KR20070116581A - 나노입자형 타크롤리무스 제제 - Google Patents

나노입자형 타크롤리무스 제제 Download PDF

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KR20070116581A
KR20070116581A KR1020077015992A KR20077015992A KR20070116581A KR 20070116581 A KR20070116581 A KR 20070116581A KR 1020077015992 A KR1020077015992 A KR 1020077015992A KR 20077015992 A KR20077015992 A KR 20077015992A KR 20070116581 A KR20070116581 A KR 20070116581A
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nanoparticulate
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스콧 젠킨스
게리 리버시지
일레인 리버시지
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엘란 파마 인터내셔널 리미티드
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Abstract

본원 발명은 나노입자형 타크롤리무스 조성물에 관한 것이다. 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 타크롤리무스 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다.
나노입자, 타크롤리무스, 표면 안정화제

Description

나노입자형 타크롤리무스 제제{Nanoparticulate tacrolimus formulations}
본원 발명은 타크롤리무스(tacrolimus)를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 본원 발명의 두 가지 대표적인 실시 형태에서는, 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 조성물과 장용제피(enteric coated) 경구 투여용인 나노입자형 타크롤리무스 조성물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 사용하는 방법이 기술된다.
나노입자형 활성 약물 조성물에 관한 종래 기술
미국등록특허 제5,145,684호("684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형(nanoparticulate) 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어(associated) 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물로 이루어진 입자이다. 또한, '684 특허'는 그와 같은 나노입자형 조성물의 제조 방법을 기술하고 있지만, 나노입자형 제형으로 타크롤리무스를 포함하는 조성물을 기술하고 있지 않다. 나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면, 모두 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 함유하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자의 응집을 막기 위한 이온성 구름 점 조절제(Ionic Cloud Point Modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호, "동결 건조시 입도 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호, "의학 화상(meidcal imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호, "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하는, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제를 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호, "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호, "나노입자 응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호, "입자의 응집을 막고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호, "멸균시 나노입자의 응집을 최소화하기 위한 이온성 구름 점 조절제의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호, "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 방법 및 자성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호, "멸균시 입자 응집을 막기 위한 정제된 표면 조절제의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호, 모두 "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호 및 제5,494,683호, "자기 공명 증가제인 수 불용성 비-자성 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호, "나노입자형 안정화제로서 틸록사폴의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호, "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하는, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호, "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호, "약 제학적으로 허용가능한 클레이와 배합되는 경구용 위장관 진단용 X-레이 조영제의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호, "응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드를 포함하는 나노입자형 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르바믹 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용 다이머(Dimer)"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호, "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호, "X-레이 조영제로서 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 나노입자형의 진단용인 디아트리족시(Diatrizoxy) 에스테르 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호, "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호, "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호, "소화 가능한 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액인 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호, "나노입자의 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호, "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호, "소화 가능한 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액인 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용인 혼합된 카르복시산 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호, "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호, "보호용 코팅이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호, "고 분자량 및 선형 폴리(에틸렌 옥시드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용하는, GI 관 내에서의 부위-특이적인 흡착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호, "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된, 경구용 위장관 치료제의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호, 나노입자형 조성물의 안정화제 코팅인, 부틸렌 옥시드-에틸렌 옥시드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호, "분산액 안정화제인 히드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호, "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호, "나노결정을 위한, 당을 기초로 하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호, "경구용 위장관 진단용 X-레이 조영제와 경구용 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용인 혼합된 카르보닉 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호, "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호, "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호, "베클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호, "정맥 투여된 나노입자형 제형으로 유도되는 부정적인 생리적 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호, "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호, "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호, "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호, "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호, "인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형을 사용하여 포유 동물을 치료하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호, "나노입자형 분산액을 포함하는 분무된 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호, "나노입자 조성물에서 결정 성장과 입자 응집을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호, "나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서 PEG-유도체화된 리피드의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호, "빨리 분해되는 고형 경구용 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호, "양이온성 표면 안정화제를 갖는 생체흡착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호, "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호, "상부 및/또는 하부 위장관으로 약물 전달을 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호, "위생적 습식 밀링 장치"에 관한 미국 등록특허 제6,582,285호, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호, "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호, "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호, "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호, "나노입자형 약물의 액성 액적 에어로졸(liquid droplet aerosol)"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호, "즉시 방출성(immediate release) 및 제어 방출성(controlled release) 특성의 배합을 갖는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호에서 개시되어 있으며, 상기 모든 특허들은 참조문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 것으로 2002년 1월 31일자로 공개된 미국특허출원 일련번호 제20020012675 A1과, "물질을 밀링하는 시스템 및 그 방법"에 관한 WO 02/098565호는 나노입자형 조성물을 기술하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
무정형 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 이들의 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호, "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호, "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호, "기체 방울을 포획하기 위한 초미세 및 응집되지 않은 다공성 입자 및 그의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호, 및 "초음파 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 초미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 기술되어 있고, 이들 모두는 참조문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
타크롤리무스에 관한 종래 기술
타크롤리무스, 또는 FK-506은 사이클로스포린보다 100배 이상 더 효과적인 것으로 판명된 매크롤라이드(macrolide) 면역 억제제이다. 이것은 스트렙토마이세스의 단형종(monotypic species)인, 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)의 발효에 의해 만들어진다. 미국등록특허 제4,894,366호와 EPO 공개공보 제0184162호는 타크롤리무스를 기술하고 있고, 이들은 본원 명세서에서 참조문헌으로서 전문으로 통합되어 있다.
타크롤리무스는 상표명 프로그라프(PROGRAF®)(Fujisawa USA, Inc.로부터 입수 가능함)로 판매되고 있고, 체액성 면역을 억제하며, 보다 더한 정도로는 동종 이식 거부반응(allograft rejection), 지연형 과민증(delayed-type hypersensitivity), 콜라겐으로-유도된 관절염, 실험상의 알레르기성 뇌척수염, 및 이식편 대 숙주병(graft versus host disease)과 같은 세포-매개된 반응을 억제한다. 따라서, 타크롤리무스는 간, 신장, 심장, 골수, 소장과 췌장, 폐와 기관지, 피부, 각막, 및 사지(limb)가 이식된 동물 모델에서 숙주와 이식된 단편의 생존을 연장시킨다.
보다 구체적으로, 실험에 의한 증거는 타크롤리무스가 세포내 단백질인 FKBP-12에 결합한다고 제안하고 있다. 그런 다음, 타크롤리무스-FKBP-12, 칼슘, 칼모듈린(calmodulin), 및 칼시네우린(calcineurin)의 복합체가 형성되고, 칼시네우린의 포스파타아제 활성이 억제된다. 이러한 효과는 림포카인(인터루킨-2, 감마 인터페론과 같은 것)의 생성을 위한 유전자 전사를 개시하는 것으로 생각되는 핵 성분인, 활성화된 T-세포 핵 인자(nuclear factor of activated T-cells, NF-AT)의 탈인산화와 전좌(translocation)를 차단할 수 있다. 최종적인 결과는 T-림프구 활성화의 억제(즉, 면역 억제)이다.
타크롤리무스는 실험식 C44H69NO12.H2O를 가지고, 화학식량 822.05를 갖는다. 타크롤리무스는 백색 결정 또는 결정형 분말인 것 같고, 실질적으로 물에 불용성이며, 에탄올에서 상당히 가용성이고, 메탄올과 클로로포름에서 매우 가용성이다. 타크롤리무스는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure 112007050949615-PCT00001
(The Merck Index, 제12판, 9200 (Merck ＆ Co., Inc., Rahway, NJ, 1996을 참조한다).
경구 투여 후 위장관에서 타크롤리무스의 흡수는 불충분하고 가변적이다. 타크롤리무스의 순수한 생체 이용가능성(bioavailability)은 신장 이식된 성인 환자(N=26)에서 17±10％, 간 이식된 성인 환자(N=17)에서 22±6％, 건강한 지원자들(N=16)에서 18±5％가 된다.
32명의 건강한 지원자들에게 수행된 단일 투여 연구는 1 mg 캡슐과 5 mg 캡 슐의 생물학적 동등함(bioequivalence)을 입증하였다. 32명의 건강한 지원자들에게 수행된 또 다른 단일 투여 연구는 0.5 mg 캡슐과 1 mg 캡슐의 생물학적 동등함을 입증하였다. 타크롤리무스의 최대 혈액 농도(Cmax)와 곡선 아래 면적(AUC)은 3 mg, 7 mg, 및 10 mg의 단일 경구 투여량을 받은 18명의 절식(fasted) 상태의 건강한 지원자들에게서 투여량에 비례하는 형태로 증가하는 것 같았다.
신장을 이식받은 18명의 환자들에서, 투여-후 10-12 시간째 측정된 3 내지 30 ng/mL의 타크롤리무스 저점(trough) 농도(Cmin)는 AUC와 매우 관련되어 있었다(상관 계수 0.93). 간을 이식받은 24명의 환자에서는, 10 내지 60 ng/mL 농도 범위에서, 상관 계수는 0.94였다.
음식 효과에 대해서는, 타크롤리무스의 흡수 속도와 흡수 정도는 절식 상태에서 가장 최대가 되었다. 15명의 건강한 지원자들에게 투여되었을 때, 음식의 존재 및 조성은 타크롤리무스의 흡수 속도와 흡수 정도를 모두 감소시켰다. 그러한 효과는 고-지방 식사(848 kcal, 지방 46％)에서 가장 현저하였다: 평균 AUC와 Cmax가 각각 37％와 77％ 감소하였고; Tmax가 5배 길어졌다. 고-탄수화물 식사(668 kcal, 탄수화물 85％)는 평균 AUC와 평균 Cmax를 각각 28％와 65％ 감소시켰다.
건강한 지원자들(N=16)에서, 식사 시간도 또한 타크롤리무스의 생체 이용가능성에 영향을 미쳤다. 식사하고 즉시 투여되었을 때, 절식 상태에 비하여, 평균 Cmax는 71％ 감소하였고, 평균 AUC는 39％ 감소하였다. 식사하고 1.5 시간 후에 투 여되었을 때, 절식 상태에 비하여, 평균 Cmax는 63％ 감소하였고, 평균 AUC는 39％ 감소하였다.
간을 이식받은 11명의 환자들에서, 고 지방(400 kcal, 지방 34％) 아침식사를 하고 15분 후에 투여된 타크롤리무스는 절식 상태에 비하여 AUC(27±18％)와 Cmax(50±19％)를 감소시켰다.
타크롤리무스와 혈장 단백질의 결합은 대략 99％이고, 5-50 ng/mL 범위의 농도에서는 관계없다. 타크롤리무스는 주로 알부민과 알파-1-산성 당단백질에 결합되고, 적혈구와 높은 수준의 회합(association)을 갖는다. 전체 혈액과 혈장에서 타크롤리무스의 분포는 적혈구 용적률, 혈장 분리시 온도, 약물 농도 및 혈장 단백질 농도와 같은 여러 인자에 의존한다. U.S. 연구에서, 혈장에서의 농도에 대한 전체 혈액에서의 농도의 비율은 평균 35가 되었다(12 내지 67 범위에 있음).
경구용 프로그라프(PROGRAF®) 캡슐을 복용할 수 없는 환자들에서, 치료법은 프로그라프(PROGRAF®) 주사로 시작될 수 있다. 프로그라프(PROGRAF®) 주사제 사용을 고려할 때, 캐스터 오일(castor oil) 유도체를 포함하는 타크롤리무스 주사제로는 과민 반응이 일어나고 있음을 주목해야만 한다. 따라서, 프로그라프(PROGRAF®) 주사는 HCO-60(폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일)에 대해 과민증이 있는 환자에 대해서는 금지된다. 프로그라프(PROGRAF®)의 최초 투여량은 이식하고 6시간이 지 나자마자 투여되어야만 한다. 추천되는 프로그라프(PROGRAF®) 주사의 출발 투여량은 연속적인 IV 주입으로 0.03-0.05 mg/kg/일이다. 성인 환자는 투여 범위 중 보다 낮은 부문에서 투여량을 받아야만 한다. 공동의 부신 코르티코스테로이드 치료법(Concomitant adrenal corticosteroid therapy)이 이식 후 초기 단계에 추천된다. 프로그라프(PROGRAF®) 주사에 의한 연속적인 정맥(IV) 주입은 환자가 프로그라프(PROGRAF®) 캡슐의 경구용 투여를 참을 수 있을 때까지만 계속해야 한다.
프로그라프(PROGRAF®) 주사액은 사용하기 전에 0.9％ 소듐 클로라이드 주사액 또는 5％ 덱스트로즈 주사액으로 0.004 mg/mL 내지 0.02 mg/mL 농도까지 희석되어야 한다. 희석된 주입용 용액은 유리 또는 폴리에틸렌 용기 내에 보관해야만 하고, 24시간 후에는 폐기해야 한다. 희석된 주입용 용액은 안정성 감소 및 프탈레이트 적출 가능성 때문에 PVC 안에 보관해서는 안 된다. 더 많이 희석된 용액이 사용되는 상황(예를 들면, 소아에게 투여)에서는, 또한 튜브 내로 상당한 약물이 흡수되는 가능성을 최소화하기 위하여 PVC가-없는 튜브가 사용되어야만 한다. 비경구용 약물 제품에 대해서는 용액 또는 용기가 허용하는 한, 투여하기 전에 특정 물질 및 변색을 육안으로 조사해야만 한다. 알칼리성 매질에서 프로그라프(PROGRAF®)의 화학적 불안정성 때문에, 프로그라프(PROGRAF®) 주사액은 pH 9 이상의 용액(예를 들면, 간시클로비어(ganciclovir) 또는 아시클로비어(acyclovir))과 혼합되거나 또는 동시에 주입되어서는 안 된다.
IV 치료법이 필요하다면, 경구용 치료법을 견뎌낼 수 있을 때 IV로부터 경구용 타크롤리무스로 전환하는 것이 추천된다. IV 주입을 받는 환자에서, 경구용 치료법의 최초 투여는 IV 주입을 중단한 후 8-12시간에 해야만 한다. 추천되는 타크롤리무스 캡슐의 출발 경구 투여량은 12시간 마다, 2회로 나누어진 하루 투여에서 0.10-0.15 mg/kg/일이 투여되는 것이다. 간 이식된 환자들에 대해서는, 동시-투여된 포도 쥬스가 타크롤리무스 혈액 저점 농도(blood trough concentration)를 증가시킨다고 보고되었다. 투여는 거부 반응과 내성의 임상 평가에 기초하여 적정하도록 해야 한다.
현재, 용해도 특성을 증가시켜, 결국 환자에게 투여시 향상된 생체 이용가능성을 제공하고 비육(fed)/절식(fasted)에 따른 흡수 가변성을 줄여주는 타크롤리무스 제형에 대한 필요성이 있어 왔다. 본원 발명은 타크롤리무스의 나노입자형 제제를 포함하는 조성물과 방법을 제공함으로써, 이와 같은 필요성을 만족시킨다. 그와 같은 제제로는 가용화제인 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)을 사용할 필요성을 제거하는, 타크롤리무스의 주사가능한 나노입자형 제제와 타크롤리무스의 장용제피 나노입자형 제제를 포함한다. 나노입자형 타크롤리무스 조성물이 바람직한데, 왜냐하면 입자 크기의 감소 결국 표면적의 증가로 인해, 투여 후 조성물이 빨리 용해되고 흡수되기 때문이다.
본원 발명은 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)가 약 2000 nm 미만인 나노입자형(nanoparticulate) 타크롤리무스와, 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 타크롤리무스 제제에 관한 것이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 유효 평균 입자 크기가 약 600 nm 미만인 타크롤리무스 입자와, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는, 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 주사가능한 제제는 유효 평균 입자 크기가 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만인 타크롤리무스를 포함할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 표면 안정화제는 포비돈 폴리머이다.
본원 발명의 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제는 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)을 사용할 필요성을 제거한다. 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일을 포함하는 통상적인 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 타크롤리무스 제제에서는, 이와 같은 가용화제의 존재가 과민성 쇼크(즉, 심각한 알레르기 반응) 및 죽음으로 이끌 수 있기 때문에, 본원 발명은 유익하다. 또한, 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제는 투여 후 빠른 약물 용해와 함께, 낮은 주사 용량에서 고 농도의 타크롤리무스를 포함하는 제제를 제공한다.
또한, 본원 발명은 장용제피(enteric-coated) 타크롤리무스를 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다. 그와 같은 제제는 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 나노입자형 타크롤리무스와, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 본원 발명의 장용제피 투여 제형은 환자에게 투여되었을 때 다양한 방출 프로파일(release profile), 예를 들면 즉시-방출성 제제(immediate-release(IR) formulation), 1일 1회(또는 1주에 1회, 또는 1달에 1회와 같이, 교대하는 시간) 투여를 가능하게 하는 제어 방출성(controlled-release, CR) 제제, 및 IR 제제와 CR 제제 모두의 조합을 포함하는 다양한 방출 프로파일을 나타내는 제제로 제공될 수 있다. 본원 발명의 CR 제제는 1일 1회 투여만을 필요로 할 수 있기 때문에, 그와 같은 투여 제제는 환자의 편리함과 치료 순응도(compliance)를 향상시키는 잇점을 제공한다. CR 제제에서 사용된 제어-방출의 메카니즘은 마멸성(erodable) 제제, 확산-제어(diffusion-controlled) 제제, 및 삼투압에 의한-제어(osmotically-controlled) 제제의 사용을 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제의 제조 방법이 제공된다. 상기 제조 방법은 (1) 타크롤리무스를 액체형 분산매(dispersion medium)에 분산시키는 단계; 및 (2) 타크롤리무스의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기, 예를 들면 주사가능한 조성물의 경우에는 약 600 nm 미만 또는 주사 불가능한(non-injectable) 조성물 또는 장용제피 조성물의 경우에는 약 2000 nm 미만으로 물리적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 타크롤리무스의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안 또는 감소시킨 후에, 분산매로 첨가될 수 있다. 주사가능한 조성물의 하나의 실시 형태에서, 표면 안정화제는 분자량이 약 40,000 달톤 미만인 포비돈 폴리머이다. 바람직하게는, 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에, 액체형 분산매는 생리적인 pH, 예를 들면 약 3 내지 약 8 범위 내에 유지된다.
또한, 본원 발명은 장기 거부 반응(organ rejection)의 예방을 목적으로, 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제를 사용하여 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이고, 특히 동종의 간 또는 신장 이식을 받은 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 그와 같은 방법은 치료적 유효량의 주사가능한 또는 장용제피 나노입자형 타크롤리무스 제제와 같은, 본원 발명에 따른 나노입자형 타크롤리무스 제제를 객체에게 투여하는 단계를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제는 비-독성인 생리적으로 허용가능한 액체형 캐리어, pH 조절제, 또는 방부제와 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 하나 이상 선택적으로 포함할 수 있다.
상기 기술된 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 대표적이고 설명을 위한 것으로, 청구된 본원 발명에 대해 추가적인 설명을 제공하는 것을 목적으로 한다. 당해 분야의 당업자들에게 있어서, 다른 목적, 장점 및 신규한 특징은 본원 발명의 하기 상세한 설명으로부터 쉽게 명백해질 것이다.
본원 발명의 상세한 설명
A. 도입
본원 발명은 타크롤리무스의 나노입자형 제제를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 타크롤리무스와, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다.
소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형의 두 가지 대표적인 예는 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형과 장용제피 나노입자형 타클로리무스 투여 제형이다. 장용제피 투여 제형의 예로는 타크롤리무스의 고형 분산액 또는 액체 충진된 캡슐을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 투여 제형은 환자에게 투여되었을 때 다양한 방출 프로파일, 예를 들면 IR 제제, 1일 1회 투여을 가능하게 하는 CR 제제, 및 IR 제제와 CR 제제 모두의 조합을 포함하는 다양한 방출 프로파일을 나타내는 제제로 제공될 수 있다. 본원 발명의 CR 제형은 1일 1회(또는 1주에 1회 또는 1달에 1회와 같이, 적당한 기간 동안 1회 투여) 투여만을 필요로 할 수 있기 때문에, 그와 같은 투여 제형은 환자의 편리함과 치료 순응도(compliance)를 향상시키는 잇점을 제공한다. 투여량 투여 프로토콜(dosage administration protocol)에 순응하지 못한 환자는 장기 거부 반응을 일으킬 수 있기 때문에, 본원 발명의 이러한 잇점은 면역 억제약으로서 도움이 된다는 것이다. CR 제형에서 사용되는 제어-방출의 메카니즘은 마멸성 제제, 확산-제어 제제, 및 삼투압에 의한-제어 제제의 사용을 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원 명세서에서 기술된 조성물은 나노입자형 타크롤리무스와, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 주사가능한 조성물의 경우, 나노입자형 타크롤리무스는 바람직하게는 유효 평균 입자 크기가 약 600 nm 미만이다. 장용제피 조성물의 경우, 나노입자형 타크롤리무스는 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만이다.
본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제의 통상적인 타크롤리무스 제제(예를 들면, 비-나노입자형 또는 가용화된 투여 제형)에 비해 좋은 점은 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 증가된 수(水) 용해도(water solubility); (2) 증가된 생체 이용가능성; (3) 높아진 생체 이용가능성으로 인해 보다 작아진 투여 제형 크기; (4) 높아진 생체 이용가능성으로 인해 보다 낮아진 치료적 투여량(therapeutic dosage); (5) 보다 낮은 투여로 인해 원하지 않는 부작용의 위험을 감소; (6) 환자의 편리함과 치료 순응도가 높아짐; 및 (7) 장기 이식 시술(organ replacement surgery) 후 장기 거부 반응의 보다 효과적인 예방. 본원 발명에 따른 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제가 주사가능한 타크롤리무스의 통상적인 제제에 비해 또 다른 좋은 점은 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)을 사용할 필요성을 제거하였다는 것이다. 장용제피 나노입자형 타크롤리무스의 또 다른 좋은 점은 장용 코팅으로 인한 원하지 않는 부작용의 위험을 줄였다는 것이다.
또한, 본원 발명은 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클, 총체적으로는 캐리어로 지칭되는 것들을 하나 이상 포함하는, 나노입자형 타크롤리무스 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고형 또는 액체형으로 경구 투여, 또는 에어로졸 제형, 질내, 비강, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 드롭스), 구강, 조내(intracisternal), 복강내, 또는 국부 투여, 및 그 등가물로 제제화시킬 수 있다.
B. 정의
본원 발명은 하기 및 출원서를 통해 설명된 바에 따라, 여러 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술된다.
본원 명세서에서 사용될 때 용어 "유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만 "은 예를 들면, 침강장(沈降場) 흐름 분획법(分劃法)(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란(light scattering) 및 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 공지된 다른 방법에 의해 측정되었을 때, 타크롤리무스 입자의 50％ 이상이 약 2000 nm 미만의 중량 평균 크기(weight average size)를 갖는다는 것을 의미한다.
"약(about)"이 본원 명세서에서 사용될 때, "약"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이고, 사용되는 문맥에 따라서는 어느 정도 변화를 가할 수 있을 것이다. 사용되는 문맥에 따라 당해 분야의 당업자들에게 명백하지 않은 용어의 사용이 있다면, "약"은 특정 수치의 10％ 플러스 또는 10％ 마이너스 까지를 의미할 것이다.
본원 명세서에서 안정한 타크롤리무스 입자를 사용될 때, 이것은 하기 파라미터 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 타크롤리무스 입자는 입자간 인력으로 인해 상당히 응집하거나 또는 덩어리로 만들어지지 않고, 또는 시간이 경과함에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않으며; (2) 무정형 상에서 결정형 상으로 변환되는 것과 같이, 시간이 경과함에 따라 타크롤리무스 입자의 물리적 구조가 변경되지 않고; (3) 타크롤리무스 입자가 화학적으로 안정하며; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서는 타크롤리무스의 녹는점 또는 그 이상에서 타크롤리무스가 가열되지 않는다.
"통상적인" 또는 "비-나노입자형" 활성 약물 또는 타크롤리무스는 용해되거나 또는 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm보다 큰 타크롤리무스와 같은 활성 약물을 의미할 것이다. 본원 명세서에서 규정된 나노입자형 활성 약물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
"좋지 못한 수(水) 가용성(water soluble) 약물"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 20 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 의미한다.
어구 '치료학적 유효량'이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 그와 같은 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 약물이 투여되었을 때 특정 약리 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실시예에서는, 특정 객체에게 투여되는 '치료학적 유효량'이 당해 분야의 당업자들에게 '치료학적 유효량'으로 간주되지만, 본원 명세서에서 기술된 상태/질병을 치료함에 있어서 항상 효과가 있는 것은 아니라는 점을 강조한다.
용어 "입자(particulate)"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 분리된 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 나타낸다. 용어 "복합입자(multiparticulate)"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 복수 개의 분리된, 또는 응집된 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
용어 "조절된 방출(modified release)"이 본원 발명에 따른 조성물, 또는 코팅 또는 코팅 물질과 관련하여 본원 명세서에서 사용될 때 또는 소정의 다른 문맥에서 사용될 때, 이것은 즉시 방출성이 아니고 제어 방출성, 서방출(sustained release)성 및 지연 방출(delayed release)성을 포함하도록 채택된 방출을 의미한다.
용어 "지연 시간(time delay)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 조성물의 투여와 특정 부위로부터의 타크롤리무스의 방출 간의 지속 시간을 나타낸다.
용어 "래그 타임(lag time)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 특정 부위로부터 활성 약물의 전달과 또 다른 부위로부터 타크롤리무스의 연속적인 전달 간의 걸린 시간을 의미한다.
C. 나노입자형 타크롤리무스 조성물의 특징
본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 조성물에 대해서는 강화된 약리학적 특징이 수없이 많다.
1. 증가된 생체 이용가능성
본원 발명의 타크롤리무스 제제는 이전의 통상적인 타크롤리무스 제제와 비교할 때, 동일한 타크롤리무스의 동일한 투여량에서 증가된 생체 이용가능성을 나타내고, 보다 적은 투여량을 필요로 한다. 따라서, 나노입자형 타크롤리무스 제제가 절식 상태에 있는 환자에게 투여된다면, 절식 상태에서 통상적인 미세결정 타크롤리무스 정제의 투여와 생물학적으로 동등하지 않게 된다.
비-생물학적 동등함(non-bioequivalence)은 중요한데, 왜냐하면 이것은 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형이 상당히 보다 높아진 약물 흡수를 나타냄을 의미하기 때문이다. 그리고, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형이 통상적인 미세결정 타크롤리무스 투여 제형과 생물학적으로 동등하게 되기 위해서는, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형은 상당히 보다 적은 약물을 포함해야만 할 것이다. 따라서, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형은 약물의 생체 이용가능성을 상당히 증가시킨다.
또한, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형은 통상적인 미세결정 타크롤리무스 투여 제형(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))에서 관찰된 것과 동일한 약리학적 효과를 얻기 위해서는 보다 적은 약물을 필요로 한다. 따라서, 나노입자형 타크롤리무스 투여 제형은 통상적인 미세결정 타크롤리무스 투여 제형과 비교할 때 증가된 생체 이용가능성을 갖는다.
2. 본원 발명에 따른 타크롤리무스 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 비육( fed ) 상태 또는 절식( fasted ) 상태에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명의 조성물은 타크롤리무스의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 비육 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 타크롤리무스를 포함한다. 이것은 나노입자형 타크롤리무스 조성물이 비육 상태 또는 절식 상태에 투여되었을 때 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수 비율에서 평가할 만한 차이점이 거의 없거나 또는 전혀 없음을 의미한다.
음식으로 인한 영향을 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 객체의 편리함이 증가됨을 포함하고, 이를 통해 객체의 치료 순응도의 증가를 포함하는데, 왜냐하면 객체는 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투여하는 것을 확인할 필요가 없기 때문이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 타크롤리무스에 대해 좋지 못한 치료 순응도를 갖는 객체에 대해서는, 약물이 처방될 의료적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다. 즉, 환자는 장기 거부 반응으로 문제를 겪을 수 있기 때문이다.
또한, 본원 발명은 바람직하게는 포유 동물 객체에게 투여되었을 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는 타크롤리무스 조성물을 제공한다. 타크롤리무스 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 타크롤리무스의 Cmax는 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 AUC는 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 Tmax는 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))의 Tmax보다 바람직하게는 더 작다. 본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 타크롤리무스의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 바람직한 타크롤리무스 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 타크롤리무스 제제에 의해 나타난 Tmax의 약 90％ 이하, 약 80％ 이하, 약 70％ 이하, 약 60％ 이하, 약 50％ 이하, 약 30％ 이하, 약 25％ 이하, 약 20％ 이하, 약 15％ 이하, 약 10％ 이하, 또는 약 5％ 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 타크롤리무스 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 타크롤리무스 제제에 의해 나타난 Cmax보다 약 50％, 약 100％, 약 200％, 약 300％, 약 400％, 약 500％, 약 600％, 약 700％, 약 800％, 약 900％, 약 1000％, 약 1100％, 약 1200％, 약 1300％, 약 1400％, 약 1500％, 약 1600％, 약 1700％, 약 1800％, 약 1900％보다 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 타크롤리무스 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제(예를 들면, 프로그라프(PROGRAF®))와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 타크롤리무스 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 25％, 약 50％, 약 75％, 약 100％, 약 125％, 약 150％, 약 175％, 약 200％, 약 225％, 약 250％, 약 275％, 약 300％, 약 350％, 약 400％, 약 450％, 약 500％, 약 550％, 약 600％, 약 650％, 약 700％, 약 750％, 약 800％, 약 850％, 약 900％, 약 950％, 약 1000％, 약 1050％, 약 1100％, 약 1150％, 약 1200％보다 큰 AUC를 나타낸다.
3. 비육 상태 대( versus ) 절식 상태에 투여되었을 때 본원 발명에 따른 타크 롤리무스 조성물의 생물학적 동등함
또한, 본원 발명은 절식 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것이 비육 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것과 생물학적으로 동등한 나노입자형 타크롤리무스를 포함하는 조성물을 포함한다.
비육 상태 대(versus) 절식 상태 상태에 투여되었을 때, 나노입자형 타크롤리무스를 포함하는 조성물의 흡수 차이는 바람직하게는 약 35％ 미만, 약 30％ 미만, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 또는 약 3％ 미만이 된다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약국과 상응하는 유럽 규제 당국(EMEA)에 의해 제공된 Cmax와 AUC에 의해 규정될 때에, 절식 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것이 비육 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것과 생물학적으로 동등한, 나노입자형 타크롤리무스를 포함한다. 미국 FDA 지침에 따르면, 두 개의 생성물 또는 제조 방법이 AUC와 Cmax에 대한 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25 내에 있다면, 이들은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정결과는 규제 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따라 두 개의 화합물 또는 투여 조건 간에 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI가 0.80 내지 1.25 내에 있어야만 하고, Cmax의 90％ CI가 0.70 내지 1.43 내에 있어야만 한다.
4. 본원 발명의 타크롤리무스 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )
본원 발명의 타크롤리무스 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖고 있다. 투여된 활성 약물의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 보다 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문이다. 타크롤리무스의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위해서는, 약물의 용해가 100％에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 하기 위하여 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용하다.
본원 발명의 타크롤리무스 조성물은 바람직하게는 약 5분 이내에 조성물의 약 20％ 이상이 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 타크롤리무스 조성물의 약 30％ 이상 또는 약 40％ 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 타크롤리무스 조성물의 약 40％, 약 50％, 약 60％, 약 70％, 또는 약 80％가 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 타크롤리무스 조성물의 약 70％, 약 80％, 약 90％, 또는 약 100％가 약 20분 이내에 용해된다.
용해는 바람직하게는 구별되는 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다른 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 곡선을 생성할 것이다. 즉, 용해 매질은 조성물의 생체 내 용해(in vivo dissolution)를 예측하게 한다. 대표적인 용해 매질은 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 0.025M로 포함하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드(rotating blade) 방법(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.
5. 본원 발명에 따른 타크롤리무스 조성물의 재분산성 프로파일( redispersibility profile )
본원 발명에 따른 타크롤리무스 조성물의 또 다른 특징은 조성물이 재분산되어 재분산된 타크롤리무스 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 된다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여한 후 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 조성물이 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 타크롤리무스를 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 제공받을 수 있었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다. 본원 발명에 적절한 나노입자형 크기는 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명에 적절한 나노입자형 크기는 유효 평균 입자 크기가 약 600 nm 미만이다.
실제로, 본원 발명의 나노입자형 활성 약물 조성물은 활성 약물의 작은 입자크기로 인해 잇점을 얻는데; 투여한 후 활성 약물이 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 자유 에너지를 전체적으로 감소시키기 위한 열역학적 추진력으로 인해, "덩어리" 또는 응집된 활성 약물 입자들이 생성되게 된다. 그와 같은 응집된 입자의 생성으로, 투여 제형의 생체 이용가능성은 나노입자형 활성 약물의 액체형 분산액 제형에서 관찰된 것보다 훨씬 아래로 떨어질 수 있다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 조성물은 생체관련(biorelevant) 수성 매질에서 재구성(reconstitution)/재분산에 의해 입증된 바와 같이, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물에게 투여된 후 나노입자형 타크롤리무스 입자의 극적인 재분산을 나타내어, 재분산된 타크롤리무스 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 한다. 그와 같은 생체관련 수성 매질로는, 매질의 생체관련도(biorelevance)의 기초를 형성하는 바람직한 이온 세기(ionic strength)와 pH를 나타내는 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 세기는 인간 신체에서 발견되는 생리적인 조건을 대표하는 것들이다. 그와 같은 생체관련 수성 매질로는 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수성 용액, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
생체관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체관련 이온 세기도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 세기를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 세기를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 세기는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 세기 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 세기 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표하는 것들이다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 흉내낸다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 흉내내기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 세기 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된 타크롤리무스 입자(수성, 생체관련, 또는 소정의 다른 적절한 매질에서 재분산된 입자)는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만이 된다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 그와 같은 방법은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참고한다.
6. 다른 활성 약물과 함께 사용되는 타크롤리무스 조성물
본원 발명의 타크롤리무스 조성물은 장기 거부 반응의 예방에 유용한 화합물을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 본원 발명의 조성물은 그와 같은 다른 활성 약물과 함께 동시에-제제화될 수 있고, 또는 본원 발명의 조성물은 그와 같은 활성 약물과 동시에-투여되거나 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 타크롤리무스와 동시에-투여되거나 또는 동시에-제제화될 수 있는 약물의 예로는 사이클로스포린, 미코페놀산(mycophenolic acid), 라파마이신(또한, 시롤리무스(sirolimus)로 알려져 있음), 알렘투주마브(alemtuzumab), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 코르티코스테로이드, 글루코코르티코스테로이드, 독시사이클린, 인터페론 베타-1b, 말로노니트릴아미드(malononitrilamide) FK778, 아자티오프린(azathioprine), 캠패쓰-1H, 바실릭시맵(basiliximab), 및 메토트렉세이트를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
D. 조성물
본원 발명은 나노입자형 타크롤리무스 입자와, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 타크롤리무스 입자의 표면에 흡착되거나 또는 회합되어(associated) 있다. 본원 명세서에서 유용한 표면 안정화제는 타크롤리무스 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 바람직하게는, 표면 안정화제 개별적인 분자들은 본질적으로 분자간 가교-결합(cross-linkage)이 없다. 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 표면 안정화제 두 개 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클, 총체적으로 캐리어로 지칭되는 것들을 하나 이상 함께 포함하는, 나노입자형 타크롤리무스 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고형 또는 액체형의 경구 투여용, 또는 에어로졸 제형, 질내, 비강, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 드롭스), 구강, 조내(intracisternal), 복강내, 또는 국부 투여, 및 그 등가물로 제제화시킬 수 있다. 본원 발명의 어떤 실시 형태에서는, 나노입자형 타크롤리무스 제제는 주사가능한 제형으로 또는 장용제피 경구용 제형으로 된다.
1. 타크롤리무스
FK-506 또는 푸지마이신(Fujimycin)으로 알려져 있는 타크롤리무스는 23개-원소로 구성되는 매크로라이드 락톤이다. 용어 "타크롤리무스"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 유사체(analogue) 및 그의 염을 포함하고, 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphouse) 상, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 적용될 때, 본원 발명의 타크롤리무스는 하나의 실질적으로 광학적으로 순수한 에난티오머 또는 이들의 혼합물 제형으로, 에난티오머들의 라세미체 제형으로 존재할 수 있다.
2. 표면 안정화제
하나 이상의 표면 안정화제의 조합이 본원 발명의 주사가능한 타크롤리무스 제형에 사용될 수 있다. 적절한 표면 안정화제로는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다. 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 위한 바람직한 표면 안정화제는 포비돈 폴리머이다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowaxes 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronics F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine 908®으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Tritons X-200®(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin-1OG® 또는 Surfactant 10-G®(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노사이드; n-데실 (-D-말토피라노사이드; n-도데실 (-D-글루코피라노사이드; n-도데실 (-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 (-D-티오글루코사이드; n-헥실 (-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노사이드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노사이드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다. 또한, 바람직하다면, 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제는 포스포리피드 없이 제제화될 수 있다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시레이트된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡시레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336), 폴리쿼트(POLYQUAT), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL) 및 알카쿼트(ALKAQUAT)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥사이드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4(+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4(+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 비페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
포비돈 폴리머
포비돈 폴리머는 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제제화할 때 사용되는 바람직한 표면 안정화제이다. 포비돈(polyvidon(e)), 포비도눔(povidonum), PVP 및 폴리비닐피롤리돈으로 또한 알려져 있는 포비돈 폴리머는 상표명 Kollidon®(BASF Corp.) 및 Plasdone®(ISP Technologies, Inc.)으로 판매된다. 이들은 1-에테닐-2-피롤리디논 폴리머 및 1-비닐-2-피롤리디논 폴리머 화학 명칭을 갖는, 다분산성(polydisperse) 거대분자형 분자이다. 포비돈 폴리머는 약 10,000 내지 약 700,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 시리즈 생성물로 상업적으로 제조된다. 포유 동물에게 투여될 약물 화합물을 위한 표면 조절제(surface modifier)로서 유용하기 위해서, 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 가져야만 하는데, 왜냐하면 40,000 달톤보다 큰 분자량은 신체를 통과하는데 어려움이 있을 수 있기 때문이다.
포비돈 폴리머는 예를 들면, 레페의 공정(Reppe's process)에 의해 제조되는데, 이 공정은 (1) 레페 부타디엔 합성법에 의해 아세틸렌과 포름알데히드로부터 1,4-부탄디올을 얻는 단계; (2) 구리에서 및 200℃에서 1,4-부탄디올로부터 수소를 제거하여 γ-부티로락톤을 생성하는 단계; 및 (3) γ-부티로락톤을 암모니아와 반응시켜 피롤리돈을 생성하는 단계를 포함한다. 아세틸렌으로 연속적으로 처리하면 비닐 피롤리돈 모노머를 제공한다. H2O와 NH3 존재 하에서 가열함으로써 중합 반응이 수행된다. The Merck Index, 제10판, pp. 7581(Merck ＆ Co., Rahway, NJ, 1983)을 참고한다.
포비돈 폴리머 제조 방법은 동일하지 않은 체인 길이를 포함하여, 따라서 다른 분자량의 폴리머를 생성한다. 분자의 분자량은 각각 특정한 상업적으로 입수가능한 등급에 따라 평균값(mean) 또는 평균(average)이 다양하게 된다. 고분자의 분자량을 직접적으로 측정하는 것은 어렵기 때문에, 다양한 분자량 등급을 분류하는데 가장 광범위하게 사용되는 방법이 점도 측정에 기초하는 K-값(K-value)이다. 다양한 등급의 포비돈 폴리머의 K-값은 평균 분자량의 함수를 나타내고, 이것은 점도 측정으로부터 유래되고 피켄쳐(Fikentscher)의 식에 따라 계산된다.
중량-평균 분자량(weight-average of the molecular weight)인 Mw는 광 산란법과 같이, 개별적인 분자의 중량을 측정하는 방법에 의해 결정된다. 표 1은 모두 가용성인, 상업적으로 입수가능한 다수개의 포비돈 폴리머의 분자량 데이터를 제공한다.
<표 1>
Figure 112007050949615-PCT00002
＊분자량이 40,000 달톤보다 크기 때문에, 이 포비돈 폴리머는 비경구로(즉, 주사에 의해) 투여될 약물 화합물을 위한 표면 안정화제로서는 유용하지 않다.
＊＊ Mv는 점도-평균(viscosity-average) 분자량이고, Mn은 분자수-평균(number-average) 분자량이고, 및 Mw는 중량 평균 분자량이다. Mw와 Mn은 광 산란법과 초-원심분리법에 의해 결정되었고, Mv는 점도 측정에 의해 결정되었다.
표 1에서 제공된 데이타에 기초하면, 대표적인 바람직한 상업적으로 입수가능한 포비돈 폴리머는 Plasdone C-15®, Kollidon 12 PF®, Kollidon 17 PF®, 및 Kollidon 25®를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
3. 나노입자형 타크롤리무스 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 당해 분야에서 당업자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해서 측정된 중량 평균 입자 크기(weight average particle size)에 기초하여 결정된다. 그와 같은 방법으로는 예를 들면, 침강장(沈降場) 흐름 분획법(分劃法), 광자 상관 분광법, 광 산란 및 디스크 원심분리를 포함한다.
본원 발명의 조성물, 및 특히 장용제피 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만(즉, 2 미크론(micron))인 타크롤리무스 나노입자를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 타크롤리무스 나노입자는 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정된, 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만이 된다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 나노입자형 조성물, 및 특히 주사가능한 나노입자형 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 600 nm 미만인 타크롤리무스 나노입자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 유효 평균 입자 크기는 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만이 된다.
"유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만"은 타크롤리무스 입자의 50중량％ 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 만약 "유효 평균 입자 크기"가 약 1900 nm 미만이라면, 상기 개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 타크롤리무스 입자의 약 50％ 이상이 약 1900 nm 미만의 크기를 갖는다. 상기에서 인용된 다른 입자 크기에 대해서도 동일한 방식으로 된다. 다른 실시 형태에서, 타크롤리무스 입자의 약 70％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 또는 약 99％ 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 타크롤리무스 조성물의 D50 값은 타크롤리무스의 50 중량％가 속하는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 타크롤리무스 입자의 90 중량％가 속하는 입자 크기이다.
4. 나노입자형 타크롤리무스와 표면 안정화제의 농도
타크롤리무스와 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 구성성분의 최적 함량은 예를 들면, 친수 친유 밸런스(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점 및 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등과 같은, 선택된 표면 안정화제(들)의 물리적 및 화학적 특징에 의존한다.
바람직하게는, 타크롤리무스의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 타크롤리무스와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양하게 할 수 있다. 활성 성분의 보다 높은 농도는 일반적으로 투여량 및 비용 효율 관점에서 바람직하다.
바람직하게는, 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 타크롤리무스와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양하게 할 수 있다.
5. 다른 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 투여 경로 및 바람직한 투여 제형에 따라, 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 분해제, 발포제(effervescent agent), 및 다른 부형제 하나 이상을 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 거대결정(macrocrystalline) 셀룰로오스, 및 규화된 거대결정형 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)이 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 분해제로는 약간 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
6. 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제
본원 발명은 투여한 후 빠른 약물 용해와 함께, 낮은 주사 용량에서 고 농도의 약물을 포함할 수 있는 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제공한다. 또한, 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 타크롤리무스 제제는 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)을 사용할 필요성을 제거한다.
％w/w에 기초할 때, 대표적인 주사가능한 타크롤리무스 제제는 다음을 포함한다:
타크롤리무스 5-50％
포비돈 폴리머 0.1-50％
방부제 0.05-0.25％
pH 조절제 pH 약 6 내지 약 7
주사를 위한 물 충분한 양
대표적인 방부제는 메틸파라벤(％w/w로 약 0.18％), 프로필파라벤(％w/w로 약 0.02％), 페놀(％w/w로 약 0.5％) 및 벤질 알코올(2％v/v 까지)을 포함한다. 대표적인 pH 조절제는 소듐 히드록시드이고, 및 대표적인 액성 캐리어는 주사용 멸균수이다. 다른 유용한 방부제, pH 조절제, 및 액체형 캐리어가 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
본원 발명의 주사가능한 나노입자형 제제에서, 타크롤리무스는 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 함량으로, 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 20 mg의 함량으로 존재한다.
7. 장용제피 경구용 제제
타크롤리무스의 생체 이용가능성은 음식과 함께 투여될 때 감소하게 된다.
음식과 함께 투여하는 것은 타크롤리무스가 위에서 정체하는(retained) 시간의 양을 증가시키게 된다. 이러한 증가된 정체 시간은 산성인 위 조건에서 타크롤리무스가 용해되도록 한다. 그런 다음, 용해된 약물이 위를 떠나서, 소장 상부의 보다 염기성인 조건으로 들어가면, 타크롤리무스는 용액으로부터 침전되어 석출된다. 침전된 타크롤리무스는 불충분하게 흡수되는데, 왜냐하면 침전된 타크롤리부스는 흡수될 수 있기 전에 일단 다시 용해되어야 하고 이러한 과정은 타크롤리무스의 좋지 못한 수 용해도(water solubility)로 인해 천천히 진행되기 때문이다. 위에서 약물의 용해, 뒤이어 침전하는 것은 나노입자형 타크롤리무스 고형 분산액, 또는 나노입자형 타크롤리무스 액체 충진된 캡슐과 같은 나노입자형 투여 제제의 투여로부터 타크롤리무스가 얻을 수 있는 향상된 생체 이용가능성을 감소시킨다. 위의 낮은 pH 조건으로부터 약물을 보호하는 것은 이러한 생체 이용가능성의 감소를 줄이거나 또는 제거할 것이다. 또한, 장용제피(enteric coating)는 타크롤리무스 투여와 관련되는 구역질과 구토를 줄이거나 또는 제거할 것이다.
그러므로, 장용제피 나노입자형 타크롤리무스를 포함하는 조성물이 본원 명세서에서 기술된다. 하나의 실시 형태에서, 경구용 제제는 장용제피 고형 투여 제형을 포함한다.
경구 투여를 위한 고형 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고형 투여 제형에서, 타크롤리무스는 하기 요소들 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 비활성 부형제(또는 캐리어) 하나 이상; (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제(extender); (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 또는 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 보습제(humactant); (e) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 컴플렉스 실리케이트(complex silicate), 및 소듐 카보네이트와 같은 분해제; (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 (j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투여 제제는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약물 방출 프로파일( Release Profile )
하나의 실시 형태에서, 본원 명세서에서 기술된 장용제피 타크롤리무스 조성물은 경구용 투여 제형으로 환자에게 투여될 때 박동성 혈장 프로파일(pulsatile plasma profile)을 나타낸다. 저 농도의 저점(trough)과 산재된 고 농도인 타크롤리무스의 펄스(pulse)가 관찰될 때, 약물 화합물의 투여와 관련된 혈장 프로파일은 "박동성 프로파일(pulsatile profile)"이라고 기술될 수 있다. 두 개의 피크를 포함하는 박동성 프로파일은 "두 개의 모드를 가진 것(bimodal)"으로 기술될 수 있다. 마찬가지로, 투여한 후 그와 같은 프로파일을 만들어 내는 조성물 또는 투여 제형은 타크롤리무스의 "박동성 방출(pulsed release)"을 나타낸다고 기술될 수 있다.
즉시 방출성(IR) 투여 제형이 주기적인 간격으로 투여되는, 통상적인 빈번한 투여 요법(frequent dosage therapy)은 박동성 혈장 프로파일을 발생시키게 된다. 이러한 경우에, 약물의 혈장 농도의 피크는 각각의 IR 투여량을 투여한 후에 연속적인 투여 시점 사이에서 전개하는 저점(trough)(저 농도의 약물이 나타나는 부분)과 함께 관찰된다. 그와 같은 투여 요법(및 그 결과 발생되는 박동성 혈장 프로파일)은 그와 연관되는 특정 약리학적 효과 및 치료 효과를 갖는다. 예를 들면, 피크 사이에 타크롤리무스의 혈장 농도가 떨어짐에 의해 제공되는 중단 기간(wash out period)은 다양한 형태의 약물에 대한 환자의 내성을 줄이거나 또는 차단하는데 기여하는 인자로 생각되고 있다.
본원 명세서에서 기술된 것과 유사한 복합입자 조절된 제어 방출성(multiparticulate modified controlled release(CR)) 조성물이 Devane 등에 의해 등재된 미국등록특허 제6,228,398호, 제6,730,325호, 및 제6,793,936호에서 개시되었고 청구되었으며; 이들 모두는 본원 명세서에서 참조문헌으로 구체적으로 통합되어 있다. 이 분야의 모든 관련 종래 기술이 여기에서 발견될 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 제1 집단의 타크롤리무스를 포함하는 제1 구성성분과, 제2 집단의 타크롤리무스를 포함하는 제2 구성성분을 포함하는 복합입자 조절된 방출성 조성물이다. 제2 구성성분 중 활성 성분을-포함하는 입자는 조절된 방출성 코팅 물질로 코팅되어 있다. 택일적으로 또는 추가로, 제2 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자는 조절된 방출성 매트릭스(modified release matrix) 물질을 더 포함한다. 경구 전달한 후, 작용 중에 조성물은 타크롤리무스를 박동성 방식으로 전달한다.
본원 발명에 따른 복합입자 조절된 방출성 조성물의 바람직한 실시 형태에서, 제1 구성성분은 즉시 방출성 구성성분이다.
제2 집단의 타크롤리무스 입자에 적용된, 조절된 방출성 코팅은 제1 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자로부터의 활성 성분의 방출과, 제2 집단의 활성 타크롤리무스를-포함하는 입자로부터의 활성 성분의 방출 사이에 래그 타임을 일으킨다. 마찬가지로, 제2 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자에서 조절된 방출 매트릭스 물질의 존재는 제1 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자로부터의 타크롤리무스의 방출과, 제2 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자로부터 활성 성분의 방출 사이에 래그 타임을 일으킨다. 래그 타임의 지속 시간은 조절된 방출성 코팅물질의 조성 및/또는 그 함량을 변경함으로써, 및/또는 사용할 조절된 방출성 매트릭스 물질의 조성 및/또는 함량을 변경함으로써 다양해질 수 있다. 따라서, 래그 타임의 지속 시간이 바람직한 혈장 프로파일을 닮아가도록 디자인될 수 있다.
복합입자 조절된 방출성 조성물을 투여한 후 만들어지는 혈장 프로파일은 주어진 IR 투여 제형 두 개 이상을 연속적으로 투여함으로써 만들어지는 혈장 프로파일과 실질적으로 유사하기 때문에, 본원 발명의 복합입자 제어 방출성 조성물은 환자의 내성이 문제가 될 수 있는 경우 타크롤리무스를 투여하는데 특히 유용하다. 따라서, 이러한 복합입자 조절된 방출성 조성물은 조성물에 있는 활성 성분에 대한 환자의 내성이 진전되는 것을 줄이거나 또는 최소화하는데 유용하다.
또한, 본원 발명은 타크롤리무스의 박동성 투여 또는 모드가 2 개인 투여를 제공하기 위하여, 본원 발명에 따른 조성물 또는 고형 경구용 투여 제형의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 장기 거부 반응을 예방하는 방법을 제공한다. 본원 발명의 좋은 점은 박동성 혈장 프로파일로부터 유래되는 잇점을 유지하면서, 통상적인 복수회 IR 투여 요법에 의해 요구되었던 투여 빈도를 줄였다는 점을 포함한다. 이러한 감소된 투여 빈도는 감소된 빈도수로 투여될 수 있는 제형을 갖도록 하여 환자의 치료 순응도에서 보면 도움이 된다. 본원 발명을 이용함으로써 가능해진 투여 빈도수의 감소는 약물 투여시에 의료 관리 작업자들에 의해 소비되는 시간을 줄임으로써 건강 관리 비용을 줄이는데 기여할 것이다.
각각의 구성 성분에 있는 활성 성분은 동일할 수 있고 또는 다를 수 있다. 예를 들면, 제1 구성성분이 타크롤리무스를 포함하고, 제2 구성성분이 제2의 활성 성분을 포함하는 조성물은 병용 요법(combination therapy)을 위해 바람직할 수 있다. 실제로, 두 개 이상의 활성 성분들이 서로 양립가능할 때, 이들은 동일한 구성성분 안에 혼합될 수 있다. 예를 들면, 조성물 중 하나의 구성성분에 존재하는 약물 화합물은 조성물 중 또 다른 구성성분에 있는 인핸서(enhancer) 화합물 또는 감광제(sensitizer) 화합물을 수반하여, 그 약물 화합물의 생체 이용가능성 또는 치료 효과를 조절할 수 있다.
용어 "인핸서"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간과 같은 동물에서 GIT를 통과하는 최종 수송을 촉진함으로써 활성 성분의 흡수 및/또는 생체 이용가능성을 증가시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 인핸서는 중간 정도 체인의 지방산; 글리세라이드와 트리글리세라이드를 포함하는 상기 지방산의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체; 지방산, 지방성 알코올(fatty alcohol), 알킬페놀 또는 소르비탄과 에틸렌 옥시드를 반응시킴으로써 제조될 수 있는 것과 같은 비-이온성 계면 활성제 또는 글리세롤 지방산 에스테르; 시트크롬 P450 억제제, P-글리코프로테인 억제제 및 그 등가물; 및 두 개 이상의 이러한 성분들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
각각의 구성 성분에 포함되는 타크롤리무스의 비율은 바람직한 투여 요법에 따라 동일하거나 달라질 수 있다. 타크롤리무스는 치료 반응을 유도해내는데 충분한 소정의 함량으로 제1 구성성분과 제2 구성성분에 존재한다. 적용할 때, 타크롤리무스는 순전히 한 개의 광학적으로 순수한 에난티오머, 또는 에난티오머들의 혼합물, 라세미체의 형태 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 타크롤리무스는 0.1-60 mg의 함량으로, 바람직하게는 1-30 mg의 함량으로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 타크롤리무스는 0.5-60 mg의 함량으로 제1 구성성분에 존재하고; 보다 바람직하게는 타크롤리무스는 2.5-30 mg의 함량으로 제1 구성성분에 존재한다. 타크롤리무스는 제1 구성성분에 대해 기술된 것과 유사한 범위 내에 있는 함량으로 그 다음 구성성분에 존재한다.
각각의 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출에 대한 시간-방출성 특징은 존재할 수 있는 소정의 부형제 또는 코팅 물질을 변경하는 것을 포함하여, 각각의 구성성분의 조성물을 변경함으로써 다양해질 수 있다. 구체적으로, 입자에 조절된 방출성 코팅이 존재한다면, 타크롤리무스의 방출은 상기 조절된 방출성 코팅의 조성 및/또는 함량을 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 조절된 방출성 구성성분이 하나 이상 존재한다면, 상기 각각의 구성성분을 위한 조절된 방출성 코팅은 동일하거나 또는 달라질 수 있다. 마찬가지로, 조절된 방출성 매트릭스 물질의 포함에 의해 조절된 방출이 촉진될 때, 활성 성분의 방출은 사용될 조절된 방출성 매트릭스 물질의 선택 및 함량에 의해 조절될 수 있다. 각각의 구성 성분에 있는 조절된 방출성 코팅은 각각의 특정 구성성분을 위해 바람직한 지연 시간(delay time)을 산출하는데 충분한 함량으로 존재할 수 있다. 각각의 구성 성분에 있는 조절된 방출성 코팅은 구성 성분들 사이에 바람직한 래그 타임을 산출하는데 충분한 함량으로 존재할 수 있다.
또한, 각각의 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출을 위한 래그 타임 또는 지연 시간은 존재할 수 있는 소정의 부형제와 코팅 물질을 조절하는 것을 포함하여, 각각의 구성성분의 조성을 조절함으로써 다양하게 수 있다. 예를 들면, 제1 구성성분은 타크롤리무스가 투여된 후 실질적으로 즉시 방출되는, 즉시 방출형 구성성분이 될 수 있다. 택일적으로는, 예를 들면 제1 구성성분은 타크롤리무스가 지연 시간 이후에 실질적으로 즉시 방출되는 시간-지연된 즉시(time-delayed immediate release) 방출형 구성성분이 될 수 있다. 예를 들면, 제2 구성성분은 상기에서 기술된 바와 같은 시간-지연된 즉시 방출형 구성성분, 또는 택일적으로는, 시간-지연된 서 방출형(sustained release) 구성성분, 또는 타크롤리무스가 연장된 시간에 걸쳐 제어된 방식으로 방출되는 연장 방출형(extended release) 구성성분이 될 수 있다.
당해 분야에 있는 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이, 혈장 농도 곡선의 정확한 특징은 상기에서 기술된 이러한 모든 요소들의 조합에 의해 영향을 받을 것이다. 특히, 각각의 구성성분에 있는 타크롤리무스의 전달(및 따라서 작용의 개시) 사이의 래그 타임은 각각의 구성성분에 있는 조성과 코팅물질(존재한다면)을 다양하게 함으로써 제어될 수 있다. 따라서, 각각의 구성성분의 조성(활성 성분(들)의 함량과 성질을 포함)의 변화 및 래그 타임의 변화에 의해, 수많은 방출 프로파일과 혈장 프로파일이 얻어질 수 있다. 각각의 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출 사이의 래그 타임의 지속 시간, 및 각각의 구성성분으로부터의 방출 특징(즉, 즉시 방출형, 서방형 방출 등)에 따라서, 혈장 프로파일에 있는 펄스들이 잘 분리되고 명백하게 규정된 피크를 가질 것이고(예를 들면, 래그 타임이 길 때), 또는 펄스들이 어느 정도 겹쳐질 것이다(예를 들면, 래그 타임이 짧을 때).
바람직한 실시 형태에서, 본원 발명의 복합입자 조절된 방출성 조성물은 즉시 방출형 구성성분과, 한 개 이상의 조절된 방출형 구성성분을 포함하고, 상기 즉시 방출형 구성성분은 제1 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자를 포함하고, 상기 조절된 방출형 구성성분은 제2의 및 그 다음 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자를 포함한다. 제2의 및 그 다음의 조절된 방출형 구성성분은 제어 방출형 코팅을 포함할 수 있다. 추가로 또는 택일적으로, 제2의 및 그 다음의 조절된 방출형 구성성분은 조절된 방출형 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 실시 중에는, 예를 들면 한 개의 조절된 방출형 구성성분을 갖는 복합입자 조절된 방출형 조성물의 투여는 조성물 중 즉시 방출형 구성성분이 혈장 프로파일에서 제1 피크를 발생시키고, 조절된 방출형 구성성분이 혈장 프로파일에서 제2 피크를 발생시키는, 특징적인 타크롤리무스의 박동형 혈장 농도를 만들어 낸다. 조절된 방출형 구성성분을 한 개 이상 포함하는 본원 발명의 실시 형태는 혈장 프로파일에서 피크를 추가적으로 발생시킨다.
한 개의 투여 단위의 투여로부터 만들어지는 그와 같은 혈장 프로파일은 두 개(또는 두 개 이상)의 투여 단위를 투여할 필요 없이, 두 개의 펄스(또는 두 개 이상의 펄스)를 갖는 타크롤리무스를 전달하는 것이 바람직할 때, 유익하다.
장용제피( enteric coating )
타크롤리무스의 방출을 바람직한 방식으로 조절하는, 소정의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 구체적으로, 본원 발명의 실시에서 사용을 위해 적절한 코팅 물질로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트(trimaletate), 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 상표명 Eudragit®RS와 Eudragit®RL으로 판매되는 것과 같은 암모니오(ammonio) 메타크릴레이트 코폴리머, 상표명 Eudragit®S와 Eudragit®L로 판매되는 것과 같은 폴리 아크릴산과 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락(shellac)과 같은 폴리머 코팅 물질; 카르복시비닐 폴리머, 소듐 알기네이트, 소듐 카르멜로스(carmellose), 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 스타치, 폴리 비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 스타치, 및 가교-결합 정도가 너무 낮아서 물의 흡착과 폴리머 매트릭스의 팽창을 촉진하는 가교-결합된 폴리머에 기초하는 셀룰로오스와 같은 히드로겔 및 겔-형성 물질, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 스타치, 미세결정 셀룰로오스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit®RS-PM, Rohm ＆ Haas), 풀루란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, (팽창가능한 친수성 폴리머)폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(m. wt. 약 5k-5,000k), 폴리비닐피롤리돈(m. wt. 약 10k-360k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 저급 아세테이트 잔여물(low acetate residua)을 갖는 폴리비닐 알코올, 아가와 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창가능한 혼합물, 말레산 무수물과 스타이렌의 코폴리머, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(m. wt. 약 30k-300k), 아가와 같은 폴리사카라이드, 아카시아, 카라야(karaya), 트래거컨스, 알긴과 구아, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스 폴리에틸렌 옥시드(m. wt. 약 100k-5,000k), 아쿠아키프(AquaKeep) 아크릴레이트 폴리머, 폴리글루칸(polyglucan)의 디에스테르, 가교결합된 폴리비닐 알코올과 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(glucolate)(예를 들면, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); 폴리사카라이드와 같은 친수성 폴리머, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 스타치, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머 또는 메타크릴산(예를 들면, Eudragit®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검(natural gum), 레시친, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 트래거컨스 검, 카라긴 검, 구아 검, 크산탄 검, 스클레로글루칸(scleroglucan)과 같은 검, 및 이들의 혼합물 및 이들의 블렌딩을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 당해 분야에 있는 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이, 가소제, 윤활제, 용매 및 그 등가물과 같은 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적절한 가소제로는 예를 들면, 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인(tripropioin); 디아세틴(diacetin); 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 캐스터 오일; 트리에틸 시트레이트; 다가알코올(polyhydric alcohol), 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트(azelate), 에폭시화된 탈레이트(tallate), 트리이소옥틸 트리멜리테이트(trimellitate), 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, di-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트를 포함한다.
조절된 방출형 구성성분이 조절된 방출형 매트릭스 물질을 포함할 때, 소정의 적절한 조절된 방출형 매트릭스 물질 또는 조절된 방출형 매트릭스 물질의 적절한 조합이 사용될 수 있다. 그와 같은 물질은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다. 용어 "조절된 방출형 매트릭스 물질"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 생체 외에서 또는 생체 내에서 분산될 타크롤리무스의 방출을 조절할 수 있는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원 발명의 실시를 위해 적절한 조절된 방출형 매트릭스 물질은 미세결정 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥시드, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명에 따른 복합입자 조절된 방출형 조성물은 박동형 방식으로 활성 성분의 방출을 촉진하는 소정의 적절한 투여 제형으로 만들어질 수 있다. 통상적으로, 그러한 투여 제형은 즉시 방출형 구성성분과 조절된 방출형 구성성분을 보완하도록 서로 다른 집단의 타크롤리무스를-포함하는 입자들의 블렌드(blend)가 될 수 있고, 이 블렌드는 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적절한 캡슐 안에 충진된다. 택일적으로는, 서로 다른 개별적인 집단의 활성 성분을-포함하는 입자들이 미니-정제(mini-tablet)로 압착될 수 있고(선택적으로는 추가적인 부형제와 함께), 그 다음에 이들은 적당한 비율로 캡슐 안에 충진될 수 있다. 또 다른 적절한 투여 제형은 다층 정제(multi-layer tablet)로 된 제형이다. 이 실시예에서는, 복합입자 조절된 방출형 조성물 중 제1 구성성분이 어느 한 층으로 압착될 수 있고, 연속적으로 제2 구성성분이 다층 정제 중 두 번째 층으로 첨가된다. 추가적으로, 본원 발명의 조성물을 구성하는, 타크롤리무스를-포함하는 입자의 집단은 발포성 투여 제형 또는 급속-용해성(fast-melt) 투여 제형과 같은 빨리 용해되는 투여 제형(rapidly dissolving dosage form)에 포함될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명에 따른 조성물은 생체 외에서 서로 다른 용해 프로파일을 갖는 타크롤리무스를-포함하는 입자들의 집단을 두 개 이상 포함한다.
바람직하게는, 작용 중에, 본원 발명의 조성물 및 그 조성물을 포함하는 고형 경구용 투여 제형은 제1 구성성분에 포함되는 모든 타크롤리무스가 제2 구성성분으로부터 타크롤리무스가 방출되기 전에 실질적으로 방출되는 방식으로, 타크롤리무스를 방출한다. 예를 들면, 제1 구성성분이 IR 구성성분을 포함할 때, 상기 IR 구성성분에 있는 모든 타크롤리무스가 실질적으로 방출될 때까지 제2 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출은 지연된다. 제2 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출은 조절된 방출 코팅 및/또는 조절된 방출 매트릭스 물질의 사용에 의해 상기와 같이 지연될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 환자 시스템으로부터 타크롤리무스의 첫 번째 투여의 세출(wash-out)을 촉진하는 투여 요법을 제공함으로써 환자의 내성을 최소화하는 것이 바람직할 때, 제2 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출은 제1 구성성분에 포함된 모든 타크롤리무스가 실질적으로 방출될 때까지 지연되고, 및 추가로는 제1 구성성분으로부터 방출된 타크롤리무스 중 적어도 일 부분이 환자의 시스템으로부터 제거될 때까지 지연된다. 특정 실시 형태에서, 실시 중에, 조성물의 제2 구성성분으로부터 타크롤리무스의 방출은 반드시 그렇지는 않지만, 조성물의 투여 후에 약 두 시간 이상의 기간 동안 지연된다.
실시 중에, 조성물의 제2 구성성분으로부터의 약물의 방출은 반드시 그렇지는 않지만, 조성물의 투여 후에 약 4 시간 이상, 바람직하게는 약 4 시간의 기간 동안 지연된다.
E. 나노입자형 타크롤리무스 제형의 제조 방법
나노입자형 타크롤리무스 조성물은 예를 들면, 밀링, 균질화(homogenization), 또는 침전 방법과 같이, 당해 분야에서 공지된 소정의 적절한 방법을 사용하여 만들어질 수 있다. 나노입자형 조성물을 만드는 대표적인 방법은 미국등록특허 제5,145,684호에서 개시되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 조절자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "응집을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성된 생성된 나노입자형 타크롤리무스 조성물 또는 분산액은 고형, 반-고형, 또는 액체 분산액과 같은 액체형 투여 제형, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출형(controlled release) 제제, 급속 용해(fast melt) 제제, 동결건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출형(delayed release) 제제, 연장 방출형(extended release) 제제, 박동형 방출(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출형과 제어 방출형의 혼합 제제 등으로 사용될 수 있다.
상기 기술과 일관되어, 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제의 제조 방법이 본원 명세서에서 제공된다. 상기 제조 방법은 (1) 타크롤리무스를 액체형 분산매에 분산시키는 단계; 및 (2) 타크롤리무스의 입자 크기를 약 2000 nm 미만 또는 약 600 nm 미만과 같은 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 물리적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 타크롤리무스의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 첨가될 수 있다. 액체형 분산매는 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리적인 pH, 예를 들면, 약 3.0 내지 약 8.0 범위 내에서 유지될 수 있고; 보다 바람직하게는, 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 5.0 내지 약 7.5 범위 내에서 유지될 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 공정을 위해 사용되는 분산매는 타크롤리무스가 난용성이고 분산될 수 있는 소정의 분산매가 사용될 수 있지만, 바람직하게는 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜과 같은 수성 분산매이다.
타크롤리무스의 입자 크기를 감소시키기 위해 기계적인 힘을 제공하기 위한 효과적인 방법은 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)(Microfluidics Corp.)로 균질화하는 것을 포함한다. 볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 안정화기, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.
매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 약물, 안정화기 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 약물이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 매질을 휘젓어, 약물 입자 크기를 줄이게 된다.
균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 약물, 안정화기 및 액체 (또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 안정화기가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 인터액션 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다. 구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 사용 방법에 관한 것이다.
입자 크기 감소 방법을 사용하여, 타크롤리무스의 입자 크기는 목표로 하는 유효 평균 입자 크기, 예를 들면 장용제피 제형의 경우에는 약 2000 nm 미만, 또는 주사가능한 타크롤리무스 제형의 경우에는 약 600 nm 미만으로 줄어든다.
타크롤리무스는 프리믹스(premix)를 형성하는데 본질적으로 불용성인, 액체형 매질로 첨가될 수 있다. 액체형 매질에서 타크롤리무스의 농도는 약 5 내지 약 60％로 다양하게 할 수 있고, 바람직하게는 약 15 내지 약 50％(w/v), 및 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 40％가 된다. 표면 안정화제는 프리믹스에 존재할 수 있고, 또는 입자 크기를 감소시킨 후에 약물 분산액에 첨가될 수 있다. 표면 안정화제의 농도는 약 0.1 내지 약 50 중량％로 다양하게 할 수 있고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량％, 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량％가 된다.
프리믹스는 기계적인 수단을 가함으로써 곧바로 사용되어, 분산액에 있는 타크롤리무스의 평균 입자 크기를 약 600 nm 미만까지 줄일 수 있다. 마모를 위해 볼 밀링이 사용될 때에는, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 타크롤리무스, 및 하나 이상의 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액체형 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(recirculating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.
타크롤리무스 입자 크기를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 기계적인 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있다.
마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 특정 기계적 수단 및 선택된 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 5일까지 또는 그 이상의 공정 시간이 요구될 수 있다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다.
타크롤리무스 입자를 상당히 분해시키지 않는 온도에서, 타크롤리무스 입자 크기를 줄여야만 한다. 약 30℃ 미만 내지 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.
분쇄용 매질( Grinding Media )
분쇄용 매질은 폴리머성 레진(polymeric resin)을 필수적으로 포함하며 바람직하게는 실질적으로 구형이 되는, 예를 들면 비드(bead)인 입자들을 포함할 수 있다. 택일적으로는, 분쇄용 매질은 코어 표면에 흡착된 폴리머성 레진 코팅을 갖는 그와 같은 코어를 포함할 수 있다.
일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 분쇄하는 동안에 깎아지거나 또는 부서르지는 것을 피할 수 있도록 강도와 파쇄성(friability)이 충분해야 한다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠으로 가교결합된 폴리스티렌과 같은 가교결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머; 폴리카보네이트; 델린(Delrin®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머와 코폴리머; 풀리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 테플론(Teflon®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록산과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성이 될 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 폴리(락타이드)(poly(lactide)), 락타이드와 글리콜라이드의 폴리(글리콜라이드) 코폴리머, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠)을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 바람직하게는 매질 그 자체로 인한 오염물은 생체로부터 제거될 수 있는, 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사될 수 있다.
분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 범위에 있다. 미세한 분쇄를 위해서, 분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 더 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm가 된다.
폴리머성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0 g/cm3의 밀도를 가질 수 있다.
바람직한 분쇄 공정에서, 입자는 연속적으로 만들어진다. 그와 같은 방법은 밀링 챔버(milling chamber)에 타크롤리무스를 연속적으로 주입하는 단계, 타크롤리무스와 분쇄용 매질을 접촉시키는 단계로 이 단계에서 챔버 내에서 타크롤리무스 입자 크기를 줄이는 단계, 및 밀링 챔버에서 나노입자형 타크롤리무스를 연속적으로 옮기는 단계를 포함한다.
분쇄용 매질은 2차 공정 단계에서 간단한 여과, 메쉬 필터(mesh filter) 또는 스크린(screen)을 통한 체질(sieving) 및 그 등가물과 같은 통상적인 방법을 사용하여, 밀링된 나노입자형 타크롤리무스로부터 분리될 수 있다. 원심분리와 같은 다른 분리 방법들이 또한 사용될 수 있다.
멸균된 생성물 제조
주사가능한 조성물의 개발은 멸균된 생성물의 제조를 필요로 한다. 본원 발명의 제조 공정은 통상적으로 공지되어 있는 멸균된 현탁액의 제조 공정과 유사하다. 통상적인 멸균된 현탁액의 제조 공저에 대한 흐름도는 하기와 같다:
Figure 112007050949615-PCT00003
소괄호에서 선택적인 단계로 나타낸 바와 같이, 공정 중 일부는 입자 크기 감소 방법 및/또는 멸균 방법에 종속된다. 예를 들면, 매질을 사용하지 않는 밀링 방법의 경우에는, 매질 조건화(media conditioning) 단계는 필요하지 않다. 최종 멸균이 화학적 및/또는 물리적 불안정성으로 인해 가능하지 않다면, 방부 처리가 사용될 수 있다.
F. 치료 방법
인간 치료법에서는, 생체 내에서 필요한 치료적 함량의 약물을 전달하고 일정한 방식으로 약물을 생체 이용가능하도록 만드는 타크롤리무스 투여 제형을 제공하는 것이 중요하다. 따라서, 본원 발명의 또 다른 실시 형태는 장기 거부 반응의 예방을 위해 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 조성물을 사용하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 특히 동종의 간 또는 신장 이식을 받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 본원 발명의 나노입자형 타크롤리무스 제제의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 타크롤리무스 제제는 주사가능한 제제이다. 또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 타크롤리무스 제제는 장용제피 경구용 제제이다.
당업자들은 타크롤리무스의 유효량은 실험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 제형, 또는 그와 같은 제형이 존재할 때 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug) 제형으로 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 본원 발명의 장용-제피 조성물에서 타크롤리무스의 실질적인 투여 정도는 특정 조성물 및 투여 방법을 위해 바람직한 치료 반응을 얻는데 효과적인, 타크롤리무스의 함량을 얻도록 다양하게 할 수 있다. 따라서, 선택된 투여 정도는 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 타크롤리무스의 역가(potency), 목표로 하는 치료기간, 및 다른 요소에 의존한다.
투여 단위 조성물은 하루 투여량을 맞추는데 사용될 수 있는 그러한 약수(submultiple)로 그러한 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 소정의 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 이루고자 하는 세포의 또는 생리적 반응의 형태 및 정도; 사용될 특정 약물 또는 조성물의 활성: 사용될 특정 약물 또는 조성물; 환자의 나이, 체중, 보통 건강 상태, 성별, 및 상용 음식; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출율; 치료기간; 특정 약물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 유사한 요소에 의존할 것임은 이해될 것이다.
도 1: 100 배율의 위상 렌즈(phase optic)를 사용한, 밀링되지 않은 타크롤리무스의 광학 현미경 사진.
도 2: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K29/32 2％(w/w) 및 디옥틸술포숙시네이트(DOSS) 0.05％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 3: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K29/32 2％(w/w) 및 디옥틸술포숙시네이트(DOSS) 0.05％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 1주일 동안 보 관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 4: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, PVP K12 2％(w/w) 및 소듐 데옥시콜레이트 0.15％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 5: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, Plasdone® S630(비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트가 60:40의 비율로 된 랜덤 코폴리머) 3％(w/w)와 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 20％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 6: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, Plasdone® S630(비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트가 60:40의 비율로 된 랜덤 코폴리머) 3％(w/w)와 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 20％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 1주일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 7: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL) 2％(w/w) 및 DOSS 0.1％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 8: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, HPC-SL 1％(w/w) 및 DOSS 0.15％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 9: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, HPC-SL 1％(w/w) 및 DOSS 0.15％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)를 포함한 수성 분 산액을 냉동 조건에서 12일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 10: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, HPC-SL 1％(w/w) 및 소듐 데옥시콜레이트 0.1％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 11: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, HPC-SL 1％(w/w) 및 소듐 데옥시콜레이트 0.1％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 12일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 12: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 2％(w/w) 및 DOSS 0.05％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 13: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 2％(w/w) 및 DOSS 0.05％(w/w)와 함께 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 1주일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 14: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)와 Pluronic® F108 2％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 15: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)와 Pluronic® F108 2％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 1주일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
도 16: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)와 Tween® 80 2％(w/w)를 포함한 수성 분산액의 광학 현미경 사진.
도 17: 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 나노입자형 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)와 Tween® 80 2％(w/w)를 포함한 수성 분산액을 냉동 조건에서 1주일 동안 보관하였을 때의 광학 현미경 사진.
하기 실시예는 본원 발명을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 이 실시예에서 기술된 특정 조건 또는 상세한 내용에 제한되지 않으며, 하기 청구항의 범위에 의해서만 제한되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 미국특허를 포함하여 본원 명세서에서 관계된 모든 참조문헌들은 참조 문헌으로 명백하게 통합될 것이다.
실시예
실시예 1
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다. 도 1은 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 밀링되지 않은 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 보여준다.
폴리비닐피롤리돈(PVP) K29/32 2％(w/w) 및 디옥틸술포숙시네이트(DOSS) 0.05％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모 용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 192 nm 이었고, D50은 177 nm 이었고, D90은 278 nm 이었다. 도 2는 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 보여준다. 15℃ 미만에서 1주일 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 245 nm, D50은 219 nm, D90은 374 nm 이었다. 도 3은 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 1주일 동안 냉동시킨 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 보여준다.
얻은 입자 크기의 평균값이 192 nm 이었고, 보관한 후 최소한의 입자 크기 성장을 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 성공적으로 제조하였음을 입증한다.
실시예 2
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
PVP K12 2％ 및 소듐 데옥시콜레이트 0.15％와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 150분 동안 밀링하였다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 밀링된 타크롤리무스 입자 크기 평균값은 329 nm 이었고, D50은 303 nm, D90은 466 nm 이었다. 도 4는 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 보여준다.
얻은 입자 크기 평균값이 329 nm 이었으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제가 성공적으로 제조되었음을 입증한다.
실시예 3
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
Pluronic® S630 3％(w/w) 및 DOSS 0.05％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 20％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링하였다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 5에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 171 nm 이었고, D50은 163 nm 이었고, D90은 230 nm 이었다. 15℃ 미만에서 1주일 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 194 nm, D50은 180 nm, D90은 279 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 1주일 동안 냉동시킨 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 6에 도시한다.
얻은 입자 크기 평균값이 171 nm 이었고, 보관한 후 최소한의 입자 크기 성장을 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 성공적으로 제조하였음을 입증한다.
실시예 4
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL) 2％(w/w) 및 DOSS 0.1％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 150분 동안 밀링하였다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 7에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 389 nm, D50은 328 nm, D90은 614 nm 이었다.
얻은 입자 크기 평균값이 389 nm 이었으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제가 성공적으로 제조되었음을 입증한다.
실시예 5
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
HPC-SL 1％(w/w) 및 DOSS 0.15％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 5500 rpm의 속도에서 90분 동안 밀링하였다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 8에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 169 nm 이었고, D50은 160 nm 이었고, D90은 225 nm 이었다. 15℃ 미만에서 12일 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 155 nm, D50은 138 nm, D90은 216 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 12일 동안 보관한 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 9에 도시한다.
얻은 평균 입자 크기의 평균값이 169 nm 이었고, 보관한 다음 최소한의 입자 크기 변화를 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 성공적으로 제조하였음을 입증한다.
실시예 6
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
HPC-SL 1％(w/w) 및 소듐 데옥시콜레이트 0.1％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 5％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 5500 rpm의 속도에서 75분 동안 밀링하였다. 100 배율의 광학 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 10에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 1,780 nm 이었고, D50은 220 nm 이었고, D90은 6,665nm 이었다. 15℃ 미만에서 12일 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 65,100 nm, D50은 31,252 nm, D90은 175,813 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 12일 동안 보관한 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 11에 도시한다.
12일 동안 보관한 다음 상당한 입자 크기 성장과 응집을 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제의 제조가 잘 되지 않았음을 입증한다. 또한, 밀링한 다음 100배의 위상 렌즈를 사용하여 측정한 광학 현미경 사진은 크고, 아마도 "밀링되지 않은" 결정의 존재를 보여준다.
실시예 7
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 2％(w/w) 및 DOSS 0.05％(w/w)와 배합한 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링하였다. 100 배율의 광학 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 12에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 215 nm 이었고, D50은 196 nm 이었고, D90은 311 nm 이었다. 15℃ 미만에서 1주 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 227 nm, D50은 206 nm, D90은 337 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 1주일 동안 냉동시킨 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 13에 도시한다.
얻은 입자 크기의 평균값이 215 nm 이었고, 보관한 다음 최소한의 입자 크기 성장을 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 성공적으로 제조하였음을 입증한다.
실시예 8
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
Pluronic® F108 2％(w/w)와 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링하였다. 100 배율의 광학 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 14에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 237 nm 이었고, D50은 212 nm 이었고, D90은 355 nm 이었다. 15℃ 미만에서 1주 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 332 nm, D50은 306 nm, D90은 467 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 1주일 동안 냉동 보관한 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 15에 도시한다.
얻은 입자 크기의 평균값이 237 nm 이었고, 보관한 다음 최소한의 입자 크기 성장을 관찰하였으므로, 상기 결과는 안정한 나노입자형 타크롤리무스 제제를 성공적으로 제조하였음을 입증한다.
실시예 9
이 실시예의 목적은 나노입자형 타크롤리무스 제제를 제조하는 것이었다.
Tween® 80 2％(w/w)와 타크롤리무스(Camida LLC) 10％(w/w)의 수성 분산액을 마모용 매질인 500 미크론의 PolyMill®(Dow Chemical)(89％로 매질을 로딩함)과 함께, NanoMill® 0.01((NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링하였다. 100 배율의 광학 렌즈를 사용한, 밀링된 타크롤리무스의 광학 현미경 사진을 도 16에 도시한다.
밀링한 후, 밀링된 타크롤리무스 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 최초 밀링된 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 208 nm 이었고, D50은 191 nm 이었고, D90은 298 nm 이었다. 15℃ 미만에서 1주일 동안 냉동시킨 다음, 증류수에서 두 번째 측정하였을 때, 타크롤리무스 입자 크기의 평균값은 406 nm, D50은 348 nm, D90은 658 nm 이었다. 100 배율의 위상 렌즈를 사용한, 1주일 동안 냉동 보관한 밀링된 타크롤리무 스의 광학 현미경 사진을 도 17에 도시한다.
1주일 동안 보관한 후에 타크롤리무스 입자 크기가 거의 두 배가 되었으므로, 상기 결과는 이 제제가 아마도 바람직하지 않음을 입증한다.

Claims (35)

  1. (a) 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)가 약 2000 nm 미만인 타크롤리무스 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 나노입자형 타크롤리무스 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 타크롤리무스가 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 나노입자형 타크롤리무스 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 경구, 폐, 직장, 눈(opthalmic), 결장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내(intravaginal), 복강내, 국부(local), 구강, 비강, 및 국소(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해;
    (b) 액체 분산액, 고체 분산체(solid dispersion), 액체로 채워진 캡슐, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결 건조 제제, 정제, 캡슐, 복합입자(multi-particulate)로 충진된 캡슐, 복합입자로 구성된 정제, 압착된 정제, 및 타크롤리무스의 장용제피 비드로 충진된 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로;
    (c) 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release) 제제와 제어 방출성 제제의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로; 또는
    (d) (a), (b) 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 투여를 위해 제제화되고, 상기 타크롤리무스가 약 600 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 약 40,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 포비돈 폴리머를 표면 안정화제로 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자형 타크롤리무스의 장용-제피(enteric-coated) 제제인 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 나노입자형의 장용-제피 제제는 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 또는 가용화된 타크롤리무스의 경구 투여와 관련되는 구역질 및 구토를 줄이거나 또는 제거하는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어, 또는 이들의 혼합물을 하나 이상 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타크롤리무스가 다른 부형제들을 포함하지 않는, 타크롤리무스와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 및 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제가 다른 부형제들을 포함하지 않는, 타크롤리무스와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중 량％ 내지 약 99.9 중량％, 및 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 표면 안정화제와 하나 이상의 제2 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제가 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 비-이온성 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제가 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄(benzalkonium) 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴(cetostearyl) 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페 이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스(hypromellose), 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함한 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타 크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12-15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노 히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM), 알카쿼트(ALKAQUATTM), 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화된 4차 아크릴아미드, 메틸화된(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비-타크롤리무스(non- tacrolimus) 활성 약물을 하나 이상 더 포함하는 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에게 투여시, 상기 타크롤리무스 입자가 재분산하여 그 입자가 약 2 미크론(micron) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 생체관련 매질(biorelevant media)에서 재분산하여 상기 타크롤리무스 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 생체관련 매질은 물, 수성(aqueous) 전해질 용액, 염의 수성 용액, 산의 수성 용액, 염기의 수성 용액, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 타크롤리무스의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된, 비-나노입자형 타크롤리무스 제제의 Tmax보다 더 작은 것인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 Tmax가 상기 동일한 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제형에 의해 나타난 Tmax의 약 90％ 이하, 약 80％ 이하, 약 70％ 이하, 약 60％ 이하, 약 50％ 이하, 약 30％ 이하, 약 25％ 이하, 약 20％ 이하, 약 15％ 이하, 약 10％ 이하 및 약 5％ 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 조성물이 절식 객체에게 투여된 후 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 및 약 30분 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Tmax를 나타내는 것인 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 타크롤리무스의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된, 비-나노입자형 타크롤리무스 제형의 Cmax보다 더 큰 것인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 Cmax가 상기 동일한 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제제에 의해 나타난 Cmax보다 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상, 약 300％ 이상, 약 400％ 이상, 약 500％ 이상, 약 600％ 이상, 약 700％ 이상, 약 800％ 이상, 약 900％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1200％ 이상, 약 1300％ 이상, 약 1400％ 이상, 약 1500％ 이상, 약 1600％ 이상, 약 1700％ 이상, 약 1800％ 이상 또는 약 1900％ 이상 큰 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 타크롤리무스의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된, 비-나노입자형 타크롤리무스 제제의 AUC보다 더 큰 것인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 AUC가 상기 동일한 투여량으로 투여된 비-나노입자형 타크롤리무스 제형에 의해 나타난 AUC보다 약 25％ 이상, 약 50％ 이상, 약 75％ 이상, 약 100％ 이상, 약 125％ 이상, 약 150％ 이상, 약 175％ 이상, 약 200％ 이상, 약 225％ 이상, 약 250％ 이상, 약 275％ 이상, 약 300％ 이상, 약 350％ 이상, 약 400％ 이상, 약 450％ 이상, 약 500％ 이상, 약 550％ 이상, 약 600％ 이상, 약 650％ 이상, 약 700％ 이상, 약 750％ 이상, 약 800％ 이상, 약 850％ 이상, 약 900％ 이상, 약 950％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1050％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1150％ 이상, 또는 약 1200％ 이상 큰 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 비육 상태에 투여되었을 때 절식 상태와 비교하여 상당히 다른 흡수 농도를 생성하지 않는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 절식 상태에 대해서 비육 상태에 투여되었을 때, 본원 발명의 상기 타크롤리무스 조성물의 흡수 차이가 약 100％ 미만, 약 90％ 미만, 약 80％ 미만, 약 70％ 미만, 약 60％ 미만, 약 50％ 미만, 약 40％ 미만, 약 30％ 미만, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 및 약 3％ 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 상태에 있는 인간에 대한 상기 조성물의 투여는 비육 상태에 있는 객체에 대한 상기 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, "생물학적 동등함(bioequivalency)"은
    (a) Cmax와 AUC 모두에 대해 90％ 신뢰 구간이 0.80 내지 1.25; 또는
    (b) AUC에 대한 90％ 신뢰 구간이 0.80 내지 1.25이고 Cmax에 대한 90％ 신뢰 구간이 0.70 내지 1.43에 의해 성립되는 것인 조성물.
  30. 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 조성물의 용도
  31. 제30항에 있어서, 장기 거부 반응의 예방적 치료에 유용한 의약 제조를 위한 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 타크롤리무스 조성물이 장용 코팅이고, 생체 내에서 타크롤리무스의 제어 방출형을 제공하도록 제제화되어, 타크롤리무스의 치료 혈중 농도를 유지하는데 1일 1회 투여만이 요구되는 것인 용도.
  33. 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 타크롤리무스 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서, 타크롤리무스 입자와 하나 이상의 표면 안정 화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 타크롤리무스 조성물의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계가 분쇄, 습식 분쇄(wet grinding), 균질화, 또는 침전을 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 타크롤리무스 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
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