ES2625340T3 - Composiciones y métodos para la administración de fármacos escasamente solubles en agua y métodos de tratamiento - Google Patents

Composiciones y métodos para la administración de fármacos escasamente solubles en agua y métodos de tratamiento Download PDF

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Abstract

Una composición intraperitoneal para la administración que comprende: una suspensión de nanopartículas en un medio de suspensión de solución salina tamponada con fosfato, teniendo dichas nanopartículas un tamaño de partícula determinado mediante la medición de partícula por Tiempo de Vuelo ("Time of Flight") aerodinámica de desde 0,4 a 2 micras y en donde dichas nanopartículas son paclitaxel.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para la administracion de farmacos escasamente solubles en agua y metodos de tratamiento
Antecedentes de la invencion
La presente realizacion de la invencion esta dirigida generalmente a la prevencion y el tratamiento de una enfermedad tal como el crecimiento y la proliferacion de celula neoplasica y a composiciones de paclitaxel y metodos de administracion de tales composiciones para la prevencion y el tratamiento de canceres y tumores.
El cancer es una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos y se caracteriza por incrementos descontrolados en celulas anormales o neoplasicas que forman una masa tumoral e invaden tejidos adyacentes. Las celulas malignas se propagan por medio del sistema sangumeo, el sistema linfatico a nodulos linfaticos, por migracion de celulas cancerosas dentro de los fluidos de la cavidad peritoneal, y a sitios distantes en un proceso conocido como metastasis.
Se conocen numerosos compuestos que son utiles en la prevencion y el tratamiento de diversos tipos de cancer. Para administrar eficazmente estos compuestos por administracion intravenosa, generalmente se prefiere que los compuestos esten en solucion para evitar o reducir el riesgo de coagulacion de la sangre u otros efectos adversos que podnan resultar si los compuestos se administraran en forma particulada. Desafortunadamente, muchos de estos compuestos tienen escasa solubilidad en agua, el disolvente preferido, y se deben administrar usando disolventes que pueden causar reacciones adversas del paciente que deben ser prevenidas o controladas de una en una a traves de la administracion de otros compuestos. Por ejemplo, paclitaxel es un inhibidor conocido de la division celular o mitosis y se usa mucho en el tratamiento de canceres de ovario, pecho, pulmon, esofago, vejiga, cabeza y cuello. Paclitaxel es un producto natural originalmente purificado de la corteza de los tejos, pero hoy en dfa se obtiene por semismtesis a partir de 10-desacetilbacatina, un precursor purificado de las hojas del tejo. Sin embargo, el paclitaxel es escasamente soluble en agua y se solubiliza de manera convencional en Cremophor EL, una formulacion que comprende alcohol etflico al 50 % y aceite de ricino polietoxilado al 50 %. Se cree que Cremophor EL da como resultado liberacion de histamina en ciertos individuos y pacientes que reciben paclitaxel en el sentido de que el metodo de administracion normalmente debe estar protegido con un antagonista receptor de histamina Hi, un antagonista receptor de H2 y un corticosteroide para prevenir reacciones de hipersensibilidad graves. Otros compuestos no se pueden administrar eficazmente debido a que no son solubles en ningun disolvente conocido que pueda ser tolerado por pacientes en necesidad de prevencion o tratamiento de cancer. Como resultado, estos agentes anticancerosos no estan disponibles para su uso en la prevencion o el tratamiento del cancer usando metodos convencionales de administracion.
Mientras que los compuestos anticancerosos se administran comunmente por inyeccion intravenosa a pacientes en necesidad de tratamiento, tambien se sabe de inyeccion de cisplatino y carboplatino en la cavidad peritoneal. Un estudio comparativo de administracion intravenosa frente a intraperitoneal de cisplatino ha sido publicado por Alberts, et al. en el New England Journal of Medicine, 335, 1.950-1.955 (1996). Dedrick, et al., han publicado una razon farmaceutica para la ventaja de la administracion intraperitoneal frente a la intravenosa de cisplatino en Cancer Treatment Reports, 62, 1-11 (1978). Igualmente, la administracion intraperitoneal de cisplatino como infusion se discute en Principles of Clinical Pharmacology (Atkinson, et al., Academic Press 2001). Hasta la fecha, sin embargo, no parece haber ningun informe publicado de administracion intraperitoneal de suspensiones de compuestos anticancerosos escasamente solubles en agua. Merisko-Liversidge, et al., han publicado una suspension de paclitaxel nanocristalino que se administra intravenosamente (Pharm. Res., Vol. 13, N° 2, 1996, 272278).
Compendio de la invencion
Una composicion intraperitoneal que comprende nanopartfculas de paclitaxel, en donde las nanopartfculas tienen un tamano de partfcula desde 0,4 micras a 2 micras.
Un metodo de administracion intraperitonealmente de una composicion que comprende nanopartfculas de paclitaxel en un medio de suspension, en donde las nanopartfculas tienen un tamano de partfcula desde 0,4 micras a 2 micras.
Breve descripcion de los dibujos
La presente realizacion de la invencion se describe con detalle, a continuacion, en referencia a las figuras dibujo adjuntas, en donde:
La Figura 1 es una grafica que ilustra los resultados de un estudio de ratones portadores de cancer tratados con paclitaxel nanoparticulado intravenosamente administrado en comparacion con controles y paclitaxel en solucion de Cremophor.
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La Figura 2 es una grafica que ilustra los resultados de un estudio de ratones portadores de cancer tratados con nanoparffculas de paclitaxel intraperitonealmente administradas en comparacion con controles y paclitaxel en solucion de Cremophor.
La Figura 3 es una grafica que ilustra los resultados de un estudio de ratones portadores de cancer tratados con macroparffculas de paclitaxel, 20 a 60 micras de tamano, intraperitonealmente administradas en comparacion con controles, paclitaxel en solucion de Cremophor y paclitaxel nanoparticulado intraperitonealmente administrado.
La Figura 4 es una fotograffa de la pared corporal de un raton portador de cancer tratado con el control con solucion salina.
La Figura 5 es una fotograffa de la pared corporal de un raton portador de cancer tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension intraperitonealmente administrados.
La Figura 6 es una fotograffa del diafragma de un raton portador de cancer tratado con el control con solucion salina.
La Figura 7 es una fotograffa del diafragma de un raton portador de cancer tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension intraperitonealmente administrados.
La Figura 8 es una fotograffa de una vista externa de un raton portador de cancer tratado con el control con solucion salina.
La Figura 9 es una fotograffa de una vista externa de un raton portador de cancer tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension intraperitonealmente administrados.
La Figura 10 es una fotograffa de los rinones de un raton portador de cancer tratado con el control con solucion salina.
La Figura 11 es una fotograffa de los rinones de un raton portador de cancer tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension intraperitonealmente administrados.
La Figura 12 es una fotograffa de los organos peritoneales de un raton portador de cancer tratado con el control con solucion salina.
La Figura 13 es una fotograffa de los organos peritoneales de un raton portador de cancer tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension intraperitonealmente administrados.
Descripcion de la realizacion preferida de la invencion
La presente realizacion de la invencion generalmente se dirige a composiciones que comprenden suspensiones de paclitaxel recristalizado en tamanos de nanoparffcula que oscilan desde 0,4 a 2 pm. Ademas, la realizacion de la invencion se dirige a metodos de prevencion y tratamiento del cancer mediante administracion intraperitoneal de tales composiciones.
Diversos procesos estan descritos en los documentos de Patente americana N° 5.833.891 y 6.113.795, para la produccion de tamanos de parffcula tan pequenos como 0,1 a 10 pm para los compuestos. Debido a que las parffculas que son mas pequenas de una a dos micras pueden pasar a traves de los capilares mas pequenos en el cuerpo humano, es deseable determinar si las suspensiones de parffculas de tamano pequeno de compuestos anticancerosos se podffan inyectar en la corriente sangumea y producir un efecto terapeutico sin causar coagulacion de la sangre u otros efectos secundarios indeseables como resultado de la agregacion de parffculas pequenas en parffculas mayores o la agregacion de plaquetas sobre la superficie de las parffculas.
Antimitoticos incluyen, pero no se limitan a: paclitaxel; derivados de paclitaxel; taxanos; epitilonas, alcaloides de Vinca, tales como vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; analogos de camptotecina; y epipodofilotoxinas, tales como etoposido y teniposido. Anticuerpos escasamente solubles en agua, incluyen, pero no se limitan a, actinomicina D, mitomicina, daunorrubicina, doxorrubicina y idarrubicina.
Compuestos escasamente solubles en agua, son compuestos que incluyen: compuestos insolubles que tienen <0,01 mg/ml de solubilidad, compuestos muy ligeramente solubles que tienen 0,1 a 1 mg/ml de solubilidad, compuestos ligeramente solubles que tienen 1a 10 mg/ml de solubilidad y compuestos moderadamente solubles que tienen 10 a 33 mg/ml de solubilidad. Las composiciones de la presente realizacion de la invencion pueden incluir otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, excipientes y adyuvantes.
La administracion intraperitoneal de nanoparffcula descrita en esta solicitud puede mejorar alguno de los efectos secundarios de la administracion de un farmaco escasamente soluble en agua permitiendo que se administre una dosis inferior durante un largo periodo de tiempo.
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Ejemplo 1
(Como referencia)
En este ejemplo, usando el proceso descrito en los documentos de Patente americana N 5.833.891 y 6.113.795, el paclitaxel se recristalizo a un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 700 nanometros y una distribucion de tamano de partfcula de modo que mas del 95 % de las partfculas estaban por debajo de una micra de tamano determinado mediante la medicion de tamano de partfcula por tiempo de vuelo (“Time-of-Flight”) aerodinamica. Cuatro grupos de ratones que habfan sido inyectados previamente con celulas cancerosas y que habfan desarrollado cancer de ovario se trataron con uno de lo siguiente: 1) una solucion salina tamponada con fosfato sola, usada como control 2) una solucion de Cremophor EL sola, usada como control 3) paclitaxel en solucion de Cremophor EL inyectada por administracion intravenosa (IV), o 4) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato e inyectada por administracion IV. Los ratones se inyectaron con las composiciones de tratamiento, comparativas y control en el quinceavo dfa despues de la inoculacion con celulas cancerosas. Se inyectaron cuatro dosis de las composiciones cada dos dfas.
El grupo control con solucion salina sobrevivio durante un maximo de 110 dfas despues de la inyeccion de celula cancerosa y el grupo control con Cremophor sobrevivio durante un maximo de 113 dfas despues de la inyeccion de celula cancerosa. Al dfa 125, el ultimo del grupo con paclitaxel nanoparticulado murio y en el grupo inyectado con paclitaxel en Cremophor estaba muerto el 80 %. Parece que no hay diferencia estadfstica en la supervivencia total de ratones tratados por IV con paclitaxel nanoparticulado en suspension y paclitaxel en solucion de Cremophor. Los resultados del estudio de la inyeccion IV se muestran en la Fig. 1.
Particularmente, los ratones sobrevivieron a la inyeccion IV directa de la suspension de paclitaxel nanoparticulado en solucion salina tamponada con fosfato sin la necesidad de anadir agentes anticoagulantes tales como heparina o agentes tales como tensioactivos o emulsionantes para prevenir la agregacion de las partfculas. Mientras que las formulaciones preferidas inclrnan estos ingredientes adicionales para reducir mas la oportunidad de coagulacion, el paclitaxel nanoparticulado no parecfa causar bloqueo o infarto de los capilares finos. Sorprendentemente, se determino que la inyeccion IV de la suspension de nanopartfcula de paclitaxel era tan eficaz como la solucion de paclitaxel en Cremophor EL en la prolongacion del tiempo de supervivencia para ratones inoculados con celulas cancerosas. Como resultado, puede ser posible administrar una suspension de paclitaxel nanoparticulado intravenosamente con el mismo efecto terapeutico que una solucion de paclitaxel en Cremophor, pero sin los efectos adversos de Cremophor.
Ejemplo 2
En este ejemplo, usando el proceso descrito en los documentos de Patente americana N° 5.833.891 y 6.113.795, paclitaxel se recristalizo a un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 700 nanometros y una distribucion de tamano de partfcula de modo que mas del 95 % de las partfculas estaban por debajo de una micra de tamano determinado mediante la medicion de tamano de partfcula por Tiempo de Vuelo aerodinamica. Ocho grupos de ratones que previamente habfan sido inyectados con celulas cancerosas y habfan desarrollado cancer de ovario se trataron con uno de lo siguiente: 1) una solucion salina tamponada con fosfato sola, usada como control; 2) una solucion de Cremophor EL sola, usada como control; 3) paclitaxel en solucion de Cremophor EL, 12 mg/kg administrados por administracion intraperitoneal; 4) paclitaxel en solucion de Cremophor EL, 18 mg/kg inyectados por administracion IP; 5) paclitaxel en solucion de Cremophor, 36 mg/kg inyectados por administracion IP; 6) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 18 mg/kg intraperitonealmente administrados; 7) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 36 mg/kg intraperitonealmente administrados; o 8) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 48 mg/kg intraperitonealmente administrados. Los ratones se inyectaron con las composiciones de tratamiento, comparativas y control el quinceavo dfa despues de la inoculacion con celulas cancerosas. Se inyectaron cuatro dosis de las composiciones cada dos dfas.
El raton control con Cremophor de supervivencia mas larga duro hasta 79 dfas despues de la inyeccion de celula cancerosa. Para el grupo control con solucion salina tamponada con fosfato, el ultimo miembro del grupo control murio el dfa 87. Para el grupo de paclitaxel en Cremophor, el ultimo raton sobrevivio hasta el dfa 99 para la dosis de 18 mg/kg y el dfa 105 para la dosis de 12 mg/kg. El grupo de 36 mg/kg de dosificacion no sobrevivio al tratamiento. Para el paclitaxel nanoparticulado en el grupo con solucion salina tamponada con fosfato, intraperitonealmente administrada, el ultimo raton sobrevivio hasta el dfa 162 para la dosis de 18 mg/kg, dfa 181 para las dosis de 36 mg/kg, y el dfa 220 para las dosis de 48 mg/kg. Esto representa un incremento significante en la supervivencia en comparacion con la administracion IV. Los resultados del estudio de la inyeccion intraperitoneal se muestran en la Fig. 2.
Se determino que la inyeccion intraperitoneal de la suspension de nanopartfculas de paclitaxel significativamente prolongo el tiempo de supervivencia de los ratones en comparacion con la inyeccion intraperitoneal de paclitaxel solubilizado en Cremophor. Ademas, como se puede ver a partir de las Fig. 4 a Fig. 13, el raton tratado con paclitaxel nanoparticulado, intraperitonealmente administrado, desarrollo menos tumores cancerosos y la propagacion del cancer fue menos agresiva que el cancer en el raton control con solucion salina. La Fig. 4 es una
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fotograffa de la pared corporal de un raton tratado con el control con solucion salina que muestra numerosos tumores cancerosos. La Fig. 5 muestra la pared corporal de un raton tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension peritonealmente administrados y muestra pocos tumores cancerosos, si los hay.
En la Fig. 6 se representa el diafragma de un raton tratado con el control con solucion salina, donde se puede ver numerosos tumores cancerosos. El diafragma de un raton tratado con 48 mg/kg de nanoparffculas de paclitaxel en suspension peritonealmente administrados, como se muestra en la Fig. 7, no muestra la misma proliferacion de tumores cancerosos. La Fig. 8 es una fotograffa de una vista externa de un raton tratado con el control con solucion salina donde la cavidad abdominal del raton se dilata a partir de la propagacion del cancer y la acumulacion de fluidos asceticos. Por otro lado, la vista externa del raton tratado con nanoparffculas de paclitaxel en la Fig. 9 es normal. La Fig. 10 es una fotograffa de los rinones con numerosos tumores cancerosos de un raton tratado con el control con solucion salina. La Fig. 11 es una fotograffa de los rinones sanos de un raton tratado con nanoparffculas de paclitaxel en suspension peritonealmente administradas. La Fig. 12 es una fotograffa de los crecimientos cancerosos sobre los organos peritoneales de un raton tratado con el control con solucion salina, mientras que la Fig. 13 no muestra ningun crecimiento canceroso en los organos peritoneales de un raton tratado con nanoparffculas de paclitaxel.
Ejemplo 3
En este ejemplo, nueve grupos de ratones que habfan sido inyectados previamente con celulas cancerosas y habfan desarrollado cancer de ovario se trataron con uno de lo siguiente: 1) una solucion salina tamponada con fosfato sola, usada como control; 2) una solucion de Cremophor EL sola, usada como control; 3) paclitaxel en solucion de Cremophor EL, 18 mg/kg inyectados por administracion IP; 4) paclitaxel macroparticulado, 18 mg/kg intraperitonealmente administrados; 5) paclitaxel macroparticulado, suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 36 mg/kg peritonealmente administrados; 6) paclitaxel macroparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 48 mg/kg intraperitonealmente administrados; 7) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 18 mg/kg intraperitonealmente administrados; 8) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 36 mg/kg intraperitonealmente administrados; o 9) paclitaxel nanoparticulado suspendido en solucion salina tamponada con fosfato, 48 mg/kg intraperitonealmente administrados. Los ratones se inyectaron con las composiciones de tratamiento, comparativas y control el quinceavo dfa despues de la inoculacion con celulas cancerosas. Se inyectaron cuatro dosis de las composiciones cada dos dfas.
El raton control con Cremophor de supervivencia mas larga duro hasta 92 dfas despues de la inyeccion con celula cancerosa. Para el grupo control con solucion salina tamponada con fosfato, el ultimo miembro del grupo control sobrevivio hasta el dfa 93. Para el grupo de paclitaxel en Cremophor, el maximo tiempo de supervivencia fue hasta el dfa 115. Para el paclitaxel macroparticulado (20 a 60 pm de tamano de parffcula) en el grupo con solucion salina tamponada con fosfato, el maximo tiempo de supervivencia fue 137 dfas para la dosis de 18 mg/kg, 150 dfas para la dosis de 36 mg/kg y 151 dfas para la dosis de 48 mg/kg. Para el paclitaxel nanoparticulado en solucion salina tamponada con fosfato, el ultimo miembro del grupo murio el dfa 162 para el grupo de 48 mg/kg de dosificacion, dfa 179 para el grupo de 36 mg/kg de dosificacion y el dfa 205 para el grupo de 18 mg/kg de dosificacion. El tiempo de supervivencia para ratones tratados con paclitaxel macroparticulado fue mayor del tiempo de supervivencia de ratones tratados con paclitaxel en Cremophor. Sin embargo, los ratones tratados con paclitaxel nanoparticulado teman el tiempo de supervivencia mas largo. Los resultados de este estudio de inyeccion intraperitoneal se muestran en la Fig. 3.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion intraperitoneal para la administracion que comprende: una suspension de nanopartfculas en un medio de suspension de solucion salina tamponada con fosfato, teniendo dichas nanopartfculas un tamano de partfcula determinado mediante la medicion de partfcula por Tiempo de Vuelo (“Time of Flight”) aerodinamica de
    5 desde 0,4 a 2 micras y en donde dichas nanopartfculas son paclitaxel.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, comprendiendo ademas agentes anticoagulantes.
  3. 3. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento o la prevencion del cancer.
  4. 4. La composicion para su uso segun la reivindicacion 3 en donde la composicion se administra 10 intraperitonealmente.
  5. 5. La composicion para su uso segun la reivindicacion 3 en donde el cancer es crecimiento de celula neoplasica.
  6. 6. La composicion para su uso segun la reivindicacion 3 en donde el cancer es cancer de ovario, pecho, pulmon, esofago, vejiga, cabeza o cuello.
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