CN108245662A - 一种温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法。本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶由环孢素A、温敏型水凝胶基质、表面活性剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射水为原料制备而成。本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶在水中的溶解度大，环孢素A的角膜穿透性好，同时本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶在常温下为液体型，在眼表出形成凝胶状薄膜，粘膜粘着性好、角膜驻留时间长、环孢素生物利用度高。此外本发明为单剂量制剂，不含防腐剂，对眼部刺激极小，本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法操作简单，可规模化大生产。

Description

一种温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法。
背景技术
干眼症，在医学上又称为角结膜干燥症，是一种由于泪液的质或者量的异常或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适的一类疾病。干眼症在现代社会已成为全球流行性疾病，其病因既涉及局部又关联全身，既包含自身因素又包含外界因素。
流行病学研究发现，30～40岁人群中，超过20％的人患有有干眼症，70岁以上人群患病率高达36％，其中女性患者人数远高于男性患者。
干眼症的治疗包括物理治疗和药物治疗，治疗药物最常见的为人工泪液，然而这些药物一般只能起到替代缓冲的作用，研究发现干眼症患者这的泪腺、结膜活检标本、泪液及眼部表面印记细胞学检查发现有炎症细胞浸润，同事伴随炎症介质的表达，且炎症反应与干眼症的严重程度呈现正相关关系。因此，一种复合人工泪液兼具免疫调节的眼表制剂对于干眼症的治疗是较为理想的。
环孢素A由11个氨基酸组成的环状多肽组成，属于强效免疫抑制剂。临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。有研究表明，环孢素A滴眼液对干眼症有明显的治疗作用,可以有效的缓解干眼症状，增加泪液分泌，改善眼表环境。治疗的机理包括抑制局部淋巴细胞浸润,增加结膜杯状细胞的数量。
人工泪液的主要组分有透明质酸钠、羟丙甲纤维素、几丁糖等，其中几丁糖成分提取自海洋物质，纯天然不含防腐剂。现代医学研究表明：几丁糖具有抑菌、抗感染、促进角结膜迅速修复的作用。几丁糖与透明质酸钠双重作用，可在眼表形成润眼液，为眼睛营造湿润环境，保湿长达12小时，有效缓解眼睛干涩、疲劳的症状。几丁糖能促进角结膜上皮细胞生长,修复表层角结膜,使得泪膜能更稳定的涂布于角结膜表面,减少眼表面直接暴露于空气中的时间。与透明质酸钠共同作用，能为眼表面提供一个长期稳定的湿润环境。几丁糖本身不是一种抗生素，所以长期使用不会产生耐药性，同时由于其抑菌性，还可减少由于滴眼液自身污染造成的对眼干燥症患者的影响，减少二次污染的可能性。
将温敏性几丁糖与环孢素A复合，一方面可以长效缓释药物调节眼部免疫环境，另一方面可协同长效润眼。
发明内容
为了解决复合人工泪液兼具免疫调节的眼表制剂对于干眼症的治疗问题，本发明提供一种温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法，和泪液等渗，不含防腐剂，能有效治疗干眼调节眼部免疫环境，无防腐剂对眼睛的二次损害。其技术方案如下：
一种温敏型环孢素眼用水凝胶，其组成成分的质量百分比为：
pH调节剂调节pH至6.5-8.0；
注射水补余。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述温敏型水凝胶基质为羟丁基壳聚糖。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述表面活性剂为多元醇或二元醇的一种或多种。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述表面活性剂为聚乙二醇、丁二醇和吐温80中的一种或多种。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化钾和氯化镁中的一种或多种。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述等渗调节剂为氯化钠和氯化钾，其中氯化钠占温敏型环孢素眼用水凝胶总量的0.2-0.5wt％，氯化钾占温敏型环孢素眼用水凝胶总量的0.1-0.3wt％。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述pH调节剂为硼酸、硼酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，所述注射水为灭菌水。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其中，温敏型环孢素眼用水凝胶常温下为液体制剂，在眼表呈现凝胶状；温敏型环孢素眼用水凝胶的渗透压为270-320mOsmol/Kg。
本发明任一项所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)取处方量40-60wt％的注射水，连同环孢素、羟丁基壳聚糖、表面活性剂和渗透压调节剂加入容器中，加入pH调节剂调节pH到6.5-8.0，搅拌混合，灭菌；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，灭菌，无菌分装至单剂量容器。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，其中，所述步骤(1)中搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3-6h，温度为15-25℃；所述步骤(1)及步骤(2)中的灭菌方式为使用0.2μm的滤膜过滤灭菌。
本发明所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，其中，所述单剂量容器为单次使用容器。
同现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明是用环孢素A和羟丁基壳聚糖为主要成分，再添加表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂制备而成的单剂量滴眼液，和泪液等渗，不含防腐剂，能有效治疗干眼症。
(2)本发明可以调节眼部免疫环境，并且无防腐剂对眼睛的二次损害，还有保湿、促进角膜上皮修护等作用，生物相容性更好，患者舒适度增加。
下面结合具体实施例对本发明的温敏型环孢素眼用水凝胶及其制备方法作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
一种温敏型环孢素眼用水凝胶，按重量百分比计，其包括以下组分：环孢素0.005‰、羟丁基壳聚糖2％、氯化钠0.5％、氯化钾0.3％、丁二醇1％和磷酸盐缓冲液，余量为注射水，磷酸盐缓冲液的加入量为使得温敏型环孢素眼用水凝胶的pH为6.5。其中，注射水为灭菌水。
其制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量50wt％的注射水，连同环孢素A、羟丁基壳聚糖、丁二醇、pH调节剂和渗透压调节剂加入容器中，搅拌混合，使用0.2μm的滤膜过滤除菌；其中，搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为6h，温度为15-25℃；
(2)补足剩余的注射水，摇匀，0.2μm的滤膜过滤除菌，无菌分装至单剂量容器。所述单剂量容器为单次使用容器。
该温敏型环孢素眼用水凝胶常温下为液体制剂，在眼表呈现凝胶状。
实施例2
一种温敏型环孢素眼用水凝胶，按重量百分比计，其包括以下组分：环孢素10‰、羟丁基壳聚糖5％、氯化钠0.5％、氯化钾0.3％、丁二醇0.5％和磷酸盐缓冲液，余量为注射用水，磷酸盐缓冲液的加入量为使得温敏型环孢素眼用水凝胶的pH为7。其中，注射水为灭菌水。
其制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量60wt％的注射用水，连同环孢素A、羟丁基壳聚糖、丁二醇、pH调节剂和渗透压调节剂加入容器中，搅拌混合，使用0.2μm滤膜过滤除菌；其中，搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3h，温度为15-25℃；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，0.2μm的滤膜过滤除菌，无菌分装至单剂量容器。所述单剂量容器为单次使用容器。
该温敏型环孢素眼用水凝胶常温下为液体制剂，在眼表呈现凝胶状。
实施例3
一种温敏型环孢素眼用水凝胶，按重量百分比计，其包括以下组分：环孢素10‰、羟丁基壳聚糖0.05‰、氯化钠0.5％、氯化钾0.3％、丁二醇0.5％和磷酸盐缓冲液，余量为注射用水，磷酸盐缓冲液的加入量为使得温敏型环孢素眼用水凝胶的pH为8。其中，注射水为灭菌水。
其制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量40wt％的注射用水，连同环孢素A、羟丁基壳聚糖、丁二醇、pH调节剂和渗透压调节剂加入容器中，搅拌混合，使用0.2μm滤膜过滤除菌；其中，搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3h，温度为15-25℃；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，0.2μm的滤膜过滤除菌，无菌分装至单剂量容器。所述单剂量容器为单次使用容器。
该温敏型环孢素眼用水凝胶常温下为液体制剂，在眼表呈现凝胶状。
动物实验
1.试验动物：新西兰兔，雌雄兼用，1.5-3.0kg，共40只。
2.试验方法
建立干眼模型后，将40只新西兰兔随机分4组，每组10只，分别为空白对照组、几丁糖滴眼液、环孢素A组、温敏型环孢素A眼用水凝胶组(实施例1)。
空白对照组、几丁糖滴眼液、环孢素A组、温敏型环孢素A眼用水凝胶组相同剂量的滴眼液，每日2次，1次1滴，测量每组泪膜破裂时间，见表1。
表1 家兔泪膜破裂时间试验(BUT)结果(p＜0.05)
结果表明，实施例1效果显著，在用药14天，家兔干眼症缓解到正常态，说明本发明的滴眼液对家兔干眼症效果明显，缓释作用带来的。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (12)

1.一种温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于，其组成成分的质量百分比为：
pH调节剂调节pH至6.5-8.0；
注射水补余。
2.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：所述温敏型水凝胶基质为羟丁基壳聚糖。
3.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于，所述表面活性剂为多元醇或二元醇的一种或多种。
4.根据权利要求3所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙二醇、丁二醇和吐温80中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：所述等渗调节剂为氯化钠、氯化钾和氯化镁中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：所述等渗调节剂为氯化钠和氯化钾，其中氯化钠占温敏型环孢素眼用水凝胶总量的0.2-0.5wt％，氯化钾占温敏型环孢素眼用水凝胶总量的0.1-0.3wt％。
7.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：所述pH调节剂为硼酸、硼酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：所述注射水为灭菌水。
9.根据权利要求1所述温敏型环孢素眼用水凝胶，其特征在于：温敏型环孢素眼用水凝胶常温下为液体制剂，在眼表呈现凝胶状；温敏型环孢素眼用水凝胶的渗透压为270-320mOsmol/Kg。
10.权利要求1-9任一项所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取处方量40-60wt％的注射水，连同环孢素、羟丁基壳聚糖、表面活性剂和渗透压调节剂加入容器中，加入pH调节剂调节pH到6.5-8.0，搅拌混合，灭菌；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，灭菌，无菌分装至单剂量容器。
11.根据权利要求10所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3-6h，温度为15-25℃；所述步骤(1)及步骤(2)中的灭菌方式为使用0.2μm的滤膜过滤灭菌。
12.根据权利要求10所述温敏型环孢素眼用水凝胶的制备方法，其特征在于：所述单剂量容器为单次使用容器。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023072163A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Zhaoke (Hong Kong) Ophthalmology Pharmaceutical Ltd. Methods of using cyclosporine a ophthalmic gel in treating moderate-to-severe dry eye disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1386508A (zh) * 2002-06-13 2002-12-25 中国科学院兰州化学物理研究所 含壳聚糖的人工泪液及其制备方法
CN103054794A (zh) * 2013-01-10 2013-04-24 北京大学 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法
CN103191411A (zh) * 2013-04-28 2013-07-10 中国药科大学 环孢素a和两亲性透明质酸衍生物的组合物及其制备方法
CN103735495A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 兆科药业（合肥）有限公司 一种环孢素眼凝胶及其制备方法
CN103834045A (zh) * 2013-11-07 2014-06-04 浙江科技学院 一种双向可逆温敏凝胶及其制备方法
CN104971352A (zh) * 2015-06-29 2015-10-14 青岛农业大学 一种眼用壳聚糖载药温敏水凝胶及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1386508A (zh) * 2002-06-13 2002-12-25 中国科学院兰州化学物理研究所 含壳聚糖的人工泪液及其制备方法
CN103054794A (zh) * 2013-01-10 2013-04-24 北京大学 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法
CN103191411A (zh) * 2013-04-28 2013-07-10 中国药科大学 环孢素a和两亲性透明质酸衍生物的组合物及其制备方法
CN103834045A (zh) * 2013-11-07 2014-06-04 浙江科技学院 一种双向可逆温敏凝胶及其制备方法
CN103735495A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 兆科药业（合肥）有限公司 一种环孢素眼凝胶及其制备方法
CN104971352A (zh) * 2015-06-29 2015-10-14 青岛农业大学 一种眼用壳聚糖载药温敏水凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
危军等: "壳聚糖及其衍生物在眼部给药系统中的研究进展", 《中国医药工业杂志》 *
王倩倩: ""羟丁基壳聚糖温敏水凝胶及其血管栓塞载体的研究", 《万方学位论文》 *
陈卫卫等: "《药剂学》", 31 January 2014 *
魏岚等: "环孢素A壳聚糖眼用凝胶的制备及质量控制", 《医院制剂》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023072163A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Zhaoke (Hong Kong) Ophthalmology Pharmaceutical Ltd. Methods of using cyclosporine a ophthalmic gel in treating moderate-to-severe dry eye disease

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