CN107625727B - 一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液及其制备方法和应用,属于医药技术领域。所述地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液包含以下重量百分比成分:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水。本发明还公开了所述地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液的制备方法和在制备肺部给药制剂用于治疗呼吸系统疾病的应用。本发明具有以下优点:所制备的地塞米松纳米脂质体包封率、载药量良好,粒径分布均匀且稳定性良好;其胶体水溶液有一定的缓释作用,以雾化吸入途径给药时其可吸入微粒比例满足药典要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液及其制备方法和应用,具体涉及地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液作为雾化吸入剂在治疗呼吸系统疾病中的应用。
背景技术
纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers,NLC)是在固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)基础上发展而来的一种新型纳米载体。SLN由于使用单一的脂质材料趋向于形成有规则的结晶体,从而引起被包裹药物外排或在SLN分散的水相中结晶析出。NLC采用混合脂质为载体材料,将液态脂质混合到固体脂质中制备而得,液态脂质的加入可扰乱固体脂质规则的晶格结构,增加了纳米粒结构中不规则晶型的比例,使承载脂溶性药物的空间容量增加,提高了载体的载药能力。因此,NLC克服了SLN的包封率低、易泄露的不足,同时兼备SLN生物相容性好、可生物降解、保护敏感药物、改善难溶性药物溶解度、提高药物生物利用度等优点,成为一种具有广泛应用前景的递药载体。同时,NLC还可以通过冷冻干燥或喷雾干燥法制成固体粉末,然后加工成片剂、胶囊等多种剂型,顺应各种需要。
针对呼吸道传染病的严重肺部综合征,非入侵性的肺部吸入给药一种理想的给药途径,能使药物直接到达肺上皮细胞,避免了首过效应和全身毒性;同时鉴于肺泡囊表面积大、上皮细胞薄、毛细血管网丰富等特征,使得药物吸收迅速起效快。地塞米松(Dexamethasone,DXM)是一种人工合成的糖皮质激素,为难溶性药物,其药理作用主要有抗炎、抗毒、抗过敏和免疫抑制等。目前临床上常使用地塞米松磷酸钠注射液雾化给药来治疗相关呼吸系统疾病,但地塞米松磷酸钠因水溶性大造成肺部组织吸收量少,局部生物利用度低且毒副作用大。
发明内容
本发明制备的地塞米松纳米脂质载体(DXM-NLCs)的胶体水溶液,主药含量稳定、包封率较高、稳定性较好;体外释放研究结果显示DXM-NLCs体外释药符合一级方程并具有一定缓释作用;可吸入性评价研究结果显示DXM-NLCs雾化后的空气动力学粒径小于5μm,可吸入微粒比例满足2015版《中国药典》对雾化吸入液的要求,具备作为吸入型肺部给药制剂用于呼吸系统疾病治疗的应用前景。
本发明的目的在于公开了一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液。
本发明的另一个目的在于公开了上述地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开了上述地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液,其中,所述的地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液包含以下重量百分比成分:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水。
上述技术方案所述的地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液的制备方法,其中,包括如下步骤:
(1)、按照地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液中各原料的含量称取下列原料:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水;
(2)、将山嵛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯,在85℃下,水浴加热成熔融状态;
(3)、向步骤(2)得到的溶液中加入地塞米松,混匀后作为油相;
(4)、将聚氧乙烯40氢化蓖麻油和甘油,溶于蒸馏水中,在85℃下,水浴加热混匀,作为水相;
(5)、将同温度的步骤(4)得到的溶液在300r/min搅拌条件下逐滴加到步骤(3)得到的溶液中,滴加完毕后继续搅拌20min;
(6)、将步骤(5)得到的初乳在13000psi条件下高压循环4次,得地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液。
上述技术方案所述的一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
上述技术方案所述的应用,其中,所述在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用为肺部给药制剂。
上述技术方案所述的应用,其中,所述在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用是指地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液通过雾化给药装置进行吸入式给药。
用上述方法所制备的地塞米松纳米脂质体外观呈球形或类球形,药物以无定形形式分散于新相胶体溶液中,包封率(EE)为(64.79±8.32)%,载药量(DL)为(0.81±0.12)%,平均粒径为(205.95±14)nm,Zeta电位平均值为(32.7±8.1)mV,以上结果表明所制备的地塞米松纳米脂质体包封率、载药量良好,粒径分布均匀且稳定性良好。
本发明所制备的地塞米松纳米脂质体体外释放试验结果显示,该纳米脂质体体外释药规律符合一级方程〔Q=75.48(1-e-0.31t),r=0.9966〕,而原药地塞米松的体外释药规律符合weibull方程(r=0.9943),说明所制备的地塞米松纳米脂质体具有一定的缓释作用。另外,可吸入性评价实验结果显示,该纳米脂质体的胶体水溶液可吸入微粒比例(Fineparticle fraction,FPF)为51.22%,满足2015版《中国药典》对雾化吸入液的要求。
本发明具有以下有益效果:
本发明所制备的地塞米松纳米脂质体包封率、载药量良好,粒径分布均匀且稳定性良好;其胶体溶液有一定的缓释作用,以雾化吸入途径给药时其可吸入微粒比例满足药典要求,克服了目前临床上用地塞米松磷酸钠注射液进行呼吸系统疾病雾化吸入治疗时肺部组织吸收少、局部生物利用度低、毒副作用大等弊端,是一种具有良好应用前景的治疗呼吸系统疾病的吸入型肺部给药制剂。
附图说明:
1、图1为DXM-NLCs的HPLC图;其中A:DXM对照品溶液;B:空白NLCs供试品溶液;C:DXM-NLCs供试品溶液。
2、图2为DXM-NLCs的粒径分布图。
3、图3为DXM-NLCs的TEM图。
4、图4为DXM-NLCs的DSC图谱,其中A:物理混合物;B:ATO888;C:DXM-NLC;D:DXM;E:空白NLC。
5、图5为DXM-NLCs与DXM的释放曲线。
6、图6为DXM-NLCs水混悬液在雾化器及NGI各部位的沉积量(n=3)。
具体实施方式:
为使本发明的技术方案便于理解,以下结合具体实施例对本发明一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液及其制备方法和应用作进一步的说明。
实施例1:一种地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液的制备:
(1)、按照地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液中各原料的含量称取下列原料:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水;
(2)、将山嵛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯,在85℃下,水浴加热成熔融状态;
(3)、向步骤(2)得到的溶液中加入地塞米松,混匀后作为油相;
(4)、将聚氧乙烯40氢化蓖麻油和甘油,溶于蒸馏水中,在85℃下,水浴加热混匀,作为水相;
(5)、将同温度的步骤(4)得到的溶液在300r/min搅拌条件下逐滴加到步骤(3)得到的溶液中,滴加完毕后继续搅拌20min;
(6)、将步骤(5)得到的初乳在13000psi条件下高压循环4次,得地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液。
以下通过具体实验例来说明本发明地塞米松纳米脂质体的胶体水溶液所具有的有益效果:
实验例1:处方筛选:
一种地塞米松纳米脂质体(DXM-NLCs)的胶体水溶液,所述DXM-NLCs的胶体水溶液由以下原辅料组成:地塞米松原料药(DXM)、山嵛酸甘油酯(ATO888)、丙二醇单辛酸酯(C90)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、甘油和水。在单因素考察的基础上,筛选出对DXM-NLCs包封率(EE%)影响较大的因素:药脂比(A)、固液脂比(B)和乳化剂用量(C),运用正交设计法,按照L9(34)设计表,以EE%和载药量(DL%)为评价指标,筛选出最优处方。表1为因素水平表,表2为正交试验结果。
表1因素水平表
表2正交试验结果
由表2可知,各因素对EE%的影响程度分别为:A>C>B,其中各因素水平的分析结果为A:3>2>1,B:2>3>1,C:3>2>1;各因素对DL%的影响程度分别为:C>B>A,其中各因素水平的分析结果为A:2>1>3,B:2>3>1,C:3>2>1。
由此可知,在以EE%和DL%为评价指标时,最佳处方为A2B2C3;即最优处方为药脂比为1:30,山嵛酸甘油酯与丙二醇单辛酸酯之比为7:3,聚氧乙烯-40氢化蓖麻油用量为3%。即所述的地塞米松纳米脂质体包含以下重量百分比成分:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量以水补足。
实验例2:含量测定:
1、色谱条件色谱柱:SB-AQ C18柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-水(34:66);流速:1.0ml·min-1;检测波长:240nm;柱温:室温;进样量:20μl。
2、专属性考察DXM-NLCs和空白NLCs供试品溶液的配制:精密量取DXM-NLCs的胶体水溶液1ml至25ml容量瓶中,加入甲醇超声破乳并稀释至刻度,即得DXM-NLCs供试品溶液;同法制得空白NLCs供试品溶液;对照品溶液的配制:精密称取DXM对照品10mg,置于50ml容量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,作为储备液。精密量取2ml储备液至25ml容量瓶中,甲醇稀释定容至刻度,即得DXM对照品溶液;分别取DXM对照品溶液、DXM-NLCs供试品溶液、空白NLCs供试品溶液,依照“1、色谱条件”项进行测定。结果见图1(其中A:DXM对照品溶液;B:空白NLCs供试品溶液;C:DXM-NLCs供试品溶液),提示选择该色谱条件进行检测结果可靠。
3、标准曲线的绘制取适量的DXM对照品储备液,分别配制成质量浓度为0.1、8、16、32、50、150μg·ml-1的对照品溶液,20μl进样,按“1、色谱条件”项测定峰面积,以峰面积A对质量浓度C进行线性回归,得回归方程为:A=46942C+35093,r=1.000。结果表明,DXM在0.1~150μg·ml-1范围内线性关系良好。
4、精密度试验分别配制低、中、高(8、16、50μg·ml-1)三个浓度的DXM对照品溶液,1d连续测5次,计算日内精密度;连续5d每天各测1次,计算日间精密度。结果日内精密度RSD依次为1.74%、1.9%、0.09%;日间精密度RSD依次为0.79%、0.83%、0.99%,表明仪器精密度良好。
5、回收率的试验分别精密量取1ml、2ml、3ml DXM对照品储备液至5ml空白NLCs中,混匀,各取1ml混悬液至25ml容量瓶中,用甲醇溶解并定容。按“1、色谱条件”项进行检测,计算回收率。结果回收率为97.31%~100.06%,RSD小于2%,表明该方法稳定可靠。
实验例3:包封率(EE)与载药量(DL)的测定:
采用高速离心法测定DXM-NLCs的包封率和载药量。取DXM-NLCs的胶体水溶液2ml,置于离心管中,8000r·min-1下离心40min,精密量取1ml上清液,置于25ml的容量瓶中,加适量甲醇,超声破乳5min,再稀释定容。取适量稀释液,离心,0.45μm微孔滤膜过滤后,按“实验例2:1、色谱条件”项测定上清液中包封的药物含量,为W包封。精密量取DXM-NLCs的胶体水溶液1ml,置于25ml容量瓶中,加适量甲醇,超声破乳5min,再稀释定容。取适量稀释液,离心,0.45μm微孔滤膜过滤后,按“实验例2:1、色谱条件”项测定上清液中药物的总含量,为W总药。按以下公式计算包封率与载药量:
包封率=(W包封/W总药)×100%
载药量=W包封/(W脂质+W总药)×100%
测得包封率(EE)为(64.79±8.32)%,载药量(DL)为(0.81±0.12)%
实验例4:DXM-NLCs的表征:
一、粒径与粒径分布(PI)、zeta电位的测定:
取适量的DXM-NLCs的胶体水溶液,加蒸馏水稀释,采用纳米激光粒度仪测量DXM-NLCs的粒径和粒径分布,重复3次。结果见图2,所制备的DXM-NLCs的平均粒径为(205.95±14)nm,粒径分布(PI)为(0.1904±0.12),表明制备的纳米粒粒径分布均匀,基本呈正态分布。Zeta电位平均值为(32.7±8.1)mV,表明纳米粒的稳定性良好。
二、形态学观察
取适量DXM-NLCs的胶体水溶液,用蒸馏水稀释后滴加在铜网上,样品用2%磷钨酸负染,自然干燥后,于透射电镜下观察其形态,见图3。TEM结果表明,所制备的DXM-NLCs外观呈球形或类球形。
三、差示扫描量热法:
分别取适量的DXM、山嵛酸甘油酯、药物与脂质的物理混合物、DXM-NLCs的胶体水溶液、空白NLCs,置于低压密闭铝坩埚内,以氮气流50ml·min-1,升温速率为10℃·min-1的条件下,在0~300℃范围内做差示扫描量热分析,结果见图4(其中A:物理混合物;B:ATO888;C:DXM-NLC;D:DXM;E:空白NLC)。山嵛酸甘油酯在74℃处有一个吸热峰,空白NLC在66℃出现一极小的吸热峰,在178℃处出现一个极大的吸热峰,DXM在257℃出现相变峰。DXM-NLCs在66℃和166℃出现两个相变峰,分别对应山嵛酸甘油酯和空白NLCs的相变峰,而DXM的相变峰消失,说明DXM以无定型形式包裹于脂质材料中,形成新的固体结晶。
四、渗透压与pH的测量:
按照2015版《中国药典》通则0632和通则0631所述方法,测得所制备的DXM-NLCs的胶体水溶液渗透压值为(280.87±9.31)mOsmol/kg,pH值为(6.36±0.24),满足2015版《中国药典》对雾化吸入液的要求。
实验例5:DXM-NLCs的体外释放试验和可吸入性评价:
一、DXM-NLCs的体外释放试验:
采用透析袋法研究DXM-NLCs的体外释药特性。精密移取新制备的DXM-NLCs的胶体水溶液3ml,置于已活化好的透析袋(Mr:7000)中,以500ml pH7.4的磷酸盐缓冲液为溶出介质,在温度为(37±0.5)℃,转速为100r·min-1下进行搅拌,分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24h定时取样1ml,同时补加等量同温度的空白溶出介质。0.45μm微孔滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液,按“实验例2:1、色谱条件”项测定,记录峰面积,计算药物的累积释放量。同法测定纯药DXM的体外释药特性。
结果见图5,DXM-NLCs前6h释放快,在6h后,持续缓慢释放,24h时累积释放率(77.72%)高于纯药DXM(65.43%)。分别用零级模型、一级模型、Higuchi模型及Weibull模型对各时间点累积释放率进行拟合,发现DXM-NLCs体外释药规律符合一级方程〔Q=75.48(1-e-0.31t),r=0.9966〕,纯药DXM体外释药规律符合weibull方程(r=0.9943),说明DXM-NLCs具有一定的缓释作用。
二、DXM-NLCs的可吸入性评价:
按照2015版《中国药典》所载,采用NGI测定DXM-NLCs的空气动力学粒径分布。精确量取2ml的DXM-NLCs的胶体水溶液置于超声雾化器中,雾化速率为15L·min-1(±5%),运行290s,用甲醇分别定量收集雾化器、L型连接管及每一收集杯内的药物,并定量稀释至适当体积。按“实验例2:1、色谱条件”项测定各沉积部位所得的混悬液的药物含量,结果见图6。DXM-NLCs的空气动力学粒径(MMAD)为(4.25±0.12)μm,可吸入的微细粒子分数(FPF)为(51.22±1.8)%。对于雾化给药的脂质纳米粒而言,决定药物沉积部位的关键因素是脂质纳米粒雾化后的雾滴粒径。一般来说,MMAD在1-5μm的雾滴才能够有效地沉积在肺泡区,并对肺中病变部位起治疗作用。FPF%是评价处方雾化性能的重要指标之一,它反映了药物在有效部位的沉积量。本发明制备的DXM-NLCs的MMAD和FPF值分别为(4.25±0.12)μm和(51.22±1.8)%,表明其能有效地到达肺部,满足2015版《中国药典》对雾化吸入液的要求。因此,将NLCs作为DXM的载体,应用于肺部吸入式给药,具有较好的应用前景。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何形式上和实质上的限制,凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用以上所揭示的技术内容,而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液,其特征在于:所述的地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液包含以下重量百分比成分:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水;所述地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液的给药方式为肺部雾化吸入式给药。
2.权利要求1所述的地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)、按照地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液中各原料的含量称取下列原料:地塞米松0.13wt%、山嵛酸甘油酯2.8wt%、丙二醇单辛酸酯1.2wt%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油3wt%、甘油1.92wt%、余量为水;
(2)、将山嵛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯,在85℃下,水浴加热成熔融状态;
(3)、向步骤(2)得到的溶液中加入地塞米松,混匀后作为油相;
(4)、将聚氧乙烯40氢化蓖麻油和甘油,溶于蒸馏水中,在85℃下,水浴加热混匀,作为水相;
(5)、将同温度的步骤(4)得到的溶液在300r/min搅拌条件下逐滴加到步骤(3)得到的溶液中,滴加完毕后继续搅拌20min;
(6)、将步骤(5)得到的初乳在13000psi条件下高压循环4次,得地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液。
3.权利要求1所述的一种地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用为肺部给药制剂。
5.根据权利要求3或4所述的应用,其特征在于:所述在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用是指地塞米松纳米结构脂质载体的胶体水溶液通过雾化给药装置进行吸入式给药。
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Development and characterization of nanostructured lipid carriers based chitosan thermosensitive hydrogel for delivery of dexamethasone;Guoxin Tan etal;《International Journal of Biological Macromolecules》;20170522;第103卷;第941-947页 * |
雷公藤有效部位纳米结构脂质载体的制备及其对IgA肾病小鼠的药效研究;万春喜;《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20140715(第07期);第30-34页 * |
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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