CN109674773A - 一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用，将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为1％‑10％的混合溶液后通过湿法介质研磨工艺进行研磨1‑5h得到昔多芬混悬液；采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，收集得粒径范围在0.1‑10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒制备应用于肺部给药。本发明制备的昔多芬药物微粒具有较高的稳定性，制备方法简单，成本低；且与口服给药相比，具有较短的达峰时间；且药峰浓度更高，具备更高的生物利用度；且喷雾干燥制备的药物微粒较气流粉碎制备的粉雾剂的达峰时间更短；吸收速率和吸收程度更高。

Description

一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及昔多芬药物的制备以及应用领域，尤其涉及一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用。
背景技术
西地那非(Sildenafil)，又译昔多芬，是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物。目前枸橼酸西地那非主要用于治疗男性功能障碍，肺动脉高压，良性前列腺增生等，主要给药方式为口服给药。但是昔多芬口服给药的起效时间较长，一般空腹口服30～120min后达血药浓度峰值，餐后口服90～180min达血药浓度峰值，且口服生物利用度较低，大约为40％，限制了其使用便利性与使用效果。
吸入给药可使药物微粒能直接沉积到病患部位，故能起到“速效、定位”的作用；干粉吸入剂是将微粉化的药物与适量辅料混匀，装入特定的容器内，使用时凭借患者的吸气气流将药物分散于呼吸系统内的制剂。由于它不使用抛射剂、药物以固体超微粒子形式存在、可以方便的控制释放和保护药物，引起了人们的关注。
传统的干粉吸入剂是固体药物经气流粉碎或者药物溶液喷雾干燥形成药物微粒，然后将药物微粒或者与辅料如乳糖混合后装与胶囊或者特制的干粉吸入器中，供患者吸入。由于肺部具有巨大的吸收面积和良好的通透性，干粉吸入剂通常具有较快的吸收速度。与气流粉碎工艺相比，药物溶液经喷雾干燥后形成的药物微粒可以非晶态形式存在，因此具有更高的溶出速率与更快的吸收速率。
但是由于昔多芬的水溶性差，昔多芬药物溶液的配置需要用到乙醇、丙酮等有机溶剂；而有机溶剂配制的昔多芬溶液喷雾干燥干燥过程不仅危险性显著增加，并且也给环境带来了污染。若能将其与水共同制备成纳米混悬液再进行喷雾干燥将会解决上述问题。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提出了一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用，与口服药相比，具有较短的达峰时间以及较高的生物利用度。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种肺部给药的昔多芬药物微粒,具体为粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
本发明还公开了上述一种肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为1％-10％的混合溶液；
(2)将该混合溶液通过湿法介质研磨工艺进行研磨1-5h得到昔多芬混悬液；
(3)采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，收集得粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
更为优选的，步骤(2)中研磨速度为1000-2500r/min。
更为优选的，步骤(2)中得到的昔多芬混悬液的粒径为100-1000nm。
更为优选的，步骤(3)所述喷雾干燥仪的进样温度为110-150℃。
更为优选的，步骤(3)中所述喷雾干燥仪的进样速度为1.5mL/min-6mL/min。
本发明还公开了上述肺部给药的昔多芬药物微粒的应用，具体为将昔多芬药物微粒制作成胶囊或装入干粉吸入器进行应用。
有益效果：本发明提供的一种肺部给药的昔多芬药物微粒及其制备方法与应用，与现有技术相比，具有以下优点：(1)与口服给药相比，具有较短的达峰时间；且药峰浓度更高，具备更高的生物利用度；(2)喷雾干燥制备的药物微粒较气流粉碎制备的粉雾剂的达峰时间更短；吸收速率和吸收程度更高。(3)制备的昔多芬药物微粒具有较高的稳定性，制备方法简单，成本低。
附图说明
图1是实施例1制备的昔多芬药物微粒粒径分布示意图；
图2是实施例1和对比例1两种昔多芬微粒分别在50μm、10μm下的电镜对比示意图，其中(a)为对比例1，(b)为实施例1；
图3是实施例1和对比例1两种昔多芬微粒的热分析DSC对比示意图；
图4是实施例1和对比例1两种昔多芬微粒的XRD对比示意图；
图5是西地那非标准曲线示意图；
图6是试验组与对照组1-3采集的血样进行气相色谱分析对比示意图；
图7为图6的分析图的分解示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1以及对比例1中所述西地那非均与昔多芬为相同一种物质；所用昔多芬为西地那非原料药(昔多芬原料药)，生产厂家为河南深蓝化工有限公司。
实施例1：
一种肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为2％的混合溶液；
(2)将该混合溶液通过湿法介质研磨工艺研磨速度为2000r/min进行研磨2.5h得到粒径为900nm的昔多芬混悬液；
(3)采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，进样温度为150℃；进样速度为1.5mL/min；收集得粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒；具体可参加图1所示，为粒度分布示意图。
实施例2：
一种肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为5％的混合溶液；
(2)将该混合溶液通过湿法介质研磨工艺研磨速度为1200r/min进行研磨4h得到粒径为200nm的昔多芬混悬液；
(3)采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，进样温度为110℃；进样速度为5.5mL/min；收集得粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
实施例3：
一种肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为8％的混合溶液；
(2)将该混合溶液通过湿法介质研磨工艺研磨速度为1700r/min进行研磨1.5h得到粒径为500nm的昔多芬混悬液；
(3)采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，进样温度为130℃；进样速度为3.5mL/min；收集得粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
对比例1：
采用传统的气流粉碎的方式对昔多芬原料药进行气流粉碎后得到气流粉碎微粒作为对比例1。
实施例1与对比例1药物分析试验：
1)电镜对比：
请参阅图2，是对比例1昔多芬气流粉碎微粒与实施例1制备的昔多芬药物微粒分别在50μm、10μm下的电镜对比示意图，其中(a)为对比例1昔多芬气流粉碎微粒，(b)为实施例1制备的昔多芬药物微粒。
从图2可以看出：采用SEM观察喷雾干燥后微粒的形态。结果可见，对比例1气流粉碎后的昔多芬微粒为棱角分明的块条状；而本发明实施例1昔多芬悬浊液球磨喷雾干燥后的粉末呈不规则的球形，表面多褶皱、凹陷多；更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
2)DSC对比：
此外采用差示扫描热量热仪,测试条件：样品质量约5mg,以空铝坩埚为参比，保护气N2,升温速度：10℃·min-1,扫描范围:30-230℃。
如图3所示，为实施例1和对比例1两种昔多芬微粒的热分析DSC对比示意图，从热分析图可以看出，昔多芬流粉碎的昔多芬粉末的熔点为200℃左右，昔多芬悬浊液球磨喷雾干燥后的粉末没有熔融峰的出现。
3)XRD对比：
采用多功能X射线衍射仪，工作条件：铜靶；高压强度：40kV；管流40m；发散狭缝1°、散射狭缝1°、接受狭缝0.3mm，限高狭缝为5mm；测定速度:0.02°/s；扫描范围:5-90°。
如图4所示，为实施例1和对比例1两种昔多芬微粒的XRD分析对比示意图，从X射线衍射图可以看出，气流粉碎的昔多芬粉末的信号峰较为明显，昔多芬悬浊液球磨喷雾干燥后的粉末几乎检测不到明显的特征峰，这一点与DSC检测到的情况相符合。
综合DSC和XRD分析，本发明制备的昔多芬微粒亦即喷雾干燥后的粉末大多以无定型状态存在。无定型状态的物质具有高度的分散性，这种无定型态在制成固体制剂后，经过崩解可使药物离子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。同时，无定型态药物由于其分子处于高度无序状态，同样质量物质的表面自由能更大，其溶解度也明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
大鼠试验：
1、材料和仪器：
1-1、动物：
SD♂大鼠24只，体重230±10g(购于南京江宁汤山青龙山实验动物中心)。
1-2、药物和试剂：
西地那非标准品(中国食品药品检定研究院，产品批号201401)，羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司，产品批号20120928)
西地那非原料药(河南深蓝化工有限公司)，甲醇(江苏汉邦科技有限公司，产品批号150415)，乙醇(南京化学试剂有限公司，批号14070311471)，氯化钠注射液(安徽双鹤药业有限责任公司，产品批号140330)，肝素钠(批号425C026)，乙腈(分析纯，默克股份有限公司)，三乙胺(南京化学试剂有限公司，产品批号13111411942)，磷酸(南京化学试剂有限公司，产品批号14032710631)。
1-3、仪器：
Waters 2695型高效液相色谱仪(2998型紫外检测器)，超声波细胞粉碎仪(SM-1000D，舜玛仪器设备仪器有限公司，南京)，TG16-WS高速离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)，SI G560E涡旋混合器，CentriVap型离心浓缩仪，梅特勒MS105十万分之一电子天平，超声仪(南京科尔仪器设备有限公司)，易普易达EPED-E2-20TS实验室级超纯水器，GASTMANUFACTURING真空泵，Thermo scientific-86℃冰箱。
1-4、动物试验：
1-4-1：试验方法：
试验组采用本发明实施例1制备的昔多芬药物微粒进行肺部给药：取6只健康雄性SD大鼠，给药前禁食12h，可自由饮水，实验前，将大鼠放置于含有乙醚的容器内，使其吸入乙醚麻醉。待大鼠麻醉后，将大鼠四肢绑在鼠板上，并将鼠板头部向上倾斜，方便给药。将本发明实施例1制备的昔多芬药物微粒制备而成的干粉吸入剂装入给药装置，之后将给药装置插入大鼠气管中，来回拉动给药装置，感到有一排突节处，说明给药装置已经进入气管中，然后用给药器进行肺部给药；然后分别在不同时间点(5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，5h，6h，7h)，眼眶取血置于含有肝素的EP管中，10000rpm离心10min，取血浆于-80℃冰箱保存待测。
对照组1采用本发明实施例1制备的昔多芬微粒制备成混悬液后进行口服给药：取6只健康雄性SD大鼠，给药前禁食12h，可自由饮水，用本发明实施例1制备的含0.5％的羧甲基纤维素钠(CMCNa)昔多芬混悬液，口服给药，然后分别在不同时间(5min,15min,30min,45min,1h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,10h,12h,24h)，眼眶取血置于含有肝素的EP管中，4000rpm离心10min，取血浆与-80℃冰箱保存待测。
对照组2采用本发明对比例1制备的昔多芬气流粉碎颗粒进行肺部给药：取6只健康雄性SD大鼠，给药前禁食12h，可自由饮水，用本发明对比例1制备的昔多芬气流粉碎颗粒，肺部给药，然后分别在不同时间点(5min,15min,30min,45min,1h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,10h,12h,24h)，眼眶取血置于含有肝素的EP管中，4000rpm离心10min，取血浆与-80℃冰箱保存待测。
对照组3采用本发明对比例1制备的昔多芬气流粉碎颗粒制备成混悬液进行口服给药：取6只健康雄性SD大鼠，给药前禁食12h，可自由饮水，用本发明对比例1制备的含0.5％的羧甲基纤维素钠(CMCNa)昔多芬气流粉碎颗粒混悬液，口服给药，然后分别在不同时间点(5min,15min,30min,45min,1h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,10h,12h,24h)，眼眶取血置于含有肝素的EP管中，4000rpm离心10min，取血浆与-80℃冰箱保存待测。
精密吸取200μL血浆样品，加入200μL西地那非标准液(西地那非标准液制备方法请参考1-4-2)，加入200μL内标(2.5μg/mL)，加入400μL甲醇，涡旋震荡(速度3,时间5min)4000rpm/min离心10min，取上清液至EP管离心浓缩备用，沉淀加400μL甲醇二次提取，离心取上清液，合并两次上清液至挥干。在离心管中加入100μL初始流动相复溶,14000r/min离心10min取上清液，用气相色谱的分析方法进样10μL测定。
1-4-2、液相色谱的分析方法建立如下：
色谱条件为：色谱柱：Hanbon C18(4.6*250mm，5u),流速：1mL/min，柱温：30℃，检测波长：290nm，进样量：10uL。
流动相的配置：0.05mol/L磷酸三乙胺(取三乙胺7mL，用纯水稀释至1000mL，用磷酸调节其pH值为3.0，得到0.05mol/L的磷酸三乙胺溶液),脱气，超声10min。乙腈，脱气，超声10min。所选用的流动相为乙腈：0.05mol/L磷酸三乙胺(30:70)。
西地那非标准溶液:精确称取西地那非标准品10mg，用甲醇定容至10mL的容量瓶中，得到溶液浓度为1.00mg/mL的标准溶液。
将标准溶液稀释10倍，得到100mg/L的西地那非溶液，在上述液相色谱条件下进样，得到西地那非标准品的出峰时间以做参考比对。
标准曲线实验:取1.00mg/mL的西地那非标准溶液2.5mg,用甲醇定容至25ml容量瓶中,此时得到的浓度为100μg/mL,进一步稀释得到0.25μg/mL,0.5μg/mL,1μg/mL,10μg/mL,20μg/mL的西地那非标准储备液。精密吸取200ul空白血浆，加入200ul西地那非标准液，加入200ul内标(2.5μg/ml)，加入400ul甲醇，涡旋震荡(速度3,时间5min)4000rpm离心10min，取上清液至EP管离心备用，沉淀加400μl甲醇二次提取，离心取上清液，合并两次上清液浓缩至挥干。在离心管中加入100μl初始流动相复溶,14000r/min离心10min取上清液，HPLC进样10ul测定,以西地那非和替硝唑的峰面积比值对这几个浓度求得线性回归方程，绘制标准曲线如图5所示。在浓度为0.25μg/mL-20μg/mL的浓度范围内，Y＝-0.2838+0.7785X,R＝0.9992，浓度与峰面积比值的线性关系良好。
1-4-3、实验结果与分析:
按照1-4-1动物试验方法采集的血样进行液相色谱分析的结果如图6-7所示，根据图6-7读取的血药浓度数据，输入DAS2.0软件根据血药浓度数据直接计算得出的统计矩参数结果如表1所示，具体为试验组以及对照组1-3肺部给药以及口服给药的药代动力学参数：
表1肺部给药的药代动力学参数表n＝6)
其中：
末端消除半衰期t1/2z：末端相血药浓度下降一半所需要的时间。该参数直观反映了药物从体内的消除速度。
达峰时间Tmax：给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度块则达峰时间短。
药峰浓度Cmax：给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。
平驻留时间MRT(0-t)：药物分子在体内停留的平均值，表示从体内消除药物所需要的时间。
CLz/F：血管外经过生物利用度校正的清除率。
AUC(0-t)：血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。
从图6-7以及表1可以得出以下结论：
(1)试验组采用本发明喷雾干燥方法制备的昔多芬药物微粒进行肺部给药的达峰时间最早，优于对照组2用气流粉碎的方式制备的药物进行肺部给药的达峰时间，而对照组1进行口服给药的达峰时间最迟；
(2)试验组采用本发明喷雾干燥方法制备的昔多芬药物微粒进行肺部给药的的血药浓度最高，说明其药物的吸收程度较好，都远高于对照组1口服给药的药物吸收程度；
(3)试验组采用本发明喷雾干燥方法制备的昔多芬药物微粒进行肺部给药的肺部给药的药物吸收较好，药物消散时间较早，而对照组1口服给药药物在体内的停留时间都相对较长。

Claims (7)

1.一种肺部给药的昔多芬药物微粒,其特征在于为粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
2.一种权利要求1所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将昔多芬与水混合均匀制备成昔多芬质量分数为1％-10％的混合溶液；
(2)将该混合溶液通过湿法介质研磨工艺进行研磨1-5h得到昔多芬混悬液；
(3)采用喷雾干燥仪对昔多芬混悬液进行喷雾干燥，收集得粒径范围在0.1-10μm的以非晶形式存在的昔多芬药物微粒。
3.根据权利要求2所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中研磨速度为1000-2500r/min。
4.根据权利要求2所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中得到的昔多芬混悬液的粒径为100-1000nm。
5.根据权利要求2所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述喷雾干燥仪的进样温度为110-150℃。
6.根据权利要求2所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述喷雾干燥仪的进样速度为1.5mL/min-6mL/min。
7.一种权利要求1所述的肺部给药的昔多芬药物微粒的应用，其特征在于将昔多芬药物微粒制作成胶囊或装入干粉吸入器进行应用。
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Citations (2)

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US7115250B2 (en) * 2001-05-24 2006-10-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route
CN106580877A (zh) * 2016-08-31 2017-04-26 中国药科大学 一种水飞蓟宾纳米混悬剂及其制备方法

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Title
王静娴等: "穿心莲内酯纳米混悬剂的制备及评价", 《南京中医药大学学报》 *

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