CN104288091B - 一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒。本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，为温敏缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；以液态形式给药后，在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联的半固体凝胶状态，具有良好的组织相容性，提高了药物的溶出速率；给药后可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，具有缓释作用，延长了药物的释放时间，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，提高了药物的疗效和病人的顺应性。

Description

一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，同时还涉及一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法。

背景技术

利培酮为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药，具有强力的D2拮抗作用，适用于急性和慢性精神分裂症、各种精神病阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊乱、怀疑、敌视等)和明显的阴性症状(如少语、反应迟钝、情绪淡漠、社交淡漠等)的治疗，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、焦虑、负罪感)。利培酮疗效显著、副作用少，临床应用广泛，目前其市售制剂有口服液、口腔崩解片、微球等。

精神病患者易于对用药产生抗拒心理，难以按时定量频繁用药，而一般又需要长期用药，因此，缓释制剂在临床应用中具有显著优势。肌肉注射用利培酮微球具有长效、缓释、病人顺应性好等优点，但微球制备工艺复杂、价格高、且在注射微球制剂的前两周需要口服相应药物以达到有效的治疗，给病人带来诸多不便，影响其临床应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，既具有长效缓释的特点，又可避免给药初期药物释放较少的不足。

本发明的第二个目的是提供一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒。

优选的，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂含利培酮0.1～2.5g。

优选的，所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂中，利培酮与稳定剂的质量比为10:1～1:50。进一步优选的，利培酮与稳定剂的质量比为5:1～1:5。

优选的，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含温敏凝胶材料5～25g。

所述稳定剂为聚维酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、卵磷脂、泊洛沙姆188、二十二碳六烯酸、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、胆酸、胆酸衍生物、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯醇中的任意一种或多种。

所述胆酸衍生物为胆汁酸、石胆酸、去氧胆酸中的任意一种或多种。

所述去氧胆酸为鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸中的任意一种或两种。

所述纤维素衍生物为纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素黄酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。

所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、壳聚糖、壳聚糖衍生物中的任意一种或多种。

所述壳聚糖衍生物为羟丁基壳聚糖。

所述水基溶媒为蒸馏水、注射用水、质量浓度为5％的葡萄糖溶液或生理盐水。

所述附加剂为渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂中的任意一种或多种。

所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、丙三醇、甘露醇中的任意一种或多种；所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钾盐中的任意一种或多种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的任意一种或多种；pH值调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、山梨酸、氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

一种上述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将利培酮、稳定剂溶于有机溶剂中得有机相，取水基溶媒为水相；或者将利培酮溶于有机溶剂中得有机相，将稳定剂溶于水基溶媒中得水相；

2)将步骤1)所得有机相加入水相中并分散后，除去有机溶剂，得纳米混悬剂；

或者，将步骤1)所得有机相除去有机溶剂后，用水相水化涡旋并分散，得纳米混悬剂；

3)将温敏凝胶材料与附加剂加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解后，混合均匀，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂；

或者，将温敏凝胶材料与附加剂加入水相中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿或四氢呋喃。

步骤2)中除去有机溶剂的方法为旋转蒸发、氮吹、真空干燥中的任意一种或多种。

所述真空干燥的温度为30～40℃，时间为10～24h。

步骤2)中所述分散的方法为磁力搅拌、机械搅拌、超声、高速组织分散、高压均质中的任意一种或多种。

所述机械搅拌、高速组织分散的转速为10000～20000rpm，时间为5～10min。

所述超声的功率为400～500W，时间为3～5min。

所述高压均质的压力为20～40MPa，循环3～5次。

纳米混悬剂(Nanosuspensions)是利用表面活性剂或者高分子聚合物等稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体系。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备成适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度；纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。

原位凝胶(in situ gel)即在位凝胶，是一类以溶液状态或半固体状态给药后，由于给药部位条件的改变，在用药部位立即发生相转变，由液态转化成非化学交联的半固体凝胶制剂。根据形成机制的不同，原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等，其中温度敏感型是研究最多也最常用的一种。由于原位凝胶剂具有良好的组织相容性，可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，因此，其作为一种新型的药物剂型，广泛应用于缓控释给药系统。原位凝胶适用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种给药途径。

本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，将利培酮、稳定剂、温敏凝胶材料、附加剂与水基溶媒进行复配，所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂为温敏缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；以液态形式给药后，在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联的半固体凝胶状态，具有良好的组织相容性，提高了药物的溶出速率；给药后可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，具有缓释作用，延长了药物的释放时间，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，提高了药物的疗效；该制剂不含助溶剂、增溶剂等，有机溶剂残留量少，毒副作用较低，病人的顺应性好；既具有长效缓释的优点，又避免了给药初期药物释放较少的问题，具有广阔的应用前景。

与利培酮口服制剂相比，本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂注射给药后可形成药物储库，具有缓释效果，减少了给药次数，病人的顺应性好；与利培酮微球制剂相比，本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂载药量大，给药初期释放速率快，从而减少或避免给药初期病人口服相应药物以能达到相应的治疗效果。

本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，先将利培酮制成纳米混悬剂，提高了利培酮的溶解度和溶出速率，再将纳米混悬剂与温敏凝胶材料或空白凝胶剂混合制备纳米混悬温敏凝胶剂，得到缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；给药后可形成药物储库，具有缓释作用，提高了病人的顺应性；所得凝胶剂中基本不含载体和共溶剂，毒副作用很低，病人的顺应性好，符合工业化生产和临川应用的要求；该方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为实施例1所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布图；

图2为实施例1所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的透射电镜图；

图3为不同药剂的体外释放检测结果示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮2g、二十二碳六烯酸0.5g、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)20g，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将2g利培酮、0.5g二十二碳六烯酸溶于10ml四氢呋喃中得有机相，取注射用水为水相；

2)将步骤1)所得有机相旋转蒸发减压除去四氢呋喃，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥12h，然后用50ml水相水化涡旋，超声处理(400W，4min)进行分散，得纳米混悬剂；

3)将20g泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为130nm。

实施例2

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮1g、聚维酮1g、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)15g，余量为蒸馏水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将1g利培酮、1g聚维酮溶于10ml氯仿中得有机相，取蒸馏水为水相；

2)室温条件下，将步骤1)所得有机相加入50ml蒸馏水中并高速搅拌(10000rpm，10min)分散均匀，形成略带淡蓝色乳光、半透明状的利培酮乳液，然后旋转蒸发除去氯仿，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥12h进一步除去剩余氯仿，得纳米混悬剂；

3)将15g泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用蒸馏水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为132nm。

实施例3

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.25g、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯1g、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)10g，余量为蒸馏水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将0.25g利培酮、1g聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶于50ml甲醇中得有机相，取蒸馏水为水相；

2)室温、转速10000rpm搅拌条件下，将步骤1)所得有机相加入50ml水相中分散均匀，形成略带淡蓝色乳光、半透明状的利培酮乳液，然后旋转蒸发除去甲醇，并于真空干燥箱中在40℃条件下干燥12h进一步除去剩余甲醇，得纳米混悬剂；

3)将10g泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用蒸馏水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，结果如图1所示，其平均粒径为128nm。

采用透射电镜对所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的形态进行观察，结果如图2所示。从图2可以看出，该制剂中利培酮为棒状结晶，大小较均匀。

实施例4

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.25g、胆酸1g、泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)25g，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将0.25g利培酮、1g胆酸溶于25ml丙酮中得有机相，取注射用水为水相；

2)将步骤1)所得有机相旋转蒸发减压除去丙酮，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥24h，然后用45ml水相水化涡旋，高压均质(20MPa，循环5次)进行分散，得纳米混悬剂；

3)将25g泊洛沙姆407(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，F127)加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为108nm。

实施例5

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮10g、聚乙烯醇2g、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物30g、氯化钠0.9g，余量为蒸馏水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将10g利培酮、2g聚乙烯醇溶于10ml氯仿中得有机相，取蒸馏水为水相；

2)室温、超声(400W，4min)条件下，将步骤1)所得有机相加入30ml水相中，用高速组织分散器进行分散(20000rpm，10min)，然后旋转蒸发除去氯仿，并于真空干燥箱中在40℃条件下干燥24h进一步除去剩余的氯仿，得纳米混悬剂；

3)将30g聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物用30ml水溶解后，加入步骤2)所得纳米混悬剂混合均匀，加入0.9g氯化钠调节渗透压，用蒸馏水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为118nm。

实施例6

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮7g、十二烷基硫酸钠5g、羟丁基壳聚糖5g、甘露醇2.25g、乙二胺四乙酸钠1.75g、亚硫酸钠1g，余量为蒸馏水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将7g利培酮溶于50ml甲醇中，得有机相；将5g十二烷基硫酸钠溶于50ml蒸馏水中，得水相；

2)室温、转速1000rpm搅拌条件下，将步骤1)所得有机相加入水相中并分散均匀，形成利培酮乳液，然后旋转蒸发除去甲醇，用高压均质机进行分散(30MPa，循环4次)，得纳米混悬剂；

3)将5g羟丁基壳聚糖加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解，再加入2.25g甘露醇、1.75g乙二胺四乙酸钠、1g亚硫酸钠溶解，混匀，然后用蒸馏水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为135nm。

实施例7

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮10g、吐温803g、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物40g、EDTA0.05g，余量为质量浓度为5％的葡萄糖溶液。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将10g利培酮、3g吐温80溶于50ml甲醇中得有机相，取质量浓度为5％的葡萄糖溶液为水相；

2)室温、超声(400W，4min)条件下，将步骤1)所得有机相加入质量浓度为5％的葡萄糖溶液中并分散均匀，形成利培酮乳液，然后旋转蒸发除去甲醇，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥12h进一步除去剩余甲醇，高压均质(30MPa，循环6次)，得纳米混悬剂；

3)将40g聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物与0.05gEDTA加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用质量浓度为5％的葡萄糖溶液定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为105nm。

实施例8

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮3g、卵磷脂1.5g、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物50g、维生素C0.05g，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将3g利培酮、1.5g卵磷脂溶于40ml四氢呋喃中得有机相，取注射用水为水相；

2)室温、转速1000rpm搅拌条件下，将步骤1)所得有机相加入水相中分散均匀，然后旋转蒸发除去四氢呋喃，并于真空干燥箱中在40℃条件下干燥10h进一步除去剩余四氢呋喃，高速组织分散(15000rpm，10min)，得纳米混悬剂；

3)将50g聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物与0.05g维生素C加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为117nm。

实施例9

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮1g、聚氧乙烯蓖麻油0.1g、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物5g，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将1g利培酮、0.1g聚氧乙烯蓖麻油溶于20ml甲醇中，得有机相；

2)将步骤1)所得有机相旋转蒸发减压除去甲醇，并于真空干燥箱中在40℃干燥12h，然后用注射用水作为水相水化涡旋，高压均质(20MPa，循环5次)进行分散，得纳米混悬剂；

3)将5g聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为112nm。

实施例10

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1g、纤维素5g、羟丁基壳聚糖1g、焦亚硫酸钠0.04g、0.01mol/L盐酸0.25ml，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将0.1g利培酮、5g纤维素溶于20ml甲醇中得有机相，取注射用水为水相；

2)将步骤1)所得有机相旋转蒸发减压除去甲醇，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥10h，然后用注射用水作为水相水化涡旋，高压均质(20MPa，循环5次)进行分散，得纳米混悬剂；

3)将1g羟丁基壳聚糖与0.04g焦亚硫酸钠加入蒸馏水中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合均匀，加入盐酸并用蒸馏水定容至100ml，pH为6.5-7.0，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为110nm。

实施例11

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮5g、泊洛沙姆1882g、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物10g、丙三醇2.25g，余量为注射用水。

本实施例的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将5g利培酮、2g泊洛沙姆188溶于30ml甲醇中得有机相，取注射用水为水相；

2)将步骤1)所得有机相旋转蒸发减压除去甲醇，并于真空干燥箱中在35℃条件下干燥12h，然后用50ml水相水化涡旋，高压均质(40MPa，循环3次)进行分散，得纳米混悬剂；

3)将10g聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物与2.25g丙三醇加入步骤2)所得纳米混悬剂中，冰浴条件下溶解，用注射用水定容至100ml，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

采用动态光散射法测定所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的粒径分布，其平均粒径为105nm。

实验例

本实验例对实施例1所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的体外释放效果进行检测。

检测方法为：取实施例1所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂20ml，加入到平底容器中，于37℃条件下胶凝后分别加入80ml生理盐水，40rpm搅拌，分别于0.5、1、2、3、5、8、12、16、20、25、30天取样0.5mL，经0.22μm微孔滤膜滤过后作为供试品；取样后立即补充0.5ml等温新鲜介质。采用HPLC法测定供试品中利培酮的含量，计算累积释放量，绘制释放曲线；利培酮微球(横德)和原料药的体外释放检测按上述方法进行，结果见图3。

从图3可以看出，利培酮原料药在2天内即达到释放平衡，切释放不完全，不具有长效缓释效果；利培酮微球有突释现象，第一天的释放量近20％，但随后释放较少，一直到第16天释放量才有显著增加，所以在给药初期不能达到有效的治疗效果，需要口服相应药物；本发明的实施例1中(F127浓度为20％)的制剂中利培酮30天的累积释放量为94％，其释放行为符合Higuchi模型。实验结果表明，本发明的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂具有良好的缓控释效果。

Claims (7)

1.一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒；

所述稳定剂为二十二碳六烯酸；

所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、壳聚糖、壳聚糖衍生物中的任意一种或多种；

所述附加剂为渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂、抗氧剂中的任意一种或多种；

该利培酮纳米混悬温敏凝胶剂是由包括以下步骤的方法制备的：

1)将利培酮、稳定剂溶于有机溶剂中得有机相，取水基溶媒为水相；

2)将步骤1)所得有机相除去有机溶剂后，用水相水化涡旋并分散，得纳米混悬剂；

3)将温敏凝胶材料与附加剂加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解后，混合均匀，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂；

或者，将温敏凝胶材料与附加剂加入水相中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：所述水基溶媒为蒸馏水、注射用水、质量浓度为5％的葡萄糖溶液或生理盐水。

3.根据权利要求1所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、丙三醇、甘露醇中的任意一种或多种；所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钾盐中的任意一种或多种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的任意一种或多种；pH值调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、山梨酸、氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

4.一种如权利要求1所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1)将利培酮、稳定剂溶于有机溶剂中得有机相，取水基溶媒为水相；

2)将步骤1)所得有机相除去有机溶剂后，用水相水化涡旋并分散，得纳米混悬剂；

3)将温敏凝胶材料与附加剂加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解后，混合均匀，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂；

或者，将温敏凝胶材料与附加剂加入水相中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。

5.根据权利要求4所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿或四氢呋喃。

6.根据权利要求4所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中除去有机溶剂的方法为旋转蒸发、氮吹、真空干燥中的任意一种或多种。

7.根据权利要求4所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述分散的方法为磁力搅拌、机械搅拌、超声、高速组织分散、高压均质中的任意一种或多种。