CN109893501A - 一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的制备方法,属于医药技术领域。本发明所述的纳米笼式纳米晶注射液包含以下成分:活性成分水飞蓟宾、纳米笼式纳米晶药物释放体系及用于溶解活性成分水飞蓟宾的有机溶剂,其中,纳米笼式纳米晶药物释放体系由聚乙二醇‑聚己内酯(PEG‑PCL)和聚乙二醇‑壳聚糖(PEG‑CS)形成。本发明所制备的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液具有良好的物理稳定性,给药后能够延长药物的血液循环时间,提高相对生物利用度,增加体内平均滞留时间,具有长循环性和被动靶向性。
Description
技术领域
本发明涉及一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的制备方法。本发明属于医药技术领域。
背景技术
为提高难溶性候选药物的溶解度和生物利用度,德国柏林自由大学Müllar教授于1991年提出用于药物制剂的纳米晶技术。纳米晶(Nanocrystals),又称纳米混悬剂(Nanosuspensions),是以少量表面活性剂或(和)高分子材料为稳定剂,与纳米尺寸的纯药物粒子组成的多相亚微粒胶体分散体系。
目前,已有紫杉醇、两性霉素B、依托泊苷、替尼泊苷、奈韦拉平、替米沙坦、普罗布考、吲哚美辛、非诺贝特、普仑司特、瑞巴匹特、依泽替米贝、棕榈酸帕利哌酮、月桂酸核黄素、黄芩苷、槲皮素、白藜芦醇、姜黄素、熊去氧胆酸、羟基喜树碱、南强菌素、水飞蓟宾、葛根素等多个纳米晶的报道,文献主要集中在纳米晶制备、物象表征、体内外生物活性及药动学研究。
长期以来,研究重点关注在纳米晶所带来的宏观优势上,如提高溶解度,增加生物利用度,改善耐受性等方面。但是,关于纳米晶体内生物处置过程和安全风险,特别是静脉注射用纳米晶的性质(如表面特性和粒径等因素),对纳米晶体内宿命过程的影响等微观过程认识不足。
通常,纳米晶静脉给药后需要5-10min才能溶出完全。但是,在给药后的5min内,90%和5%的纳米晶即可分别被肝脏和脾脏的巨噬细胞系统(MPS)快速识别和吞噬清除。这造成:(1)降低药效—纳米晶天然靶向于肝脾等MPS丰盈的器官;而病灶为巨噬细胞数量少或没有的组织器官,则很难聚集到纳米晶药物,也就很难发挥相应的药效。(2)增加肝脾损伤风险—在肝脾等巨噬细胞丰富脏器大量聚集的药物,特别是抗肿瘤药物,会引起细胞稳态失衡,造成肝脾等脏器的药物性损伤。
稳定剂和纳米晶粒径是影响注射用纳米晶微观现象和体内宿命的主要因素,也是影响药动学和药效学宏观现象的关键原因。稳定剂影响血液中蛋白在纳米晶表面的吸附速率与种类、调理作用,以及随后巨噬细胞的吞噬和胞内分布,进而影响纳米晶在体内的循环时间和组织分布。纳米晶粒径影响药物溶出速率和溶出时间,以及被何种细胞摄取。但是,关于稳定剂和粒径对纳米晶体内过程的影响规律尚不清楚。
稳定剂决定纳米晶的表面特性、体内外物理稳定性和被MPS系统识别的难易,是影响纳米晶体内宿命行为的关键因素。当前,常用稳定剂包括两亲性材料和高分子聚合物,如泊洛沙姆系列、磷脂、TPGS、吐温80、白蛋白、SDS、PVP、PVA、HPMC等。有少量文献报道了稳定剂对纳米晶体内宿命行为的影响,如以牛血清白蛋白为稳定剂构建的依托泊苷纳米晶可显著降低药物对骨髓功能的抑制;以转铁蛋白为稳定剂的紫杉醇纳米晶和以叶酸为靶头的多西他赛纳米晶具有更高的抑瘤率;泊洛沙姆F68可以抑制肿瘤细胞的多药耐药性;脱氧胆酸钠可促进纳米粒通过血管壁间隙向组织的渗漏。
稳定剂的链长度、链密度和荷电性影响纳米晶表面空间位阻、亲水性和电荷。根据脂质体等微粒给药系统设计经验:(1)修饰链的长度影响链的柔韧性,链越长,柔韧性越好,表面空间位阻效应和抗血液蛋白吸附作用越强,但链过长易发生缠绕而导致空间位阻效应下降,因此链长度应与纳米粒的粒径相适应;(2)修饰链密度决定着修饰链的链间距离,只有链间距离适宜才能有效阻止调理素吸附于纳米粒表面。
稳定剂决定的纳米晶的表面电荷影响纳米微粒与巨噬细胞的相互作用。通常,纳米微粒表面电荷越高,带负电的巨噬细胞表面越倾向吸附于带正电纳米微粒,导致纳米微粒和巨噬细胞间的非特异静电作用增强,进而促进巨噬细胞对纳米微粒的吞噬和清除。
稳定剂决定的纳米晶的表面特性影响被吞噬的纳米微粒在细胞内的分布。通常,纳米微粒药物被巨噬细胞吞噬后,药物最终分布在细胞质膜、细胞质、泡状区间、细胞核、细胞骨架和质膜微囊等亚细胞器中,此后药物再逐渐被动扩散出细胞膜。稳定剂所致的纳米晶表面特性是细胞吞噬和细胞内传递的重要参数。
纳米晶粒径影响其静脉给药后与多种细胞的相互作用。就纳米微粒而言,粒径大于5μm的粒子易被肺的毛细血管床捕获,小粒子则易被MPS吞噬,其中小于150nm的纳米粒可靶向骨髓,小于250nm的纳米粒可靶向体循环,而大于250nm的纳米粒可靶向肝脾。因此,具体至纳米晶则可能:(1)粒径较小的纳米晶可能被血管内皮细胞吞噬,诱导内皮细胞的凋亡,也可能通过网格蛋白介导或细胞膜内陷,将纳米晶内吞和清除;(2)粒径在100nm-300nm时可通过EPR效应聚集在肿瘤组织,如替尼泊苷纳米晶静脉给药后,其在肿瘤组织的浓度是溶液制剂的20倍;(3)粒径较大纳米晶可通过MPS的吞噬,被动聚集到肝脾等脏器,如TEM照片证实581nm的伊曲康唑纳米晶大鼠尾静脉给药后在脾脏大量聚集;(4)粒径更大的纳米晶微粒可能被上皮细胞、纤维细胞等非专职吞噬细胞内吞。
最后,纳米晶粒径还可能影响稳定剂效果的发挥。粒径大小(曲率)影响稳定剂的修饰程度,即表面修饰链密度和吸附层厚度。此外,纳米微粒的曲率还影响修饰链的变形性和活动性,即使纳米微粒表面修饰链(如PEG链)密度一定,当粒径较小时,由于表面曲率较大,PEG链具有更好的侧向运动,因而能抑制调理素接近纳米微粒表面。
为避免MPS系统对纳米晶的快速清除,两种方法可供选择:(1)制备成小尺寸纳米晶(Smartcrystals),以实现快速溶解(t<5min)。但是,此方法会造成纳米晶稳定性的下降和体内潜在毒性的增加。(2)制备成隐形性纳米晶,避免调理素的标记和巨噬细胞的清除。
通过对纳米晶稳定剂的设计,可能会减少纳米晶被巨噬细胞吞噬和清除的几率,延长纳米晶体内循环时间,避免药物在肝、脾等部位的聚集而引发一些毒副作用;同时,溶出速率可控式纳米晶经过多次循环后,可借EPR效应提高病变部位的药物浓度。病理状态下,如炎症发生时,其病灶部位的外周组织中的血管会扩张,通透性增加,内皮细胞间隙变大,这有利于纳米晶的渗透和在炎症部位的聚集。
水飞蓟宾是从水飞蓟的果实或种子中提取出来,有效成分是黄酮木质素类化合物(Flavonolignans),由1分子紫杉叶素(Taxifolin,类黄酮组分)和1分子松柏醇(Coniferyl,木酚素组分)组成。天然的水飞蓟宾是两种立体异构体水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的混合物。水飞蓟宾广泛用于治疗病毒性肝炎、肝硬化和中毒性肝损伤等肝脏疾病,是一种有效的保肝药物;作用机制是抗脂质过氧化、抗纤维化、清除活性氧自由基、保护肝细胞膜及促进肝细胞修复。大量研究表明,水飞蓟宾在降血脂、抗糖尿病、抗血小板聚集、保护心肌及保护脑出血等疾病展现良好治疗疗效。近年的研究发现,水飞蓟宾还具有抗前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及结肠癌的作用,受到国内外的广泛关注。
水飞蓟宾虽然具有多种较强的药理作用,但是由于其水溶性低,严重影响其在体内的吸收分布,极度降低了生物利用度,减弱了治疗效果。虽然可以采用磷脂复合或葡甲胺盐的形式增加溶解度,但存在不稳定性和注射给药较大的局部刺激性等问题。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,所述的纳米笼式纳米晶注射液包含以下成分:
1)活性成分:水飞蓟宾
2)纳米笼式纳米晶药物释放体系:由聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-壳聚糖(PEG-CS)形成。
进一步地,所述的纳米笼式纳米晶注射液中还包括用于溶解活性成分水飞蓟宾的有机溶剂,优选地,所述有机溶剂选自甲醇。
进一步地,采用硫酸铜和抗坏血酸钠作为纳米笼交联剂。
进一步地,所述纳米笼式纳米晶微粒的粒径为120-280nm。
(1)通过可调式稳定剂,揭示稳定剂性质对纳米晶体内外处置行为的影响。设计和合成可降解的聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-壳聚糖(PEG-CS)两种稳定剂。选择这两种稳定剂的原因如下:(1)这两种稳定剂具有可调性,可根据实验设计,选择不同分子量的PEG和PCL,即调节链长与链密度,合成系列稳定剂。(2)PEG与水接触的界面自由能低,亲水性强且柔韧性好,PEG分子中的C-O单键和C-C单键的电子云呈轴向对称分布,故PEG可绕轴自由旋转,形成“构象云”和“水化膜”,具有很高的柔顺性和空间位阻效应,这有利于保持纳米晶的稳定性和避免调理素的识别。(3)所有材料都具备较好的安全性和生物相容性,其中PEG可被机体排除出体外而不产生任何毒副作用,已被FDA批准应用于临床;壳聚糖是唯一一种阳离子、可生物降解天然弱碱性多糖,免疫排斥反应低,还可提供静电斥力和空间位阻双重作用。
(2)以PEG-PCL为基础,设计纳米笼式稳定剂,考察长循环纳米晶体内处置过程。实现纳米晶长循环的难点在于:(1)纳米晶在循环过程中不断溶解和粒径减小,直至溶解完全;(2)MPS系统的快速清除,一般5min内90%以上的纳米晶被清除完毕;(3)纳米晶在避免免疫系统的识别和清除的同时,不能损伤免疫系统。为此,以PEG-PCL纳米笼式稳定剂为突破口,构建体内溶解速度可控和避免MPS系统清除的纳米晶。
本发明公开了以下技术效果:本发明所制备的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液具有良好的物理稳定性,粒度分布指数窄,给药后能够延长药物的血液循环时间,提高相对生物利用度,增加体内平均滞留时间,具有长循环性。
附图说明
图1:水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液显微镜图:A纳米笼式纳米晶注射液二维图,C纳米笼式纳米晶注射液三维图;B非纳米笼式纳米晶注射液二维图,D非纳米笼式纳米晶注射液三维图。
图2:图2水飞蓟宾原料药及水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液扫描电子显微镜图:(A)水飞蓟宾原料药图,(B)水飞蓟宾非纳米笼式纳米晶注射液,(C)水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照厂商所建议的条件。
实施例1本发明水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的配方和制备方法
水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的配方和制备:称取40mg水飞蓟宾溶于10ml甲醇中,室温下磁力搅拌至完全溶解,得到4mg ml-1的水飞蓟宾甲醇溶液,作为溶剂相。称取40mgPEG-CS溶于50ml超纯水中作为反溶剂相。用带微孔滤膜(0.45μm)的注射器吸取4ml反溶剂相溶液注入到西林瓶中,另外取带微孔滤膜(0.45μm)的注射器吸取1ml水飞蓟宾甲醇溶液快速注入到盛有反溶剂相的西林瓶内,磁力搅拌1min后,再将0.8mg PEG-PCL载体到溶液中,然后依次加入硫酸铜和抗坏血酸钠,放置20min后,在4℃下超声处理15min,即获得水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液。
水飞蓟宾非纳米笼式纳米晶注射液的配方和制备:称取40mg水飞蓟宾溶于10ml甲醇中,室温下磁力搅拌至完全溶解,得到4mg ml-1的水飞蓟宾甲醇溶液,作为溶剂相。称取40mg PEG-CS溶于50mL超纯水中作为反溶剂相。用带微孔滤膜(0.45μm)的注射器吸取4ml反溶剂相溶液注入到西林瓶中,另外取带微孔滤膜(0.45μm)的注射器吸取1ml水飞蓟宾甲醇溶液快速注入到盛有反溶剂相的西林瓶内,磁力搅拌1min后,在4℃下超声处理15min,即获得水飞蓟宾非纳米笼式纳米晶注射液。
实施例2水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的工艺及制剂性能检测试验
(1)重复性考察
在实施例1处方工艺条件下制备三批次水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,分别测定平均粒径,粒度分布(PDI)和Zeta电位,结果见表1。优化后的纳米晶处方工艺条件具有良好的重复性。
表1水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液工艺的重复性考察
批次 | 平均粒径(nm) | PDI | Zeta电位(mV) |
1 | 126.34 | 0.114 | -26.81 |
2 | 132.51 | 0.125 | -27.54 |
3 | 121.64 | 0.119 | -29.96 |
RSD(%) | 4.30 | 4.62 | 5.87 |
(2)形态学分析
选取云母片两块,用胶带将表面一层粘去,然后制备好的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液滴在云母片中央,放入干燥箱内完全干燥。将干燥好的云母片用原子力显微镜观察,得到图1。由原子力显微镜图片可得,水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液呈现规则的球状,粒子大小分布均匀且表面光滑,均无明显聚集现象。
分别取少量的水飞蓟宾原料药、水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,用牙签蘸取少量样品将其撒在粘有导电胶的样品台上,将多余样品抖掉后放入离子溅射仪中进行喷金处理(采用金属镀膜法将金属原子覆盖在样品表面),喷金处理完成后将样品进行扫描电镜观察,观察结果如图2所示。
图2中水飞蓟宾原料药呈现不规则块状,粒径较大,聚集严重;水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液呈现为壳核结构,表面较光滑,粒子大小较为均一,由于纳米笼PEG-PCL的加入,包裹在水飞蓟宾纳米晶表面形成保护层,可提高水飞蓟宾纳米晶物理稳定性和溶出过程的可控性。
实施例3水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的初步稳定性研究
为了考察液体制剂-水飞蓟宾纳米晶的稳定性,将实施例1制备的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液放于不同温度(4℃和25℃)下储存一个月,用激光纳米粒度仪分别在1,2,3,4周取样,观察外观变化及测量粒径和PDI,每个样品测量3次,求平均值并记录数据。
表2水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液4℃下稳定性试验
表3水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液25℃下稳定性试验
根据试验结果可得,4℃储存条件下,水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液保持较好的稳定性;25℃储存条件下,水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液出现不同程度的沉淀。由此可得,水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液在4℃下保存4周,稳定性较好。
实施例4水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的临床前初步药代动力学研究
本实施例提供了有关实施例1的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液的药代动力学的初步评价试验及其结果。
新西兰家兔18只,随机分为3组,每组6只,给药前准确称量动物的体重,保证给药剂量的准确性;第一组给予水飞蓟宾溶液,第二组给予水飞蓟宾非纳米笼式纳米晶注射液,第三组给予水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液。禁食不禁水12h后,左耳缘静脉注射给药,给药剂量为10mg.kg-1,给药后在不同的时间点于兔右耳缘静脉取血(1ml),将血样放于肝素化的离心管(上下颠倒两次,保证充分抗凝),2000r.min-1离心5min,取上层血浆于-20℃下保存。
表4新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾溶液及纳米笼式纳米晶注射液后在血浆中药物浓度数据(n=6)
表5新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾溶液及纳米笼式纳米晶注射液后后血浆中药物动力学参数(n=6)
在给药相同剂量下,水飞蓟宾溶液组的药时曲线趋势较陡,静脉注射6h后血浆中的药物浓度已经降低到最低检测限;对于非纳米笼式纳米晶与纳米笼式纳米晶制剂组,药时曲线下降趋势较平缓,尤其是纳米笼式纳米晶制剂组最平缓,并在24h后仍能准确检测出药物浓度。这说明水飞蓟宾溶液组在血液中消除速率较快,而由水飞蓟宾制备成纳米笼式纳米晶能明显延长药物在体内的滞留时间,能够实现药物在体内长循环。
经DAS 3.0药动学程序采用非房室模型计算,得到表5关于水飞蓟宾,非纳米笼式纳米晶和纳米笼式纳米晶注射液的主要药动学参数。由表可得,与水飞蓟宾溶液组相比,纳米笼式纳米晶制剂组明显延长了T1/2z和MRT,AUC显著提高;另外剂型的改变使CLz显著降低,特别是纳米笼式纳米晶制剂组CLz降低到0.23。上述结果说明纳米笼式载体包载的纳米晶对于水飞蓟宾的体内药动学过程影响显著,药物在体内滞留时间明显延长,有利于药效的发挥和生物利用度的提高。
Claims (3)
1.一种水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,其特征在于,所述的纳米笼式纳米晶注射液包含以下成分:
1)活性成分:水飞蓟宾
2)纳米笼式纳米晶药物释放体系:由的聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-壳聚糖(PEG-CS)形成。
2.根据权利要求1的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,其特征在于,采用硫酸铜和抗坏血酸钠作为纳米笼交联剂。
3.根据权利要求1或2的水飞蓟宾纳米笼式纳米晶注射液,其特征在于,所述纳米笼式纳米晶微粒的粒径为120-280nm。
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