CN102349871B - 一种10-羟基喜树碱的纳微给药体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种难溶性药物10-羟基喜树碱(HCPT)的给药体系及其制备方法。本发明利用海藻酸盐在碱性条件下溶解HCPT，然后向制备的均一含HCPT乳液中加入酸性氯化钙细乳液进行交联固化，在乳滴固化的同时，实现HCPT构象部分转化，即析晶，再用酸性壳聚糖溶液或酸性壳聚糖衍生物进行第二步固化，以使HCPT进一步析晶。利用该方法制得的产品为一种装载有HCPT的尺寸均一、分散稳定的海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊给药体系。该体系中纳微球粒径均一、分散稳定，且纳微球中的药物以闭环药物纳米晶的形式存在其中，可实现难溶药物溶解度的增加和生物利用度的提高，并有效提高了难溶药物的包埋率。

Description

一种10-羟基喜树碱的纳微给药体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳微给药体系及其制备方法，具体涉及一种难溶性药物10-羟基喜树碱(HCPT)的纳微给药体系及其制备方法。
背景技术
随着药物高通量筛选技术的发展，有大量应用于重大疾病治疗的活性化合物被筛选出来，但大多因分子量高、疏水性强导致溶解性差，无法进入临床应用。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的热点。目前常用的方法有脂质体包埋物、固体分散体、环糊精包合物。但这些方法存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差、药物释放速度缓慢等问题。
10-羟基喜树碱药物是一种典型的高效但难溶的抗肿瘤药物，其载体材料以脂质体为主，该类药物是以DNA拓扑异构酶I(Top I)为作用靶标，抑制生物体内DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用，是所有天然及合成的喜树碱类似物中活性最高的化合物。
10-羟基喜树碱在治疗肿瘤方面具有较好的疗效和较低的毒副作用，并且与其他常用抗癌药物无交叉耐药性，但由于其在血管中易聚集和堵塞，导致临床中无法对患者进行静脉注射给药。目前，市场上利用碱溶液将其内酯环打开，形成可溶性羧酸钠盐注射剂应用于临床，但内酯环结构已被证明是喜树碱类药物作用于靶酶(Top I)的必要结构，因而这种开环结构使得HCPT药效显著降低。
一方面是10-羟基喜树碱在治疗中的优异的使用性能，而另一方面却是由于其自身的难溶性的特性导致其在实际使用中的诸多限制，如何使这种药物发挥更大的临床价值，成为当今医药领域研究的一个重要课题。由于脂质体包埋物、固体分散体、环糊精包合物给药方法存在的诸多缺点，因此，将难溶性药物10-羟基喜树碱纳米化，即将药物包埋或分散在纳微载体的内部，作为一类新型的药物载体而备受关注。难溶性药物10-羟基喜树碱与纳微载体形成固体分散体后，药物以微晶态存在，具有很大的分散度，给药后可使药物的溶出速度加快，使其变得容易吸收，大大提高难溶性药物10-羟基喜树碱的溶解性；另外，10-羟基喜树碱纳米化所得到的纳米粒由于比表面积高而使其具有优良的粘附性，大大增加药物颗粒的比表面积，使之与组织的接触面积增大，从而提高药效和药物的生物利用度，纳米化药物容易透过血管和组织屏障，因此也可增强药物的靶向性。
CN 1167469C公开了一种羟基喜树碱聚乳酸纳米粒的制备方法。通过表面活性剂处理羟基喜树碱蒸馏水溶液；该水溶液加碱调节pH值为7.5～12.0，通过超声波处理后冷却至0℃～10℃，将聚乳酸的有机溶剂溶液加入到羟基喜树碱水溶液中，混合溶液在45℃～70℃的水浴中搅拌后，将搅拌后得到的沉淀物高速离心分离水洗后，再离心分离得羟基喜树碱纳米粒。
CN 1140262C公开了一种羟基喜树碱葡聚糖纳米粒的制备方法。取葡聚糖1～100mg用蒸馏水溶解完后，用碱调节pH值8～12，将上述溶液加入丙酮或三氯甲烷搅拌；将羟基喜树碱水溶液加碱调pH值9～10，将羟基喜树碱液体加入葡聚糖有机溶剂的溶液中，加碱调pH值11～12；再用盐酸调pH值，4～8，进行超声波处理1～10分钟后，高速离心弃去上清液，加新鲜蒸馏水洗涤二次，得羟基喜树碱葡聚糖纳米粒。
CN 102198101A公开了10-羟基喜树碱隐形纳米粒缓释制剂及其制备方法，10-羟基喜树碱与药物载体的质量比为1∶2～20。制备方法为将10-羟基喜树碱与药物载体按1∶(2～20)的质量比在有机溶剂中溶解，得溶液A；将溶液A转移到透析袋内进行透析；将所得悬浮液冻干得10-羟基喜树碱隐形纳米粒缓释制剂。
在上述文献中纳微载体的制备方法为机械搅拌法、均质乳化法或超声乳化法等，乳液制备过程会产生很高的剪切力，其分散过程非常剧烈，导致液滴反复破碎、聚并、造成粒径不均一、不可控、重复性差、载药量低、靶向性差等问题，进而造成治疗重复性差的问题，使其应用受限。而且，喜树碱一般需要纳米化后进行包埋，而制备分散性好的纳米晶是一个关键难点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种10-羟基喜树碱的纳微给药体系及其制备方法，本发明不需事先制备纳米晶，并且可提高药物溶解度和生物利用度。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
1)含药乳滴的制备：将海藻酸盐、10-羟基喜树碱溶于碱性水溶液中制备成为水相(W)，将所述水相与含乳化剂的油相(O)混合，制备油包水型(W/O型)预乳液；将所述W/O型预乳液处理得到尺寸均一的W/O型乳液；
2)乳滴固化和10-羟基喜树碱析晶：分两步进行：第一步先向步骤1)中尺寸均一的W/O型乳液中加入固化液，在乳滴固化成凝胶纳微球的同时，实现10-羟基喜树碱构象的部分转化，即析晶；第二步将得到的含10-羟基喜树碱的凝胶微球悬浮于固化液中进行第二步交联固化，同时使HCPT得到进一步析晶，获得含闭环形式10-羟基喜树碱纳米晶的纳微球；
3)将步骤2)所得纳微球洗涤干燥制成成品。
其中含药乳滴的制备过程中所述水相pH值范围为7.5～10.0，优选8.0～9.0。
作为优选，所述海藻酸盐的浓度为0.3wt％～5.0wt％，进一步优选0.5wt％～2.0wt％；10-羟基喜树碱与海藻酸盐质量配比为1.5∶1～1∶20，进一步优选1∶2～1∶15。
作为优选，所述的油相为常温下呈液体状且与水不互溶的油性物质，优选为液体石蜡、石油醚、橄榄油、棉子油、豆油、葵花子油、烷类碳氢化合物、或上述至少两种以上的混合物，进一步优选为液体石蜡和石油醚的混合物，特别优选液体石蜡和石油醚混合比例范围为1∶1～1∶5，更优选液体石蜡和石油醚混合比例范围为1∶1～1∶3。
作为优选，所述的乳化剂为油溶性，优选为失水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel83)、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯(司班85)、失水山梨醇单油酸酯(司班80)、失水山梨醇三硬脂酸酯(司班65)、亲油-亲水嵌段共聚物、或上述至少两种以上的混合物，进一步优选乳化剂的浓度为0.5wt％～20wt％，特别优选乳化剂的浓度为0.5wt％～10wt％。
作为优选，所述的油包水型(W/O型)预乳液是通过采用均相乳化器或超声波乳化器制得的。
作为优选，所述的尺寸均一的W/O型乳液是通过将W/O型预乳液在较高压力作用下反复压过微孔膜得到的。针对传统乳化方法的不足，本发明采用了粒径均一可控的纳微载体制备方法-快速膜乳化法，其具有液滴单分散性及稳定性好、制备过程温和、能耗低、易于规模化生产等优势，而粒径均一，则药物的溶出速率稳定，并可以提高药物在体内的吸收，进而提高药效和生物利用度；粒径可控则可以解决重复性差等问题，进一步提高药效和生物利用度。这可以有效解决因粒径不均一不可控所带来的纳微载体制备重复性差和载药量低的关键问题。
作为优选，所述的含药乳滴，水相(W)与油相(O)体积比为1∶20～1∶50，优选为1∶30～1∶40。
其中乳滴固化和10-羟基喜树碱析晶中两步交联固化的温度均为4℃～50℃，进一步优选4℃～40℃。
作为优选，两步的交联固化时间均为1h～8h，进一步优选1h～6h。
作为优选，第一步所述固化液为酸性氯化钙水溶液的细乳液，优选酸性氯化钙水溶液浓度为0.1moL/L～1.0moL/L，pH值范围为2.0～6.0。
作为优选，第二步所述固化液为壳聚糖酸性水溶液或壳聚糖衍生物酸性水溶液，优选壳聚糖或壳聚糖衍生物的浓度为0.5wt％～3.0wt％，pH值范围为2.0～6.0，进一步优选壳聚糖或壳聚糖衍生物的浓度为1.0wt％～2.0wt％；壳聚糖衍生物优选壳聚糖季胺盐，N-三甲基壳聚糖，N-马来酰化壳聚糖，羧甲基壳聚糖，N，O-羧甲基壳聚糖，β-环糊精接枝壳聚糖，羟丙基壳聚糖，盐酸丁卡因壳聚糖，壳聚糖/聚N-异丙基丙烯酰胺，阿仑膦酸钠壳聚糖。进一步优选，所述的酸性氯化钙溶液或壳聚糖或壳聚糖衍生物酸性溶液，采用pH值梯度降低的方式加入，以实现10-羟基喜树碱的缓慢析晶。
以海藻酸盐/壳聚糖或其衍生物为载体材料，具有如下优势：亲水性海藻酸盐、壳聚糖及壳聚糖衍生物有助于水(体液)进入，使载有10-羟基喜树碱的海藻酸盐壳聚糖纳米粒溶涨，进而使难溶性药物溶出，加快药物的溶出速率，而现有的油溶性载体则不具备这方面的性能，药物溶出只能依靠载体材料骨架溶蚀进行，药物溶出速率较亲水性材料要慢；而且，这类多糖类材料具有优良的黏附特性，作为口服给药载体，能够大大增强药物的口服生物利用度。
10-羟基喜树碱在不同pH条件下具有不同的结构、溶解度和药效，其在碱性条件下可溶性好但药效不佳，而在酸性条件下溶解性差但药效好。根据此性质，本发明利用海藻酸盐在碱性条件下溶解10-羟基喜树碱，采用快速膜乳化技术制备均一乳滴，然后向乳液中加入酸性氯化钙细乳液，在乳滴固化的同时，实现10-羟基喜树碱由开环形式向闭环形式的转化过程，即实现10-羟基喜树碱的构象转化，以高效的闭环的纳米晶形式将其包封于纳微球中，从而大大提高了药物的药效。
图1是本发明所提供的10-羟基喜树碱的纳微给药体系制备方法的一个流程示意图。
本发明的目的之一还在于提供一种10-羟基喜树碱的纳微球给药体系，该体系是按照本发明所述的制备方法制得，所述体系为一种海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊，10-羟基喜树碱以晶粒形式存在于载体中，包埋率达60％～95％，析晶率达20％～50％。
所述微球或微囊粒径均一、可控，平均粒径在300nm～2μm之间，粒径多分散系数范围为0.005～0.2；10-羟基喜树碱晶粒尺寸为纳米级，在10nm到200nm之间，优选在20nm到100nm范围内。
粒径多分散系数(Polydispersity)利用Zeta电位仪(Brookhaven InstrumentsCorporation，USA)测得。粒径多分散系数按下式计算：
Polydispersity＝μ2/Γ2
式中Γ＝Dq2，其中，μ2表示扩散系数的方差，q表示散射矢量，D表示扩散系数。
所述的装载有难溶性药物10-羟基喜树碱的纳微球药物包埋率定义为：被包埋进纳微球中的药物(包括开环形式和闭环形式)占制备纳微球时加入的药物的百分比，按下式计算：
EE＝[W1/W]×100％
式中EE表示药物包埋率，W1表示被包埋进纳微球中的药物(包括开环形式和闭环形式)的质量，W表示制备纳微球时加入的药物的总质量。
药物析晶率定义为：被包埋进纳微球中闭环形式的药物占制备纳微球时加入的药物的百分比，按下式计算：
CE＝[W2/W]×100％
式中CE用于表示药物析晶率，W2表示被包埋进纳微球中闭环形式药物的质量，W表示制备纳微球时加入的药物的总质量。
本发明的目的之一还在于提供了本发明的制备方法的用途，即适用于溶于碱性且在酸性环境下析晶的难溶药物的装载。其他具有如10-羟基喜树碱特性的药物可利用本发明提供的制备方法制得具有较高药效及生物利用度的给药体系。
利用本发明所提供的制备方法制得的纳微球给药体系粒径均一、分散稳定，且纳微球中的药物以闭环药物纳米晶的形式存在其中，可实现难溶药物溶解度的增加和生物利用度的提高，并有效提高了难溶药物的包埋率。
附图说明
图1难溶性药物新型给药体系构建示意图(ALG：海藻酸盐；HCPT：10-羟基喜树碱)。
图2实施例1中制备的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图3实施例1中制备的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球的粒径分布图。
图4实施例2中制备的载药海藻酸盐/壳聚糖季胺盐复合微球的扫描电镜照片。
图5实施例3中制备的载药海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图6实施例4中制备的载药海藻酸盐/N-马来酰化壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图7实施例5中制备的载药海藻酸盐/羧甲基壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图8实施例6中制备的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图9实施例7中制备的载药海藻酸盐/羟丙基壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图10实施例8中制备的载药海藻酸盐/盐酸丁卡因壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图11实施例9中制备的载药海藻酸盐/N，O-羧甲基壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图12实施例9中制备的载药海藻酸盐/N，O-羧甲基壳聚糖复合微球的粒径分布图。
图13实施例10中制备的载药海藻酸盐/阿仑膦酸钠壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图14实施例11中制备的载药海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖复合微球的扫描电镜照片。
图15实施例11中制备的载药海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖复合微球激光共聚焦显微镜(LSCM)照片。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例一
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开，实验选pH值为8的NaOH溶液来配制水相溶液，具体配制如下：用pH为8的NaOH溶液配制1.0wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为体积比为1∶2的液体石蜡和石油醚的混合物，且含4.0wt％的乳化剂PO-500，其中油相与水相的体积比为30∶1，取pH值为8的水相2mL与60mL油相混合预乳液；然后将预乳液在0.280MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将乳液分别用酸性氯化钙细乳液进行第一步固化，同时10-羟基喜树碱得到部分构象转化，即析晶，6h后，将所得的载药海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的载药海藻酸盐微球用壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，同时10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。2h后，将所得的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，扫描电镜照片如图2所示，粒径分布图如图3所示，粒径分布系数为0.005，结果表明所制备的海藻酸盐壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率为32％，制备载药海藻酸盐壳聚糖复合微球的包埋率达到71％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为100nm。
实施例二
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开，实验选用pH值为10的NaOH溶液来配制水相溶液，具体如下：用pH值为10的NaOH溶液配制1.0wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，其中油相(O)为橄榄油，且含2.0wt％的乳化剂Arlacel83，油相与水相体积比为40∶1；取pH值为10的水相2mL与80mL油相混合制备预乳液；然后将预乳液在压力为0.280MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将乳液用酸性氯化钙细乳液进行第一步固化，同时10-羟基喜树碱得到部分构象转化，即析晶，5h后，将所得的载药海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的载药海藻酸盐微球用壳聚糖季胺盐的酸溶液进行第二步固化，同时10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。3h后，将所得的载药海藻酸盐/壳聚糖季胺盐复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.007，扫描电镜照片如图4所示，结果表明所制备的海藻酸盐/壳聚糖季胺盐纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率为31％，水相pH值为10时制备载药海藻酸盐/壳聚糖季胺盐复合微球的包埋率达到70％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为100nm。
实施例三
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制0.5wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相(O)为棉子油，且含7.0wt％的乳化剂PO-310，油相(O)与水相(W)的体积比为30∶1，取2mL浓度为0.5wt％的海藻酸盐水溶液与60mL油相混合制备预乳液，然后将预乳液在0.300MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将此乳液用酸性氯化钙细乳液进行第一步固化，同时10-羟基喜树碱得到部分构象转化，即析晶，4h后，将所得的海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用N-三甲基壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。4h，将所得的载药海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.015，扫描电镜照片如图5所示，结果表明所制备的海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖纳微球粒径均一。其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达32.5％，包埋率达到71.5％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为90nm。
实施例四
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制1.5wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为豆油，且含10.0wt％乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油，其中油相(O)与水相(W)的体积比为50∶1，取2mL浓度为1.5wt％的海藻酸盐水溶液与100mL油相混合制备预乳液，然后将预乳液在0.300MPa下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将此乳液用酸性氯化钙细乳液进行第一步固化，同时10-羟基喜树碱得到部分构象转化，即析晶，5h后，将所得的海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用N-马来酰化壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。1h，将所得的载药海藻酸盐/N-马来酰化壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.018，扫描电镜照片如图6所示，结果表明所制备的海藻酸盐/N-马来酰化壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达31％，包埋率达到72％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为110nm。
实施例五
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH为8的NaOH溶液配制浓度为1.0wt％海藻酸盐水溶液，且含10-羟基喜树碱作为水相，其中10-羟基喜树碱浓度为5mg/mL。油相为体积比为1∶3的液体石蜡和石油醚的混合物，且含6.0wt％的乳化剂PO-500，油相(O)与水相(W)的体积比为30∶1，取2mL水相与60mL油相混合制备预乳液，然后在0.280MPa的压力下过膜5次得到粒径均一的载药海藻酸盐乳液，再将海藻酸盐乳液用酸性氯化钙细乳液固化，且药物得到部分析晶，5h后，将所得的海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用羧甲基壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。2h，将所得的载药海藻酸盐/羧甲基壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.015，扫描电镜照片如图7所示，结果表明所制备的海藻酸盐/羧甲基壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达31％，包埋率达到72％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为130nm。
实施例六
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH为8的NaOH溶液配制浓度为1.0wt％海藻酸盐水溶液，且含10-羟基喜树碱作为水相，其中10-羟基喜树碱浓度为10mg/mL。油相为葵花子油，且含8.0wt％的乳化剂PO-310，其中油相(O)与水相(W)的体积比为20∶1，取3mL水相与60mL油相混合制备预乳液，然后在0.280MPa的压力下过膜3次得到粒径均一的载药海藻酸盐乳液，再将海藻酸盐乳液用酸性氯化钙细乳液固化，且药物得到部分析晶，4h后，将所得的海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。3h后，将所得的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.010，扫描电镜照片如图8所示，结果表明所制备的海藻酸盐壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达32％，包埋率达到69％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为160nm。
实施例七
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH为8的NaOH溶液配制浓度为1wt％海藻酸盐水溶液，且含10-羟基喜树碱作为水相，其中10-羟基喜树碱浓度为15mg/mL。油相为橄榄油，且含4.0wt％的乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油，其中油相(O)与水相(W)的体积比为40∶1，取2mL水相与80mL油相混合制备预乳液，然后在0.280MPa的压力下过膜4次得到粒径均一的载药海藻酸盐乳液，再将海藻酸盐乳液用酸性氯化钙细乳液固化，且药物得到部分析晶，5h后，将所得的海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用羟丙基壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。2h后，将所得的载药海藻酸盐/羟丙基壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.170，扫描电镜照片如图9所示，结果表明所制备的海藻酸盐/羟丙基壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达22.5％，包埋率达到62.5％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为200nm。
实施例八
选用孔径1.4μm的微孔膜制备较小粒径的载药海藻酸盐微球，且将孔径为1.4μm疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制1.0wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为豆油，且含9.0wt％的乳化剂司班85，其中油相(O)与水相(W)的体积比为40∶1，取2mL水相与80mL油相混合制备预乳液，然后将预乳液在0.900MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将此乳液用酸性氯化钙细乳液进行固化，且药物得到部分析晶，6h后，将所得的载药海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用盐酸丁卡因壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。1h后，将所得的载药海藻酸盐/盐酸丁卡因壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为300.0nm，粒径分布系数为0.156，扫描电镜照片如图10所示，结果表明所制备的海藻酸盐/盐酸丁卡因壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达21％，包埋率达到56％。
实施例九
选用孔径为9.0μm的微孔膜制备载药海藻酸盐微球，将孔径为9.0μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制1.0wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为棉子油，且含6.0wt％的乳化剂司班80，其中油相(O)与水相(W)的体积比为20∶1，取2mL水相与40mL油相混合制备预乳液，然后将预乳液在0.150MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将此乳液用酸性氯化钙细乳液进行固化，且药物得到部分析晶，4h后，将所得的载药海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的海藻酸盐微球用N，O-羧甲基壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，即10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。2h后，将所得的载药海藻酸盐/N，O-羧甲基壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为1000.0nm，粒径分布系数为0.01，扫描电镜照片如图11所示，粒径分布如图12所示，结果表明所制备的海藻酸盐/N，O-羧甲基壳聚糖纳微球粒径均一。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达33％，包埋率达到70％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为100nm。
实施例十
为了使药物更好的析晶，针对第一步固化所用氯化钙溶液的pH值梯度对药物进行析晶，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制浓度为1.0wt％海藻酸盐，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为葵花子油，且含2.0wt％的乳化剂司班65，其中油相(O)与水相(W)的体积比为40∶1，取2mL水相与80mL油相混合制备预乳液，然后在0.280MPa的压力下过膜3次得到粒径均一的载药海藻酸盐乳液，再将载药海藻酸盐乳液用酸性氯化钙细乳液梯度进行第一步固化，即实现缓慢析晶，首先用pH值为4.0酸性氯化钙细乳液进行固化，药物得到小部分析晶，2h后，再用pH值为2.0的0.2mol/L酸性氯化钙细乳液继续固化，在乳滴固化的同时实现10-羟基喜树碱的构象转化并将其包封于纳微球中。将所得的载药海藻酸盐及微球依次用石油醚、丙酮、酸溶液进行洗涤，然后再与酸性阿仑膦酸钠壳聚糖溶液进行第二步固化，药物得到进一步析晶，两步固化均在4℃下进行。1h后，将载药海藻酸盐/阿仑膦酸钠壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球，微球粒径为600.0nm。
扫描电镜照片如图13所示，其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达36％，包埋率达到80％，用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为80nm。由此说明通过缓慢析晶的方法可有助提高药物的析晶率和包埋率。
实施例十一
为了使药物更好的析晶，针对第二步固化所用壳聚糖酸溶液的pH值梯度对药物进行析晶，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。用pH＝8的NaOH溶液配制浓度为1.0wt％海藻酸盐，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为液体石蜡和石油醚的混合物，且含4.0wt％的乳化剂亲油-亲水嵌段共聚物，其中油相(O)与水相(W)的体积比为30∶1，取2mL水相与60mL油相混合制备预乳液，然后在0.280MPa压力下过膜4次得到粒径均一的载药海藻酸盐乳液，再将载药海藻酸盐乳液用酸性氯化钙细乳液梯度进行第一步固化，即实现缓慢析晶，首先用pH值为4.0酸性氯化钙细乳液进行固化，且酸性氯化钙水溶液的浓度为0.5moL/L；使药物部分析晶，2h后，再用pH值为2.0的0.2mol/L酸性氯化钙细乳液继续固化2h，使药物进一步析晶；将所得的载药海藻酸盐及微球依次用石油醚、丙酮、酸溶液进行洗涤，然后再用不同pH值的酸性N-三甲基壳聚糖溶液梯度进行第二步固化，具体如下：先用pH值为4.0的酸性N-三甲基壳聚糖溶液固化30min，随后离心将微球分离，并接着加入至pH值为2.0的酸性N-三甲基壳聚糖溶液继续固化30min，药物得到进一步析晶。两步固化均在4℃下进行，随后将载药海藻酸盐/N-三甲基壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球，其粒径尺寸为600.0nm。
扫描电镜照片如图14所示，激光共聚焦显微镜照片如图15所示，其中10-羟基喜树碱药物的析晶率达45％，包埋率达到95％，用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为60nm。由此说明通过两步固化均采用缓慢析晶的方法，大大提高了药物的析晶率和包埋率。
实施例十二
实验采用孔径为2.8μm的微孔膜制备载药凝胶微球，具体实施如下：将孔径为2.8μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润，使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开，实验选pH值为8的NaOH溶液来配制水相溶液，具体配制如下：用pH为8的NaOH溶液配制1.0wt％的海藻酸盐水溶液，且含浓度为1mg/mL的10-羟基喜树碱作为水相，油相为体积比为1∶2的液体石蜡和石油醚的混合物，且含4.0wt％的乳化剂PO-500，其中油相与水相的体积比为30∶1，取pH值为8的水相2mL与60mL油相混合预乳液；然后将预乳液在0.280MPa压力下反复压过膜孔直至得到粒径均一的W/O乳液，并将乳液分别用酸性氯化钙细乳液进行第一步固化，同时10-羟基喜树碱得到部分构象转化，即析晶，6h后，将所得的载药海藻酸盐微球依次用石油醚、丙酮、水进行洗涤，将得到的载药海藻酸盐微球用壳聚糖的酸溶液进行第二步固化，同时10-羟基喜树碱得到进一步析晶，两步固化均在40℃下进行。2h后，将所得的载药海藻酸盐/壳聚糖复合微球依次用酸溶液、去离子水进行洗涤，收集，真空冷冻干燥48h得成品载药微球。
微球的平均粒径和粒径分布采用Zeta电位及粒度分析仪ZetaPlus测量，在水中微球的平均直径为600.0nm，粒径分布系数为0.005。
其中10-羟基喜树碱药物的析晶率为20％，制备载药海藻酸盐壳聚糖复合微球的包埋率达到60％。用激光共聚焦显微镜观察HCPT晶粒尺寸约为120nm。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (24)

1.一种10-羟基喜树碱的给药体系的制备方法，包括以下步骤：
1）含药乳滴的制备：将海藻酸盐、10-羟基喜树碱溶于碱性水溶液中制备成为水相（W），将所述水相与含乳化剂的油相（O）混合，制备油包水型（W/O型）预乳液；将所述W/O型预乳液处理得到尺寸均一的W/O型乳液；
所述海藻酸盐的浓度为0.3wt%～5.0wt%；10-羟基喜树碱与海藻酸盐质量配比为1.5:1～1:20；乳化剂的浓度为0.5wt%～20wt%；水相（W）与油相（O）体积比为1:20～1:50；
2）乳滴固化和10-羟基喜树碱析晶：分两步进行：第一步先向步骤1）中尺寸均一的W/O型乳液中加入固化液，在乳滴固化成凝胶纳微球的同时，实现10-羟基喜树碱构象的部分转化，即析晶；第二步将得到的含10-羟基喜树碱的凝胶微球悬浮于固化液中进行第二步交联固化，同时使HCPT得到进一步析晶，获得含闭环形式10-羟基喜树碱纳米晶的纳微球；
两步交联固化的温度均为4℃～50℃，所述两步交联固化时间均为1h～8h；
第一步所述固化液为酸性氯化钙水溶液的细乳液，所述酸性氯化钙水溶液浓度为0.1moL/L～1.0mol/L，pH值范围为2.0～6.0；
第二步所述固化液为壳聚糖酸性水溶液或壳聚糖衍生物酸性水溶液，所述壳聚糖或壳聚糖衍生物的浓度为0.5wt%～3.0wt%，pH值范围为2.0～6.0；
3）将步骤2）所得纳微球洗涤干燥制成成品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述水相pH值范围为7.5～10.0。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水相pH值范围为8.0～9.0。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述海藻酸盐的浓度为0.5wt%～2.0wt%；10-羟基喜树碱与海藻酸盐质量配比为1:2～1:15。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的油相为常温下呈液体状且与水不互溶的油性物质。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的油相为液体石蜡、石油醚、橄榄油、棉子油、豆油、葵花子油、或上述至少两种以上的混合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的油相为液体石蜡和石油醚的混合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述液体石蜡和石油醚混合比例范围为1:1～1:5。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述液体石蜡和石油醚混合比例范围为1:1～1:3。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的乳化剂为油溶性。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为失水山梨醇倍半油酸酯、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯或上述至少两种以上的混合物。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中乳化剂的浓度为0.5wt%～10wt%。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的油包水型（W/O型）预乳液是通过采用均相乳化器或超声波乳化器制得的。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的尺寸均一的W/O型乳液是通过将W/O型预乳液在较高压力作用下反复压过微孔膜得到的。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的含药乳滴，水相（W）与油相（O）体积比为1:30～1:40。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中两步交联固化的温度均为4℃～40℃。
17.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中两步交联固化时间均为1h～6h。
18.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中第二步所述壳聚糖或壳聚糖衍生物的浓度为1.0wt%～2.0wt%。
19.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中第二步所述壳聚糖衍生物为壳聚糖季胺盐，N-三甲基壳聚糖，N-马来酰化壳聚糖，羧甲基壳聚糖，N,O-羧甲基壳聚糖，β-环糊精接枝壳聚糖，羟丙基壳聚糖，盐酸丁卡因壳聚糖，壳聚糖/聚N-异丙基丙烯酰胺，阿仑膦酸钠壳聚糖。
20.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性氯化钙溶液或壳聚糖或壳聚糖衍生物酸性溶液，采用pH值梯度降低的方式加入，以实现10-羟基喜树碱的缓慢析晶。
21.一种10-羟基喜树碱的纳微球给药体系，其特征在于，按照权利要求1～20任一项所述的制备方法制得，所述体系为一种海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊，10-羟基喜树碱以晶粒形式存在于载体中，包埋率达60%～95%，析晶率达20%～50%。
22.如权利要求21所述的10-羟基喜树碱的给药体系，其特征在于，所述微球或微囊粒径均一、可控，平均粒径在300nm～2μm之间，粒径多分散系数范围为0.005～0.2；10-羟基喜树碱晶粒尺寸为纳米级，在10nm到200nm之间。
23.如权利要求22所述的10-羟基喜树碱的给药体系，其特征在于，所述10-羟基喜树碱晶粒尺寸在20nm到100nm范围内。
24.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为亲油-亲水嵌段共聚物。
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