CN101062034A

CN101062034A - 一种氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101062034A
Application number: CN 200710068782
Authority: CN
Inventors: 高建青; 钟韵伟; 吴争; 梁文权
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2007-05-28
Filing date: 2007-05-28
Publication date: 2007-10-31

Abstract

本发明公开了一种氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂，其原料组成为，氢溴酸高乌甲素0.5－2.5％，透皮吸收促进剂0～3％，凝胶基质材料1－3％，乙醇8～40％，水为余量。本发明还公开了上述凝胶剂的制备方法：取凝胶基质材料，加水使之溶胀，氢溴酸高乌甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到基质材料中，均匀混合后，加透皮吸收促进剂，然后用水定量，不断搅拌，使之成均匀透明状凝胶。本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂具有良好皮肤渗透性，可用于镇痛经皮给药治疗。

Description

一种氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药剂学领域，尤其涉及一种氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂。

背景技术

氢溴酸高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头(Aconitumsinomoutanum Nakai)中提取的生物碱—拉巴乌头碱(Lappaconitine)的氢溴酸盐。分子量为683.64，熔点为217～221℃，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，难溶于氯仿等有机溶剂，其分子结构式为：

氢溴酸高乌甲素临床上主要用于治疗中度以上疼痛、手术后疼痛及顽固性疼痛，特别是癌症疼痛。它是国内首创的非成瘾性镇痛药，其镇痛强度与吗啡相当，是氨基比林的7倍，且作用时间长，不成瘾，长期使用不会产生身体依赖，无曲马多样副作用(镇静、口干、出汗、恶心、呕吐、头痛和非特异性中枢神经系统症状如眩晕等不良反应)，同时还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿等功能。

现在临床上应用的氢溴酸高乌甲素主要为口服制剂和注射剂，口服制剂生物利用度较低，半衰期较短，需长时间口服给药，且存在药物首过效应。注射剂质量要求高，制备过程需要特定的条件和设备，生产费用较大，价格较高，使用不便，注射疼痛。

公开号CN1686120A公开了一种以氢溴酸高乌甲素为原料制备的药物组合口服剂片，补充了治疗中度以上疼痛的口服药物的不足，提供了一种生物利用度高，并且有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服剂氢溴酸高乌甲素滴丸。

公开号1850077A公开了一种氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法，此分散片由氢溴酸高乌甲素、微品纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶组成，被患者服用后，崩解快，溶出度高，身体能迅速吸收，起效快。

发明内容

本发明提供了一种生物利用度高、给药方便且渗透性好的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂及其制备方法。

氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂原料包括主药氢溴酸高乌甲素、基质材料、乙醇和水，为增强渗透效果，还可加入透皮吸收促进剂。

主药氢溴酸高乌甲素分子中含有极性基团和非极性基团，容易穿透皮肤组织，且镇痛效果好，是一类较理想的经皮给药药物。

所述的基质材料优选卡波姆。该凝胶基质材料属于常用的水性凝胶剂，水性凝胶剂无油腻感，易涂展，易洗除，不妨碍皮肤正常功能。

卡波姆按分子量不同有Cb930、Cb934、Cb940等规格。其1％水溶液PH3.0，为低粘度的酸性溶液。当加入适量碱性溶液中和后，迅速溶胀成高粘度半透明或溶解成高粘度溶液，在PH6～11有最大粘度和稠度。

所述的透皮吸收促进剂选用月桂氮卓酮和油酸中的一种或多种。月桂氮卓酮又称氮酮，对皮肤、黏膜的刺激性小，毒性小，有效浓度在1％～6％，可与其它促进剂合用，如丙二醇、油酸等。

油酸能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高药物的经皮渗透。

所述的乙醇既是溶解氢溴酸高乌甲素的溶剂，又是透皮凝胶剂的透皮吸收促进剂。药物溶于乙醇中，能够使药物充分分散，增加透皮速率。

本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂原料组成为：氢溴酸高乌甲素0.5～2.5％、凝胶基质材料1～3％、透皮吸收促进剂0～3％，乙醇为8～40％，水为余量。优选为：氢溴酸高乌甲素2％、卡波姆1％、透皮吸收促进剂3％，乙醇为8～40％，水为余量。

本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂制备方法为：取凝胶基质材料，加水使之溶胀，氢溴酸高乌甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到基质材料中，均匀混合后，加透皮吸收促进剂，然后用水定量，不断搅拌，使之成均匀透明状凝胶。

在使用卡波姆作为凝胶基质时，需要在均匀混合后添加三乙醇胺，调节溶液的PH值，增加卡波姆的粘度和稠度。

本发明凝胶剂具有水溶性的特点，局部经皮给药后，患处表面皮肤吸收良好，不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应，而且使副作用大大减小，同时，给药后皮肤表面的药膜不粘衣物，也使患者乐于接受。在通常情况下，氢溴酸高乌甲素饱和溶液的透皮速率仅为0.57μg/cm²·h；本发明组合物的透皮速率可高达4.96μg/cm²·h，可满足治疗需要。

附图说明

图1为对照例的药物累积渗透量-时间曲线；

图2为实施例1的药物累积渗透量-时间曲线；

图3为实施例2的药物累积渗透量-时间曲线；

图3为实施例3的药物累积渗透量-时间曲线；

图5为实施例4的药物累积渗透量-时间曲线；

图6为实施例5的药物累积渗透量-时间曲线；

图7为实施例6的药物累积渗透量-时间曲线；

图8为实施例7的药物累积渗透量-时间曲线；

具体实施方式

本发明通过以下的实施例做进一步阐述。除另有说明，所述的百分比按总量计。

对照例

称取氢溴酸高乌甲素100mg，制得其水饱和溶液。采用改良Franz扩散池装置测定其对人离体皮肤的渗透率，接受液为20％聚乙二醇400(PEG400)生理盐水水溶液。用HPLC来测定氢溴酸高乌甲素，采用Agilent ZORBAXEclipse×DB-C18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱温35℃，流动相为0.1mol·L^-1磷酸二氢钠∶甲醇(1∶1)，检测波长252nm，流速1.0ml/min。渗透速率为0.57μg/cm²·h。图1为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例1

将0.1g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.2g氢溴酸高乌甲素溶于2ml乙醇后，加入卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，再缓慢滴加0.06g三乙醇胺，使其成凝胶状，加蒸馏水至10g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为2.81μg/cm²·h。图2为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例2

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于0.5ml乙醇后，加入到卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝胶状，加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为1.11μg/cm²·h。图3为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例3

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于1.5ml乙醇后，加入到卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝胶状，加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为0.64μg/cm²·h。图4为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例4

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于2.0ml乙醇后，加入到卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝胶状，加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为0.86μg/cm²·h。图5为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例5

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于2.5ml乙醇后，加入到凝胶基质中，边加边搅拌，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝胶状，加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为0.42μg/cm²·h。图6为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例6

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于1ml乙醇后，加入到卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，加透皮吸收促进剂氮酮0.15g，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，然后加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为4.96μg/cm²·h。图7为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

实施例7

将0.05g卡波姆均匀撒于适量蒸馏水面上，静置，使之充分溶胀，配成卡波姆水凝胶，将0.1g氢溴酸高乌甲素溶于1ml乙醇后，加入到卡波姆水凝胶中，边加边搅拌，加透皮吸收促进剂油酸0.15g，再缓慢滴加0.03g三乙醇胺，然后加蒸馏水至5g，搅拌，使成均匀透明状凝胶。以下操作同实施例1。渗透速率为1.21μg/cm²·h。图8为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。

本发明以对照例作为空白对照组，其透皮速率仅为0.54μg/cm²·h，实施例1～6，都是以卡波姆作为基质材料，加入不同浓度的乙醇，其透皮速率要高于空白组。实施例6和7加入了混合促进剂，其中实施例6的透皮速率高达了4.96μg/cm²·h。

Claims

1.一种氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂，其特征在于：原料重量组成为：

氢溴酸高乌甲素 0.5～2.5％

透皮吸收促进剂 0～3％

凝胶基质材料 1～3％

乙醇 8～40％

水余量。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂，其特征在于：原料重量组成为：

氢溴酸高乌甲素 2％

透皮吸收促进剂 3％

卡波姆 1％

乙醇 8～40％

水余量。

3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂，其特征在于：所述的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮和油酸中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的氢溴酸高乌甲素透皮凝胶剂的制备方法，其特征在于：

(1)取卡波姆，加水使之溶胀；

(2)氢溴酸高乌甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到步骤(1)制备的基质材料中，均匀混合后，加三乙醇胺调节PH值，加透皮吸收促进剂，然后用水定量，不断搅拌，使之成均匀透明状凝胶。