CN103054794B

CN103054794B - 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法

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Publication number: CN103054794B
Application number: CN201310009133.0A
Authority: CN
Inventors: 张强; 代文兵; 林志强; 王学清
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2013-01-10
Filing date: 2013-01-10
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2033-01-10
Also published as: WO2014108076A1; CN103054794A

Abstract

一种难溶性药物凝胶组合物及其制备方法，具体涉及一种包含难溶性药物纳米晶的温敏凝胶组合物及其制备方法。其中，药物纳米晶均匀分散在温敏凝胶中，属于药物制剂领域。其制备过程：先制备药物纳米晶混悬液，再将温敏材料直接加入到药物纳米晶混悬液中制备成药物纳晶凝胶组合物；也可以分别制备药物的纳米晶和空白温敏凝胶，再将药物纳米晶均匀分散于制备好的温敏凝胶中。本发明的难溶性药物凝胶组合物，制备方法简单，既能够提高一般药物纳米晶的稳定性，增加难溶性药物凝胶的载药量，而且能够明显延长药物的释放时间。

Description

难溶性药物凝胶组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物凝胶组合物及其制备方法，具体涉及一种包含难溶性药物纳米晶的温敏凝胶组合物及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

在药学领域，纳米晶是指具有纳米尺度的药物固体粒子。如果分散在适当的液体介质中，可形成纳米混悬剂。一般可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的比较稳定的胶体分散体系。近年来，主要针对难溶性药物口服生物利用度较低的难题而开发了一系列口服纳米药物，就是将这些难溶性通过特殊技术制备成纳米粒子，研究证明的确可明显提高难溶性药物的口服吸收，同时纳米晶的制备可避免大量附加成分的使用，可降低对患者的毒副作用。除了口服之外，如果将纳米晶用于注射或局部给药（如眼部、鼻腔等）不但可以解决难溶药物因溶解度差不能制备液体制剂的问题，而且有可能产生局部缓释的效果，延长药物的作用时间。

对于纳米晶而言，其饱和溶解度受到粒径大小的影响，小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，结果可导致小粒子逐渐溶解而大粒子逐渐变大，该现象称为奥氏熟化现象（Ostwaldripening）。除了晶体长大之外，药物纳米晶在其制备、贮存和运输过程中还可能出现沉降和团聚等问题。因此，如何提高药物纳米晶的稳定性，也是药剂学亟需解决的一个难题。

温度敏感性凝胶是一类由温度变化敏感的智能型高分子聚合物制备而成的凝胶体系，可随温度变化发生相转变形成非化学交联的凝胶。一般在贮藏条件下，因环境温度低于凝胶的最低临界相变温度（LCST）而呈现液体状态，而在用药部位高于LCST时呈现半固体凝胶状态。当注射进入人体后，可在注射部位迅速发生相转变，形成半固态凝胶，从而达到局部给药后，延长药物在用药部位的滞留时间，实现良好的缓释作用。因此温度敏感型凝胶作为局部给药制剂引人注目，包括对肿瘤的局部给药（如瘤内注射或瘤旁注射等）和眼部给药等。对于已上市的药用温敏凝胶材料而言，一般局部注射后（如肌内注射）缓释作用在10天之内，而现在的微球技术可实现1个月以上的缓释效果。但凝胶剂在制备、质量控制和成本等方面比高分子微球制剂具有更多的优势，所以如果能制备出缓释1个月以上的温敏凝胶剂，将具有重要的现实意义。

由于凝胶多为亲水性的，对于难溶性药物来说，制备其温敏凝胶时容易出现载药量不足，或部分药物以混悬的形式存在于凝胶中，药物分散不均匀，释放速度不易控制，影响药效的发挥。虽然可以加入部分表面活性剂来增加药物的载药量，但表面活性剂的加入也可能带来毒副作用等新问题，而且表面活性剂并不能解决甚至可能加剧现有药用温敏凝胶释放药物较快的问题。

公开号为CN102579323的中国专利公开了一种紫杉醇醇质体凝胶剂，是由紫杉醇的醇质体和亲水性凝胶均匀混合形成，主要用于药物的经皮给药，可较好地促进药物的经皮吸收，而且可以降低制剂对皮肤的刺激作用；公开号为CN101336891的专利公开了一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法，其是将抗癌药物或抗癌药物的溶液直接与两亲性共聚物的水溶液混合制备而成。该凝胶剂具有温度敏感特性，在室温下为可流动性液体，该剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度较长时间，然而，对于难溶性药物而言，该技术仍然难以避免诸如药物释放不完全或表面活性毒性等问题。公开号为CN101342142的专利公开了一种紫杉烷类抗癌药物的凝胶注射剂及其制备方法，是将紫杉烷类抗癌药物先用表面活性剂增溶，再与温度敏感型共聚物混合制备而成。但药物在动物体内的释放还是相对比较快，在缓释药物大约持续1周左右。综上所述，目前还没有一种药用温敏材料可以制备出缓释药物1个月以上的局部给药系统。

发明内容

基于以上背景技术，针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种稳定的难溶性药物纳米晶和温度敏感型凝胶的组合物及其制备方法，以克服药物纳米晶物理稳定性差、一般温敏凝胶载药量低和释药时间短等技术问题，实现局部给药后长效治疗的目的。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，该组合物是由含有表面稳定剂的药物纳米晶均匀分散在温敏材料和溶媒组成的凝胶中而形成的。其中，

药物纳米晶选自：紫杉醇、多西他赛、喜树碱、9-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、环孢素A、阿霉素、地塞比松、布洛芬、氟米龙、酚丁安、醋酸可的松、布地奈德、丙酸氟卡替松中的一种药物固体纳米粒子或多种药物纳米粒子的混合物;

表面稳定剂选自：吐温-80、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇维生素E琥珀酸（TPGS）、胆酸、胆酸钠、甲基纤维素（MC）、羟丙纤维素（HPC）或聚乙烯醇（PVA）中的一种或多种的混合物；

温敏材料选自：泊洛沙姆、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯或壳聚糖中的一种或它们的混合物。

溶媒选自：水、生理盐水、5%葡萄糖溶液、甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇及它们的混合物。

其中，泊洛沙姆可以选自泊洛沙姆407（商品名：普朗尼克F127）、泊洛沙姆188（商品名：普朗尼克F68）或它们的混合物。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，其中，表面稳定剂与难溶性药物的重量比为1:20-50:1，优选为1:5-5:1，表面稳定剂在纳米晶的制备和储存过程中均发挥重要的作用。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，其中，所述的表面稳定剂和药物的重量之和占难溶性药物凝胶组合物总重量百分比为0.001%-20%，其中优选的为0.05-5%。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，其中，组成温敏凝胶的温敏材料与溶媒的重量比为1:10-1.5:1，其中优选为1:5-3:5。

本发明中所述的组成表面稳定剂或温敏材料的聚合物如聚乙二醇、聚乳酸、聚乙交酯丙交酯、聚己内酯等包括不同的分子量。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，其中，药物纳米晶的粒径一般为20-600nm，优选为100-300nm，这里所述的粒径为市售激光粒度仪所测量的平均粒径，而非在电镜下观察到的药物纳米晶的长径或短晶。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，可以由以下方法制备：

先将难溶性药物和表面稳定剂按一定比例溶于有机溶剂中，氮气吹或旋转蒸发除去有机溶剂，用溶媒水化涡旋，然后用超声仪法、高压均质法、高速组织分散法或高速搅拌法，得到A；然后，将处方量的温敏材料加入A，低温下搅拌一定时间，得到难溶性药物凝胶组合物。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，也可以由以下方法制备：

分别制备含难溶性药物纳米晶的水溶液和温敏材料组成的凝胶溶液，然后，将两者在低温下混合均匀得到难溶性药物凝胶组合物。

具体方法如下：

a.将难溶性药物和表面稳定剂按一定比例溶于有机溶剂中，减压干燥完全除去有机溶剂，用溶媒水化涡旋，然后用超声仪法、高压均质法、高速组织分散法或高速搅拌法，得到A；

b.将温敏材料加入溶媒，冰浴下搅拌得到空白凝胶B；

c.将A与B在冰浴下混合均匀得到难溶性药物凝胶组合物。

以上制备方法中用到的有机溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、无水乙醇、甲醇、乙腈、丙二醇、乙酸乙酯、石油醚中的一种或它们的混合溶剂。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物中药物纳米晶的制备方法并不限于以上所述的方法，传统制备药物纳米晶的Top-down方法或Bottom-up方法均可用于本发明中药物纳米晶的制备。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，还可根据需要在本处方中进一步加入其它药用辅料，如pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂、渗透压调节剂和添加剂等。这里所述的添加剂包括用于乳糖、葡萄糖、丙二醇、甘油、MC、HPMC、PVA和海藻酸钠等，这些添加剂可用于了调节凝胶的胶凝温度、黏度、生物黏附性以及释药速率等。

本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，在于其可用于瘤内注射、瘤周注射、皮下注射、肌内注射、腹腔注射、介入治疗、眼部用药和鼻腔用药等。

本发明的难溶性药物凝胶组合物具有以下优点：

1、本发明选用的表面稳定剂，用量极小，可消除市售难溶性药物注射剂中的溶媒带来的诸如过敏性等隐患，可提高药物的安全性。

2、本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，与单一的药物纳米晶组合物相比，纳米晶的物理稳定性明显提高，尤其是长期储存稳定性明显改善。

3、本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，与难溶性药物溶液（药物为溶液状态）和温敏材料组成的温敏凝胶相比，可以明显延缓药物释放时间，从而延长药物作用的时间，提高治疗效果。

4、本发明提供的难溶性药物凝胶组合物，与单一的难溶性药物混悬液和温敏材料组成的温敏凝胶相比，可以提高难溶性药物的载药量，避免长期储存过程中药物的沉积问题，改善注射剂的通针性，改善药物分布与释放的均匀性等。

附图说明：

图1药物纳米晶和药物纳米晶凝胶组合物的粒径分布图（A，C）及透射电镜照片（B，D）

图2药物纳米晶凝胶组合物的体外释放曲线

图3药物纳米晶凝胶组合物的稳定性研究

图4药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后，负载4T1肿瘤的BALB/c小鼠的肿瘤生长曲线

图5药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后，负载4T1肿瘤的BALB/c小鼠的体重变化曲线

图6药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后，负载MCF-7肿瘤的裸鼠的肿瘤生长曲线

图7药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后，负载MCF-7肿瘤的裸鼠的体重变化曲线

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明进行的限制。

实施例1、紫杉醇纳米晶凝胶组合物的制备

1.药物纳米晶的制备：分别称取紫杉醇32mg和普朗尼克F127160mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的氯仿中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂。将8ml的纯化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到紫杉醇纳米晶的混悬液。

2.药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取2g的普朗尼克F127，直接加入上述紫杉醇纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得紫杉醇药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例2、多西他赛纳米晶凝胶组合物的制备

1.药物纳米晶的制备：分别称取多西他赛32mg和聚乙二醇维生素E琥珀酸（TPGS）160mg，将药物和表面稳定剂加入到3ml的二氯甲烷中，超声使其完全溶解，旋转蒸发减压干燥除去有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂。将7.5ml的纯化水加入上述干燥的多西他赛和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到多西他赛纳米晶的混悬液。

2.药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯2.5g直接加入上述多西他赛纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例3、多西他赛紫杉醇纳米晶凝胶组合物的制备

1.多西他赛药物纳米晶的制备：分别称取多西他赛16mg和吐温80160mg，将药物和表面稳定剂加入到5ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥中12h，以去除残留的有机溶剂。将5ml的纯化水加入上述干燥的多西他赛和吐温80薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到多西他赛纳米晶的混悬液。

2.紫杉醇药物纳米晶的制备：分别称取紫杉醇16mg和表面稳定剂普朗尼克F127160mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥中12h，以以去除残留的有机溶剂。将5ml的纯化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到紫杉醇纳米晶的混悬液。

3.药物纳米晶凝胶组合物的制备：将上述多西他赛纳米晶混悬液和紫杉醇纳米晶混悬液混合后，分别称取2g的普朗尼克F127和1g的普朗尼克F68，直接加入上述纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例4、喜树碱纳米晶凝胶组合物的制备

1.纳米晶混悬液的配制：称取喜树碱6mg和表面稳定剂聚乙二醇维生素E琥珀酸（TPGS）12mg，将其加入到8ml的无水乙醇中，超声1min使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干乙醇，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的乙醇。将1.5ml纯化水加入上述干燥的喜树碱和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到喜树碱纳米晶混悬液。

2.空白凝胶的制备将称量好的2.5g聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯直接加入去6ml纯化水中，冰浴磁力搅拌12h以上或放置于4℃冰箱3-4天，即得空白凝胶。

3.药物纳米晶凝胶组合物的制备将步骤1制备好的喜树碱纳米晶混悬液和步骤2制备的空白凝胶混合，冰浴磁力搅拌6h以上，即得药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例5、伊曲康唑纳米晶凝胶组合物的制备

1.纳米晶混悬液的配制：称取伊曲康唑6mg、TPGS12mg和聚乙烯醇12mg，将其加入到5ml和甲醇和15ml的氯仿混合溶剂中，超声5min使其完全溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h。将1.5ml的5%的葡萄糖加入上述干燥的喜树碱和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到喜树碱纳米晶混悬液。

2.空白凝胶的制备称取2.5g的普朗尼克F127和0.5g的普朗尼克F68加入到6ml的5%的葡萄糖中，冰浴磁力搅拌12h以上或放置于4℃冰箱3-4天，即得空白凝胶。

实施例6、地塞米松纳米晶凝胶组合物的制备

1.药物纳米晶的制备：分别称取地塞米松5mg和普朗尼克F12720mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂。将5ml的纯化水加入上述干燥的地塞米松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到地塞米松纳米晶的混悬液。

2.药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取1.5g的普朗尼克F127，直接加入上述地塞米松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得地塞米松药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例7、醋酸氢化可的松纳米晶凝胶组合物的制备

1.药物纳米晶的制备：分别称取醋酸氢化可的松15mg和普朗尼克F12730mg，将药物和表面稳定剂加入到2ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂。将3ml的纯化水加入上述干燥的醋酸氢化可的松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到醋酸氢化可的松纳米晶的混悬液。

2.药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取0.8g的普朗尼克F127，直接加入上述醋酸氢化可的松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得醋酸氢化可的松药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例8、丙酸氟卡替松的松纳米晶凝胶组合物的制备

1.药物纳米晶的制备：分别称取丙酸氟卡替松6mg和普朗尼克F1276mg，将药物和表面稳定剂加入到5ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂。将12ml的纯化水加入上述干燥的丙酸氟卡替松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到丙酸氟卡替松纳米晶的混悬液。

2.药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取3g的普朗尼克F127，直接加入上述丙酸氟卡替松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得丙酸氟卡替松药物纳米晶凝胶的组合物。

实施例9、药物纳米晶和纳米晶凝胶组合物的粒径和透射电镜照片

取实施例2中制备的药物纳米晶或药物纳米晶凝胶组合物，用马尔文激光粒度仪(Zetasizer3000HS,Malvem,UK)测定25℃时的粒径（图1A，C）。

将药物纳米晶稀释10倍，药物纳米晶凝胶组合物分别稀释100倍，用透射电镜(JEM-200X,JEOL,Japan)观察其结构（图1B，D）。将稀释好的样品在室温(20°C)下恒温30min后，滴加在镀碳膜的铜网上，待水分挥发后直接加在JEM-200X透射电镜上观察，加速电压为80kv。

激光粒度仪测定的结果显示药物纳米晶粒径为120nm，药物纳米晶凝胶组合物经稀释后粒径为156nm。透射电镜结果显示，紫杉醇纳米晶为短棒状结构，粒径在100-200nm之间，载入普朗尼克F127凝胶后后，仍以纳米晶短棒状存在，粒径在100-200nm之间。透射电镜观测到得结果与激光粒度仪测定的结果一致。

实施例10、药物纳米晶凝胶组合物的体外释放曲线

取2ml样品实施例1制备的药物纳米晶凝胶组合物（NCsGel），将2ml载药凝胶加入平底小瓶(直径2.2cm)中，用水浴预热到37°C，形成凝胶。将8mL预热37°C的释放介质(0.9%NaCl溶液)小心地加到凝胶表面。随后将小瓶置于37°C气浴恒温震荡器（ZHWY-100C，上海智城分析仪器）内，以40rpm的速度振摇。在接下来的时间内，在设定的时间点取样(2ml)，同时补充入同体积的新鲜介质(0.9%NaCl溶液)，取出的释放液按照所述HPLC方法（高压液相色谱仪LC-10ATvp，日本）进行含量测定，并计算各时间点的累积药物释放总量。HPLC流动相为乙腈:水56:44，流速1ml/min，柱温为室温。

释放曲线见图2。结果可见，本发明制备的药物纳米晶凝胶组合物在37°C下35天的累积释放量小于80%。

实施例11、药物纳米晶凝胶组合物的稳定性研究

将实施例1中制备的药物纳米晶分别在4℃和室温储存14天，药物纳米晶凝胶组合物在室温储存3个月。分别在0天、1天、3天、7天、10天、14天、1个月和3个月测定其粒径。粒径测定的仪器为马尔文激光粒度仪(Malvern,ZetasizerNano,UK)。测定方法为：先将药物纳米晶和药物纳米晶凝胶稀释100倍，取1.2ml加入样品池中，低功率超声（超声仪KQ-100DE，昆山超声波仪器公司，功率80%）2-3min，测粒径。重复3次取平均值。

粒径测定结果如图3。结果可见，药物纳米晶的粒径随着放置的时间增长而长大，而药物纳米晶凝胶组合物中纳米晶的粒径大小几乎不变。

实施例12、药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后对负载4T1肿瘤的BALB/c小鼠的抗肿瘤药效研究

雌性BALB/c小鼠（18-22g，北京维通利华实验动物），于右侧腋皮下接种10⁶个鼠乳腺癌4T1细胞，接种13天后给药，给药组分为6组，分别为：生理盐水组（Saline）、空白凝胶组（BlankF127-Gel），紫杉醇(PTX)纳米晶凝胶组合物（按实施例1中方法制备，NCs-Gel），紫杉醇复合胶束凝胶（MMG，按文献方法制备，YangY,JControlRelease,2009,135,175-182），紫杉醇纳米晶（NCs），紫杉醇注射液（Taxol），给药量为30mgPTX/kg，每组6只，单次给药。给药后每2天测肿瘤体重，观察小鼠的体征和行为活动，并使用游标卡尺测量各组肿瘤的长短径，计算肿瘤体积V（V=[Length×(Width)²]/2），绘制肿瘤体积-时间变化图。于给药后第20天处死动物，剥离肿瘤，称量瘤重，并对肿瘤进行照相记录。

结果见图4和图5。结果可见，BlankF127-Gel没有抗肿瘤效果，而PTX的NCs-Gel同空白对照和其他阳性对照组相比，抗肿瘤效果有显著性差异。Taxol组在给药后2天体重明显减轻，说明Taxol给药后有一定的毒性。而其他给药组对体重影响不大，说明原位注射导致的全身毒性很小。

实施例13、药物纳米晶凝胶组合物经瘤内给药后，负载MCF-7肿瘤的裸鼠的抗肿瘤药效研究

雌性BALB/c裸鼠（20-22g，北京维通利华实验动物），于右侧腋皮下接种10⁶个人乳腺癌MCF-7细胞，接种14天后给药，给药组分为5组，分别为：生理盐水组（Saline）、空白凝胶组（BlankF127-Gel），紫杉醇(PTX)纳米晶凝胶组合物（按实施例1中方法制备，NCs-Gel），紫杉醇复合胶束凝胶（MMG，按文献方法制备，YangY,JControlRelease,2009,135,175-182），紫杉醇纳米晶（NCs），紫杉醇注射液（Taxol），给药量为30mgPTX/kg，每组6只，单次给药。给药后每2天测肿瘤体重，观察小鼠的体征和行为活动，并使用游标卡尺测量各组肿瘤的长短径，计算肿瘤体积V（V=[Length×(Width)²]/2），绘制肿瘤体积-时间变化图。于给药后第20天处死动物，剥离肿瘤，称量瘤重，并对肿瘤进行照相记录。

结果见图6和图7。结果可见，PTX的NCs-Gel组同其他对照组相比，抗肿瘤效果有显著性差异。Taxol组在给药后2天体重明显减轻，说明Taxol给药后有一定的毒性。而其他给药组对体重影响不大，说明原位注射导致的全身毒性很小。

以上实验中，本发明仅是事例性的选取实施例1作为实验用药，需要说明的是，本发明的其他实施例也具有相同或相近的有益效果。

Claims

1.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

药物纳米晶的制备：分别称取紫杉醇32mg和普朗尼克F127160mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的氯仿中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂，将8ml的纯化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到紫杉醇纳米晶的混悬液；

药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取2g的普朗尼克F127，直接加入上述紫杉醇纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

2.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

药物纳米晶的制备：分别称取多西他赛32mg和聚乙二醇维生素E琥珀酸160mg，将药物和表面稳定剂加入到3ml的二氯甲烷中，超声使其完全溶解，旋转蒸发减压干燥除去有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂，将7.5ml的纯化水加入上述干燥的多西他赛和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到多西他赛纳米晶的混悬液；药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯2.5g直接加入上述多西他赛纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

3.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

多西他赛药物纳米晶的制备：分别称取多西他赛16mg和吐温80160mg，将药物和表面稳定剂加入到5ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥12h，以去除残留的有机溶剂，将5ml的纯化水加入上述干燥的多西他赛和吐温80薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到多西他赛纳米晶的混悬液；

紫杉醇药物纳米晶的制备：分别称取紫杉醇16mg和表面稳定剂普朗尼克F127160mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥12h，以去除残留的有机溶剂，将5ml的纯化水加入上述干燥的紫杉醇和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到紫杉醇纳米晶的混悬液；将上述多西他赛纳米晶混悬液和紫杉醇纳米晶混悬液混合后，分别称取2g的普朗尼克F127和1g的普朗尼克F68，直接加入上述纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

4.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

纳米晶混悬液的配制：称取喜树碱6mg和表面稳定剂聚乙二醇维生素E琥珀酸12mg，将其加入到8ml的无水乙醇中，超声1min使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干乙醇，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的乙醇，将1.5ml纯化水加入上述干燥的喜树碱和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到喜树碱纳米晶混悬液；

空白凝胶的制备将称量好的2.5g聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯直接加入6ml纯化水中，冰浴磁力搅拌12h以上或放置于4℃冰箱3-4天，即得空白凝胶；

药物纳米晶凝胶组合物的制备将喜树碱纳米晶混悬液和空白凝胶混合，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

5.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

纳米晶混悬液的配制：称取伊曲康唑6mg、TPGS12mg和聚乙烯醇12mg，将其加入到5ml甲醇和15ml的氯仿混合溶剂中，超声5min使其完全溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，将1.5ml的5％的葡萄糖加入上述干燥的喜树碱和TPGS薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到喜树碱纳米晶混悬液；

空白凝胶的制备称取2.5g的普朗尼克F127和0.5g的普朗尼克F68加入到6ml的5％的葡萄糖中，冰浴磁力搅拌12h以上或放置于4℃冰箱3-4天，即得空白凝胶；

6.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

药物纳米晶的制备：分别称取地塞米松5mg和普朗尼克F12720mg，将药物和表面稳定剂加入到4ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂，将5ml的纯化水加入上述干燥的地塞米松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得地塞米松纳米晶的混悬液；药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取1.5g的普朗尼克F127，直接加入上述地塞米松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

7.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

药物纳米晶的制备：分别称取醋酸氢化可的松15mg和普朗尼克F12730mg，将药物和表面稳定剂加入到2ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂，将3ml的纯化水加入上述干燥的醋酸氢化可的松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到醋酸氢化可的松纳米晶的混悬液；

药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取0.8g的普朗尼克F127，直接加入上述醋酸氢化可的松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。

8.一种难溶性药物凝胶组合物，其特征在于，经过下述方法制备得到：

药物纳米晶的制备：分别称取丙酸氟卡替松6mg和普朗尼克F1276mg，将药物和表面稳定剂加入到5ml的无水乙醇中，超声使其完全溶解，在恒定的流速下通过氮吹挥干有机溶剂，并置于25℃真空干燥箱中12h，以去除残留的有机溶剂，将12ml的纯化水加入上述干燥的丙酸氟卡替松和普朗尼克F127薄膜中，水合40min，涡旋10min，超声10-15min，即得到丙酸氟卡替松纳米晶的混悬液；

药物纳米晶凝胶组合物的制备：称取3g的普朗尼克F127，直接加入上述丙酸氟卡替松纳米晶的混悬液中，冰浴磁力搅拌6h以上，即得。