CN106581082A - 溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂和制备方法，该注射剂主要由以下重量百分比的原料制备而成：液晶材料45‑95％、相变调节剂0.5‑10％、溶瘤病毒营养液4‑54％；所述液晶材料为单油酸甘油酯，所述相变调节剂为泊洛沙姆，所述溶瘤病毒营养液由体积比为1:2‑4的溶瘤病毒和分散介质组成；所述分散介质为含有肌醇和山梨糖醇的PBS缓冲液，所述肌醇和山梨糖醇在分散介质中的浓度分别为35‑45mg/mL和15‑25mg/mL。本发明的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂能提高病毒的体外稳定性和体内安全性，粘度低、流动性好，易于注射，注射后即可快速形成立方液晶凝胶，能够在原位缓慢释放出病毒颗粒，且不易渗漏。

Description

溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂及其制备方法。
背景技术
黑色素瘤是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。黑色素瘤的治疗最为多见的为早期手术切除和中晚期手术切除后辅以化疗和放疗。
目前，针对肿瘤的治疗，研究出了一种溶瘤病毒疗法，其相应药品尚处于临床研究阶段。溶瘤病毒疗法的原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。
已获得FDA批准并上市的溶瘤病毒类药物仅有美国Amgen公司的IMLYGIC注射剂一种产品。IMLYGIC是一种遗传上修饰的溶瘤病毒，给药方式为病毒悬液瘤内注射，治疗适用为不可切除的皮肤，皮下，和淋巴结病变，以及黑色素瘤初始手术后复发。此外，尚有一些溶瘤病毒类药物刚进入临床研究阶段。
已有的溶瘤病毒类药物制剂存在的不足主要为病毒易失活，以及溶液容易渗漏。唯一上市产品IMLYGIC需要在-80℃保存，使用前缓慢解冻且必须于12h内注射。注射后需要用无菌纱布对注射部位加压共至少30秒来避免在注射点IMLYGIC的泄漏，注射后还需要使用敷料保持注射部位覆盖至少一周。
发明内容
基于此，有必要提供一种稳定性好的溶瘤病毒类药物制剂。本发明提供了一种溶瘤病毒立方液晶前体注射剂，能较好的保持病毒在注射剂中的活性，病毒稳定性好，可显著降低对注射剂保存条件的要求。
具体技术方案如下：
一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 45-95％
相变调节剂 0.5-10％
溶瘤病毒营养液 4-54％；
所述液晶材料为单油酸甘油酯，所述相变调节剂为泊洛沙姆，所述溶瘤病毒营养液由体积比为1:2-4的溶瘤病毒和分散介质组成；所述分散介质为含有肌醇和山梨糖醇的PBS缓冲液，所述肌醇在分散介质中的浓度为35-45mg/mL，所述山梨糖醇在分散介质中的浓度为15-25mg/mL。
在其中一些实施例中，所述溶瘤病毒为HSV-1或者对HSV-1进行基因修饰后的病毒。所述对HSV-1进行基因修饰后的病毒是指：敲除了神经毒性基因icp34.5或更多基因，以及人工插入了辅助治疗基因的HSV-1病毒。
在其中一些实施例中，所述溶瘤病毒的滴度为105-108PFU/mL。
在其中一些实施例中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
在其中一些实施例中，所述的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂，主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 45-65％
相变调节剂 1.5-5％
溶瘤病毒营养液 30-50％。
在其中一些实施例中，所述溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 48-52％
相变调节剂 3-4％
溶瘤病毒营养液 45-48％。
在其中一些实施例中，所述溶瘤病毒营养液由体积比为1:3.5-3.8的溶瘤病毒和分散介质组成。
在其中一些实施例中，所述肌醇在分散介质中的浓度为39-41mg/mL，所述山梨糖醇在分散介质中的浓度为19-21mg/mL。
在其中一些实施例中，所述PBS缓冲液的pH为7.2-7.6。
本发明还提供了上述溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法，包括以下步骤：将液晶材料和相变调节剂加热熔融，得混合物I，在涡旋条件下在混合物I中滴加溶瘤病毒营养液，涡旋均匀，即得所述溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂。
本发明的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂及其制备方法具有以下优点和有益效果：
本发明将溶瘤病毒分散在一定量的特定分散介质中，再将其与液晶材料和相变调节剂制备成立方液晶前体注射剂。该注射剂能够有效保护病毒的活性基团，提高病毒的体外稳定性，能够更好的保持溶瘤病毒的药物活性，提高溶瘤效果，可显著降低对注射剂保存条件的要求。
本发明的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂粘度低，流动性好，易于注射，进行瘤内注射或瘤体旁注射后，遇瘤内液体即可快速形成高粘度的凝胶状立方液晶，能够在原位缓慢释放出病毒颗粒，实现了体内靶向给药，大大降低了溶瘤病毒在体内迅速蓄积产生的风险，且不易渗漏，可防止病毒液的泄露以及在体内的扩散带来的副作用，提高病毒在体内的安全性。将其应用于皮肤癌与黑色素瘤的治疗，效果显著，且安全性高。
本发明的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂的制备方法简单，原料易得，不使用任何有机溶剂，制备过程温和。
附图说明
图1为实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂黏度示意图；
图2为实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体及相变后所形成凝胶的偏光显微镜图；
图3为实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂病毒释放图；
图4为实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂的细胞毒性图；
图5为实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂稳定性示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明，但不对本发明造成任何限制。
以下实施例中所用的HSV-1购自中国科学院武汉病毒研究所微生物菌毒种保藏中心，滴度为2×107PFU/ml。
以下实施例中所用分散介质为：含40mg/mL的肌醇和20mg/mL的山梨糖醇的PBS缓冲液，pH为7.4。
实施例1
本实施例提供一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，由以下原料制备而成：
该溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法如下：
称取0.500g GMO与0.035g F127并在37℃时共熔得到混合物Ⅰ；量取0.1ml HSV-1加入到0.365ml分散介质中，摇匀得到混合液Ⅱ(0.47g)；边涡旋边将混合液Ⅱ缓慢滴加到混合物Ⅰ中，涡旋均匀，即得溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂。密封，-4℃保存。
实施例2
本实施例提供一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，由以下原料制备而成：
该溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法如下：
称取0.550g GMO与0.025g F127并在37℃时共熔得到混合物Ⅰ；量取0.1ml HSV-1加入到0.325ml分散介质中，摇匀得到混合液Ⅱ(0.43g)；边涡旋边将混合液Ⅱ缓慢滴加到混合物Ⅰ中，涡旋均匀，即得溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂。密封，-4℃保存。
实施例3
本实施例提供一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，由以下原料制备而成：
该溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法如下：
称取0.650g GMO与0.015g F127并在37℃时共熔得到混合物Ⅰ；量取0.1ml HSV-1加入到0.235ml分散介质中，摇匀得到混合液Ⅱ(0.34g)；边涡旋边将混合液Ⅱ缓慢滴加到混合物Ⅰ中，涡旋均匀，即得溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂。密封，-4℃保存。
实施例4
本实施例提供一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，由以下原料制备而成：
该溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法如下：
称取0.950g GMO与0.005g F127并在37℃时共熔得到混合物Ⅰ；量取0.01ml HSV-1加入到0.035ml分散介质中，摇匀得到混合液Ⅱ(0.05g)；边涡旋边将混合液Ⅱ缓慢滴加到混合物Ⅰ中，涡旋均匀，即得溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂。密封，-4℃保存。
实施例5
将上述实施例1-4制备得到的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂进行黏度测试，测试方法如下：使用马尔文Kinexus旋转流变仪测定粘度随剪切速率的变化，锥板为CP1/60，线性粘弹区为0.1％～1％的应变范围，剪切速率从10-1到100s-1，测量温度为37℃。
测试结果如图1所示：实施例1-4制备的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的粘度在4-10mPa.s范围内，具有良好的流动性，满足注射剂的要求，且能够在形成立方液晶凝胶前相对集中于原位。
实施例6
本发明所制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂遇到少量水分后即可因为溶剂的分散作用而形成立方液晶凝胶。将实施例1-4制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂进行相变时间考察，记录其从液体转变为立方液晶凝胶的时间，并分别将前体注射剂与相变所形成的凝胶置偏光显微镜下观察。其方法为：将适量的pH 7.4的缓冲盐溶液倒入烧杯中，放入37℃的水浴摇床内，待温度恒定后用1ml注射器接18G针头及微导管并抽取实施例1-4制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂，距液面1cm左右高度将其滴于缓冲盐溶液中，用秒表测定其凝固时间，每组测定3次，材料滴入水面后由液滴转变为不透明薄膜或团块状固体即为其凝固时间。
相变时间结果如表1所示：本发明的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂注射后遇体液内的少量水分即可迅速(在2s内)形成立方液晶凝胶，注射后可相对集中于原位，减少因液体扩散带来的对正常细胞的毒副作用；同时在注射前具有良好的流动性，不会因为相态转化导致注射困难。
偏光显微镜结果如图2所示，上方从左至右依次为为实施例1-4的前体注射剂的偏光显微镜图，均为十字花纹，表明其是层状液晶；而下方从左至右依次为实施例1-4的前体注射剂遇水后形成对应凝胶的偏光显微镜图，均为暗视野，表明该前体注射剂遇水后形成了立方液晶。
表1凝胶所需时间
时间(s)
实施例1 2
实施例2 1.67
实施例3 1.34
实施例4 0.88
实施例7
对实施例1-4制备的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂进行病毒释放考察。
实验方法为：精密称取1g溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂放入盛有15ml分散介质的离心管中，密封，置于37℃恒温摇床中，震荡孵育，分别于不同时间点取样，样品使用空斑实验对其中所含的病毒量进行测量。将0.1ml HSV-1用分散介质稀释至1g做为对照组，进行相同操作。
实验结果如图3所示：本发明制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂可在分散介质中持续释放超过2天，大大降低了溶瘤病毒在体内迅速蓄积产生的风险。
在对照组的HSV-1中，由于没有立方液晶载体的保护作用，出现了明显的突释，速释等不稳定的现象。
实施例8
将上述实施例1-4制备得到的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂进行细胞毒性实验。考察其对小鼠黑色素瘤细胞B16的毒性作用，比较其与溶瘤病毒悬液细胞毒性的差别。
实验方法为：取对数生长期的B16细胞，消化后用培养液稀释，计数细胞并调至2×105/ml的单细胞悬液。将上述细胞悬液接种于96孔培养板中，每孔100μL，每组6孔。置于5％CO2培养箱中37℃培养24h，待细胞贴壁后，弃培养液，加入各组(实施例1-4制备的)溶瘤病毒立方液晶前体注射剂与HSV-1各100μl，继续置于5％CO2培养箱中37℃培养24h。采用MTT法测量细胞活力，并计算各组肿瘤细胞活力。
结果如图4所示：溶瘤病毒载入到立方液晶后，仍对肿瘤细胞具有杀伤作用，随着实施例中液晶材料含量的增加，对肿瘤细胞的杀伤力呈缓慢下降趋势，但最终效果与HSV-1并无显著性差异。
实施例9
考察溶瘤病毒在实施例1-4制备的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂中的稳定性。
实验方法为：将制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂置于4℃冰箱中保存，在第1，7，30，90天时，精密称取1g溶瘤病毒立方液晶前体注射剂样品使用空斑实验对其中所含的病毒量进行测量。以1g HSV-1作为对照，进行相同操作。
实验结果如图5所示：本发明制备的溶瘤病毒立方液晶前体注射剂在4℃放置一个月后，仍能检测到80％以上的溶瘤病毒活性，显著提高了溶瘤病毒的体外存活率，降低了对保存条件的要求。
在HSV-1中，由于没有立方液晶载体的保护，出现了明显的HSV-1失活，变色等不稳定的现象。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 45-95％
相变调节剂 0.5-10％
溶瘤病毒营养液 4-54％；
所述液晶材料为单油酸甘油酯，所述相变调节剂为泊洛沙姆，所述溶瘤病毒营养液由体积比为1:2-4的溶瘤病毒和分散介质组成；所述分散介质为含有肌醇和山梨糖醇的PBS缓冲液，所述肌醇在分散介质中的浓度为35-45mg/mL，所述山梨糖醇在分散介质中的浓度为15-25mg/mL。
2.根据权利要求1所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，所述溶瘤病毒为HSV-1或者对HSV-1进行基因修饰后的病毒。
3.根据权利要求1所述的溶瘤病毒的立方液晶前体组合物，其特征在于，所述溶瘤病毒的滴度为105-108PFU/mL。
4.根据权利要求1所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
5.根据权利要求1-4任一项所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 45-65％
相变调节剂 1.5-5％
溶瘤病毒营养液 30-50％。
6.根据权利要求5所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，主要由以下重量百分比的原料制备而成：
液晶材料 48-52％
相变调节剂 3-4％
溶瘤病毒营养液 45-48％。
7.根据权利要求1-4任一项所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，所述溶瘤病毒营养液由体积比为1:3.5-3.8的溶瘤病毒和分散介质组成。
8.根据权利要求1-4任一项所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，所述肌醇在分散介质中的浓度为39-41mg/mL，所述山梨糖醇在分散介质中的浓度为19-21mg/mL。
9.根据权利要求1-4任一项所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂，其特征在于，所述PBS缓冲液的pH为7.2-7.6。
10.一种权利要求1-9任一项所述的溶瘤病毒的立方液晶前体注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将液晶材料和相变调节剂加热熔融，得混合物I，在涡旋条件下在混合物I中滴加溶瘤病毒营养液，涡旋均匀，即得所述溶瘤病毒立方液晶前体注射剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108498849A (zh) * 2018-05-08 2018-09-07 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
CN109106686A (zh) * 2018-08-07 2019-01-01 中山大学 用于软组织再生促血管化的溶致液晶注射剂及其制备方法
CN109316440A (zh) * 2018-09-29 2019-02-12 华中科技大学 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102274175A (zh) * 2011-07-01 2011-12-14 中国人民解放军第二军医大学 纳米脂质立方晶制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102274175A (zh) * 2011-07-01 2011-12-14 中国人民解放军第二军医大学 纳米脂质立方晶制剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMGEN: "IMLYGIC(talimogene laherparepvec suspension for intralesional injection)", 《IMLYGIC：FULL PRESCRIBING INFORMATION》 *
YUKUN GU: "HSV-1 Loaded Lyotropic Liquid Crystal: A Promising Virus Delivery System for the Treatment of Malignant Melanoma", 《2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周》 *
刘少杰等: "立方液晶作为药物载体的研究", 《山东大学学报（理学版）》 *
吴红兵等: "脂质立方液晶纳米粒作为药物载体的研究进展", 《药学学报》 *
朱曜编著: "《食品病原微生物检验技术》", 30 June 1987 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108498849A (zh) * 2018-05-08 2018-09-07 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
CN108498849B (zh) * 2018-05-08 2021-04-30 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
CN109106686A (zh) * 2018-08-07 2019-01-01 中山大学 用于软组织再生促血管化的溶致液晶注射剂及其制备方法
CN109316440A (zh) * 2018-09-29 2019-02-12 华中科技大学 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用

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