CN114432274B - 一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法及应用，所述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法：将氢键供体和氢键受体混合后，进行加热，以形成低共熔溶剂；将疏水性药物溶解于所述低共熔溶剂中，得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。本发明通过L‑酒石酸二乙酯和氯化胆碱通过氢键相互作用构建低共熔溶剂，然后将疏水性药物溶解于低共熔溶剂中，整体呈现出一定的粘度，可作为经皮药物传递系统的基质材料，同时该体系对于疏水性药物具有一定的增溶效果和促渗性能，避免对皮肤造成刺激。
Description
技术领域
本发明涉及经皮给药用药传递系统，具体涉及一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法及应用。
背景技术
随着医药行业的发展，经皮给药作为继口服、注射之后的第三大给药系统，由于其具有诸多优势，比如避免肝首过效应、维持恒定的血药浓度及增加患者用药顺应性等，而受到广泛关注。据世卫组织预测，今后将有30％以上口服药物需改用经皮给药方式，2024年市场总额将会达到814亿美元。目前常用的有凝胶贴膏和橡胶膏剂等，特别是对于疏水性药物，常用橡胶膏剂，也就是将药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。并且由于人类皮肤作为天然屏障作用，阻挡了95％以上药物的吸收，使得经皮给药的渗透量和速率往往难以达到治疗要求。
目前常用的橡胶膏，对于疏水性药物的溶解度低，需添加促渗材料提高药物利用率，并且制备工艺复杂，需要炼胶、汽油等有机溶剂溶胀，以及增粘剂、软化剂等材料的填充。
过去40年，基于不同的促渗机制主要发展了物理、药剂学和化学促渗等方法，化学促渗包括醇类、脂肪酸、酯类、吡啶酮类和萜烯类等。传统化学促渗适用对象仅限于小剂量、小分子量且同时具有适当水溶性和脂溶性的药物，使用受限，且本身具有一定的毒副作用，限制了经皮给药系统的进一步发展。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法，旨在提供一种制作简单、刺激性小的经皮药物传递系统基质。
为实现上述目的，本发明提出一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法，所述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法包括以下步骤：
将氢键供体和氢键受体混合后，进行加热，以形成低共熔溶剂；
将疏水性药物溶解于所述低共熔溶剂中，得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。
可选地，所述氢键受体包括L-酒石酸二乙酯、L-酒石酸，柠檬酸、丙二酸、肉桂酸、甘油三酯、肉桂酸酯的任意一种；和/或，
所述氢键供体包括氯化胆碱。
可选地，将疏水性药物溶解于所述低共熔溶剂中，得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的步骤包括：
将所述疏水性药物加入到所述低共熔溶剂中，加热使溶解，得到所述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。
可选地，将疏水性药物溶解于所述低共熔溶剂中，得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的步骤之后，还包括：
将所述基质涂抹在背衬层上。
可选地，所述背衬层包括无纺布、复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜的任意一种。
可选地，所述氢键供体和所述氢键受体的摩尔比比值范围为0.1～20。
可选地，将氢键供体和氢键受体混合后，进行加热，以形成低共熔溶剂的步骤包括，将氢键供体和氢键受体混合后，在50℃～120℃环境下，加热10min～480min，以形成低共熔溶剂。
可选地，所述疏水性药物包括双氯芬酸二乙胺药物、利多卡因、双氯芬酸钠、川皮苷、及唑类药物。
可选地，所述疏水性药物与所述氢键受体的质量比比值范围为0.04～1.2。
本发明还提出一种膏剂，所述膏剂包括载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，所述经皮药物传递系统基质由如上所述的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法制得。
本发明提供的一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法，通过氢键供体和氢键受体通过氢键相互作用构建低共熔溶剂，然后将疏水性药物溶解于低共熔溶剂中，整体呈现出一定的粘度，可作为经皮药物传递系统的基质材料，同时该体系对于疏水性药物具有一定的增溶效果和促渗性能，避免对皮肤造成刺激。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明提供的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法一实施例的流程示意图；
图2为L-酒石酸二乙酯与本发明实施例1-4中CL12、CL14、CL1210、CL1410、CL14D、CL1410D的流变性能及DSC(差示扫描量热)图谱；
图3为本发明实施例1中CL12的NOESY(核欧佛豪瑟效应频谱)图谱；
图4为本发明实施例2中CL14的NOESY(核欧佛豪瑟效应频谱)图谱；
图5为本发明实施例4中CL1410D的NOESY(核欧佛豪瑟效应频谱)图谱；
图6为本发明实施例1中CL12在不同时间对于豚鼠皮肤的刺激结果；
图7为本发明实施例2中CL14在不同时间对于豚鼠皮肤的刺激结果；
图8为本发明实施例4中CL1410D在不同时间对于豚鼠皮肤的刺激结果；
图9为本发明实施例2中的CL14D、实施例4中的CL1410D以及对于对于双氯芬双二乙胺药物IPM溶液在大鼠皮肤的累计透过结果。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
过去40年，基于不同的促渗机制主要发展了物理、药剂学和化学促渗等方法，化学促渗包括醇类、脂肪酸、酯类、吡啶酮类和萜烯类等。传统化学促渗适用对象仅限于小剂量、小分子量且同时具有适当水溶性和脂溶性的药物，使用受限，且本身具有一定的毒副作用，限制了经皮给药系统的进一步发展。因此需要设计出一种制作简单、低副作用的经皮给药系统，鉴于此，本发明提供了一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法。
本发明提出的一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法，该所述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法包括以下步骤：
S10、将氢键供体和氢键受体混合后，进行加热，以形成低共熔溶剂；
在本实施例中，所述氢键受体包括L-酒石酸二乙酯、L-酒石酸，柠檬酸、丙二酸、肉桂酸、甘油三酯、肉桂酸酯的任意一种，所述氢键供体包括氯化胆碱，在本发明中，所述低共熔溶剂的配比中所述氢键供体包括但不限于氯化胆碱、甜菜碱以及其他氢键供体及其盐酸盐。在本实施例中，氢键供体优选为氯化胆碱，氢键受体优选为L-酒石酸二乙酯，形成的低共熔溶剂为L-酒石酸二乙酯基低共熔溶剂((deep eutectic solvents,DES)，DES是由氢键受体(hydrogen bond accepter,HBA)和氢键供体(hydrogen bond donor,HBD)以一定化学计量比在一定条件下构成的，并且通过氢键相互作用导致电荷离域，使其熔点低于各组分自身熔点。)，通过将L-酒石酸二乙酯与氯化胆碱共混并加热即可形成低共熔溶剂，整体呈均一透亮且稳定的溶液，可有效提高药物溶解度同时具有促渗作用，具有一定的粘度，可作为经皮药物传递系统的液态基质材料，且本身对皮肤无刺激。
在将氢键供体和氢键受体混合后，在50℃～120℃的温度中，加热10min～480min分钟以得到低共熔溶剂，所述氢键受体和氢键供体的摩尔比的比值范围为0.1～20，所述氢键供体和氢键受体之间可以是氢键供体占比更多也可以是氢键受体占比更多，具体优选实施例中，所述L-酒石酸二乙酯和氯化胆碱之间可以是L-酒石酸二乙酯更多也可以是L-酒石酸二乙酯和氯化胆碱更多，可以根据实际情况进行调整。
在步骤S10之后，步骤S20包括：
S20、将疏水性药物加入到所述低共熔溶剂中，加热使溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。
将疏水性药物溶解于低共熔溶剂中，整体呈现出一定的粘度，可作为经皮药物传递系统的基质材料，同时该体系对于疏水性药物具有一定的增溶效果和促渗性能，且对皮肤无刺激性。
将疏水性药物溶解于低共熔溶剂之后，通过加热、搅拌、超声和震荡等方式将疏水性药物均匀分散在所述低共熔溶剂中，形成粘稠的溶液。所述疏水性药物包括双氯芬酸二乙胺药物、利多卡因、双氯芬酸钠、川皮苷、及唑类药物，其中，所述唑类药物仅包括能够作为所述疏水性药物的唑类药物。
进一步地，在步骤S20之后还包括：
S30、将所述基质涂抹在背衬层上。
制作好的基质具有一定的粘度和较好的黏附性能，可涂敷于背衬层材料，作为经皮药物传递系统的载体，并且可避免对于皮肤的刺激性。所述背衬层包括无纺布、复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜的任意一种，所述背衬层的材料具有拒水、透气、柔韧、不助燃、无毒无刺激性的特点，可以作为制备的所述基质的很好的载体进行治疗。
本发明还提出一种膏剂，所述膏剂包括载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，所述经皮药物传递系统基质由如上所述的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法制得。
此外，值得说明的是，本发明提供的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法制得的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，利用载药促渗集为一体的特性，可以应用在膏剂中，具体可以应用于取代或部分取代疏水性药物橡胶膏剂。所述膏剂中除载药促渗一体化经皮药物传递系统基质作为有效成分以外，还可以添加例如载体等辅助成分，在此不做赘述。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)将氯化胆碱和L-酒石酸二乙酯以1：2的摩尔比在70℃环境下加热30min，形成透亮均一的低共熔溶剂，命名为CL12；
(2)将双氯芬酸二乙胺药物(60mg/mL)加入到CL12中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，并命名为CL12D。
(3)将CL12D涂抹于无纺布上。
实施例2
(1)将氯化胆碱和L-酒石酸二乙酯以1：4的摩尔比在70℃环境下加热30min，形成透亮均一的低共熔溶剂，命名为CL14；
(2)将双氯芬酸二乙胺药物(60mg/mL)加入到CL14中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，并命名为CL14D。
(3)将CL14D涂抹于无纺布上。
实施例3
(1)将氯化胆碱和L-酒石酸二乙酯以1：2的摩尔比并加入10％的水分，在70℃环境下加热30min，形成透亮均一的低共熔溶剂，命名为CL1210；
(2)将双氯芬酸二乙胺药物(280mg/mL)，加入到CL1210中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，并命名为CL1210D。
(3)将CL1210D涂抹于无纺布上。
实施例4
(1)将氯化胆碱和L-酒石酸二乙酯以1：4的摩尔比并加入10％的水分，在70℃环境下加热30min，形成透亮均一的低共熔溶剂，命名为CL1410；
(2)将双氯芬酸二乙胺药物(280mg/mL)加入到CL1410中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，并命名为CL1410D。
(3)将CL1410D涂抹于无纺布上。
实施例5
(1)将氯化胆碱和柠檬酸以1:3的摩尔比混合，在80℃环境下加热10min，形成透亮均一的柠檬酸低共熔溶剂；
(2)将利卡多因(69mg/mL)加入到柠檬酸低共熔溶剂中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。
(3)将上述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质涂抹于复合聚乙烯膜上。
实施例6
(1)将氯化胆碱和肉桂酸酯以1：7的摩尔比混合，在150℃环境下加热480min，形成透亮均一的肉桂酸酯低共熔溶剂；
(2)将川皮苷(95mg/mL)加入到肉桂酸酯低共熔溶剂中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质。
(3)将上述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质涂抹于醋酸纤维素膜上。
实施例7
(1)将氯化胆碱和柠檬酸以5：1的摩尔比混合，在50℃环境下加热10min，形成透亮均一的柠檬酸低共熔溶剂；
(2)将利卡多因(69mg/mL)加入到柠檬酸低共熔溶剂中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质；
(3)将上述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质涂抹于复合聚乙烯膜上。
实施例8
(1)将氯化胆碱和肉桂酸酯以1：20的摩尔比混合，在120℃环境下加热480min，形成透亮均一的肉桂酸酯低共熔溶剂；
(2)将川皮苷(95mg/mL)加入到肉桂酸酯低共熔溶剂中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质；
(3)将上述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质涂抹于复合聚乙烯膜上。
结果分析：
对L-酒石酸二乙酯溶剂(以下称为L)、CL12、CL14、CL1210、CL1410、CL14D、CL1410进行检测，得到如下表1所示的粘度及熔点：
表1：L、CL12、CL14、CL1210、CL1410、CL14D、CL1410D粘度及熔点
分析上表所示：相比于单纯的L-酒石酸二乙酯溶剂，形成的共熔剂的粘度提升，但加入水或者酒石酸二乙酯溶剂后，粘度均下降，加入双氯芬酸二乙胺药物后，粘度提升。证明，L-酒石酸二乙酯和氯化胆碱混合形成的低共熔溶剂、以及加入疏水性药物形成的基质具有更好的粘度。
对CL12、CL14、CL1410D产物进行NOESY(核欧佛豪瑟效应频谱)图谱分析，分析结果如图2至图5所示，除对角线之外，有明显的信号出现，说明存在氢键相互作用，同时也证明了CL12、CL14、CL1410D均为低共熔溶剂。
在不同时间对豚鼠皮肤的CL12、CL14、CL1410样品在不同时间对于豚鼠皮肤的刺激结果，如图6至图8所示，结果评分及刺激强度列于表2，可以发现该低共熔溶剂对于皮肤无刺激性。
表2：CL12、CL14、CL1410在不同时间对于豚鼠皮肤刺激评分及刺激强度分级结果
如图9所示，CL14、CL1410和IPM溶液对于双氯芬双二乙胺药物在大鼠皮肤的累计透过结果，结果表明CL14和CL1410对于双氯芬酸二乙胺药物具有促渗效果，特别是CL1410低共熔溶剂，对于双氯芬酸二乙胺药物的溶解度达到280mg/mL，有效实现疏水性药物的增溶，并且粘度增大为原来的3倍，且具有优异的促渗效果，有望成为经皮药物传递系统的基质材料。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (2)
1.一种载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法，其特征在于，所述载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法包括以下步骤：
(1)将氯化胆碱和L-酒石酸二乙酯以1：4的摩尔比并加入10％的水分，在70℃环境下加热30min，形成透亮均一的低共熔溶剂，命名为CL1410；
(2)将双氯芬酸二乙胺药物280mg/mL加入到CL1410中，加热溶解得到载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，并命名为CL1410D。
2.一种膏剂，所述膏剂包括载药促渗一体化经皮药物传递系统基质，所述经皮药物传递系统基质由权利要求1所述的载药促渗一体化经皮药物传递系统基质的制备方法制得。
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