CN102417733B - 一种丝素蛋白纳米球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丝素蛋白纳米球的制备方法，利用反相乳液法使丝素蛋白溶液分散成纳米液滴，在超声波震荡下加入多元醇，促使纳米液滴中的丝素蛋白形成不溶于水的结构，再加入高吸水性树脂，使丝素蛋白在微乳液的状态下干燥固化，得到不溶于水的纳米丝素蛋白球。由于丝素蛋白纳米球具有良好的生物相容性，对人体无毒、无害、无免疫原性，且制备过程采用常温常压、无化学交联剂的温和技术，因此，产品可作为具有生物活性物质的载体，装载酶、核酸、多肽、蛋白质药物等；所得到的丝素蛋白球粒径小，分散性好，不粘连，可制成各种化妆品、护肤品、防晒膏等；它颗粒小，能在血液中自由运行，可作为针剂在疾病诊断和治疗等领域得到广泛的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机高分子纳米球的制备方法，特别涉及一种用蚕丝丝素蛋白为原料制备纳米颗粒的制备方法，属生物医学技术领域。
背景技术
近年来，随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的生物活性物质如蛋白质、酶有望用于疾病治疗。然而，由于蛋白质、多肽类药物口服后在肠道中易降解， 静脉注射体内循环时间短、生物半衰期短，大大制约了其应用。为解决这些问题，出现了各种蛋白质类药物剂型，包括水凝胶、纳米球、微球、脂质复合物的脂质体、固体脂质纳米粒、油包水型乳剂等。以生物可降解材料制备微球为载体，将生物活性物质固定化后，转运到特定部位，以预定的速率和剂量发挥作用。与其他缓控释系统相比，微球具有制备较简单、稳定性好、成本低等特点，已成为近年来研究的热点。
蚕丝蛋白是由蚕绢丝腺内壁上的内皮细胞分泌的高纯度蛋白质，由乙氨酸、丙氨酸、丝氨酸等20种氨基酸组成，具有良好的生物相容性和优良的理化性能且可被生物降解。在非纺织领域，家蚕丝素纤维已长期用作外科手术缝合线。近年来，将丝素蛋白应用于人工皮肤、人工血管、人工骨、药物缓释载体以及酶固定材料的大量研究结果表明，丝素蛋白材料无毒性、无刺激作用，无免疫原性，是一种应用前景广阔的生物材料。将丝素蛋白制备成微球用以生物活性物质的装载，缓释给药前景广阔。
本发明之前中国发明专利（CN1243059C）中，公开了一种纳米丝素颗粒的制造方法。通过向丝素蛋白溶液中加入甲醇、乙醇等变性剂，使丝素蛋白变性沉淀，得到纳米丝素蛋白微球。文献“The preparation of regenerated silk fibroin microspheres”（[J]Soft Matter, 2007, 3, 910–915）中报道了丝素蛋白纳米微球的制备方法，同样使用了乙醇变性剂。文献“Silk nanospheres and microspheres from silk/pva blend films for drug delivery”([J]Biomaterials, 31 (2010) 1025–1035)利用PVA/丝素相分离技术制备几百纳米到几十微米的丝素蛋白微球，需要溶解去除PVA以及仍然需要变性剂甲醇使丝素蛋白不溶于水。文献“Silk microspheres for encapsulation and controlled release”（Journal of Controlled Release 117 (2007) 360–370）利用DOPC形成乳液，同样需要变性剂甲醇使丝素蛋白不溶于水。中国发明专利(CN201244277B)采用水／油／水型的复乳技术制备结晶性丝素微粒，该微球平均直径为5.84～86.27微米；由于制备过程中的微球粘连，造成颗粒较大，无法达到纳米级，此外，也需要加入变性剂。上述文献所公开的技术方案中，都需要使用变性剂以使丝素蛋白不溶于水，由于变性剂的使用，可能造成生物相容性的降低以及其他生物活性分子的失活，因此难以用于生物活性分子的装载。
文献“Simple preparation and characteristics of silk fibroin microsphere”（[J]European Polymer Journal 39 (2003) 1195–1199）报道了采用喷雾干燥法制备平均直径2微米的丝素蛋白微球，该微球形状不规则，经历了85℃较高温度的处理，也可能造成生物分子的活性的损失。中国发明专利（CN 101972481A）中，公开了一种丝素蛋白微载体及其制备方法，其制备的丝素蛋白微球直径在100～500 μm，未达到纳米级，并且使用了化学交联剂EDC来交联丝素蛋白以使其不溶于水，可能造成生物分子的活性损失。中国发明专利（CNl293952A）中，公开了壳聚糖与丝心蛋白共混制备微球的方法，同样使用了化学交联剂戊二醛，而戊二醛的交联作用，也可能造成生物分子的活性损失。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种工艺简单、产量较高，且产品直径小、粒径分布均匀、分散性好、不容易粘连、具有生物相容性的丝素蛋白纳米球的制备方法。
本发明采用的技术方案是提供一种丝素蛋白纳米球的制备方法，将蚕丝进行脱胶、溶解、透析处理后得到浓度为1～10 wt %的丝素蛋白溶液，再进行如下步骤的加工：
(1)以环己烷为溶剂，加入乳化剂司班，司班加入量为环己烷的0.01～5 wt % ，搅拌溶解后得到环己烷/司班混合溶液；
(2)在丝素蛋白溶液中加入多元醇，多元醇加入量为丝素蛋白质量的1～60 wt %，得到丝素蛋白/多元醇混合溶液；
(3)在搅拌和超声波震荡条件下，将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加到环己烷/司班混合溶液中，滴加完毕后，继续处理10～100min；
(4)在搅拌和超声波震荡条件下，加入高吸水性树脂，原位吸水干燥固化；
(5)过滤去除吸过水的高吸水性树脂；
(6)离心分离，上层环己烷回收利用，得到下层丝素蛋白纳米颗粒；
(7)对丝素蛋白纳米颗粒进行水洗，再经超声波分散，离心去除水洗液，得到下层固体；重复本步骤3～5次；
(8) 在下层固体中加入纯水，进行超声波分散，得到丝素蛋白纳米球的分散液；或进行冷冻干燥，得到粉末状的丝素蛋白纳米球，所述丝素蛋白纳米球的直径为10～1000nm。
上述的多元醇类为乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇、丙三醇、1,2,4-丁三醇、赤藓糖醇、苏阿糖醇、季戊四醇、环戊五醇、木糖醇、来苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、环己六醇、山梨醇、阿洛糖醇、阿卓糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、古洛糖醇、艾杜糖醇、半乳糖醇、太罗糖醇或果糖醇中的一种，或它们中的几种。
上述步骤(4)中的高吸水性树脂的总加入量为丝素蛋白溶液质量的1～50 wt %，分成2～10次分别加入。
本发明采用超声波反相微乳液原位干燥法，制备丝素蛋白纳米球。利用反相乳液法使丝素蛋白溶液分散成纳米液滴，通过超声波以及加入多元醇的方法，促使纳米液滴中的丝素蛋白形成不溶于水的结构，然后加入高吸水性树脂，利用其超强吸水能力原位干燥丝素蛋白纳米液滴，使丝素蛋白在微乳液的状态下干燥固化，避免其后的干燥过程中的纳米颗粒的相互连接。本发明技术方案依据的主要原理如下：
1、丝素蛋白超细纳米微乳液的形成技术：利用搅拌使丝素蛋白溶液在低粘度有机相中，在表面活性剂作用下分散成微乳液，再利用超声波震荡使之分散成超细纳米微乳液。
2、丝素蛋白超声波原位促凝技术的原理是：利用超声波空化产生高剪切应力，从而使丝素蛋白在剪切作用下相互聚集成不溶于水的规整结构。
3、多元醇致使丝素蛋白不溶化技术的原理是：利用多元醇与丝素蛋白之间的氢键结合，促使丝素蛋白相互靠拢聚集，降低丝素蛋白的玻璃化转变温度，使丝素蛋白链段容易运动，以形成规整的热力学稳定结构。
4、高吸水树脂原位固化技术的原理是：利用高吸水性树脂的高渗透压吸走丝素蛋白溶液中低渗透压的水，从而使丝素蛋白逐渐脱水收缩成型，形成圆形的纳米颗粒。纳米颗粒的成形与吸水收缩过程有关，因此需要有一个合适的高吸水树脂加入速度才能得到圆形的纳米颗粒，加入速度过快则纳米颗粒收缩不均匀，得到不规则的纳米球；加入速度过慢则造成纳米颗粒收缩时的粘度增加，相互粘连成大颗粒丝素蛋白球。
由于采用了上述技术方案，与现有技术相比本发明具有以下显著的优点：
1、本发明提供的超声波反相微乳液原位干燥法制备丝素蛋白纳米球，工艺简单、微球产量较高、粒径分布均匀并且尺寸可控，方便选择最适合的微球大小用于载药等应用，制备过程为常温常压的温和过程，避免了化学交联剂或者甲醇、乙醇等变性剂的使用，能够保持丝素蛋白的生物相容性，是一种制备丝素蛋白纳米微球的新方法。
2、采用密度低、粘度小的环己烷作为有机相制备反相乳液，避免采用石蜡或者植物油类粘度大的有机相，使搅拌时容易形成更小直径的微乳液，从而获得纳米级的丝素蛋白微球。
3、采用促使丝素蛋白结构转变的无毒多元醇类，避免采用有毒的化学交联剂，或者甲醇、乙醇等蛋白质变性剂，能够保持丝素蛋白的生物相容性。
4、采用超声波震荡促凝的方法，使丝素蛋白发生物理交联，形成不溶于水的纳米颗粒，避免了有毒化学交联剂或者化学变性剂的使用。
5、采用高吸水性树脂，在微乳液的状态下原位干燥，从而能够保持丝素蛋白在微乳液的纳米状态，避免其后干燥过程中的相互粘连。
6、按本发明技术方案制备的丝素蛋白纳米球，具有良好的生物相容性，对人体无毒、无害、无免疫原性。这种不溶于水的纳米丝素蛋白颗粒由于粒径小，分散性好，可制成各种化妆品、护肤品、防晒膏等；由于制备过程采用常温常压、无化学交联剂的温和技术，可以作为具有生物活性物质的载体，装载酶、核酸、多肽、蛋白质药物等；同时，由于丝素蛋白纳米球直径小，不粘连，可以在血液中自由运行，因此，可作为针剂在疾病诊断和治疗中发挥独特作用。
附图说明
图1是本发明实施例提供的丝素蛋白纳米球的电子显微镜照片图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步描述。
实施例1
将100 g家蚕生丝放入5 L质量浓度为0.05%的Na2CO3水溶液中，于98-100oC处理30min，重复3次，使蚕丝脱胶，充分洗涤干燥后得到纯丝素纤维。将纯丝素纤维加入三元溶液中（由CaCl2/水/乙醇摩尔比为1:8:2配成）溶液中，在70oC搅拌溶解成丝素蛋白混合溶液。将所得到的丝素混合溶液装入透析袋中，用去离子水透析4天，以除去CaCl2、乙醇等杂质，得到纯丝素蛋白溶液。
以环己烷为溶剂，加入乳化剂司班，司班加入量为环己烷的1%wt，搅拌溶解得到环己烷/司班混合溶液。
调节丝素溶液的质量浓度为3%，将丝素质量10%的多元醇乙二醇均匀加入丝素溶液中。
将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加入环己烷/司班混合溶液中，同时开启超声波震荡和搅拌，直到滴加完毕后，继续保持搅拌和超声波50min。
分5次加入高吸水性树脂，总加入量为丝素蛋白溶液的30%/wt，每次加入1/5量，保持搅拌和超声波60min，原位吸水干燥固化。
过滤去除吸过水的高吸水性树脂。
离心分离，上层环己烷回收利用，得到的下层丝素蛋白纳米颗粒加入水洗，超声波分散，离心去除水洗液，反复水洗4遍。
水洗后的下层固体加入纯水，超声波分散，得到丝素蛋白纳米的分散液。
水洗后的下层固体冷冻干燥，得到丝素蛋白纳米粉末。
经电镜观察检测，该丝素蛋白纳米球呈圆形，不粘连，直径分布在10～80nm，平均直径为60nm，不溶于水。
实施例2
将0.1公斤生丝放入3升质量浓度为0.15％的碳酸钠水溶液中，于98～100℃处理2小时，使生丝脱胶，充分洗涤后得到纯丝素纤维。将晾干后的纯丝素纤维，用1升浓度为9.0摩尔/升的溴化锂溶液，在60±5℃下加热溶解得到丝素蛋白混合溶液。用纤维素膜为透析材料，将所得的丝素蛋白混合溶液用去离子水透析3天，去除溴化锂等杂质，得到纯丝素蛋白溶液。
以环己烷为溶剂，加入乳化剂司班，司班加入量为环己烷的0.75%wt，搅拌溶解得到环己烷/司班混合溶液。
调节丝素溶液浓度为3%，将丝素质量30%的丙三醇均匀加入丝素溶液中。
将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加入环己烷/司班混合溶液中，同时开启超声波震荡和搅拌，直到滴加完全后，继续保持搅拌和超声波30min。
分4次加入高吸水性树脂，加入总量为丝素蛋白溶液的20%/wt，每次加入1/4量，保持搅拌和超声波30min，原位吸水干燥固化。
过滤去除吸过水的高吸水性树脂。
离心分离，上层环己烷回收利用，得到的下层丝素蛋白纳米颗粒加入水洗，超声波分散，离心去除水洗液，反复水洗4遍。
水洗后的下层固体加入纯水，超声波分散，得到丝素蛋白纳米分散液。
水洗后的下层固体冷冻干燥，得到丝素蛋白纳米粉末。该丝素蛋白纳米球不溶于水。
参见附图1，它是本实施例提供的丝素蛋白纳米球的电子显微镜图；由图1可以看到，该丝素蛋白纳米球呈圆形，不粘连，直径分布在30～200nm，平均直径为110nm。
实施例3
将200克废蚕丝放入8升质量浓度为0.05％的碳酸钠水溶液中，于98～100℃处理0.5小时脱胶，重复处理3次，充分洗涤后得到纯丝素。将晾干后的纯丝素用1升摩尔比为1：8：2的氯化钙、水、乙醇溶液，在75±5℃下加热溶解得到丝素蛋白混合溶液。用纤维素膜为透析材料，将所得的丝素蛋白混合溶液用去离子水透析3天，得到纯的丝素蛋白溶液。
以80ml环己烷为溶剂，加入乳化剂司班0.4克，搅拌溶解得到环己烷/司班混合溶液。
调节丝素溶液浓度为3.2%，将丝素质量30%的丙三醇均匀加入丝素溶液中。
将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加入环己烷/司班混合溶液中，同时开启超声波震荡和搅拌，直到滴加完全后，继续保持搅拌和超声波20min。
分4次加入总量 为0.01克的高吸水性树脂，每次加入1/4量（0.0025克），保持搅拌和超声波40min，原位吸水干燥固化。
过滤去除吸过水的高吸水性树脂。
离心分离，上层环己烷回收利用，得到的下层丝素蛋白纳米颗粒加入水洗，超声波分散，离心去除水洗液，反复水洗5遍。
水洗后的下层固体加入纯水，超声波分散，得到丝素蛋白纳米的分散液。
水洗后的下层固体冷冻干燥，得到丝素蛋白纳米粉末。
经激光粒度仪检测，该丝素蛋白纳米球直径分布在100～200nm，平均直径为130nm，不溶于水。
实施例4
将0.5公斤茧壳放入25升质量浓度为0.5％的中性皂溶液中，于98～100℃处理2小时，使茧壳脱胶，充分洗涤后得到纯丝素。将晾干后的纯丝素，用2.5升9.2摩尔/升的溴化锂水溶液，在60±2℃搅拌溶解成丝素蛋白混合溶液。用纤维素膜为透析材料，将所得的丝素蛋白混合溶液用去离子水透析，去除溴化锂等杂质，得到纯的丝素蛋白溶液。
以80ml环己烷为溶剂，加入乳化剂司班0.6克，搅拌溶解得到环己烷/司班混合溶液。
调节丝素溶液浓度为5.7%，将丝素质量30%的丁二醇均匀加入丝素溶液中。
将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加入环己烷/司班混合溶液中，同时开启超声波震荡和搅拌，直到滴加完全后，继续保持搅拌和超声波40min。
分4次加入总量0.02克的高吸水性树脂，每次加入1/4量（0.005克），保持搅拌和超声波50min，原位吸水干燥固化。
过滤去除吸过水的高吸水性树脂。
离心分离，上层环己烷回收利用，得到的下层丝素蛋白纳米颗粒加入水洗，超声波分散，离心去除水洗液，反复水洗4遍。
水洗后的下层固体加入纯水，超声波分散，得到丝素蛋白纳米分散液。
水洗后的下层固体冷冻干燥得到丝素蛋白纳米粉末。
经激光粒度仪检测，该丝素蛋白纳米球直径分布在10～200nm，平均直径为60nm，不溶于水。
Claims (2)
1. 一种丝素蛋白纳米球的制备方法，将蚕丝进行脱胶、溶解、透析处理后得到浓度为1～10 wt %的丝素蛋白溶液，其特征在于，再进行如下步骤的加工：
(1)以环己烷为溶剂，加入乳化剂司班，司班加入量为环己烷的0.01～5 wt % ，搅拌溶解后得到环己烷/司班混合溶液；
(2)在丝素蛋白溶液中加入多元醇，多元醇加入量为丝素蛋白质量的1～60 wt %，得到丝素蛋白/多元醇混合溶液；
(3)在搅拌和超声波震荡条件下，将丝素蛋白/多元醇混合溶液逐滴滴加到环己烷/司班混合溶液中，滴加完毕后，继续处理10～100min；
(4)在搅拌和超声波震荡条件下，加入高吸水性树脂，原位吸水干燥固化，高吸水性树脂的总加入量为丝素蛋白溶液质量的1～50 wt %，分成2～10次分别加入；
(5)过滤去除吸过水的高吸水性树脂；
(6)离心分离，上层环己烷回收利用，得到下层丝素蛋白纳米颗粒；
(7)对丝素蛋白纳米颗粒进行水洗，再经超声波分散，离心去除水洗液，得到下层固体；重复本步骤3～5次；
(8) 在下层固体中加入纯水，进行超声波分散，得到丝素蛋白纳米球的分散液；或进行冷冻干燥，得到粉末状的丝素蛋白纳米球，所述丝素蛋白纳米球的直径为10～1000nm。
2. 根据权利要求1所述的一种丝素蛋白纳米球的制备方法，其特征在于，所述的多元醇为乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇、丙三醇、1,2,4-丁三醇、赤藓糖醇、苏阿糖醇、季戊四醇、环戊五醇、木糖醇、来苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、环己六醇、山梨醇、阿洛糖醇、阿卓糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、古洛糖醇、艾杜糖醇、半乳糖醇、太罗糖醇或果糖醇中的一种，或它们中的几种。
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Legal Events
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Cheng Jinbo Inventor before: Xing Tieling Inventor before: Lu Shenzhou Inventor before: Li Mingzhong Inventor before: Zhang Cencen Inventor before: Lv Qiang |
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 215123 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE TO: 430040 WUHAN, HUBEI PROVINCE Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: XING TIELING LU SHENZHOU LI MINGZHONG ZHANG CENCEN LV QIANG TO: CHENG JINBO |
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Effective date of registration: 20150430 Address after: 430040 Hubei Tongshan County Jiugong Town Farm Village twelve groups in 37 Patentee after: Cheng Jinbo Address before: 215123 Suzhou City, Suzhou Province Industrial Park, No. love road, No. 199 Patentee before: Soochow University |
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Effective date of registration: 20151214 Address after: 510000 Guangdong city of Guangzhou Province Huang Yuan Lu Ma Wu and Baiyun District Industrial Zone self B2 Building No. 302B Patentee after: GUANGDONG SHENGMI BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 430040 Hubei Tongshan County Jiugong Town Farm Village twelve groups in 37 Patentee before: Cheng Jinbo |