CN106580877A - 一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，提供了一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法。水飞蓟宾纳米混悬剂，由水飞蓟宾、稳定剂和水组成，水飞蓟宾与稳定剂的质量比为2∶1～10∶1。混悬剂中稳定剂的质量比为2％～5％，药物的质量比为10％～20％。本发明采用改进后的介质研磨法，制得的水飞蓟宾纳米混悬剂粒径小、分布窄，稳定性好，药物的溶出速率显著提高，可改善药物的体内生物利用度。

Description

一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
菊科植物水飞蓟自古以来就是保肝的良好药物，水飞蓟素是水飞蓟果实的总提取物，而水飞蓟宾是水飞蓟素中最主要的有效成分，具有抗脂质过氧化、稳定细胞膜、改善肝功能的作用，对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效；水飞蓟宾能使血中胆固醇浓度下降，进一步清除肝、肾组织中脂质沉积，临床可用于高脂血症、脂肪肝和酒精肝；此外，水飞蓟宾的抗肿瘤作用越来越受到重视，有望成为一种高效低毒的抗肿瘤天然药物。
水飞蓟宾几乎不溶于水，脂溶性也很差，因此口服生物利用度较差，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。目前国内外已有将水飞蓟宾制成磷脂复合物、脂质体、微胶囊、微乳等不同剂型以改善其不良特性的相关研究报道。中国专利CN105476966A公开了一种水飞蓟宾磷脂复合物纳米冻干粉及其制备方法；中国专利CN104367546A公开了一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法；中国专利CN104398490A公开了一种纳米化水飞蓟宾磷酸钙复合微胶囊的制备方法；中国专利CN103877021A公开了水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法；中国专利公开了CN101185637B水飞蓟宾二聚体自乳化微乳制剂及其制法；然而上述制剂普遍存在包封率低、渗漏和不稳定等问题，且受毒性和载体材料的制约，制备过程复杂、制备成本较高，难以推广使用，不利于大规模工业化生产。
纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种胶体分散体系。研究发现，纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高药物的生物利用度。纳米混悬剂的优点在于：(1)药物粒径小、比表面积增大，对生物膜的黏附、渗透作用增加；(2)载药量高，且药物稳定性好；(3)可使用冷冻干燥、喷雾干燥等方法，将纳米混悬液固化，进一步增加制剂的稳定性；(4)制备工艺较为简单，易于工业化生产。目前制备纳米混悬剂的方法主要包括介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法、乳化法和超临界流体等技术。一般文献认为虽然介质研磨法制备过程简单，但制备耗时长，产品粒径分布宽，并且在研磨过程中还会出现研磨介质的溶蚀、脱落等问题，因此较少采用。
发明内容
基于以上背景技术，针对目前介质研磨法存在的不足，本发明的目的是提供一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法，通过改进制备工艺、优化处方设计，以期促进水飞蓟宾溶出和体内吸收，提高生物利用度。
本发明采用的技术方案是：一种水飞蓟宾纳米混悬剂，由水飞蓟宾、稳定剂和水组成。水飞蓟宾与稳定剂的质量比为2∶1～10∶1。
作为优选，所述稳定剂包括下列化合物中的一种或多种：十二烷基硫酸钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇。
作为优选，所述的纳米混悬剂中水飞蓟宾的平均粒径为50nm～500nm。
本发明的水飞蓟宾纳米混悬剂的制备方法采用改进后的介质研磨法，其步骤如下：
(1)将稳定剂溶于水形成水性分散介质；
(2)将水飞蓟宾粉末置于研磨罐，加入水性分散介质，超声或其他方式分散0～10min。
(3)打开研磨罐，加入一定量大小球混合的氧化锆研磨珠，大小球质量比为1∶5。
(4)将球磨罐安装于行星式球磨机中，按照一定工艺条件研磨后，得到所述纳米混悬剂。
作为优选，所述步骤(1)分散介质中稳定剂的质量比为2％～5％；所述步骤(2)分散介质中药物的质量比为10％～20％；所述步骤(3)氧化锆研磨珠大球直径为2mm～8mm，小球直径为0.2mm～0.6mm，研磨珠与浆料的质量比为4∶1～7∶1；作为优选，所述步骤(4)工艺条件为转速200r/min～500r/min，研磨1h～4h。
本发明还提供一种水飞蓟宾纳米混悬剂的应用，将所述水飞蓟宾纳米混悬剂经喷雾干燥得到水飞蓟宾纳米混悬剂喷干粉末。
本发明经过筛选发现，将水飞蓟宾制备成纳米混悬剂，具有良好的粒径分布和溶出速率，可供口服、注射等方式用于疾病的治疗。
本发明的优点在于：
(1)水飞蓟宾纳米混悬剂的粒径小，分布窄，稳定性好，且能显著增加药物的溶解性和溶出速率，体内生物利用度也明显提高。
(2)该纳米混悬剂处方及制备工艺简单，载药量大，稳定剂用量少，制备过程也无需使用有机溶剂，所得制剂安全有效，成本较低，易于产业化。
(3)本发明的水飞蓟宾纳米混悬剂可以进一步加工固化成固体制剂。如上述经过喷雾干燥工艺固化后进一步制成颗粒剂、干混悬剂、片剂、胶囊剂等，或者经冷冻干燥工艺制成冻干粉针剂，或者流化床包衣上药直接制备成微丸制剂等。
附图说明
图1水飞蓟宾纳米混悬剂的粒径分布图
图2水飞蓟宾原料药、物理混合物及水飞蓟宾纳米混悬剂喷干粉末的溶出曲线
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明做进一步说明，但需要指出的是，以下实施例不能构成对本发明的任何限制。
实施例1
称取0.010g十二烷基硫酸钠和0.350g羟丙基纤维素，置烧杯中，加约7g水使其完全溶解，制成稳定剂水溶液。称取1.5g水飞蓟宾原料药，置研磨罐中，将烧杯内的稳定剂水溶液全部转移至研磨罐，并加少量水荡洗，最终加水至10g。将研磨罐置于超声波清洗机中超声分散10min。向研磨罐中加入约60g氧化锆研磨珠(其中大小球质量比为1∶5，大球直径5mm，小球直径0.5mm)，并将研磨罐于天平上两两配平，随后将研磨罐安装于行星式球磨机中，300r/min研磨3h，即得水飞蓟宾纳米混悬剂。该法制备的水飞蓟宾纳米混悬剂平均粒径为188.2nm，PDI为0.21。
取上述水飞蓟宾纳米混悬剂20g进行喷雾干燥，得水飞蓟宾纳米混悬剂喷干粉末。
实施例2
称取0.1g十二烷基硫酸钠和0.1g聚乙烯吡咯烷酮，置烧杯中，加约7g水使其完全溶解，制成稳定剂水溶液。称取1.0g水飞蓟宾原料药，置研磨罐中，将烧杯内的稳定剂水溶液全部转移至研磨罐，并加少量水荡洗，最终加水至10g。将研磨罐置于超声波清洗机中超声10min。向研磨罐中加入约50g氧化锆研磨珠(其中大小球质量比为1∶5，大球直径5mm，小球直径0.5mm)，并将研磨罐于天平上两两配平，随后将研磨罐安装于行星式球磨机中，250r/min研磨4h，即得水飞蓟宾纳米混悬剂。该法制备的水飞蓟宾纳米混悬剂平均粒径为238.9nm，PDI为0.18。
实施例3
水飞蓟宾纳米混悬剂体外溶出度研究
将水飞蓟宾原料药、物理混合物与本发明实施例1的水飞蓟宾纳米混悬剂喷干粉末进行溶出度对比实验，不同时间点的样品经含量测定并计算累积溶出百分数。结果显示本发明的水飞蓟宾纳米混合剂喷干粉末的溶出速率明显高于水飞蓟宾原料药和物理混合物，见附图2。
溶出度测定法：
取适量样品(相当于水飞蓟宾35mg)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.5％SDS水溶液900ml为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml(同时补加5ml溶出介质)，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，在287nm波长处分别测定吸光度，计算溶出量。

Claims (8)

1.一种水飞蓟宾纳米混悬剂，其特征在于，由水飞蓟宾、稳定剂和水组成。水飞蓟宾与稳定剂的质量比为2∶1～10∶1。
2.根据权利要求1所述的水飞蓟宾纳米混悬剂，其特征在于，所述稳定剂包括下列化合物中的一种或多种：十二烷基硫酸钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇。
3.根据权利要求1或2所述的水飞蓟宾纳米混悬剂，其特征在于，所述的纳米混悬剂中水飞蓟宾的粒径为50nm～500nm。
4.一种水飞蓟宾纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，采用改进后的介质研磨法。
5.根据权利要求4所述的水飞蓟宾纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将稳定剂溶于水形成水性分散介质。
(2)将水飞蓟宾粉末置于研磨罐，加入水性分散介质，超声或其他方式分散0～10min。
(3)打开研磨罐，加入一定量大小球混合的氧化锆研磨珠，大小球质量比为1∶5。
(4)将球磨罐安装于行星式球磨机中，按照一定工艺条件研磨后，得到所述纳米混悬剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)分散介质中稳定剂的质量比为2％～5％；所述步骤(2)分散介质中药物的质量比为10％～20％；所述步骤(3)氧化锆研磨珠大球直径为2mm～8mm，小球直径为0.2mm～0.6mm，研磨珠与浆料的质量比为4∶1～7∶1；作为优选，所述步骤(4)工艺条件为转速200r/min～500r/min，研磨1h～4h。
7.权利要求1～5任一项所述水飞蓟宾纳米混悬剂的应用，其特征在于，将所述水飞蓟宾纳米混悬剂经喷雾干燥得到水飞蓟宾纳米混悬剂喷干粉末。
8.根据权利要求1～7所述的水飞蓟宾纳米混悬剂的应用，其特征在于，可供口服、注射等方式用于疾病的治疗。
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