CN100532438C - 一种淀粉微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种淀粉微球及其制备方法。本发明所提供的淀粉微球的制备方法是将辛烯基琥珀酸淀粉酯溶液与三偏磷酸钠溶液充分混合作为分散相，将聚乙二醇溶液作为连续相。搅拌状态下将分散相逐滴加入连续相中，反应过程中维持搅拌。搅拌桨叶半径为2.5cm，控制搅拌速度200-400转/分，反应温度20-40℃，反应时间8-12小时。本发明采用W/W乳化-交联法制备交联淀粉微球，制备过程中不使用乳化剂和有机溶剂，可以用于制备包埋蛋白等药物的载药淀粉微球，避免制备过程中有机溶剂对所包埋药物造成不良影响；此外，微球中不含乳化剂及有机溶剂残留，可以大大简化微球的后处理过程。
Description
技术领域
本发明涉及一种淀粉微球及其制备方法。
背景技术
淀粉微球是以天然淀粉或淀粉的衍生物为原料制成的高分子微球，广泛应用于医药、食品、化工等领域。对于很多无法直接使用，或直接使用疗效不理想的药物，可将其包埋在微球内部或吸附在微球表面，并通过合理设计微球的尺寸、表面性质、缓释性能来达到在所需时间、所需地点、以所需速度释放药物的目的。用淀粉作为微球的成球材料，不仅具有可生物降解多糖类材料的共同特点，如无毒、代谢产物可排出体外，符合给药系统的各种要求等；而且具备其特有的优点，如材料来源广、成本低、特别是应用后不会在体内产生如蛋白类材料的抗原性。因此淀粉微球在医学工程中尤其受到关注，常被用作药物载体，应用前景十分广阔。
目前，淀粉微球的制备方法主要为W/O乳化-交联法，其具体过程为：将淀粉或淀粉衍生物与交联剂混合，通过机械搅拌或其它方式使淀粉和交联剂的混合液分散在与之互不相溶的、溶有一定量乳化剂的有机溶剂中形成油包水(W/O)型乳状液。水相被分散成为液滴，而溶解在有机溶剂中的乳化剂吸附在液滴表面，形成一层薄膜。由于乳化剂的分子量一般较大，可产生一定的位障作用，在液滴间产生机械阻隔。在交联剂的作用下，液滴中的淀粉或淀粉衍生物分子交联在一起，形成淀粉微球。用乳化-交联法制备淀粉微球不仅制备工艺简单易行，而且所得的淀粉微球具有较坚固的网络结构，在被淀粉酶降解前其形状能保持相当长的时间。此外，还可通过控制交联度来控制淀粉微球释药性能，这是其它成球方法难以达到的。
采用W/O乳化-交联法制备淀粉微球时，乳化剂与油相是两个必不可少的组分。乳化剂是制备具有一定相对稳定性的乳状液所必需的成分，其作用是吸附在油-水界面上，对分散相液滴起保护作用，使其在相互碰撞后不易合并；同时，还能降低乳状液体系的界面自由能，因此有利于形成稳定的乳状液，为制备具有良好球形和分散性的淀粉微球提供必需的前提。油相材料可以广义地理解为一类与水不互溶的有机溶剂，也是乳化-交联法制备淀粉微球的关键组分之一。但是，当制备包埋药物的淀粉微球时，作为油相的有机溶剂有可能影响所包埋药物(例如蛋白类药物等)的稳定性。此外，乳化剂与作为油相的有机溶剂不可避免地会残留在所制备的淀粉微球上，因此需选用一种或几种合适的有机溶剂来洗涤微球，经多次洗涤直至乳化剂与有机溶剂残留量低于安全值，否则会妨碍微球最终用于人体。
发明内容
本发明的目的是提供一种淀粉微球及其制备方法。
所述淀粉微球的制备方法是将分散相逐滴加入到连续相中制成W/W型乳状液，再将无水乙醇加入到所述乳状液中使交联反应终止，得到淀粉微球；
所述分散相是由A溶液和B溶液以2:1的体积比混合而成；
所述A溶液是将辛烯基琥珀酸淀粉酯溶解于氢氧化钠溶液中制成浓度为30—37％(质量百分含量)的溶液；
所述B溶液是将交联剂溶于水中制成浓度为0.08—0.25mol/L的溶液；
所述连续相是浓度为25—30％(质量百分含量)的聚乙二醇溶液。
所述交联剂为三偏磷酸钠。
上述方法中，所述分散相和连续相的体积比可为1:6—1:10。
上述方法中，在所述分散相逐滴加入到连续相过程中，进行搅拌，搅拌桨叶半径为2.5cm，速度为200-400转/分，反应温度20-40℃，反应时间8-12小时。
所述淀粉微球还要在40-60℃下真空干燥，得到淡黄色的淀粉微球。
本发明方法反应简单可靠、反应条件温和、操作方便、无环境污染，针对现有制备包埋药物的淀粉微球时，作为油相的有机溶剂可能影响所包埋药物(例如蛋白类药物等)的稳定性，以及乳化剂与有机溶剂不可避免地会残留在所制备的淀粉微球上，妨碍微球最终用于人体的问题，提供一种制备淀粉微球的新方法—W/W乳化-交联法。用本发明方法制备的淀粉微球不含有机溶剂残留，可大大简化微球的后处理过程，节约大量人力物力。
具体实施方式
实施例1、用于吸附载药的空白淀粉微球的制备
一、分散相的制备
将7g辛烯基琥珀酸淀粉酯(国民淀粉化学(上海)有限公司，产品名称CAPSUL)加入到15mL氢氧化钠溶液中(浓度为0.8mol/L)，并搅拌直至其完全溶解，作为A溶液；将0.25g交联剂三偏磷酸钠(食品级)溶于10mL去离子水中作为B溶液；将A溶液与B溶液以2:1的体积比充分混合，离心除去其中的气泡，取10mL作为分散相。
二、连续相的制备
将50g聚乙二醇(化学纯，平均分子量为10000)溶于150mL去离子水中，搅拌直至其完全溶解，配成25％的聚乙二醇溶液，取100mL作为连续相并加入到三口烧瓶中。
三、W/W型乳状液的制备
搅拌状态下将10mL分散相逐滴加入到100mL连续相中，得到W/W型乳状液。反应过程中维持搅拌速度不变，控制分散相与连续相的体积比为1:10，搅拌速度为200转/分，搅拌桨叶半径为2.5cm，反应温度20℃，反应时间8小时。
四、产物的分离与后处理
将100mL无水乙醇加入到装有上述乳状液的三口烧瓶中使交联反应终止。将三口烧瓶内的液体移入分液漏斗中，静置分层后弃取上层液体，用去离子水洗涤下层产物数次后，将其在40℃下真空干燥8小时，最终得到淡黄色的淀粉微球。经检测，体积平均粒径D[4，3]为48.841μm，跨距Span为1.924。
实施例2、用于吸附载药的空白淀粉微球的制备
一、分散相的制备
将8.5g辛烯基琥珀酸淀粉酯(国民淀粉化学(上海)有限公司，产品名称CAPSUL)加入到15mL氢氧化钠溶液中(浓度为0.8mol/L)，并搅拌直至其完全溶解，作为A溶液；将0.75g交联剂三偏磷酸钠(食品级)溶于10mL去离子水中作为B溶液；将A溶液与B溶液以2:1的体积比充分混合，离心除去其中的气泡，取15mL作为分散相。
二、连续相的制备
将60g聚乙二醇(化学纯，平均分子量为20000)溶于140mL去离子水中，搅拌直至其完全溶解，配成30％的聚乙二醇溶液，取90mL作为连续相并加入到三口烧瓶中。
三、W/W型乳状液的制备
搅拌状态下将15mL分散相逐滴加入到90mL连续相中，得到W/W型乳状液。反应过程中维持搅拌速度不变，控制分散相与连续相的体积比为1:6，搅拌速度为400转/分，搅拌桨叶半径为2.5cm，反应温度40℃，反应时间12小时。
四、产物的分离与后处理
将100mL无水乙醇加入到装有上述乳状液的三口烧瓶中使交联反应终止。将三口烧瓶内的液体移入分液漏斗中，静置分层后弃取上层液体，用去离子水洗涤下层产物数次后，将其在60℃下真空干燥12小时，最终得到淡黄色的淀粉微球。经检测体积平均粒径D[4，3]为49.433μm，跨距Span为1.834。
实施例3、用于吸附载药的空白淀粉微球的制备
一、分散相的制备
将7g辛烯基琥珀酸淀粉酯(国民淀粉化学(上海)有限公司，产品名称CAPSUL)加入到15mL氢氧化钠溶液中(浓度为0.8mol/L)，并搅拌直至其完全溶解，作为A溶液；将0.5g交联剂三偏磷酸钠(食品级)溶于10mL去离子水中作为B溶液；将A溶液与B溶液以2:1的体积比充分混合，离心除去其中的气泡，取10mL作为分散相。
二、连续相的制备
将60g聚乙二醇(平均分子量为20000)溶于140mL去离子水中，搅拌直至其完全溶解，配成30％的聚乙二醇溶液，取100mL作为连续相并加入到三口烧瓶中。
三、W/W型乳状液的制备
搅拌状态下将10mL分散相逐滴加入到100mL连续相中，得到W/W型乳状液。反应过程中维持搅拌速度不变，控制分散相与连续相的体积比为1:10，搅拌速度为300转/分，搅拌桨叶半径为2.5cm，反应温度30℃，反应时间10小时。
四、产物的分离与后处理
将100mL无水乙醇加入到装有上述乳状液的三口烧瓶中使交联反应终止。将三口烧瓶内的液体移入分液漏斗中，静置分层后弃取上层液体，用去离子水洗涤下层产物数次后，将其在50℃下真空干燥10小时，最终得到淡黄色的淀粉微球。经检测体积平均粒径D[4，3]为19.679μm，跨距Span为1.791。
Claims (6)
1.一种淀粉微球的制备方法，是将分散相逐滴加入到连续相中制成W/W型乳状液，再将无水乙醇加入到上述乳状液中使交联反应终止，得到淀粉微球；
所述分散相是由A溶液和B溶液以2∶1的体积比混合而成；
所述A溶液是将辛烯基琥珀酸淀粉酯溶解于氢氧化钠溶液中制成浓度为30—37％的溶液；
所述B溶液是将交联剂溶于水中制成浓度为0.08—0.25mol/L的溶液；
所述连续相是浓度为25—30％的聚乙二醇溶液；
所述氢氧化钠溶液的浓度为0.8mol/L，所述交联剂为三偏磷酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述B溶液是将交联剂溶于去离子水中。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述分散相和连续相的体积比为1:6—1:10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述滴加过程中，搅拌桨叶半径为2.5cm，控制搅拌速度为200—400转/分，反应温度20—40℃，反应时间8—12小时。
5.根据权利要求1—4任一所述的制备方法，其特征在于：所述淀粉微球在40—60℃下真空干燥，得到淡黄色的淀粉微球。
6.由权利要求1—5中任一方法制备的淀粉微球。
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