteroideos (por
ejemplo, cortisona, hidrocortisona, dexametasona, prednisolona,
predniona, fluazacort y similares), agentes
anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo,
indometacina, ibuprofeno, ramifenizona, piroxicam y similares),
agentes anti-neoplásicos (por ejemplo, adriamicina,
ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina,
doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracil,
carboplatino, carmustina (BCNU), cisplatino, etoposido,
interferones, fenesterina, análogos y profármacos de paclitaxel,
taxanos y otros fármacos similares a paclitaxel, por ejemplo
Taxotere y similares), camptotecina y derivados de la misma
(compuestos prometedores para el tratamiento de cáncer de colon),
vinblastina, vincristina, así como agentes
anti-neoplásicos hormonales tales como estrógenos,
progestógenos, tamoxifeno y similares), agentes ansiolíticos (por
ejemplo, dantroleno, diazepam y similares), agentes enzimáticamente
activos (por ejemplo, ADNasa, ribozimas y similares), construcciones
de ácido nucleico (por ejemplo, secuencia de codificación de
IGF-1, secuencia de codificación del Factor VIII,
secuencia de codificación del Factor IX, secuencias de nucleótidos
antisentido y similares), agentes inmunoestimuladores (es decir,
interleucinas, interferones, vacunas y similares), agentes
inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina (CsA), azatioprina,
mizorobina, FK506, prednisona y similares), así como otros agentes
farmacológicamente activos tales como cimetidina, mitotano,
visadina, halonitrosoureas, antraciclinas, elipticina, benzocaína,
barbituratos y similares.
Las diferencias clave entre el recubrimiento
polimérico que contiene un compuesto biológico de la invención y
las microesferas de proteínas de la técnica anterior están en la
naturaleza de la formación y el estado final de la proteína después
de la formación del recubrimiento polimérico y en su capacidad para
transportar agentes poco solubles en agua o sustancialmente
insolubles en agua. De acuerdo con la presente invención, el
polímero (por ejemplo, una proteína) se reticula químicamente de
forma selectiva mediante la formación de enlaces disulfuro, por
ejemplo, con los restos cisteína que existen en la estructura
natural de varias proteínas. Se usa un proceso de irradiación
ultrasónica para dispersar un agente de dispersión que contiene un
compuesto biológico disuelto o suspendido en una solución acuosa de
un material biocompatible con grupos sulfhidrilo o disulfuro (por
ejemplo, albúmina) por lo que se forma un recubrimiento de polímero
reticulado alrededor de pequeños gránulos de medio no acuoso. El
proceso de irradiación ultrasónica produce cavitación en el líquido
que provoca un intenso calor local y tiene como resultado la
formación de iones superóxido que reticulan el polímero oxidando
los restos sulfhidrilo (y/o rompiendo los enlaces disulfuro
existentes) para formar nuevos enlaces disulfuro para la
reticulación.
Al contrario que el proceso de la invención, el
método de la técnica anterior de reticulación con glutaraldehído no
es específico y es reactivo esencialmente con cualquier grupo
nucleófilo presente en la estructura de la proteína (por ejemplo,
aminas, sulfhidrilos e hidroxilos). La desnaturalización por calor
descrita en la técnica anterior altera de forma significativa e
irreversible la estructura de la proteína. Por el contrario, la
formación de disulfuro contemplada en la presente invención es muy
específica y no desnaturaliza sustancialmente la proteína. Además,
las partículas o gránulos de compuesto biológico contenidos dentro
de un recubrimiento polimérico difieren de las microesferas de
proteínas reticuladas o desnaturalizadas por calor de la técnica
anterior porque el recubrimiento polimérico producida por el
proceso de la invención es relativamente fino en comparación con el
diámetro de la partícula recubierta. Se ha determinado (por
microscopia de transmisión de electrones) que el "espesor del
recubrimiento" del recubrimiento polimérico es de aproximadamente
25 nanometros para una partícula recubierta con un diámetro de 1
micrómetro (1000 nanometros). Por el contrario, las microesferas de
la técnica anterior no tiene tienen recubrimientos de proteínas,
sino que en su lugar, tienen la proteína dispersa en todo el
volumen de la microesfera.
El recubrimiento polimérico que contiene núcleos
sólidos o líquidos de compuesto biológico permite la administración
de altas dosis de compuesto biológico en volúmenes relativamente
pequeños. Esto minimiza la incomodidad del paciente al recibir
grandes volúmenes de líquido y minimiza la estancia en el hospital.
Además, las paredes del recubrimiento polimérico son generalmente
completamente degradables in vivo con enzimas proteolíticas
(por ejemplo, cuando el polímero es una proteína), dando como
resultado la ausencia de efectos secundarios producidos por el
sistema de administración, como es el caso frecuentemente con las
formulaciones actuales.
De acuerdo con esta realización de la presente
invención, los gránulos o partículas de compuesto biológico están
contenidas dentro de un recubrimiento que tiene un diámetro
transversal no mayor de aproximadamente 10 micrómetros. Se prefiere
más un diámetro transversal menor de 5 micrómetros, aunque un
diámetro de aproximadamente 2 micrómetros es actualmente el más
preferido para la vía de administración intravenosa.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se ha descubierto que los recubrimientos poliméricos
descritos en este documento, cuando se preparan con hemoglobina,
tienen una capacidad de unión al oxígeno sorprendentemente alta y
por lo tanto son útiles como sustitutos de la sangre. La hemoglobina
(Lehninger, en Biochemistry, Worth Publishers, Inc., New
York, pág. 145-149, 1975) es una proteína con un
peso molecular de 64.500 que consiste en un tetrámero (dos cadenas
\alpha y dos cadenas \beta). Cada cadena \alpha y \beta se
une a un residuo hemo con un enlace no covalente. Las cadenas
\alpha y \beta también se mantienen juntas mediante enlaces no
covalentes resultantes de los enlaces de hidrógeno y de las fuerzas
de van der Waals. Los cuatro grupos hemo, uno en cada subunidad,
pueden unirse a cuatro moléculas de oxígeno. Estos grupos hemo
planos contienen un átomo de hierro que tiene una coordinación
cuadrada-plana. Los cuatro grupos hemo están
situados relativamente lejos entre sí en la molécula intacta.
La interacción o cooperación de las unidades
hemo en la unión del oxígeno aumenta en gran medida la capacidad de
unión a oxígeno de cada unidad hemo en la molécula tetramérica de
hemoglobina. En general, se esperaría que una unidad hemo aislada
se uniese a una única molécula de oxígeno. Sin embargo, las unidades
hemo vecinas de la molécula de hemoglobina cooperan para aumentar
el oxígeno unido por unidad hemo. Esta cooperación se describe en
términos del "Coeficiente de Hill" cuyo valor refleja la
cantidad de sitios de unión a oxígeno en interacción. En el caso de
la hemoglobina nativa, el coeficiente de Hill es aproximadamente
2,8.
La hemoglobina soluble constituye
aproximadamente el 90% de la proteína total en glóbulos rojos. 100
ml de sangre entera pueden absorber aproximadamente 21 ml de
oxígeno gaseoso debido a la capacidad de unión de la hemoglobina.
Igualmente importante que la unión al oxígeno, la hemoglobina
también es eficaz en la liberación del oxígeno unido a los tejidos.
La capacidad de la hemoglobina para unirse y liberar oxígeno se
expresa habitualmente de forma cuantitativa como P_{50} (o
P_{1/2}). Por ejemplo, el P_{50} de la sangre entera, es decir,
la presión parcial de oxígeno que tiene como resultado una
saturación del cincuenta por ciento en la hemoglobina, es
aproximadamente 28 mm Hg.
La relación entre la presión parcial de oxígeno
y el porcentaje de saturación de la hemoglobina puede representarse
como una curva sigmoidal, cuya posición se ve afectada por el pH (el
efecto Bohr). Cuando mayor es el pH de la solución de hemoglobina a
una presión parcial de oxígeno dada, mayor es el porcentaje de
saturación con oxígeno y menor es la P_{50}; La curva de
saturación con oxígeno se inclina a la izquierda en la abscisa.
Inversamente, cuando menor es el pH de la solución de hemoglobina,
menor es el porcentaje de saturación con oxígeno y mayor es la
P_{50}; la curva de saturación con oxígeno se inclina a la derecha
en la abscisa. De esta forma, según se mueve la hemoglobina del pH
relativamente alcalino de los pulmones al pH relativamente ácido de
tejidos pobres en oxígeno (produciendo ácido láctico por la
respiración anaeróbica), la molécula de hemoglobina tendrá una
tendencia a liberar su carga de oxígeno. De esta forma, en general,
la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno cambia en dirección
opuesta a la de la P_{50} de la hemoglobina.
Las modificaciones de la molécula de hemoglobina
o de su conformación pueden asociarse con cambios en la afinidad de
unión al oxígeno. Por ejemplo, la asociación con
2,3-difosfo-glicerato
(2,3-DPG, como ocurre dentro de la RBC) reduce la
asociación entre oxígeno y hemoglobina, facilitando la liberación de
oxígeno a los tejidos; los niveles en suero de
2,3-DPG aumentan en condiciones fisiológicas en las
cuales es deseable una mayor liberación de oxígeno, por ejemplo, en
altas altitudes y durante el embarazo. La oxidación del ión hierro
en el grupo prostético hemo de Fe(II) a Fe(III) tiene
como resultado la formación de methemoglobina
(met-Hb), que se une al agua de forma tan fuerte
que impide la transferencia de oxígeno. Esta oxidación o
"auto-oxidación" es un proceso continuo in
vivo que se mantiene mediante un sistema de enzimas redox dentro
de los glóbulos rojos.
La hemoglobina, la proteína para el transporte y
administración de oxígeno, puede separarse de las membranas de la
pared del glóbulo rojo o estroma (el estroma contiene los antígenos
específicos que determinan el tipo de sangre) y de otras células y
componentes del plasma. Si se realiza tal separación y aislamiento,
la hemoglobina sin estroma resultante no contiene materiales
antigénicos; de esta forma, el tipo y la concordancia de sangre ya
no son
necesarios.
necesarios.
Se ha descubierto que la hemoglobina sin estroma
(SFH), fuera del entorno del glóbulo rojo, muestra una propensión a
unirse al oxígeno demasiado fuertemente (una baja P_{50}) y
también una vida media en circulación corta después de la
transfusión. La baja P_{50,} que refleja una inclinación a la
izquierda en la curva de unión a oxígeno de la hemoglobina, era, en
parte, una consecuencia de la exposición de hemoglobina sin estroma
a un mayor pH en el plasma (7,4) que el experimentado dentro del
eritrocito (7,2); además, la asociación natural entre hemoglobina y
2,3-difosfoglicerato se destruyó al retirar la
hemoglobina del glóbulo rojo, reduciendo adicionalmente de esta
forma la P_{50}. En términos de aclaración de la circulación, se
observa que la hemoglobina sin estroma se elimina rápidamente en
los riñones, con una vida media en transfusión (t_{1/2}) de sólo
aproximadamente 100 minutos. El coeficiente de Hill para la SFH
está en el intervalo de 2,3-2,8.
Se han explorado hemoglobinas modificadas
químicamente que abordan algunas de las desventajas de la
hemoglobina sin estroma. Las modificaciones descritas en la técnica
anterior incluyen varios medios para la reticulación intramolecular
de hemoglobina sin estroma; medios para la reticulación
intermolecular de hemoglobina sin estroma con agentes de bajo peso
molecular; medios para la reticulación intra e intermolecular de
hemoglobina sin estroma con agentes de bajo peso molecular; y
medios para unir hemoglobina sin estroma a otros polímeros.
Los métodos para la reticulación intramolecular
de hemoglobina sin estroma se conocen en la técnica. Véase, por
ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.584.130, 4.598.064 y
4.600.531. Este tratamiento modifica la hemoglobina sin estroma
uniendo covalentemente los restos lisina-99 de las
cadenas alfa de la proteína mediante un puente fumarato. Como
consecuencia de esta reticulación intramolecular, la hemoglobina
reticulada con diaspirina tiene una afinidad por el oxígeno
equivalente a la de la sangre. Además, la hemoglobina reticulada
con diaspirina (peso molecular 64.500) ya no se puede separar en
dímeros (peso molecular 32.250). Como resultado, el tiempo de
retención de la hemoglobina reticulada con diaspirina
alfa-alfa es de cuatro a ocho horas (que es de dos
a cuatro veces la de la hemoglobina sin estroma). Sin embargo, este
no es un tiempo suficientemente largo para la utilidad en el
tratamiento de hemorragia aguda, ya que se necesita un transportador
de oxígeno que pueda transportar oxígeno durante varios días cuando
el paciente ha perdido una cantidad considerable de sangre. La
P_{50} de la hemoglobina sin estroma está en el intervalo
fisiológico (24-28 mm Hg) al igual que el
coeficiente de Hill (2,5-2,8).
Las moléculas de hemoglobina también se han
reticulado de forma intramolecular entre sí usando agentes de
reticulación de bajo peso molecular. Por ejemplo, la unión de
moléculas de hemoglobina entre sí y/o con proteínas de suero y
derivados de gelatina usando dialdehídos, seguido opcionalmente de
la adición de fosfato de piridoxal, se ha descrito en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.336.248. La reticulación con un agente de
reticulación de bajo peso molecular bifuncional o polifuncional, se
ha descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.001.401,
4.001.200, 4.053.590 y 4.061.736. Los productos de la reticulación
intramolecular de la hemoglobina habitualmente no son tetrámeros
solubles sencillos, sino tetrameros múltiples de hemoglobina unidos
para formar oligómeros solubles. Típicamente, los productos de tal
reticulación intramolecular tienen propiedades de transporte y
administración de oxígeno que no son equivalentes a las de la sangre
(P_{50} de 18-23 para la hemoglobina polimerizada
con glutaraldehído en comparación con la P_{50} de 28 para la
sangre entera) y coeficientes Hill en el intervalo
1,8-2,8). Además, se conoce que los productos de
reticulación intermolecular con glutaraldehído de la técnica
anterior son antigénicos [véase D.H. Marks et al., en
Military Med. 152: 473 (1987)].
En general, la reticulación intramolecular e
intermolecular de la hemoglobina reduce algunos de los problemas de
toxicidad renal que resultan de la disociación de hemoglobina no
modificada en dímeros-\alpha\beta. Sin embargo,
la presión osmótica coloidal (COP) ejercida por la hemoglobina
soluble no se reduce de forma significativa por la reticulación
intramolecular. Esto, por lo tanto, limita los niveles de
dosificación de sustitutos de sangre con hemoglobina soluble
adecuados para la administración. En general, un aumento en la COP
tiene como resultado una reducción en la presión hidrostática y una
reducción conjunta en la velocidad de filtración glomerular, dando
como resultado oliguria y, en casos graves, anuria. La
administración de hemoglobinas solubles descritas en la técnica
anterior ha resultado en braquicardia, aumento de la presión
sanguínea y en una caída en la clarificación de creatinina. La
vasoconstricción y la obstrucción tubular se han sugerido como
causa de los efectos renales, que están todos relacionados con el
uso de hemoglobinas solubles como sustitutos en la sangre. Una
forma muy polimerizada de hemoglobina, tal como la que puede
prepararse como se ha descrito en este documento, puede aliviar
estos problemas.
Los compuestos altamente fluorados y
particularmente los compuestos de perfluorocarbono, también se han
considerado como sustitutos de glóbulos rojos, debido a sus altas
solubilidades para el oxígeno. Entre los compuestos altamente
fluorados útiles para tales aplicaciones están los
perfluorocarbonos, por ejemplo, perofluorodecalina,
perfluoroindano, perfluorometiladamantano, perfluorotripropilamina,
perfluorotributilamina, bromuro de perfluorooctilo y similares.
Para el uso intravenoso, estos fluorocarbonos, al ser inmiscibles en
agua, deben dispersarse como emulsiones inyectables. Los
emulsionantes usados típicamente en estas aplicaciones son lecitina
de yema de huevo y fosfatidas de huevo, teniendo las dos el
potencial de precipitar reacciones alérgicas. Véase, por ejemplo,
el documento PCT 92/06517, que describe una emulsión que contiene un
compuesto fluoroquímico y fosfolípidos, tales como
lisofosfatidilcolina y liofosfatidiletanolamina como tensioactivos,
o el documento PCT 93/11868, que describe una emulsión con lecitina
de yema de huevo como emulsionante que contiene compuesto orgánicos
altamente fluorados sustituidos con cloro no cíclicos como
transportadores de oxígeno.
Fluosol-DA (Alpha Therapeutics),
una emulsión de perfluorodecalina y perfluorotripropil amina, es el
único producto aprobado por la FDA para el uso en la prevención de
isquemia pasajera en angioplastía con balón. Otro producto de
fluorocarbono, Oxygent (Alliance Pharmaceuticals), o bromuro de
perfluorooctilo, se ha aprobado como agente oral para obtención de
imágenes. Para una revisión de los compuestos perfluoro como
sustitutos en la sangre, véase Riess et al. en Angew Chem.
Int. Ed. Engl. 17:621-634 (1978).
Por el contrario, los recubrimientos poliméricos
preparados con hemoglobina, como se describe en este documento, son
moléculas macroscópicas "gigantes" (debido a la extensiva
polimerización o reticulación de grandes cantidades de moléculas
tetraméricas de hemoglobina) que, debido al gran tamaño de las
mismas, son insolubles en medio acuoso. La polimerización tiene
lugar como resultado de la reticulación de los grupos sulfhidrilo en
los restos cisteína de la proteína durante el proceso de
irradiación ultrasónica. El recubrimiento polimérico preparado de
acuerdo con la presente invención comprende típicamente al menos
10^{4} moléculas de polímero reticulado y puede tener tantas como
10^{12} tetrámeros de hemoglobina reticulados en un único
"megámero" de hemoglobina. Inesperadamente, se ha descubierto
que el oxígeno se puede unir de manera reversible a estas
construcciones insolubles con afinidades que están en el intervalo
útil para un sustituto de glóbulo rojo (RBC), es decir, una
P_{50} entre 10 mm Hg a aproximadamente
50 mm Hg.
50 mm Hg.
Debido a su tamaño y a su naturaleza reticulada,
es probable que las construcciones de hemoglobina insoluble de la
presente invención tengan un tiempo de circulación in vivo
considerablemente más largo que los sustitutos de glóbulos rojos
(RBC) de la técnica anterior. Además, debido a su gran tamaño
molecular (macroscópico), no es probable que induzcan los problemas
de toxicidad renal que tienen lugar habitualmente con los formas
solubles tetraméricas u oligoméricas convencionales de la
hemoglobina descritas en la técnica anterior.
La naturaleza "celular" discreta de las
construcciones de hemoglobina insoluble de la presente invención las
hace que sea probable que transporten oxígeno de manera
fisiológica, no como los glóbulos rojos in vivo. Debido a la
naturaleza "megamérica" de las construcciones de hemoglobina
insoluble de la invención, tendrán una presión osmótica coloidal o
presión oncótica despreciable en comparación con una cantidad
equivalente (en términos de capacidad de transporte de oxígeno) de
hemoglobina soluble de cualquiera de las técnicas anteriores. Esto
permitiría la infusión intravenosa de altas concentraciones de
construcción de hemoglobina de la invención, mientras que la
hemoglobina soluble de la técnica anterior solo puede infundirse a
una concentración máxima de 6-8 g/dl por temor a
una pérdida severa de agua de los tejidos circundantes al espacio
vascular debido a los gradientes osmóticos.
La composición de la invención tiene una ventaja
significativa sobre las composiciones de hemoglobina encapsulada de
la técnica anterior. Las formaciones de hemoglobina liposómica de la
técnica anterior comprenden hemoglobina soluble con una capa
externa de lípidos. Las composiciones de hemoglobina encapsulada en
liposomas de la técnica anterior tienen varias desventajas que son
superadas por la presente invención. El escape de hemoglobina
soluble de las composiciones liposómicas puede causar
potencialmente nefrotoxicidad. Las construcciones insolubles de la
presente invención no dejarán escapar hemoglobina debido a su
naturaleza extensivamente reticulada. Se conoce que la agregación
de liposomas activa la proteína complemento C3a. Esta agregación es
poco probable en el caso de construcciones insolubles debido a su
tamaño, que es considerablemente mayor que el intervalo de tamaño
liposómico.
La composición de la invención de hemoglobina
reticulada insoluble evita la toxicidad asociada con las
composiciones de hemoglobina soluble de la técnica anterior. La
nefrotoxicidad o toxicidad renal de la hemoglobina está relacionada
principalmente con la eliminación de la hemoglobina dimérica,
tetramérica u oligomérica de la circulación. La hemoglobina de la
presente invención, al estar extensivamente reticulada o ser
megamérica, no puede eliminarse en el riñón y es poco probable que
sea nefrotóxica. Las construcciones insolubles de la presente
invención no pueden ser clarificadas por los riñones y por lo tanto
evitan este problema. Una ventaja adicional de las construcciones
de hemoglobina extensivamente reticulada de la presente invención
sobre la técnica anterior es la mayor persistencia intravascular
debido a la forma insoluble.
La morfología de la construcción de hemoglobina
insoluble (IHC) se determinó usando microscopía de transmisión de
electrones (TEM). Para obtener el micrográfico TEM de una sección
transversal de una IHC bovina, la IHC se fijó con glutaraldehído,
se pigmentó con tetróxido de osmio y ferrocianato potásico (para
proporcionar contraste en regiones de alta concentración de
proteína), se embebió en una resina de baja viscosidad y se
ultra-microtomó (espesor de la sección \sim75 nm).
Como se espera que tenga lugar un encogimiento del diámetro total y
algo de distorsión en la forma de la IHC durante este proceso, el
verdadero diámetro de la IHC se representa mejor con la
distribución de tamaño de la partícula de la solución (3
micrómetros; desv. típica 1), en lugar de las medidas directas del
micrografo TEM. Un análisis más profundo del micrografo TEM muestra
tres regiones distintivas: una región transparente central; una capa
oscura, fina alrededor de la partícula; y una región gris poco
unida, difusa y moteada asociada con la superficie exterior de la
partícula. La capa oscura fina es el recubrimiento de IHC. Contiene
una alta densidad de proteínas y, durante el procedimiento de
pigmentación, proporciona el mayor contraste. La materia gris poco
unida parece ser proteína nativa que se adhiere al recubrimiento de
IHC durante la etapa de fijación en la preparación de muestra. Las
medidas iniciales de este y muchos otros micrográficos indican que
el espesor del recubrimiento de la hemoglobina bovina es de
aproximadamente 25-35 nm. La hemoglobina es una
proteína más o menos esférica (L. Stryer, Biochemistry, W.H.
Freeman, New York, 1988) con un diámetro de 5,5 nm. De esta forma,
el recubrimiento de proteína de la IHC tiene un espesor de
aproximadamente 4 a 20 moléculas de hemoglobina. De esta forma, una
burbuja de 3,0 \mum de diámetro contendría de aproximadamente
10^{4} a 10^{12} moléculas de hemoglobina.
El examen de las construcciones de hemoglobina
insoluble (IHC) de las presente invención (microburbujas o
microesferas) mediante dicroísmo circular reveló que el contenido de
hélices alfa y hojas plegadas beta no era significativamente
diferente del de la hemoglobina sin estroma purificada (SFH). Esta
observación es significativa porque indica que el procedimiento de
reticulación y la formación de hemoglobina insoluble no tiene como
resultado la desnaturalización (es decir, la alteración de la
estructura terciaria y cuaternaria) de la proteína. Esta
observación, por supuesto, se corrobora con los datos funcionales
que muestran la retención de la unión reversible de oxígeno y la
cooperación entre las unidades hemo de unión al oxígeno después de
la etapa sintética.
Una IHC de hemoglobina bovina y humana se
sintetizó como se describe en el Ejemplo 14. Como reconocerán los
especialistas en la técnica, la hemoglobina empleada puede derivarse
de cualquier fuente vertebrada, invertebrada o eucariótica o puede
ser el producto de la manipulación genética de células de
vertebrados, invertebrados o eucariontes. La Tabla 1 proporciona un
resumen de los resultados actuales.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Todos los experimentos de unión se hicieron a
25ºC en tampón Tris (pH 7,4). La IHC retiene su capacidad para
unirse al oxígeno de forma reversible, tal y como se demuestra con
el espectro visible con UV de la IHC, lo que indica la presencia de
formas met-Fe(III),
oxi-Fe(II) y
desoxi-Fe(II). La IHC puede ciclarse entre
los estados desoxi y oxi durante más de diez ciclos sin degradación
sustancial. Esto es importante porque indica que el entorno que
rodea al sitio hemo activo no se ha alterado de forma significativa
en el proceso de fabricación del sustituto de glóbulo rojo con la
IHC.
Estos datos de unión a oxígeno sugieren que la
IHC comprende sustancialmente hemoglobina no desnaturalizada. Si se
hubiera desnaturalizado, no se observaría reactividad fisiológica (o
menos).
Se ha demostrado que los efectores alostéricos
de la hemoglobina nativa tales como el hexafosfato de inositol
(IHP) y 2,3-bisfosfoglicerato
(2,3-BPG) aumentan la P_{50} (es decir, reducen la
afinidad al oxígeno) y mejoran la cooperatividad. Los mismos
efectos se observan en la IHC. Aunque los valores P_{50} aumentan
en la misma cantidad, se observa un efecto más pronunciado en la
cooperatividad de la IHC. El n_{max} aumentó en gran medida en
comparación con la de la hemoglobina nativa en presencia de IHP 1,7
mM y 2,3-BPG (14 vs 2,8) (véase la Tabla 1).
Este aumento inesperadamente grande en la
cooperatividad se debe aparentemente a los enlaces covalentes entre
los tetrámeros de hemoglobina dentro del recubrimiento de IHC. El
coeficiente de Hill no puede ser mayor que la cantidad de sitios de
unión que interactúan. Los valores de aproximadamente 2,8 en la
hemoglobina nativa reflejan la cooperatividad en un tetrámero. Sin
embargo, en el recubrimiento de IHC, existe una comunicación entre
varios de los tetrámeros reticulados (desde la formación de enlaces
disulfuro) al unirse al oxígeno. Es probable que las interacciones
con los tetrámeros más cercanos sean las más fuertes; sin embargo,
pueden existir otras interacciones más débiles entre tetrámeros
separados. Esencialmente, un alto n_{max} es una indicación de
que múltiples tetrámeros cooperan en el cambio del estado
desoxi-T a oxi-R dentro del
recubrimiento de IHC al unirse al oxígeno. De nuevo, los
micrográficos TEM de la hemoglobina IHC revelan un espesor de
recubrimiento de aproximadamente seis tetrámeros de hemoglobina.
Una burbuja de 3,0 \mum de diámetro contendría aproximadamente de
10^{4} a 10^{12} moléculas de hemoglobina.
La estabilidad al almacenar la IHC se comprobó
con recuentos de partículas en distintos periodos de tiempo después
de la preparación. La IHC se almacenó en solución salina estéril a
4ºC hasta 6 meses. A los 3 meses, la concentración de la IHC había
decrecido aproximadamente un 10% mientras que a los 6 meses había se
había reducido aproximadamente en un 25-30%.
Se ha determinado que la velocidad de
auto-oxidación de la IHC (de
oxi-Fe(II) a
met-Fe(III)) es mayor de 60 horas, 96 horas
y 25 días a 37ºC, 25ºC y 4ºC, respectivamente. No se tomaron
precauciones especiales para mantener una atmósfera inerte al
obtener estos resultados. La técnica anterior demuestra claramente
el beneficio de mantener una atmósfera inerte tal como nitrógeno
para reducir la velocidad de auto-oxidación de la
hemoglobina. El almacenamiento en tales condiciones aumentaría en
gran medida la fracción de hemoglobina Fe(II) mantenida
durante un mayor periodo de tiempo.
Además, la auto-oxidación puede
evitarse mediante el almacenamiento de la suspensión IHC con el
sistema de reducción de Hyashi et al. descrito
anteriormente.
La pasteurización se investigó como método de
esterilización en etapa final para las suspensiones de IHC. Se
utilizaron varias condiciones de pasteurización distintas. Se usaron
recuentos de partículas después de cada condición para determinar
cualquier efecto perjudicial de la temperatura en la IHC.
Condición 1: La temperatura de la suspensión IHC
aumentó de 25-62,8ºC en 8 minutos y se mantuvo a
esta temperatura durante 30 minutos. Los recuentos de partículas
mostraron una degradación de menos del 20%.
Condición 2: La temperatura de la suspensión IHC
aumentó de 25-71,7ºC en 10 minutos y se mantuvo a
esta temperatura durante 15 segundos. Los recuentos de partículas
mostraron una degradación de menos del 20%.
Condición 3: La temperatura de la suspensión IHC
aumentó de 25-89,5ºC en 12 minutos y se mantuvo a
esta temperatura durante 2 segundos. Los recuentos de partículas
mostraron una degradación severa de más del 70%.
De esta forma, se descubrió que las condiciones
1 y 2 eran adecuadas como formas de pasteurización. La radiación
gamma como modalidad de esterilización en etapa final también es
adecuada.
La afinidad por el oxígeno (o P_{50}) de la
IHC puede alterarse por modificación química de la hemoglobina con
efectores alostéricos conocidos. En general, la modificación de la
hemoglobina restringe la transición entre las dos conformaciones
oxi y desoxi, de forma que la función de oxigenación casi siempre se
altera de alguna forma. Por ejemplo, si la hemoglobina se modifica
en la forma oxi, normalmente se favorece una alta afinidad al
oxígeno, mientras que se da el caso contrario si la modificación se
realiza en estado desoxi. Los derivados de piridoxal son
modificadores útiles ya que esta molécula imita al efector
alostérico natural 2,3-difosfoglicerato (DPG). Se
unen a los grupos amino terminales de la hemoglobina. Por ejemplo,
la hemoglobina puede hacerse reaccionar con
piridoxal-5'-fosfato (PLP) que imita
la interacción natural de 2,3-DPG para aumentar la
P_{50}. Otros derivados de piridoxal, tales como
2-nor-2-formil PLP,
un agente bifuncional que une las cadenas \beta de hemoglobina o
tetrafosfato de bis-piridoxal, son modificadores
útiles. Otros reticuladores tales como tri(metilfosfatos
sódicos) de acilo también pueden utilizarse para reticular las
cadenas \beta.
\global\parskip1.000000\baselineskip
También se pueden usar modificadores aldehído.
Por ejemplo, el glutaraldehído es útil en la polimerización de
hemoglobina y puede usarse junto con PLP.
Los ésteres de diaspirina tales como
3,5-bis(dibromosalicil)fumarato y la
correspondiente monoaspirina son modificadores alostéricos útiles.
Los enlaces aspirina se une entre las cadenas \alpha de
hemoglobina y el reactivo monofuncional a una lisina interna. Ambos
aumentan la P_{50} de la hemoglobina.
De esta forma, se pueden preparar construcciones
de "baja afinidad" o "alta afinidad" para la aplicación en
situaciones distintas de los casos de trauma y pérdida de sangre
aguda, tales como en situaciones en las que se requiere una
administración local de oxígeno y es beneficiosa.
Una construcción de "baja afinidad", es
decir, una con una P_{50} alta (> 28 mm Hg), producida con la
técnica anterior, tiene utilidad en el uso de oxígeno como adyuvante
en el tratamiento de tumores por radiación o quimioterapia. Tales
construcciones se cargan a la máxima capacidad de oxígeno fuera del
cuerpo y después se administran en la circulación del tumor. Esto
permite una gran cantidad de liberación de oxígeno en el tumor. El
oxígeno activado producido en presencia de radiación o quimioterapia
tiene como resultado una mayor actividad citotóxica en el sitio
del
tumor.
tumor.
Una construcción de "alta afinidad"
(P_{50} < 28 mm Hg) tiene utilidad para la "Administración
Isquémica de Oxígeno". La isquemia, o privación de oxígeno en un
tejido, puede tener lugar en varios estados patológicos, por
ejemplo, ataques, infarto de miocardio y similares. La liberación
preferente de oxígeno en tales áreas ayudaría a minimizar el daño
permanente al tejido. Un vehículo de oxígeno o sustituto de RBC con
una afinidad al oxígeno similar a la sangre entera no liberara
oxígeno de forma preferente en tal sitio. Sin embargo, uno con una
alta afinidad al oxígeno (es decir, una P_{50} baja en comparación
con la sangre entera), aunque retiene la mayor parte del oxígeno en
condiciones de los gradientes de oxígeno que se encuentran
normalmente, liberará su oxígeno de forma preferente en tal sitio
isquémico debido al gran gradiente de oxígeno entre la sangre y el
tejido. Las afinidades de las construcciones de hemoglobina
insoluble de la presente invención pueden manipularse fácilmente
hasta un valor adecuado (P_{50}) para tal aplicación cambiando la
naturaleza de la reticulación, usando una hemoglobina natural
adecuada con la afinidad deseada o usando una hemoglobina
modificada genéticamente con la afinidad adecuada.
Diversos fármacos son candidatos para la
encapsulación en microesferas de hemoglobina de la presente
invención. Varios agentes quimioterapéuticos requieren la presencia
de oxígeno para proporcionar una citotoxicidad tumoral máxima. La
administración de tales fármacos en construcciones de vehículo de
oxígeno tales como hemoglobina combina eficazmente los componentes
esenciales de citotoxicidad en un único paquete. Varios fármacos
citotóxicos útiles son solubles en aceite. Estos fármacos pueden
disolverse en un fluorocarbono u otro aceite biocompatible tal como
aceite de soja, aceite de cartamo, aceite de coco, aceite de oliva,
aceite de semilla de algodón y similares. La solución de
aceite/fármaco se somete a irradiación ultrasónica con una solución
de hemoglobina para producir microesferas de aceite/fármaco dentro
de un recubrimiento de hemoglobina insoluble reticulado. La
suspensión puede oxigenarse antes de la administración
intravascular. Los fármacos citotóxicos solubles en aceite incluyen
ciclofosfamida, BCNU, melfalan, mitomicinas, taxol y derivados,
taxotere y derivados, camptotecina, adriamicina, etoposida,
tamoxifeno, vinblastina, vincristina y similares; antiinflamatorios
no esteroideos tales como ibuprofeno, aspirina, piroxicam,
cimetidina y similares; esteroides tales como estrógeno,
prednisolona, cortisona, hidrocortisona, diflorasona y similares;
fármacos tales como fenesterina, mitotano, visadina,
halonitrosoureas, antrocilinas, elipticina, diazepam y similares;
agentes inmunosupresores tales como ciclosporina, azatioprina,
FK506 y similares.
Los fármacos solubles en agua también pueden
encapsularse dentro del recubrimiento de IHC con un método de doble
emulsión. Primero, una solución de fármaco acuoso se emulsiona con
un aceite biocompatible para obtener una emulsión de agua en aceite
(W/O). La emulsión W/O se trata como una fase oleosa y se somete a
irradiación ultrasónica con una solución de hemoglobina acuosa como
se ha descrito anteriormente para producir IHC que contiene dentro
de su recubrimiento una microemulsión del fármaco soluble en agua
deseado. Los emulsionantes contemplados para usar en esta
realización de la presente invención incluyen los Pluronics
(copolímeros en bloque de óxido de polietileno y óxido de
polipropileno), fosfolípidos de yema de huevo (por ejemplo,
fosfatidas, lecitina de yema de huevo y similares); ésteres de
ácidos grasos (por ejemplo, mono- y di-estearato de
glicerol, mono- y di-palmitato de glicerol y
similares). Los fármacos solubles en agua contemplados para el uso
en esta realización de la presente invención incluyen fármacos
antineoplásicos tales como actinomicina, bleomicina,
ciclofosfamida, duanorubicina, doxorubicina, epirubicina,
fluorouracil, metotrexato, mitomicinas, tamoxifeno, estrógenos,
progestógenos y similares.
Para hacer a la IHC más parecida a los glóbulos
rojos, se puede formar una bicapa de fosfolípidos alrededor de las
microburbujas de hemoglobina reticulada. Tal bicapa tiene como
resultado la formación de un verdadero "análogo de glóbulo
rojo" y puede crearse con un proceso de dos etapas. Los
fosfolípidos o lípidos cargados utilizados en la formación de esta
bicapa incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol,
esfingomielina, ácido dimiristoilfosfatídico, ácido
dipalmitoilfosfatídico, sarcosinatos (sarcosinamidas), betaínas,
alquidos monoméricos y diméricos y similares. Los lípidos no iónicos
también pueden utilizarse en esta invención, incluyendo ésteres de
ácidos grasos polietileno, éteres de ácidos grasos polietileno,
acil hexosamidas de cadena larga, amidas de acil aminoácidos de
cadena larga, aminas de aminoácidos de cadena larga, ésteres de
polixoetilensorbitán, mono- y di-ésteres de polioxi glicerol, mono-
y di-estearato de glicerol, mono- y
di-oleato de glicerol, mono- y
di-palmitato de glicerol y similares.
Otra variación de esta técnica es utilizar
lípidos fotopolimerizables o lípidos que puedan reticularse
fácilmente mediante una reacción química para proporcionar un
recubrimiento de "membrana" lipídica más estable. Los lípidos
fotopolimerizables que pueden utilizarse en la presente invención
incluyen lípidos sustituidos con acrilato o metacrilato (tales como
fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina,
fosfatidil glicerol, ácido dimiristoilfosfatídico, ácido
dipalmitoilfosfatídico y similares); lípidos con insaturación
polimerizable nativa (tales como fosfatidil colinas no saturadas
con grupos diacetileno o grupos dieno conjugados y similares) y
similares. Los lípidos que experimentan fácilmente reticulación
mediante intercambio tiol-disulfuro también son
buenos candidatos para la formación de un recubrimiento lipídico
estable para la IHC. Los ejemplos de tales lípidos incluyen
derivados de fosfatidil colinas esterificados con ácido lipoico y
similares.
Las IHC sintetizadas por irradiación ultrasónica
pueden administrarse en forma de una suspensión en un medio
biocompatible, como se he descrito anteriormente, así como otros
agentes de valor nutricional.
Las vías preferidas de administración in
vivo son la intravenosa, intraarterial, intramuscular,
subcutánea, intraperitoneal, oral, por inhalación, tópica,
transdérmica, por supositorio, pesario y similar.
En resumen, las construcciones de hemoglobina
insoluble de la presente invención tienen numerosas ventajas sobre
la hemoglobina soluble de la técnica anterior, la hemoglobina
soluble encapsulada de la técnica anterior y los sustitutos de la
sangre o vehículos de oxígeno de fluorocarbono de la técnica
anterior. Estas ventajas incluyen:
- mayor capacidad de oxígeno;
- afinidad al oxígeno variable;
- hemoglobina insoluble "megamérica", que
se espera que permanezca más tiempo en la circulación que la
hemoglobina soluble tetramérica u oligomérica de la técnica
anterior;
- menor potencial de toxicidad en el riñón
debido al gran tamaño molecular;
- debido al tamaño mucho mayor que los
liposomas, la formación de agregados que estimula proteínas
complemento es poco probable.
- se comporta más como RBC debido a su
naturaleza "celular" discreta en comparación con la hemoglobina
soluble de la técnica anterior;
- puede transportar una reserva de oxígeno no
unido junto con oxígeno unido a la hemoglobina;
- puede usarse como un vehículo de fluorocarbono
(FC) sin emulsionantes potencialmente alérgicos o tóxicos;
- la hemoglobina reticulada en construcciones
Hb/Fc proporciona una mejor estabilidad en relación con los
sistemas emulsionados de la técnica anterior que usan fosfatidas de
huevo y/o otros tensioactivos sintéticos;
- el perfil de liberación de oxígeno de Hb/Fc es
una combinación de relación sigmoidal y lineal en relación a la
pO_{2} del tejido.
- las construcciones Hb/Fc pueden detectarse y
controlarse in vivo con MRI con ^{19}F.
- las construcciones de hemoglobina o Hb/Fc
pueden usarse como vehículos para fármacos además de transportar
oxígeno;
- puede aplicarse una membrana bicapa lipídica a
la construcción de hemoglobina para hacer que parezca más
fisiológica;
- la construcción de hemoglobina puede
modificarse con polímeros tales como PEG para aumentar más la
persistencia intravascular.
El tamaño de partícula de los recubrimientos
poliméricos producidas de acuerdo con la presente invención tienen
un diámetro medio de aproximadamente 2 micrómetros, lo cual es ideal
para aplicaciones médicas, ya que las inyecciones intravenosas o
intraarteriales pueden realizarse sin riesgo de bloqueo de los
pequeños vasos sanguíneos y posterior daño al tejido (por ejemplo,
causado por isquemia debido a la privación de oxígeno). Como
comparación, las glóbulos rojos tienen un diámetro de
aproximadamente 8 micrómetros (por tanto, el biomaterial inyectable
debe tener un diámetro menor de 8-10 micrómetros
para evitar el bloqueo de los vasos sanguíneos).
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona una solución al problema de la
administración de fármacos sustancialmente insolubles en agua tales
como paclitaxel que no se ha descrito en la bibliografía. Esta
solución facilitaría la administración de tales fármacos a
concentraciones relativamente altas y por lo tanto obvia el uso de
emulsionantes y sus efectos secundarios tóxicos asociados.
El modo de administración descrito anteriormente
se facilita con las nuevas composiciones que contienen el fármaco,
según se reivindica, donde el paclitaxel sustancialmente insoluble
en agua se suspende en un líquido biocompatible y en la que la
suspensión resultante contiene partículas de paclitaxel con una
dimensión transversal no mayor de de aproximadamente 10
micrómetros. El tamaño de partícula deseado de menos de 10
micrómetros puede conseguirse de una diversidad de formas, por
ejemplo, irradiación ultrasónica y similares.
Debido al tamaño de cristal de los fármacos
sustancialmente insolubles en agua obtenidos de forma convencional
tales como paclitaxel que es mayor de 20 micrómetros, las partículas
sólidas de tales fármacos (por ejemplo paclitaxel) no se han
administrado en forma de suspensión en un vehículo tal como solución
salina normal.
Debido a la naturaleza microparticular del
fármaco administrado, la mayor parte del fármaco se elimina de la
circulación en los órganos que tienen sistemas reticuloendoteliales
tales como el bazo, hígado y pulmones. Esto permite dirigir
específicamente a los agentes farmacológicamente activos a tales
sitios dentro del cuerpo.
Los líquidos biocompatibles contemplados para el
uso en esta realización son los mismos que se han descrito
anteriormente. Además, los agentes nutricionales parenterales tales
como Intralipid (nombre comercial de una emulsión de grasa
disponible en el mercado usada como agente de nutrición parenteral;
disponible en Kabi Vitrum, Inc., Clayton, North Carolina),
Nutralipid (nombre comercial de una emulsión de grasa disponible en
el mercado usada como agente de nutrición parenteral; disponible en
McGaw, Irvine, California), Liposyn III (nombre comercial de una
emulsión de grasa disponible en el mercado usada como agente de
nutrición parenteral (contiene 20% de aceite de soja, 1,2% de
fosfatidas de huevo y 2,5% de glicerina; disponible en Abbott
Laboratories, North Chicago, Illinois) y similares pueden usarse
como vehículo de las partículas de fármaco. Como alternativa, si el
líquido biocompatible contiene un material que solubiliza fármacos
tal como aceite de soja (por ejemplo, como en el caso de
Intralipid), el fármaco puede estar parcial o completamente
solubilizado dentro del vehículo líquido, ayudando a su
administración. Los líquidos biocompatibles preferidos actualmente
para el uso en esta realización son agentes de nutrición
parenteral, tales como aquellos que se han descrito
anteriormente.
A continuación la invención se describirá más
detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos no
limitantes.
Tres ml de una solución de albúmina de suero
humano (Alpha Therapeutic Corporation) USP (United States
Pharmacopoeia) al 5% se introdujeron en un recipiente cilíndrico
que se podía unir a una sonda de sonicación (Heat Systems, Modelo
XL2020). La solución de albúmina de cubrió con 6,5 ml de aceite de
soja calidad USP (aceite de soja). El extremo de la sonda de
sonicación se introdujo en la interfaz entre las dos soluciones y el
montaje se mantuvo en un baño de refrigeración a 20ºC. El sistema
se dejó equilibrar y el sonicador se encendió durante 30 segundos.
Se mezcló enérgicamente y se obtuvo una solución blanca lechosa. La
suspensión se diluyó 1:5 con solución salina normal. Se utilizó un
contador de partículas (Particle Data Systems, Elzone, Modelo 280PC)
para determinan la distribución de tamaño y la concentración de
recubrimientos de proteínas que contienen aceite. Se determinó que
los recubrimientos de proteínas resultantes tenían una dimensión
transversal máxima de aproximadamente 1,35 \pm 0,73 micrómetros y
que la concentración total era de \sim 10^{9} recubrimientos/ml
en la suspensión original.
Como control, los componentes anteriores, en
ausencia de proteína, no formaron una microemulsión estable al
someterse a irradiación ultrasónica. Este resultado sugiere que la
proteína es esencial para la formación de las microesferas. Esto se
confirma con los estudios de micrografo de barrido electrónico y
micrografo de transmisión de electrones tal y como se describe a
continuación.
Se ensayaron diversas variables tales como
concentración de proteína, temperatura, tiempo de sonicación,
concentración de agente farmacológicamente activo e intensidad
acústica para optimizar la formación de recubrimiento polimérico.
Estos parámetros se determinaron para recubrimientos de albúmina de
suero bovina reticulada que contienen tolueno.
Los recubrimientos poliméricos fabricadas con
soluciones que tienen concentraciones de proteína de 1%, 2,5%, 5% y
10% se contaron con el contador de partículas para determinar un
cambio en el tamaño y cantidad de recubrimientos poliméricos
producidas. Se descubrió que el tamaño de los recubrimientos
poliméricos no variaba de forma amplia con la concentración de
proteína pero la cantidad de recubrimientos poliméricos formadas por
ml de "suspensión lechosa" aumentó al aumentar la
concentración de proteína hasta el 5%. Por encima de esa
concentración no se observó un cambio significativo en la cantidad
de recubrimientos poliméricos.
Se descubrió que la temperatura inicial del
recipiente era importante para la preparación óptima de
recubrimientos poliméricos. Típicamente, las temperaturas iniciales
del recipiente se mantuvieron entre 0ºC y 45ºC. La tensión de la
interfaz agua-aceite de los aceites usados para la
formación del recubrimiento polimérico era un parámetro importante,
que también variaba en función de la temperatura. Se observó que la
concentración de agente farmacológicamente activo no afectaba de
forma significativa al rendimiento de recubrimientos de proteína. Es
relativamente poco importante si el agente farmacológicamente
activo se incorpora en estado disuelto o suspendido en el medio de
dispersión.
El tiempo de sonicación era un factor importante
que determinaba la cantidad de recubrimientos poliméricos
producidas por ml. Se descubrió que un tiempo de sonicación mayor de
tres minutos producía una reducción en el recuento total de
recubrimientos poliméricos, indicando una posible destrucción de
recubrimientos poliméricos debido a una sonicación excesiva. Se
descubrió que los tiempos de sonicación menores de tres minutos
producían cantidades adecuadas de recubrimientos poliméricos.
De acuerdo con el nomógrafo proporcionado por el
fabricante del sonicador, la potencia acústica del sonicador
empleado en este experimento es aproximadamente 150 watios/cm^{2}.
Se usaron tres niveles de potencia en orden creciente y se
descubrió que la cantidad máxima de recubrimientos poliméricos se
obtenía con el nivel de potencia más alto.
Se disolvió taxol en aceite de soja de calidad
USP a una concentración de 2 mg/ml. Se introdujeron 3 ml de una
solución de albúmina de suero humano USP al 5% en un recipiente
cilíndrico que se podía unir a una sonda de sonicación (Heat
Systems, Modelo XL2020). La solución de albúmina se cubrió con 6,5
ml de solución aceite de soja/taxol. El extremo de la sonda de
sonicación se introdujo en la interfaz entre las dos soluciones y
el montaje se mantuvo en equilibrio y el sonicador se encendió
durante 30 segundos. Se mezcló enérgicamente y se obtuvo una
solución blanca lechosa que contenía recubrimientos poliméricos con
paredes de proteínas que contenían a la solución de
aceite/taxol.
Para obtener una mayor carga de fármaco en el
recubrimiento de proteína reticulada, se puede mezclar con el
aceite un disolvente mutuo para el aceite y el fármaco (en el cual
el fármaco tiene una solubilidad considerablemente mayor). Siempre
que este disolvente sea relativamente no tóxico (por ejemplo acetato
de etilo), puede inyectarse junto con el vehículo original. En
otros casos, puede retirarse por evaporación del líquido al vacío
después de la preparación de los recubrimientos poliméricos.
Se analizó la estabilidad de suspensiones de
recubrimientos poliméricos a concentraciones conocidas a tres
temperaturas distintas (es decir, 4ºC, 25ºC y 38ºC). La estabilidad
se midió con el cambio en el recuento de partículas en el tiempo.
Se prepararon recubrimientos de proteína (albúmina) reticulada que
contenían aceite de soja (SBO) como se ha descrito anteriormente
(véase Ejemplo 1), se diluyeron en solución salina hasta una
concentración final de aceite del 20% y se almacenaron a las
temperaturas indicadas anteriormente. Los recuentos de partículas
(Elzone) obtenidos para cada una de las muestras en función del
tiempo se resumen en la Tabla 2.
Como se demuestra con los datos anteriores, la
concentración de partículas contadas (es decir, recubrimientos
poliméricos) permanece relativamente constante durante la duración
del experimento. El intervalo es relativamente constante y
permanece entre aproximadamente
7-9\cdot10^{10}/ml, indicando una buena
estabilidad de las recubrimiento poliméricos en una diversidad de
condiciones de temperatura durante casi cuatro semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la absorción y biodistribución
del líquido encapsulado dentro de los recubrimientos poliméricos de
proteína después de una inyección intravenosa, se introdujo un
pigmento fluorescente (rubrene, disponible en Aldrich) dentro de un
recubrimiento polimérico de proteína con albúmina de suero humano
(HSA) y se uso como marcador. De esta forma, el rubrene se disolvió
en tolueno y los recubrimientos de albúmina reticulada que
contenían toleno/rubrene se prepararon como se ha descrito
anteriormente por irradiación ultrasónica. La suspensión lechosa
resultante se diluyó cinco veces en solución salina normal. Después,
se inyectaron 2 ml de suspensión diluida en la vena de la cola de
una rata durante 10 minutos. Un animal se sacrificó una hora
después de la inyección y otro 24 horas después de la inyección.
Se examinaron secciones congeladas de 100
micrómetros de pulmón, hígado, riñón, bazo y médula ósea en un
microscopio de fluorescencia para detectar la presencia del
pigmento fluorescente encapsulado en el recubrimiento polimérico o
de pigmento liberado. En una hora, la mayoría de los recubrimientos
poliméricos parecían estar intactos (es decir, aparecían como
partículas claramente fluorescentes de aproximadamente 1 micrómetro
de diámetro) y estaban localizadas en los pulmones e hígado. A las
24 horas, el pigmentó se observó en el hígado, pulmones, bazo y
médula ósea. También se observó una pigmentación general del tejido,
indicando que la pared del recubrimiento de los recubrimientos
poliméricos se había digerido y que se había liberado el pigmento.
Este resultado fue consistente con los resultados esperados y
demuestra el uso potencial de composiciones de la invención para la
liberación retrasada o controlada de un agente farmacéutico
encapsulado tal como taxol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon recubrimientos poliméricos que
contenían aceite de soja como se ha descrito en el Ejemplo 1. La
suspensión resultante se diluyó en solución salina normal para
producir dos soluciones diferentes, una que contenía 20% de BSO y
la otra que contenía 30% de SBO.
Intralipid, una agente TPN disponible en el
mercado, contiene 20% de SBO. La LD_{50} de Intralipid en ratones
es 120 ml/kg, o aproximadamente 4 ml para un ratón de 30 g, cuando
se inyecta a 1 cc/min.
Dos grupos de ratones (tres ratones en cada
grupo; cada ratón pesa aproximadamente 30 g) se trataron con la
composición de la invención que contenía SBO como se indica a
continuación. A cada ratón se le inyectaron 4 ml de la suspensión
preparada de recubrimientos poliméricos que contienen SBO. Cada
miembro de un grupo recibió la suspensión que contenía 20% de SBO
mientras que cada miembro del otro grupo recibió la suspensión que
contenía 30% de SBO.
Los tres ratones del grupo que recibía la
suspensión que contenía 20% de SBO sobrevivieron a tal tratamiento
y no mostraron una gran toxicidad en ningún tejido u órgano en una
observación una semana después del tratamiento con SBO. Solo uno de
los ratones del grupo que recibía la suspensión que contenía 30% de
SBO murió después de la inyección. Estos resultados demuestran
claramente que el aceite contenido en los recubrimientos poliméricos
de acuerdo con la presente invención no es tóxico para su dosis
LD_{50}, en comparación con una formulación de SBO disponible en
el mercado (Intralipid). Este efecto puede atribuirse a la lenta
liberación (es decir, velocidad controlada para hacerse
biodisponible) del aceite de dentro del recubrimiento polimérico.
Tal liberación lenta evita alcanzar una dosis letal de aceite, en
contraste con las altas dosificaciones de aceite alcanzadas con las
emulsiones disponibles en el mercado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un ensayo para determinar la
liberación lenta o sostenida del material encapsulado en el
recubrimiento polimérico después de la inyección de una suspensión
de recubrimientos poliméricos en el flujo sanguíneo de ratas. Los
recubrimientos poliméricos con paredes de proteína (albúmina)
reticulada que contenían aceite de soja (SBO) se prepararon por
sonicación como se ha descrito anteriormente. La suspensión
resultante de recubrimientos poliméricos que contenían aceite se
diluyó en solución salina a una suspensión final que contenía 20% de
aceite. Se inyectaron 5 ml de esta suspensión en la vena yugular
externa canulada de ratas durante un periodo de 10 minutos. Se
tomaron muestras de sangre de estas ratas en varios momentos después
de la inyección y se determinó el nivel de triglicéridos (el aceite
de soja es principalmente triglicéridos) en la sangre mediante un
análisis convencional.
Como control se usaron 5 ml de una emulsión de
grasa disponible en el mercado (Intralipid, un agente acuoso de
nutrición parenteral - - - contiene 20% de aceite de
soja, 1,2% de fosfolípidos de yema de huevo y 2,25% de glicerina).
El control utiliza fosfatida de huevo como emulsionante para
estabilizar la emulsión. Una comparación de los niveles en suero de
triglicéridos en los dos casos daría una comparación directa de la
biodisponibilidad del aceite en función del tiempo. Además de la
suspensión de recubrimientos poliméricos que contenían 20% de
aceite, también se inyectaron 5 ml de una muestra que recubrimientos
poliméricos que contenían aceite en solución salina a una
concentración final de 30% de aceite. Se usaron dos ratas en cada
uno de los tres grupos. Los niveles en sangre de triglicéridos en
cada caso están tabulados en la Tabla 3, dados en unidades de
mg/dl.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles en sangre antes de la inyección se
muestran en la columna marcada "Pre". Claramente, para el
control con Intralipid, se observan niveles muy altos de
triglicéridos después de la inyección. Se observa que los niveles
de triglicéridos tardan aproximadamente 24 horas en volver a los
niveles pre-inyección. De esta forma, se observa
que el aceite está inmediatamente biodisponible para el metabolismo
después de la inyección.
La suspensión de recubrimientos poliméricos que
contienen aceite que contienen la misma cantidad total de aceite
que de Intralipid (20%) muestran una disponibilidad muy distinta de
triglicéridos detectables en suero. El nivel aumenta a
aproximadamente dos veces su valor normal y se mantiene a este nivel
durante muchas horas, indicando una liberación lenta o sostenida de
triglicérido en sangre a niveles relativamente cercanos a los
normales. El grupo que recibe los recubrimientos poliméricos que
contienen aceite con un 30% de aceite muestran un mayor nivel de
triglicéridos (consistente con la mayor dosis administrada) que
vuelve al nivel normal a las 48 horas. Una vez más, los niveles en
sangre de triglicéridos no aumentan astronómicamente en este grupo,
en comparación con el grupo de control que recibe Intralipid. Este
indica otra vez la disponibilidad lenta y sostenida del aceite de
la composición de la invención, lo que tiene las ventajas de evitar
niveles peligrosamente altos de material contenido en los
recubrimientos poliméricos y la disponibilidad en un periodo de
tiempo extendido a niveles aceptables. Claramente, los fármacos
administrados dentro de los recubrimientos poliméricos de la
presente invención conseguirían estas mismas ventajas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro método para administrar un fármaco poco
soluble en agua tal como taxol dentro de un recubrimiento polimérico
es preparar un recubrimiento de material polimérico alrededor de un
núcleo sólido de fármaco. Tal partícula de fármaco "recubierta
con proteína" puede obtenerse como se indica a continuación. Se
repite el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando un
disolvente orgánico para disolver el taxol a una concentración
relativamente alta. Los disolventes usados generalmente son
disolventes orgánicos tales como benceno, tolueno, hexano, éter
etílico y similares. Los recubrimientos poliméricos se producen como
se ha descrito en el Ejemplo 3. Cinco ml de suspensión lechosa de
recubrimientos poliméricos que contienen taxol disuelto se diluyen a
10 ml en solución salina. Esta suspensión se introduce en un
evaporador rotatorio a temperatura ambiente y el material volátil
orgánico se retira al vacío. Después de aproximadamente 2 horas en
el evaporador rotatorio, estas recubrimientos poliméricos se
examinan en un microscopio para revelar núcleos opacos, que indican
la retirada de sustancialmente todo el disolvente orgánico y la
presencia de taxol sólido dentro de un recubrimiento de
proteína.
Como alternativa, los recubrimientos poliméricos
con núcleos de fármaco disuelto que contiene disolvente orgánico se
liofilizan para obtener un polvo seco deleznable que se puede
resuspender en solución salina (u otro líquido adecuado) en el
momento de uso. En el caso de otros fármacos que no pueden estar en
fase sólida a temperatura ambiente, se obtiene un recubrimiento
polimérico con núcleo líquido. Este método permite la preparación de
un recubrimiento con paredes de proteína reticulada que contiene
fármaco no diluido dentro de si misma. Los análisis de tamaño de
partícula muestran que estos recubrimientos poliméricos son más
pequeños que aquellos que contienen aceite. Aunque la proteína
preferida actualmente para usar en la formación del recubrimiento
polimérico es la albúmina, pueden usarse otras proteínas tales como
\alpha-2-macroglobulina, una
conocida opsonina, para mejorar la absorción de los recubrimientos
poliméricos por parte de las células de tipo macrófago. Como
alternativa, se podría añadir un PEG-sulfhidrilo
(descrito a continuación) durante la formación del recubrimiento
polimérico para producir un recubrimiento polimérico con un mayor
tiempo de circulación in vivo.
Se prepararon recubrimientos poliméricos de
núcleo sólido que contenían taxol como se ha descrito anteriormente
(véase, por ejemplo, Ejemplo 3) y se suspendieron en solución salina
normal. La concentración de taxol en la suspensión se midió por
HPLC como se indica a continuación. En primer lugar, el taxol del
recubrimiento polimérico se liberó con la adición de mercaptoetanol
0,1M (teniendo como resultado el intercambio de reticulaciones
disulfuro de la proteína y ruptura de la reticulación del
recubrimiento polimérico), después el taxol liberado se extrajo de
la suspensión con acetonitrilo. La mezcla resultante se centrifugó y
el sobrenadante se liofilizó. El material liofilizado se disolvió
en metanol y se inyectó en una HPLC para determinar la concentración
de taxol en la suspensión. Se descubrió que la concentración de
taxol era de aproximadamente 1,6 mg/ml.
Se inyectó a ratas con 2 ml de esta suspensión a
través de un catéter yugular. El animal se sacrificó a las dos
horas y se midió la cantidad de taxol presente en el hígado mediante
HPLC. Esto requirió una homogeneización del hígado, seguida de la
extracción con acetonitrilo y liofilización del sobrenadante después
de la centrifugación. El material liofilizado se disolvió en
metanol y se inyectó en una HPLC. Aproximadamente el 15 de la dosis
administrada se recuperó del hígado a las dos horas, indicando una
dosificación significativa en el hígado. Este resultado es
consistente con la función conocida del sistema reticuloendotelial
del hígado en la liberación de partículas pequeñas de la
sangre.
Como alternativa al uso de proteínas que
contienen tiol (sulfhidrilo) en la formación de, o como aditivo a,
los recubrimientos poliméricos de la invención, se preparó un PEG
que contenía tiol. Se sabe que el PEG no es tóxico, ni
inflamatorio, ni adhesivo a células y en general es biológicamente
inerte. Se ha unido a proteínas para reducir su antigenicidad y a
lípidos que forman liposomas para aumentar su tiempo de circulación
in vivo. De esta forma, se espera que la incorporación de
PEG en un recubrimiento esencialmente proteica aumente el tiempo de
circulación así como la estabilidad del recubrimiento polimérico.
Variando la concentración de PEG-tiol añadida a la
solución de albúmina al 5%, fue posible obtener recubrimientos
poliméricos con distintas estabilidades in vivo. El
PEG-tiol se preparó con técnicas disponibles en la
bibliografía (tales como la técnica de Harris y Herati, como se
describe en Polymer Preprints Vol. 32:154-155
(1991)).
El PEG-tiol de peso molecular
2000 g/mol se disolvió a una concentración de 1% (0,1 g añadido a 10
ml) en una solución de albúmina al 5%. Esta solución de
proteína/PEG se overlayered con aceite como se describe en el
Ejemplo 1 y se sonicó para producir recubrimientos poliméricos que
contienen aceite con paredes que comprenden proteína reticulada y
PEG. La estabilidad de estos recubrimientos poliméricos se comprobó
como se describe en el Ejemplo 4.
Otros polímeros sintéticos solubles en agua que
pueden modificarse con grupos tiol y utilizarse en lugar de PEG
incluyen, por ejemplo, alcohol de polivinilo,
polihidroxietilmetacrilato, ácido poliacrílico, poletiloxazolina,
poliacrilamida, polivinil pirrolidona, polisacáridos (tales como
quitosano, alginatos, ácido hialurónico, dextranos, almidón,
pectina y similares) y similares.
Por ejemplo, se descubrió que los recubrimientos
de proteínas que contienen fluorocarbonos con mayores tiempos de
circulación in vivo eran particularmente beneficiosos para la
obtención de imágenes del sistema vascular. Estos recubrimientos
permanecían en la circulación durante largos periodos en relación a
los recubrimientos que no contenían PEG en las paredes del
recubrimiento. Esto permitía, por ejemplo, la visualización de la
circulación cardiaca y proporcionaba un medio no invasivo para
evaluar la circulación coronaria en lugar de usar técnicas
invasivas convencionales tales como la angiografia.
Los agentes inmunosupresores se usan
habitualmente después de los transplantes de órganos para la
prevención de episodios de rechazo. En particular, la ciclosporina,
un potente agente inmunosupresor, prolonga la supervivencia de los
transplantes alógenos que implican piel, corazón, riñón, páncreas,
médula ósea, intestino delgado y pulmón en animales. Se ha
demostrado que la ciclosporina suprime parte de la inmunidad humoral
y en mayor medida, las reacciones mediadas con células tales como
el rechazo de transplante, hipersensibilidad retrasada,
encefalomielitis alérgica experimental, artritis de adyuvante de
Freund y enfermedad de transplante contra anfitrión en muchas
especies de animales en una diversidad de órganos. Se han realizado
transplantes alógenos satisfactorios de riñón, hígado y corazón en
seres humanos usando ciclosporina.
La ciclosporina se administra actualmente en
forma oral como cápsulas que contienen una solución de ciclosporina
en alcohol, y aceites tales como aceite de maíz, glicéridos
polioxietilados y similares, o como solución en aceite de oliva,
glicéridos polioxietilados y similares. También se administra por
inyección intravenosa en cuyo caso se disuelve en una solución de
etanol (aproximadamente 30%) y Cremaphor (aceite de ricino
polioxietilado) que debe diluirse 1:20 a 1:100 en solución salina
normal o dextrosa al 5% antes de la inyección. Comparada con una
infusión intravenosa (i.v.), la biodisponibilidad absoluta de la
solución oral es aproximadamente del 30% (Sandoz Pharmaceutical
Corporation, Publicación SDI-Z10 (A4), 1990). En
general, la administración i.v. de ciclosporina sufre problemas
similares a la práctica actual de administración i.v. de taxol, es
decir, reacciones anafilácticas y alérgicas que se cree que de
deben al Cremaphor, el vehículo de administración empleado para la
formulación i.v. Además, la administración intravenosa de fármaco
(por ejemplo, ciclosporina) encapsulado como se ha descrito
anteriormente evita peligrosos niveles máximos en sangre
inmediatamente después de la administración del fármaco. Por
ejemplo, una comparación de formulaciones disponibles actualmente
para la ciclosporina con la forma encapsulada descrita
anteriormente de ciclosporina mostró una reducción en cinco veces
de los niveles máximos en sangre de ciclosporina inmediatamente
después de la inyección.
Para evitar los problemas asociados con el
Cremaphor, la ciclosporina contenida dentro de los recubrimientos
poliméricos como se han descrito anteriormente puede administrarse
por inyección i.v. Puede disolverse en un aceite biocompatible o en
varios otros disolventes después de lo cual puede dispersarse en
recubrimientos poliméricos por sonicación como se ha descrito
anteriormente. Además, una ventaja importante para administrar
ciclosporina (u otro agente inmunosupresor) en recubrimientos
poliméricos en la administración específica local debido a la
absorción del material inyectado por el sistema RES del hígado. Esto
puede evitar, hasta cierto punto, la toxicidad sistémica y reducir
las dosificaciones eficaces debido a la administración específica
local. En el Ejemplo 9 se demuestra la eficacia de la administración
y de la administración específica al hígado de taxol contenido
dentro de recubrimientos poliméricos después de una inyección
intravenosa. Se espera una resultado similar para la administración
de ciclosporina (u otro agente inmunosupresor putativo) de acuerdo
con la presente invención.
La naturaleza de los recubrimientos poliméricos
de la invención permite la unión de anticuerpos monoclonales o
policlonales al recubrimiento polimérico o la incorporación de
anticuerpos en el recubrimiento polimérico. Los anticuerpos pueden
incorporarse en el recubrimiento polimérico al formarse el
recubrimiento con microcápsula polimérica o pueden unirse al
recubrimiento con microcápsula polimérica después de la preparación
de la misma. Pueden usarse técnicas convencionales de
inmovilización de proteínas para este propósito. Por ejemplo, con
microcápsulas de proteínas preparadas con una proteína tal como
albúmina, un gran número de grupos amino en los restos lisina de la
albúmina están disponibles para la unión de anticuerpos modificados
de forma apropiada. Como ejemplo, se pueden administrar agentes
antitumorales en un tumor incorporando anticuerpos contra el tumor
en el recubrimiento polimérico al formarse, o los anticuerpos contra
el tumor pueden unirse al recubrimiento con microcápsula polimérica
después de la preparación de la misma. Como otro ejemplo, pueden
administrarse productos genéticos a células específicas (por
ejemplo, hepatocitos o ciertas células madre de la médula ósea)
incorporando anticuerpos contra los receptores de las células diana
al formarse el recubrimiento polimérico o los anticuerpos contra
los receptores de las células diana pueden unirse al recubrimiento
con microcápsula polimérica después de la preparación de la misma.
Además, pueden usarse anticuerpos monoclonales contra receptores
nucleares para dirigir el producto encapsulado al núcleo de ciertos
tipos de células.
Al aceptarse cada vez más ampliamente la terapia
génica como opción terapéutica viable (en la actualidad, más de 40
propuestas de transferencia de genes humanos han sido aprobadas por
los comités de supervisión de la NIH y/O FDA), una de las barreras
a superar en la implementación de esta solución terapéutica es la
reluctancia a usar vectores virales para la incorporación de
material genético en el genoma de una célula humana. Los virus son
inherentemente tóxicos. De esta forma, los riesgos implicados en el
uso de vectores virales en la terapia genética, especialmente para
el tratamiento de enfermedades no letales no genéticas, son
inaceptables. Desafortunadamente, los plásmidos traspasados sin
usar un vector viral no se incorporan generalmente en el genoma de
la célula diana. Además, al igual que con los fármacos
convencionales, tales plásmidos tienen una vida media finita en el
cuerpo. De esta forma, una limitación general en la implementación
de la terapia genética (así como la terapia antisentido, que es una
forma inversa de terapia genética, en la que un ácido nucleico u
oligonucleótido se introduce para inhibir la expresión de un gen) ha
sido la incapacidad para administrar de forma eficaz ácidos
nucleicos u oligonucleótidos que son demasiado grandes para
traspasar la membrana celular.
La encapsulación de ADN, ARN, plásmidos,
oligonucleótidos, enzimas y similares en recubrimientos con
microcápsulas de proteínas como se ha descrito en este documento
puede facilitar su administración específica al hígado, pulmón,
bazo, nódulos linfáticos y médula ósea. De esta forma, de acuerdo
con la presente invención, tales compuesto biológicos pueden
administrarse en sitios intracelulares sin el riesgo asociado con el
uso de vectores virales. Este tipo de formulación facilita la
absorción no específica de endocitosis de los recubrimientos
poliméricos directamente del flujo sanguíneo a las células del RES,
en las células del músculo por inyección intramuscular o por
inyección directa en tumores. Además, pueden usarse anticuerpos
monoclonales contra receptores nucleares para administrar
específicamente el producto encapsulado al núcleo de ciertos tipos
de células.
Las enfermedades diana de tales construcciones
incluyen diabetes, hepatitis, hemofilia, fibrosis quística,
esclerosis múltiple, cáncer en general, gripe, SIDA y similares. Por
ejemplo, el gen del factor de crecimiento de tipo insulina
(IGF-1) puede encapsularse en los recubrimientos con
microcápsulas de proteínas para la administración para el
tratamiento de la neuropatía diabética periférica y caquexia. Los
genes que codifican al Factor IX y Factor VIII (útiles para el
tratamiento de la hemofilia) pueden administrarse específicamente al
hígado por encapsulación en los recubrimientos con microcápsulas de
proteína de la presente invención. De forma similar, el gen del
receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL) puede
administrarse específicamente al hígado para el tratamiento de la
aterosclerosis por encapsulación en recubrimientos con microcápsulas
de proteínas de la presente invención.
Otros genes útiles en la práctica de la presente
invención son los genes que re-estimulan la
respuesta inmune del cuerpo contra células de cáncer. Por ejemplo,
los antígenos tales como HLA-B7, codificados por el
ADN contenido en un plásmido, pueden incorporarse a un
recubrimiento con microcápsulas de proteínas de la presente
invención para inyectarlos directamente en un tumor (tal como un
cáncer de piel). Una vez están en el tumor, el antígeno
promocionará células específicas del tumor lo que aumenta el nivel
de citoquinas (por ejemplo IL-2) que hacen al tumor
una diana para el ataque del sistema inmune.
Como ejemplo adicional, los plásmidos que
contienen porciones del genoma del virus
adeno-asociado están contemplados para la
encapsulación en recubrimientos con microcápsulas de proteínas de la
presente invención. Además, los recubrimientos con microcápsulas de
proteínas de la presente invención pueden usarse para administrar
genes terapéuticos a células CD8+ T, para la inmunoterapia adoptiva
frente a una diversidad de tumores y enfermedades infecciosas.
Los recubrimientos con microcápsulas de
proteínas de la presente invención también pueden usarse como
sistema de administración para hacer frente a enfermedades
infecciosas mediante la administración específica de un nucleótido
antisentido, por ejemplo, contra el virus de la hepatitis B. Un
ejemplo de tal oligonucleótido sin sentido es el fosforotioato
21-mer contra la señal de poliadenilación del virus
de la hepatitis B.
Los recubrimientos con microcápsulas de
proteínas de la presente invención también pueden usarse para la
administración del gen regulador transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR). Los humanos que carecen de este gen desarrollan
fibrosis quística, que puede tratarse nebulizando recubrimientos con
microcápsulas de proteína de la presente invención que contienen el
gen CFTR e inhalando directamente en los pulmones.
Las enzimas también pueden administrarse usando
los recubrimientos con microcápsulas de proteína de la presente
invención. Por ejemplo, la enzima ADNasa puede encaspularse y
administrarse al pulmón. Igualmente, las ribozimas pueden
encapsularse y administrarse específicamente a proteínas del
recubrimiento de los virus o a células infectadas con virus uniendo
anticuerpos adecuados al exterior del recubrimiento polimérico. Las
vacunas también pueden encapsularse en las microcápsulas
poliméricas de la presente invención y usarse para administración
subcutánea, intramuscular o intravenosa.
Ejemplo de
referencia
Se lavó un recipiente de reacción de vidrio de
20 ml, con brazo y manguito de titanio con alcohol y solución
salina estéril antes de la síntesis al igual que todo el equipo
usado. En una reacción típica, 3,5 ml de hemoglobina al 5% p/v
(humana o bovina) se añadió a un recipiente de reacción que se unió
al brazo ultrasónico (Heat Systems XL2020, 20 KHz, 400 W potencia
máxima). Después, el brazo y el recipiente se sumergieron en un baño
de control de temperatura fijado a 55ºC. Las reacciones ensayadas a
55ºC parecían ser óptimas, sin embargo, el producto puede
sintetizarse en un amplio intervalo de temperaturas (0 a 80ºC). El
pH era 6,8. El control de temperatura es crítico para obtener altos
rendimientos de material y la temperatura óptima depende de la
configuración experimental específica. La fuente ultrasónica se
encendió con un nivel de potencia de 7. El uso del nomógrafo del
fabricante sugería una potencia de salida de aproximadamente 150
W/cm^{2}. La reacción se completa en aproximadamente 30 segundos.
Los rendimientos con tiempos de reacción más cortos y más largos
parecen ser menores. Para la hemoglobina bovina, la solución al
2,5% p/v se pasó a través de una columna de permeación en gel
Sephadex G-25 para retirar aniones tales como
fosfatos. En una síntesis típica de hemoglobina humana IHC, el
brazo ultrasónico se situó en la interfaz aire-agua.
La suspensión homogénea producida contiene glóbulos rojos
proteicos. Después, la suspensión acuosa puede almacenarse en un
recipiente estéril a 4ºC.
Una reacción típica produce una solución que
contiene aproximadamente 3 X 10^{8} recubrimientos de IHC por ml
con un diámetro medio de recubrimiento de 3 micrómetros con una
desviación estándar de 1 micrómetro. Este procedimiento sintético
produce altas concentraciones de biomaterial con tamaño de
micrómetros con distribuciones de tamaño estrechas.
Después de la síntesis, la IHC permanece en
suspensión en la solución de proteína nativa. Para preparar la IHC
con la proteína que no ha reaccionado se usaron varios métodos:
filtración, centrifugación y diálisis. El primer método incluyó
filtrar la mezcla a través de un filtro de jeringa Anotop con tamaño
de poro de 0,2 \mum de diámetro (Whatman, Inc.). El filtro se
lavó con varios volúmenes de agua hasta que el filtrado contenía
muy poco o nada de proteína (determinado por espectroscopia
UV-visible). La IHC se "reextrajo" del filtro
y se resuspendió en un volumen equivalente de solución salina. El
segundo procedimiento de purificación implicó el uso de un filtro
de centrifugación Centricon con un corte de peso molecular de 100
kilodaltons (kD). El filtro centrífugo es un tubo de centrifugado
separado por una membrana de filtración en el medio. La
centrifugación de la solución IHC a 1000 G durante 5 minutos
permitió que la mayor parte de la hemoglobina no reaccionada (64,5
kD) pasase a través de la membrana. Finalmente, la diálisis con una
membrana de alto peso molecular (300 kD) también se usó para
purificar la IHC. Sin embargo, este método requirió aproximadamente
2 días de diálisis. El método preferido para la purificación de la
IHC es con la centrifugación Centricon.
Ejemplo de
referencia
Se lavó un recipiente de reacción de vidrio de
20 ml, con brazo y manguito de titanio con alcohol y solución
salina estéril antes de la síntesis al igual que todo el equipo
usado. En una reacción típica, se añadieron 3,5 ml de hemoglobina
al 5% p/v y albúmina (humana o bovina; la relación de
hemoglobina/albúmina variaba de 0,5 a 2) a un recipiente de
reacción que se unió al brazo ultrasónico (Heat Systems XL2020, 20
KHz, 400 W potencia máxima). Después, el brazo y el recipiente se
sumergieron en un baño de control de temperatura fijado a 55ºC. Las
reacciones ensayadas a 55ºC parecían ser óptimas, sin embargo, el
producto puede sintetizarse en un amplio intervalo de temperaturas
(0 a 80ºC). El pH era 6,8. El control de temperatura es crítico para
obtener altos rendimientos de material y la temperatura óptima
depende de la configuración experimental específica. La fuente
ultrasónica se encendió con un nivel de potencia de 7. El uso del
nomógrafo del fabricante sugería una potencia de salida de
aproximadamente 150 W/cm^{2}. La reacción se completa en
aproximadamente 30 segundos. Los rendimientos con tiempos de
reacción más cortos y más largos parecen ser menores. La suspensión
homogénea producida contiene glóbulos rojos proteicas. La
suspensión acuosa se filtró, se lavó, se resuspendió en solución
salina estéril y se almacenó en un recipiente estéril a 4ºC.
Como se ha descrito anteriormente, una reacción
típica produce una solución que contiene aproximadamente 3 X
10^{8} recubrimientos de IHC por ml con un diámetro medio de
recubrimiento de 3 micrómetros con una desviación estándar de 1
micrómetro. Este procedimiento sintético produce altas
concentraciones de biomaterial con tamaño de micrómetros con
distribuciones de tamaño estrechas.
Como alternativa, puede utilizarse un sistema de
"flujo a través" que permite el procesamiento continuo de la
IHC. Tal sistema consiste en bombas peristálticas que bombean
continuamente corrientes de hemoglobina y opcionalmente un aceite o
fluorocarbono biocompatible en un recipiente de reacción con una
sonda sonicadora. Se mantiene durante un tiempo de residencia
apropiado en el recipiente y la IHC se recupera por desbordamiento
del recipiente en un tanque de recuperación. La solución de
hemoglobina no reaccionada se recicla en el recipiente de
reacción.
Ejemplo de
referencia
Se lavó un recipiente de reacción de vidrio de
20 ml, con brazo y manguito de titanio con alcohol y solución
salina estéril antes de la síntesis al igual que todo el equipo
usado. En una reacción típica, 3,5 ml de hemoglobina al 5% p/v) se
añadió a un recipiente de reacción que se unió al brazo ultrasónico
(Heat Systems XL2020, 20 KHz, 400 W potencia máxima). Se añadió un
fluorocarbono, perfluorodecalina 3,5 ml, al recipiente de reacción.
Después, el brazo y el recipiente se sumergieron en un baño de
control de temperatura fijado a 20ºC. El pH de la fase acuosa era
6,8. La fuente ultrasónica se encendió con un nivel de potencia de
7. El uso del nomógrafo del fabricante sugería una potencia de
salida de aproximadamente 150 W/cm^{2}. La reacción se completa en
aproximadamente 30 segundos. La suspensión homogénea producida
contiene las microcápsulas o microesferas de recubrimientos de
hemoglobina reticulada insoluble con perfluorodecalina encapsulada
en el interior. La suspensión lechosa se filtra, se lava, se
resuspende en solución salina estéril como se ha descrito
anteriormente y se almacena en un recipiente estéril a 4ºC.
Como se ha descrito anteriormente, una reacción
típica produce una solución que contiene aproximadamente 10^{8}
recubrimientos por ml con un diámetro medio de recubrimiento de 3
micrómetros con una desviación estándar de 1 micrómetro. Este
procedimiento sintético produce altas concentraciones de biomaterial
con tamaño de micrómetros con distribuciones de tamaño
estrechas.
Ejemplo de
referencia
Se lavó un recipiente de reacción de vidrio de
20 ml, con brazo y manguito de titanio con alcohol y solución
salina estéril antes de la síntesis al igual que todo el equipo
usado. En una reacción típica, 3,5 ml de albúmina al 5% p/v (humana
o bovina) se añadió a un recipiente de reacción que se unió al brazo
ultrasónico (Heat Systems XL2020, 20 KHz, 400 W potencia máxima).
Se añadió un fluorocarbono, perfluorodecalina 3,5 ml, al recipiente
de reacción. Después, el brazo y el recipiente se sumergieron en un
baño de control de temperatura fijado a 20ºC. El pH de la fase
acuosa era 6,8. La fuente ultrasónica se encendió con un nivel de
potencia de 7. El uso del nomógrafo del fabricante sugería una
potencia de salida de aproximadamente 150 W/cm^{2}. La reacción
se completa en aproximadamente 30 segundos. La suspensión homogénea
producida contiene las microcápsulas o microesferas de
recubrimientos de albúmina insoluble reticulada con
perfluorodecalina (o perfluorotripropil amina) encapsulada en el
interior. La suspensión lechosa se filtra, se lava, se resuspende en
solución salina estéril como se ha descrito anteriormente y se
almacena en un recipiente estéril a 4ºC.
Como se ha descrito anteriormente, una reacción
típica produce una solución que contiene aproximadamente 10^{8}
recubrimientos por ml con un diámetro medio de recubrimiento de 3
micrómetros con una desviación estándar de 1 micrómetro. Este
procedimiento sintético produce altas concentraciones de biomaterial
con tamaño de micrómetros con distribuciones de tamaño
estrechas.
Para obtener construcciones de hemoglobina con
afinidades variables al oxígeno (es decir, P_{50} variable), las
IHC se hicieron reaccionar adicionalmente con PLP, un conocido
modulador alostérico. Una suspensión de IHC (obtenida como en el
Ejemplo 14) en tampón tris se desoxigenó a 10ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se tomaron 10 ml de la suspensión desoxigenada de IHC en
cada uno de los seis recipientes de reacción distintos. Se
añadieron distintas relaciones molares de PLP/Hb a cada uno de los
recipientes. Fueron 0,1/,30, 0,75/3,0, 1,5/3,0, 3,0/3,0, 4,2/3,0,
6,0/3,0. Después de 30 minutos, se añade un exceso de diez veces de
borohidruro sódico para reducir la base de Schiff durante otros 30
minutos. Después, la suspensión se filtra por centrifugación, se
lava tres veces con solución salina tamponada, se resuspende en
solución salina tamponada y se almacena a 4ºC. Esta modificación
actúa específicamente en los grupos amino terminales de la cadena
b-globina de la desoxihemoglobina. En este caso, la
modificación imita fielmente la acción de 2,3-DPG
(que se une a la lisina EF6(82)b) en la
estabilización de la confirmación desoxi.
Los seis grados de modificación diferentes
tendrán como resultado IHC con mayores P_{50} (menores afinidades
al oxígeno) con mayores grados de sustitución PLP.
Se conoce que el polietilenglicol no es tóxico,
ni inflamatorio, ni adhesivo a células y en general, es
biológicamente inerte. Se ha descubierto que las proteínas que se
unen a PEG son menos antigénicas. Con los liposomas, se descubrió
que la circulación aumentaba con la unión/incorporación de PEG. De
esta forma, se espera que la incorporación de PEG en la RBC aumente
el tiempo de circulación. Variando la concentración de
PEG-tiol añadida a la proteína (por ejemplo,
hemoglobina), fue posible preparar RBC con
PEG-hemoglobina que tenía distintas estabilidades.
El PEG-tiol se preparó con técnicas de la
bibliografía (tal como Harris y Heart Polymer Preprints
32:154 (1991).
El PEG-tiol de peso molecular
2000 g/mol se disolvió a una concentración del 1% (0,1 g añadido a
10 ml) en una solución de hemoglobina al 5%. La solución de
proteína-peg se sonicó para formar el sustituto de
glóbulo rojo como se ha descrito en el Ejemplo 14.
La IHC se preparó como se describe en el Ejemplo
14. Se hizo reaccionar polietilenglicol de peso molecular 10.000
(PEG 10k) con 1,1'-carbonil diimidazol CDI de
acuerdo con técnicas disponibles en la bibliografía (Beauchamp
et al. Analytical Biochemistry 131: 25-33,
1983). La IHC se suspendió en tampón borato 50 mM pH 8,0 y se añadió
PEG-CDI (exceso 2 molar en relación a las lisinas
totales de la hemoglobina) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. La PEG-IHC
resultante se separó por filtración, se lavó en solución salina y
se resuspendió en solución salina tamponada estéril.
Se analizaron diversas variables tales como
concentración de proteína, temperatura, tiempo de sonicación,
intensidad acústica y pH para optimizar la formación de la IHC.
Estos materiales se prepararon con soluciones de
hemoglobina al 1%, 2,5%, 5% y 10%. También se prepararon con una
solución de proteína mixta tal como hemoglobina y albúmina de suero
humano con concentraciones de nuevo en el intervalo entre 1 y 10%.
El tamaño y la concentración se determinaron y con aparato de
recuento de partículas. Se descubrió que el tamaño no variaba de
forma significativa con una mayor concentración de proteína. La
cantidad preparada aumentó con la concentración de proteína de
partida hasta aproximadamente un 5%. No se observo un cambio
significativo en la cantidad por encima de esa concentración.
Se descubrió que la temperatura inicial del
recipiente era importante para la preparación óptima de IHC.
Típicamente, las temperaturas iniciales de reacción se mantuvieron
entre 0 y 80ºC. La temperatura de partida óptima era de
aproximadamente 70ºC.
El tiempo de sonicación también fue un factor
importante que determinaba la cantidad de IHC producidas por ml. Se
descubrió que un tiempo de sonicación de aproximadamente 30 segundos
era bueno para sintetizar una alta concentración de IHC. Los
tiempos de sonicación más cortos o más largos produjeron menor
cantidad de IHC aunque aún adecuada.
De acuerdo con el nomógrafo proporcionado por el
fabricante del sonicador, el nivel de potencia acústica del
sonicador usado en estos experimentos es de aproximadamente 150
watios/cm^{2}. Se descubrió que otros niveles de potencia también
producían una gran cantidad de IHC.
Los efectos citotóxicos de diversos fármacos
antineoplásicos se potencian en gran medida en presencia de oxígeno.
Por lo tanto es deseable administrar un fármaco en un sitio con un
tumor mientras se aumenta la concentración de oxígeno en ese sitio.
Las microesferas de hemoglobina de la presente invención permiten
esa capacidad. El Ejemplo 16 anterior describe la encapsulación de
un líquido de fluorocarbono en un recubrimiento de hemoglobina
insoluble. Los fármacos citotóxicos tales como ciclofosfamida, BCNI,
Melphalan, taxol, camptotecina, adriamicina, etoposida y similares,
pueden disolverse en el fluorocarbono u otro aceite adecuado tal
como aceite de soja y encapsularse en la construcción de
hemoglobina.
Se disolvió taxol en aceite de soja (SBO) a una
concentración de 5 mg/ml. Se introdujeron 3,5 ml de una solución de
hemoglobina al 5% en un recipiente de reacción y se añadieron 3,5 ml
del SBO/taxol al recipiente. La mezcla de dos fases se sonicó como
se ha descrito en el Ejemplo 16 para obtener recubrimientos de
hemoglobina insoluble reticulada que contenían SBO/Taxol.
Varios fármacos solubles en agua son candidatos
para la encapsulación en recubrimientos poliméricos. Como ejemplo,
se disolvió metotrexato en agua a una concentración de 5 mg/ml. Un
ml de esta solución acuosa se emulsionó con 4 ml de aceite de soja
usando Pluronic-65 (un copolímero en bloque de óxido
de polietileno y óxido de polipropileno) para formar una
microemulsión estable de agua en aceite (W/O). 3,5 ml de una
solución de hemoglobina al 3,5% se cubrieron con 3,5 ml de esta
microemulsión W/O y se sonicó durante 30 segundos para obtener
construcciones de hemoglobina insoluble que contenían una
microemulsión encapsulada con metotrexato.
Varias proteínas son candidatas para la
encapsulación en recubrimientos poliméricos, por ejemplo
hemoglobina, albúmina y similares. Por ejemplo, como método para
aumentar la carga de hemoglobina de la IHC, la hemoglobina podría
encapsularse en la IHC en lugar del fármaco soluble en agua del
Ejemplo 23. La hemoglobina se disolvió en agua a una concentración
del 10%. Un ml de esta solución acuosa se emulsionó con 4 ml de
aceite de soja usando Pluronic-65 (un copolímero en
bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno) para formar
una microemulsión estable de agua en aceite (W/O). 3,5 ml de una
solución de hemoglobina al 3,5% se cubrió con 3,5 ml de esta
microemulsión W/O que contenía hemoglobina. La mezcla de dos fases
se sonicó durante 30 segundos para obtener construcciones de
hemoglobina insoluble que contenían una microemulsión encapsulada
que también contenía hemoglobina. Este método sirvió para aumentar
la cantidad total de hemoglobina por microesfera de IHC y por lo
tanto para aumentó la capacidad de transporte de oxígeno para el
oxígeno unido.
Se prepararon construcciones de hemoglobina
insoluble que contenían Taxol encapsulado (en SBO) como en el
Ejemplo 22. La suspensión final se preparó de forma que contenía un
20% en volumen del SBO en solución salina estéril. Dos ml de esta
suspensión se inyectaron mediante inyección en la vena de la cola de
una rata Sprague Dawley anestesiada con ketamina.
La rata se sacrificó dos horas después de la
inyección y el hígado se recuperó. El hígado se homogeneizó con un
pequeño volumen de solución salina y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se liofilizó, se disolvió en metanol y se
inyectó en una columna HPLC. Aproximadamente, el 15% de la dosis
inicial de taxol no metabolizado se recuperó en el hígado. Esto
determinó la posibilidad de administrar específicamente fármacos
neoplásicos en el hígado junto con la administración de oxígeno a
estos sitios.
Claims (20)
1. Una composición para la administración in
vivo de un compuesto biológico, mediante inyección intravenosa
o intraarterial,
donde dicho compuesto biológico se selecciona
entre:
un sólido disperso en un agente de dispersión
biocompatible no acuoso, contenido sustancial y completamente
dentro de un recubrimiento polimérico,
un líquido disperso en un agente de dispersión
biocompatible no acuoso, contenido sustancialmente completamente
dentro de un recubrimiento polimérico,
o combinaciones de los dos,
donde la mayor dimensión transversal de dicho
recubrimiento no es mayor de 10 micrómetros,
donde dicho recubrimiento polimérico comprende
un material biocompatible que está sustancialmente reticulado por
medio de enlaces disulfuro,
donde dicho recubrimiento polimérico está
opcionalmente modificado con un agente adecuado, donde dicho agente
está asociado a dicho recubrimiento polimérico mediante un enlace
covalente opcional, y
donde dicho compuesto biológico es un agente
farmacéuticamente activo seleccionado entre agentes analgésicos,
agentes anestésicos, agentes anti-asmáticos,
antibióticos, agentes anti-depresivos, agentes
anti-diabéticos, agentes
anti-fúngicos, agentes
anti-hipertensores, agentes
anti-inflamatorios, agentes
anti-neoplásicos, agentes ansiolíticos, agentes
enzimáticamente activos, construcciones de ácido nucleico, agentes
inmunoestimuladores, agentes inmunosupresores o vacunas.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dichos agentes
anti-neoplásicos son paclitaxel, análogos de
paclitaxel, taxanos o taxotere.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho agente farmacéuticamente activo es
una construcción de ácido nucleico.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho agente de dispersión biocompatible
se selecciona entre aceite de soja, aceite mineral, aceite de maíz,
aceite de colza, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de
cartamo, aceite de semilla de algodón, hidrocarburos alifáticos,
cicloalfifáticos o aromáticos que tienen 4-30
átomos de carbono, alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen
1-30 átomos de carbono, ésteres alifáticos o
aromáticos que tienen 2-30 átomos de carbono,
alquilo, arilo o ésteres cíclicos que tienen 2-30
átomos de carbono, haluros de arilo o alquilo que tienen
1-30 átomos de carbono, cetonas que tienen
3-30 átomos de carbono, polialquilenglicoles o
combinaciones de dos o mas de los mismos.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho polímero reticulado es un polímero
de origen natural, un polímero sintético o una combinación de los
mismos,
donde dicho polímero, antes de la reticulación,
tiene unidos covalentemente a sí mismo grupos sulfhidrilo o enlaces
disulfuro.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5 en la que dicho polímero de origen natural se
selecciona entre proteínas que contienen grupos sulfhidrilo y/o
grupos disulfuro, polipéptidos que contienen grupos sulfhidrilo y/o
grupos disulfuro, lípidos que contienen grupos sulfhidrilo y/o
grupos disulfuro, ácidos polinucleicos que contienen grupos
sulfhidrilo y/o grupos disulfuro o polisacáridos que contienen
grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6 en la que dicha proteína se selecciona entre
hemoglobina, albúmina, insulina, lisozima, inmunoglobulinas,
\alpha-2-macroglobulina,
fibronectina, vitronectina, fibrinógeno y similares o combinaciones
de cualquiera dos o más de las mismas.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7 en la que dicha proteína es albúmina.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7 en la que dicha proteína es hemoglobina.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7 en la que dicha proteína es una combinación de
albúmina y hemoglobina.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6 en la que dichos polisacáridos se seleccionan entre
alginato, alginatos de alto contenido M, ácido polimanurónico,
polimanuronatos, ácido hialurónico, hialuronato, heparina,
dextrano, quitosano, quitina, celulosa, almidón, glicógeno, goma
guar, goma de algarrobilla, dextrano, levano, inulina,
ciclodextrano, agarosa, goma xantana, carrageno, heparina, pectina,
goma gelano, escleroglucano o combinaciones de dos o mas de los
mismos.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5 en la que dicho polímero sintético se selecciona
entre poliaminoácidos sintéticos que contienen restos cisteína y/o
grupos disulfuro, polipéptidos sintéticos que contienen grupos
sulfhidrilo y/o grupos disulfuro, alcohol de polivinilo modificado
para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres,
polihidroxietil metacrilato modificado para contener grupos
sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres, ácido poliacrílico
modificado para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro
libres, polietiloxazolina modificada para contener grupos
sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres, poliacrilamida modificada
para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres,
polivinil pirrolidona modificada para contener grupos sulfhidrilo
y/o grupos disulfuro libres, polialquilen glicoles modificados para
contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres así como
mezclas de dos o más de los mismos.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que los enlaces disulfuro del polímero
reticulado se forman por irradiación ultrasónica.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho recubrimiento polimérico que
contiene un compuesto biológico se suspende en un medio
biocompatible, donde dicho medio biocompatible se selecciona entre
agua, medio acuoso tamponado, solución salina, solución salina
tamponada, soluciones de aminoácidos, soluciones de proteínas,
soluciones de azúcares, soluciones de vitaminas, soluciones de
carbohidratos, soluciones de polímeros sintéticos, emulsiones que
contienen lípidos o combinaciones de dos o más de los mismos.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho recubrimiento polimérico está
modificado con un agente adecuado, donde dicho agente adecuado se
selecciona entre un polímero sintético, un fosfolípido, una
proteína, un polisacárido, un agente tensioactivo, un agente de
modificación química o combinaciones de los mismos, donde dicho
agente se asocia con dicho recubrimiento polimérico por medio de un
enlace covalente opcional.
16. Un método para la preparación de un
compuesto biológico para administración in vivo, mediante
inyección intravenosa o intraarterial, comprendiendo dicho método
someter a un medio acuoso que contiene material biocompatible que
puede reticularse con enlaces disulfuro y un compuesto biológico de
acuerdo con la reivindicación 1 a condiciones de ultrasonidos de
alta intensidad durante un tiempo suficiente para reticular dicho
material biocompatible con enlaces disulfuro;
donde dicho compuesto biológico está contenido
sustancialmente completamente dentro de un recubrimiento
polimérico,
donde la mayor dimensión transversal de dicho
recubrimiento no es mayor de 10 micrómetros, y
donde el compuesto biológico es un sólido o
líquido disperso en un agente de dispersión biocompatible no
acuoso.
17. El uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
administración de compuestos biológicos a un sujeto, comprendiendo
dicho medicamento una cantidad eficaz de dicha composición.
18. El uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
administración de dicho compuesto biológico a un sujeto,
comprendiendo el medicamento una cantidad eficaz de dicha
composición.
19. Una composición para la administración in
vivo de paclitaxel en la que un derivado insoluble en agua de
paclitaxel se suspende en un líquido biocompatible y en la que la
suspensión resultante contiene partículas de paclitaxel con una
dimensión transversal no mayor de 10 micrómetros, donde dicho
paclitaxel está sustancial y completamente contenido dentro de un
recubrimiento polimérico y donde el recubrimiento polimérica
comprende un material biocompatible que esta sustancialmente
reticulado por medio de enlaces disulfuros.
20. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 19 en la que el paclitaxel y un medio adecuado se
someten a condiciones de irradiación ultrasónica durante un tiempo
suficiente para producir partículas con una dimensión transversal
máxima no mayor de 10 micrómetros.
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