CN109692634B - 一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法，是以低共熔溶剂为连续相，高分子溶液为分散相；所述低共熔溶剂是以氯化胆碱作为氢键受体、DL‑苹果酸作为氢键供体所制备的低共熔溶剂；所述高分子为聚甲基丙烯酸甲酯或聚乳酸‑羟基乙酸共聚物。本发明使用新型绿色溶剂‑低共熔溶剂作为乳液的连续相，无需使用表面活性剂，原料价廉易得，且方法简单，低毒环保。通过抗溶剂的选择可以扩展为“无水”方法，特别适合水中不稳定药物的高分子微胶囊的制备。

Description

一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法，尤其适合于水中不稳定药物的高分子微胶囊的制备，属于高分子微米材料制备技术领域。
背景技术
基于乳液的溶剂蒸发法和溶剂提取法是制备高分子微颗粒和微胶囊的重要手段，在医药、食品、香料等领域具有广泛应用。常见的乳液包括单乳或者复乳。其中，单乳主要包括：O/W、W/O和O/O等。
以O/O单乳为例，需使用大量有机溶剂，其在产品中的残留可能会对人体产生毒害作用。以O/W和W/O单乳为例，均需要使用低共熔溶剂相，无法适用于水中不稳定药物微胶囊的制备。
低共熔溶剂是基于低共熔现象形成的一类新型溶剂，具有蒸气压低、无毒无害、性质可调、制备简单和成本低廉等优点。由于较强的氢键作用，低共熔溶剂黏度一般较高，特别适合作为乳液的连续相。其乳液具有良好的稳定性，甚至无需使用表面活性剂。
针对以上问题，以低共熔溶剂替代以上O/O中的一个油相，和O/W与W/O单乳中的低共熔溶剂相具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒及其制备方法。本发明操作简单，工艺过程绿色清洁无污染，在药物、农药、食品和香料催化等领域具有良好的应用前景。
本发明基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒，是以低共熔溶剂为连续相，高分子溶液为分散相。所述低共熔溶剂是以氯化胆碱作为氢键受体、DL-苹果酸作为氢键供体所制备的低共熔溶剂。
所述高分子为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。实施例中使用的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的分子量为60万，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的分子量为3.4万。
所述高分子溶液是将所述高分子溶解于有机溶剂后获得的混合溶液。所述有机溶剂选择的条件是与低共熔溶剂相不互溶，与抗溶剂相互溶，如乙酸乙酯或二氯甲烷等。高分子溶液的浓度不超过有机溶剂对高分子的最大溶解度即可。
高分子溶液与低共熔溶剂的质量比为1：10。
本发明基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：低共熔溶剂相的制备
按摩尔比1:1的比例称取氯化胆碱和DL-苹果酸并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一的溶液，即得到低共熔溶剂；
步骤2：油相的制备
称取一定量的高分子在室温下溶解于有机溶剂中，形成均一透明的溶液，获得油相；
步骤3：乳液的制备
将步骤2的油相加入步骤1制备的低共熔溶剂相中，得到两相分层溶液；使用均质机对所述分层溶液在8000r/min的转速下均质90s得到乳液；
步骤3中，油相与低共熔溶剂相混合的质量比为1：10。
步骤4：抗溶剂相的制备
以去离子水或无水乙醇作为抗溶剂相；
步骤4中，所述抗溶剂相中加入表面活性剂，表面活性剂的添加量为0-1wt％，即可以添加表面活性剂也可以不添加。所述表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)。
步骤5：溶剂去除
搅拌下，将步骤3得到的乳液以8-10g/min的速度缓慢加入步骤4制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟，随后将所得悬浊液抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品。所得高分子颗粒的粒径为30到50微米。
步骤5中，步骤3得到的乳液与抗溶剂相的质量比为1:10。
本发明使用新型绿色溶剂-低共熔溶剂作为乳液的连续相，无需使用表面活性剂，原料价廉易得，且方法简单，低毒环保。通过抗溶剂的选择可以扩展为“无水”方法，特别适合水中不稳定药物的高分子微胶囊的制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、减少有毒有害的有机溶剂的使用；
2、特别适用于水中不稳定性药物微胶囊的制备；
3、乳液制备过程中无需使用表面活性剂。
附图说明
图1是采用上述方法制备的PMMA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为无水乙醇。从图1中可以看出，通过本发明可以在完全无水条件下制备出颗粒。
图2是采用上述方法制备的PLGA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％PLGA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为无水乙醇。从图2中可以看出，通过本发明可以在完全无水条件下制备出外貌较为相同的颗粒。
图3是PMMA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PMMA在乙酸乙酯中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为去离子水。从图3中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的褶皱形颗粒。
图4是PLGA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PLGA在乙酸乙酯中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为去离子水。从图3中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的褶皱形颗粒。
图5是PMMA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为去离子水。从图5中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
图6是PLGA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为去离子水。从图6中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
图7是采用上述方法制备的PMMA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为添加了1wt％的聚乙烯醇的去离子水。从图7中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
图8分别是采用上述方法制备的PLGA颗粒。它们的制备条件分别为：油相为1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液；低共熔溶剂相均为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂；抗溶剂相为添加了1wt％的聚乙烯醇的去离子水。从图8中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
具体实施方式
下面对本发明的实施案例做如下说明，本实施例在本实验方案前提下进行实例。给出了具体的实施方案和操作流程，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
实施例1：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为无水乙醇。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取乙醇550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图1。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以在完全无水条件下制备出颗粒。
实施例2：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为无水乙醇。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取乙醇550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图2。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以在完全无水条件下制备出颗粒。
实施例3：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％的PMMA在乙酸乙酯中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为去离子水。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PMMA在乙酸乙酯中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取去离子水550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品。
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图3。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的褶皱形颗粒。
实施例4：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt的PLGA在乙酸乙酯中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂相为水。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PLGA在乙酸乙酯中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取去离子水550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图4。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的褶皱形颗粒。
实施例5：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为去离子水。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PMMA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取去离子水550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图5。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
实施例6：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为去离子水。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。按乳液与抗溶剂质量比为1:10称取去离子水550克，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图6。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
实施例7：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％的PLGA在乙酸乙酯中的溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为去离子水中加入1wt％聚乙烯醇(PVA)。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。在去离子水中加入1wt％聚乙烯醇(PVA)，加热至363K并搅拌至溶解，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图7。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。
实施例8：
本实施例中基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒制备方法，其乳液油相为溶解1.5wt％得PLGA中的二氯甲烷溶液，低共熔溶剂相为摩尔比为1:1的氯化胆碱和DL-苹果酸的低共熔溶剂。抗溶剂为去离子水中加入1wt％聚乙烯醇(PVA)。
步骤1：制备低共熔溶剂相。按摩尔比1:1称取氯化胆碱25.5克和DL-苹果酸24.50克并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一溶液，即得到低共熔溶剂作为乳液的低共熔溶剂相；
步骤2：制备油相。配制1.5wt％的PLGA在二氯甲烷中的溶液5克作为油相；
步骤3：制备乳液。取步骤2中的油相加入步骤1中的低共熔溶剂相中，得到的油低共熔溶剂相质量比为1：10的两相分层溶液。使用均质机对上述分层溶液在8000r/min的转速下均质约90s得到乳液；
步骤4：制备抗溶剂相。在去离子水中加入1wt％聚乙烯醇(PVA)，加热至363K并搅拌至溶解，作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除。将步骤3中得到的乳液以约10克/分钟的速度缓慢加入带有搅拌的步骤4中所制备的抗溶剂相中，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟；将得到的悬浊液进行抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品；
步骤6：使用扫描电镜拍摄结果如下图8。从扫描电镜拍摄结果中可以看出，通过本发明可以制备出大小均一的球形颗粒。

Claims (3)

1.一种基于低共熔溶剂乳液的微米高分子颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：低共熔溶剂相的制备
按摩尔比1:1的比例称取氯化胆碱和DL-苹果酸并混合，置于393K烘箱中直至形成透明均一的溶液，即得到低共熔溶剂；
步骤2：油相的制备
称取一定量的高分子在室温下溶解于有机溶剂中，形成均一透明的溶液，获得油相；所述高分子为聚甲基丙烯酸甲酯或聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
步骤3：乳液的制备
将步骤2的油相加入步骤1制备的低共熔溶剂相中，油相与低共熔溶剂相混合的质量比为1：10，得到两相分层溶液；使用均质机对所述分层溶液在8000r/min的转速下均质90s得到乳液；
步骤4：抗溶剂相的制备
以去离子水或无水乙醇作为抗溶剂相；
步骤5：溶剂去除
搅拌下，将步骤3得到的乳液以8-10g/min的速度缓慢加入步骤4制备的抗溶剂相中，乳液与抗溶剂相的质量比为1:10，得到浑浊的悬浊液，并持续搅拌30分钟，随后将所得悬浊液抽滤，得到初产品，放入通风橱内去除水分，得到最终产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤4中，所述抗溶剂相中加入表面活性剂，表面活性剂的添加量为0-1wt%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述表面活性剂为聚乙烯醇。
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