WO2014186937A1 - 贻贝粘蛋白凝胶的制备方法、贻贝粘蛋白凝胶及其应用 - Google Patents

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mussel
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Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a mussel mucin gel product, in particular to a preparation of a wound repair product, a wound protection product, an old removal product, an adhesive product, an implantable repair product using mussel mucin as a main active ingredient.
  • Mussel Adhesive Proteins or "Mytilus Edulis Foot Protein MEFP” is a polyphenolic basic protein derived from marine mussels. Mussels are commonly known as “sea red” and “mussel”. They are cold temperate and broad-salt species. There are different species in various seas around the world. There are about 50 species in China. Perna viridis distributed in the tropics and subtropics, Mytilus edulis and Mytilus coruscus distributed in the cold and temperate zones are important breeding and fishing objects in the world. Mussel mucin is present in a special gland of mussels and undergoes complex glycosylation, hydroxylation and cross-linking reactions during synthesis.
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • Mussel mucin has the advantages of wide adhesive range, high speed, corrosion resistance, high strength and good bio-affinity. It is considered to be an excellent broad-spectrum bio-adhesive for medical and bioengineering applications. Not only that, recent studies have shown that mussel sticky protein can effectively promote the healing and growth of burns and burned skin, and also has a significant effect on the elimination of old scars.
  • Mussel mucin is usually present in the form of liquid or lyophilized powder. It is applied by direct application or spraying. However, when it is used for special parts such as irregular shapes, it is not easy to maintain and the effect is not uniform. Moreover, the liquid drying speed is fast, so that the action time of mussel mucin is shortened, and the effect of mussel mucin is weakened.
  • the gelling agent is a thick, liquid or semi-solid emulsion of a uniform, suspension or emulsion type made of an active substance and a gel matrix, which has good biocompatibility, is easy to absorb after local administration, does not contaminate clothes, Good stability, especially capable of producing sustained release, controlled release and pulse release.
  • the gel matrix is a single-phase dispersion system with water and oil.
  • the aqueous gel matrix is generally composed of water, glycerin or propylene glycol and cellulose derivatives, carbomer and alginate, tragacanth, gelatin, starch. Composition; oily gel matrix by liquid Paraffin wax and polyethylene or fatty oil and colloidal silicon or aluminum soap, zinc soap, has become a research and development hot spot for external dosage forms in recent years.
  • the object of the present invention is to provide a preparation method of mussel mucin gel, prepared mussel mucin gel and application thereof, to solve the prior art direct application or spraying using liquid mussel mucin or liquid product thereof And the defects that are difficult to maintain.
  • the present invention provides a method for preparing a mussel mucin gel, comprising: obtaining or preparing mussel mucin;
  • Step 2 obtaining or preparing a gel matrix
  • Step 3 mixing the gel matrix with the liquid mussel mucin to obtain a mussel mucin gel.
  • the preparation method of the mussel mucin gel further comprises:
  • Step 4 The gel matrix is mixed with the liquid mussel mucin in the step 3, and the auxiliary material is added as a neutralizing agent, a solubilizing agent, a moisturizing agent, an antioxidant, a bacteriostatic agent, and a penetration enhancer.
  • a neutralizing agent e.g., sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium
  • the mussel mucin is liquid mussel mucin or liquid mussel mucin obtained by dissolving dry powder mussel mucin in an acidic or neutral solution.
  • the preparation of the gel matrix in the step 2 is to mix the gel matrix material with water and swell to form a gel matrix.
  • the gel matrix material as a percentage by mass of the gel matrix is 0.01-5%.
  • the gel matrix material accounts for a mass percentage of the gel matrix of 0.08-5%, wherein the gel matrix obtained in the step 2 is a gel matrix material.
  • the gel matrix material is a cellulose derivative, carbomer and alginate, tragacanth, gelatin, pectin, carrageenan, gellan gum, starch, xanthan gum, cationic guar gum, One of agar, non-cellulosic polysaccharide, ethylene polymer, acrylic resin, polyvinyl alcohol or carboxyvinyl polymer or any combination thereof.
  • the mussel mucin is mixed with the gel matrix by applying or spraying the mussel mucin on the gel matrix to form the mussel mucin gel.
  • the mussel mucin is mixed with the gel matrix by directly swelling the gel material with a mussel mucin solution to form the mussel mucin gel.
  • the content of the mussel mucin in the mussel mucin gel is from 0.1 mg/g to 10 mg/g.
  • the ratio of the auxiliary material to the total mass of the mussel mucin gel is 0-50%, and the pH of the auxiliary material is 1. 0-9.
  • the present invention also proposes a mussel adhesive protein gel obtained by the above method for preparing mussel mucin gel.
  • the present invention also provides the above-mentioned mussel mucin gel in wound repair products, wound protection products, medical bio-adhesive products, medical coating products, industrial coating products, biochemical reagent products, medical products, disinfection products, Application in culture culture vessels for cell culture.
  • Mussel mucin gel products can simultaneously exert the advantages of mussel mucin and gel.
  • the mussel mucin gel is easy to maintain, lasting, uniform in effect, long in action, good in dispersibility, and adherent. Strong, stable, easy to prepare, easy to use, easy to clean.
  • the product can be used as a hygienic article for the repair and removal of scars on old wounds; as a moisturizing and wrinkle-removing cosmetic for skin; as a wound repairing material for the repair of damaged skin and mucous membranes; as a wound protection product For wound protection; as a sustained-release preparation for sustained release of skin, body cavity and rectal; as a bio-adhesive product for wound bonding; as a medical coating product, industrial coating product for anti-corrosion or sealing Plug-type stent; used as a dental material for periodontitis, dental implants; and as a culture product for cell culture.
  • Fig. 1 is a schematic view showing the preparation method of mussel mucin gel of the present invention.
  • the gel has the advantages of good dispersibility, strong adhesion, good stability, long lasting effect, simple preparation, convenient use, easy cleaning, etc.
  • the present invention selects a gel matrix material and protein which does not react with mussel mucin. A new mussel mucin product can be made to better play the role of mussel mucin.
  • the invention provides a preparation method of mussel mucin gel, and prepares a medical and industrial mussel mucin gel product using mussel mucin as a raw material.
  • wound repair products wound protection products, medical bio-adhesive products, medical coating products, industrial coating products, biochemical reagent products, pharmaceutical products, disinfection products, culture culture vessels for cell culture, etc.
  • the invention provides a preparation method of a mussel mucin gel, which comprises: Step 1: obtaining or preparing mussel mucin;
  • Step 2 obtaining or preparing a gel matrix
  • Step 3 mixing the gel matrix with the liquid mussel mucin to obtain a mussel mucin gel.
  • the mussel mucin is liquid mussel mucin or liquid mussel mucin obtained by dissolving dry powder mussel mucin in an acidic or neutral solution.
  • the pH of the acidic or neutral solution is 1.0-7.0, including: inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, boric acid, perchloric acid, periodic acid, permanganic acid, etc.; organic acids such as formic acid, Benzoic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, etc.; buffer of weak acid and its salt: acetic acid-acetate buffer, phosphate-phosphate buffer, boric acid-borate, citric acid-citrate, and the like.
  • the mussel mucin may be any of 8 subtypes: mussel mucin 1-6 (Mytilus edulis foot protein, mefp-l, mei3 ⁇ 43-2, mefp-3 mefp-4, mei3 ⁇ 43-5, ⁇ - ⁇ ), Wokou collagen preCoID, preCoIN.
  • mussel mucin 1-6 Mytilus edulis foot protein, mefp-l, mei3 ⁇ 43-2, mefp-3 mefp-4, mei3 ⁇ 43-5, ⁇ - ⁇
  • Wokou collagen preCoID preCoIN.
  • the preparation of the gel matrix in the step 2 is carried out by mixing the gel matrix material with water and swelling.
  • the gel matrix material accounts for 0.01-5% by mass, preferably 0.08-5% by mass of the gel, and in step 3, the manner in which the mussel mucin is mixed with the gel matrix Including coating or spraying the mussel mucin on the gel matrix; or, in step 3, mixing the mussel mucin with the gel matrix by directly swelling with a mussel mucin solution
  • the gel material forms the mussel mucin gel.
  • the gel matrix preparation time is arbitrary, preferably 10 to 120 minutes.
  • the gel matrix preparation temperature is arbitrary, preferably 10-80 °C.
  • the gel matrix material may be used alone or in combination of two or more, that is, the gel matrix material may be selected from one of the following or Any combination, and including the following but not limited to: Cellulose derivatives (carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium hydroxypropyl methyl cellulose, etc.), Kappa And alginate, tragacanth, gelatin, pectin, carrageenan, gellan gum, starch, xanthan gum, cationic guar, agar and non-cellulosic polysaccharides, such as chitin, ethylene polymer, acrylic Resins, polyvinyl alcohol and carbopol.
  • Cellulose derivatives carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium hydroxypropyl methyl cellulose, etc.
  • Kappa And alginate Kappa And alginate
  • tragacanth gelatin
  • pectin carrageenan
  • the content of the mussel mucin in the mussel mucin gel is from 0.1 mg/g to 10 mg/g.
  • the neutralizing agent includes triethanolamine, hydrochloric acid, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium dihydrogen phosphate, but is not limited thereto.
  • Solubilizers include Tween-80, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, but are not limited thereto.
  • Humectants include, but are not limited to, glycerin, propylene glycol, and sorbitol.
  • Antioxidants include, but are not limited to, cysteine, sulfite.
  • the bacteriostatic agent includes, but is not limited to, chlorocresol, thimerosal, carboxyethanol, benzoic acid, and benzalkonium chloride.
  • the penetration enhancer includes, but is not limited to, azone, oleyl alcohol, oleic acid, carbitol, and ethanol.
  • the fragrance includes rose essential oil, mint, but is not limited thereto.
  • the bactericide includes, but is not limited to, povidone iodine, silver iodide, and nano silver.
  • the implementation of the process of adding the excipient may be carried out during the formation of the gel of the second crucible or after the formation of the gel, or may be carried out during the formation of the mussel mucin gel of the third crucible or after forming the mussel mucin gel; If you do not choose to implement, you can choose to implement one or more of them until they are all implemented. If you choose to implement two or more, you can implement them separately, or you can mix the excipients and then implement them together.
  • auxiliary material is added in an amount of 0 to 50%, preferably 1 to 30%.
  • the pH of the auxiliary material added is 1.0 to 9.0, preferably ⁇ ⁇ 1.0 to 9.0.
  • the mixing time of the auxiliary material is arbitrary, preferably 5-60 min.
  • the mixing temperature of the auxiliary material is arbitrary, preferably 10-50 °C.
  • the present invention also proposes a mussel mucin gel obtained by the above method for preparing mussel mucin gel.
  • the present invention proposes a mussel mucin gel in a wound repair product, a wound protection product, and a doctor.
  • bio-adhesive products medical coating products, industrial coating products, biochemical reagent products, pharmaceutical products, disinfection products, culture culture vessels for cell culture.
  • the gel is applied to the surface of the artificial joint and then implanted into the patient.
  • the presence of the mussel mucin gel contributes to the growth of the cells and tissues at the implantation site, reduces the immune response of the human body, and improves the success rate. All components of the mussel mucin gel are degradable in the human body, and after being fully utilized, they will be completely degraded in the human body, and are not toxic to the human body, without any irritation or adverse reactions.
  • step 2 150 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 1.5 mg/g, and the mixture was uniformly stirred to form a mussel mucin gel.
  • step 2 200 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 2 mg/g, and the mixture was uniformly stirred to form a mussel mucin gel.
  • 10mL sorbitol, 5mL glycerol, 4g povidone iodine, O.Olg silver iodide can be added together into 20mL injection water, mixed uniformly, added to mussel mucin gel, and then uniformly mixed to form the final mussel sticky Protein gel.
  • step 2 300 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 3 mg/g, 12 mL of sorbitol, 2 mL of glycerol, 1 mL of propylene glycol, O.Olg thimerosal, O. OOlg rose essential oil, added together in 20mL of injection water, mixed evenly, added to mussel mucin gel, and then uniformly mixed to form the final mussel mucin gel.
  • step 3 To the step 3, the 250 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 2.5 mg/g, 10 mL of sorbitol, 2 mL of glycerol, 3 mL of propylene glycol, and 0.02 g of chlorocresol. 0. lg sodium sulfite, together added to 25mL of injection water, mixed evenly, added to the mussel mucin gel, and then uniformly mixed to form the final mussel mucin gel.
  • step 2 300 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 3 mg/g, and the mixture was uniformly stirred to form a final mussel mucin gel.
  • step 2 150 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 1.5 mg/g, and the mixture was uniformly stirred to form a final mussel mucin gel.
  • the gel is applied first, and then a certain amount of mussel mucin solution is added to the surface of the gel to form the final mussel mucin gel.
  • step 2 To the above step 2, 450 mg of mussel mucin prepared in the above step 1 was added to a final concentration of 4.5 mg/g, and then uniformly mixed to form a mussel mucin gel.
  • the mussel mucin gel product prepared by the invention can simultaneously exert the advantages of mussel mucin and gel, and the prepared mussel mucin gel is easy to maintain, has long lasting effect, uniform effect, long acting time, Good dispersibility, strong adhesion, good stability, simple preparation, easy to use, easy to clean.

Abstract

本发明提供了一种贻贝粘蛋白凝胶的制备方法，包括：获取或制备贻贝粘蛋白，获取或制备凝胶基质，将凝胶基质与液态贻贝粘蛋白混合，得到贻贝粘蛋白凝胶。本发明还提供了贻贝粘蛋白凝胶及其在创面修复产品、创面保护产品、医用生物粘合剂产品、医用涂层产品、工业涂层产品、化妆品等的应用。

Description

贻贝粘蛋白凝胶的制备方法、 贻贝粘蛋白凝胶及其应用 技术领域
本发明涉及贻贝粘蛋白凝胶类产品的制备方法， 尤其涉及使用贻贝粘蛋白 为主要活性成分制备创面修复产品、 创面保护产品、 旧疤祛除产品、 粘合剂产 品、 植入型修复产品、 增加皮肤弹性的保湿类化妆品、 防腐蚀医用涂层和工业 涂层产品的方法。
背景技术
贻贝粘蛋白（Mussel Adhesive Proteins, MAP)或称"贻贝足丝蛋白 "（Mytilus Edulis Foot Protein MEFP ) ， 是一种来源于海洋贻贝中的多元酚碱性蛋白。 贻 贝俗称 "海红"、 "淡菜"， 属寒温带、 广盐性种类， 在全球各海域均有不同种类 存在， 中国约有 50种。 分布在热带和亚热带的翡翠贻贝 （Perna viridis) 、 分 布在寒带和温带的紫贻贝 （Mytilus edulis) 和厚壳贻贝 （Mytilus coruscus) 是 世界各国重要的养殖和捕捞对象。 贻贝粘蛋白存在于贻贝的一个特殊腺体内， 在合成时经历了复杂的糖基化修饰、 羟基化修饰及交联反应， 正是由于此蛋白 的特殊组成和结构， 使得贻贝具有极其特殊的能力。 贻贝粘蛋白中存在 L-3,4- 二羟基苯丙氨酸 （L-DOPA) ， L-DOPA残基由于氧化反应而相互交联， 使得 贻贝和特殊表面纤维内产生了强而持久的胶接。 贻贝粘蛋白具有粘合范围广、 速度快、 耐腐蚀、 强度高和生物亲和性良好等优点， 被认为是极好的广谱生物 胶粘剂而应用于医学和生物工程等领域。 不仅如此， 近期研究表明， 贻贝粘蛋 白可以有效促进烧伤、 烫伤皮肤的愈合和生长， 对陈旧性疤痕的祛除也有明显 作用。
贻贝粘蛋白通常以液体或冻干粉状态存在，使用时采用直接涂抹或喷涂的方 式， 但用于特殊部位如形状不规则部位时， 不容易保持， 作用效果不均匀。 并 且液体干燥速度快，使贻贝粘蛋白的作用时间变短，减弱了贻贝粘蛋白的作用。
凝胶剂是由活性物质与凝胶基质制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体 或半固体制剂， 具有良好的生物相容性， 局部给药后易于吸收、 不污染衣物、 稳定性好， 尤其能够产生缓释、 控释及脉冲释药作用。 凝胶剂基质属单相分散 系统， 有水性与油性之分， 水性凝胶基质一般由水、 甘油或丙二醇与纤维素衍 生物、 卡波姆和海藻酸盐、 西黄蓍胶、 明胶、 淀粉等构成； 油性凝胶基质由液 状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、 锌皂构成， 近年来成为外用剂型的 研发热点。
另外， 中国专利公开号 （CN101348520、 CN101348518、 CN101585874 ) 以及 PCT国际申请号 （PCT/CN2012/073167 ) 中所公开的几种分离纯化贻贝粘 蛋白的方法， 在此引用， 均属于本发明记载的内容。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贻贝粘蛋白凝胶的制备方法，所制备的贻贝粘蛋 白凝胶及其应用， 以解决现有技术直接涂抹或喷涂使用液态贻贝粘蛋白或其液 体产品而带来的不易保持的缺陷。
为实现上述目的， 本发明提出一种贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 包括： 歩骤 h 获取或制备贻贝粘蛋白；
歩骤 2 : 获取或制备凝胶基质；
歩骤 3 : 将所述凝胶基质与所述液态贻贝粘蛋白混合， 得到贻贝粘蛋白凝 胶。
其中， 该贻贝粘蛋白凝胶的制备方法还包括：
歩骤 4:于歩骤 3中所述凝胶基质与所述液态贻贝粘蛋白混合后加入辅料， 所述辅料为中和剂、 增溶剂、 保湿剂、 抗氧化剂、 抑菌剂、 促渗剂或芳香剂其 中之一或其任意组合。
其中， 于所述歩骤 1中， 所述贻贝粘蛋白为液态贻贝粘蛋白或者为干粉态 贻贝粘蛋白经酸性或中性溶液溶解得到的液体贻贝粘蛋白。
其中， 所述歩骤 2中制备凝胶基质是将凝胶基质材料与水混合， 溶胀后形 成凝胶基质。
较佳地， 所述凝胶基质材料占所述凝胶基质质量百分比为 0. 01-5%。
更佳地， 所述凝胶基质材料占所述凝胶基质的质量百分比为 0. 08-5% 其中， 于所述歩骤 2中所获取的凝胶基质为凝胶基质材料。
其中， 所述凝胶基质材料为纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、 明胶、 果胶、 卡拉胶、 结冷胶、 淀粉、 黄原胶、 阳离子瓜尔胶、 琼脂、 非纤维 素多糖、 乙烯聚合物、 丙烯酸树脂、 聚乙烯醇或聚羧乙烯的其中之一或其任意 组合。 其中， 于歩骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述凝胶基质的混合方式为在所述 凝胶基质上涂抹或喷涂所述贻贝粘蛋白形成所述贻贝粘蛋白凝胶。
其中， 于歩骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述凝胶基质的混合方式为用贻贝 粘蛋白溶液直接溶胀所述凝胶材料形成所述贻贝粘蛋白凝胶。
其中， 所述贻贝粘蛋白凝胶中所述贻贝粘蛋白的含量为 0. lmg/g-10mg/g。 其中， 所述辅料占贻贝粘蛋白凝胶总质量的比例为为 0-50%, 所述辅料添 加时的 pH为 1. 0-9. 0。
另外， 本发明还提出了上述贻贝粘蛋白凝胶的制备方法所得到的贻贝粘蛋 白凝胶。
另外， 本发明还提出了上述贻贝粘蛋白凝胶在创面修复产品、 创面保护产 品、 医用生物粘合剂产品、 医用涂层产品、 工业涂层产品、 生化试剂产品、 医 药产品、 消毒产品、 细胞培养用培养器皿中的应用。
技术效果：
贻贝粘蛋白凝胶产品可以同时发挥贻贝粘蛋白和凝胶剂的优势，所制得的贻 贝粘蛋白凝胶容易保持、 效力持久、 作用效果均匀、 作用时间长、 分散性好、 黏附力强、 稳定性好、 制备简单、 使用方便、 易于清洗。 所制成的产品可作为 卫生用品用于陈旧创面上瘢痕的修复和祛除； 作为化妆品用于皮肤的保湿补水 和除皱； 作为创面修复材料用于破损皮肤和粘膜的修复； 作为创面保护产品用 于创面的保护； 作为缓释制剂用于皮肤、 体腔、 直肠用药的缓释； 作为医用生 物粘合剂产品用于创口的粘合； 作为医用涂层产品、 工业涂层产品用于防腐或 封堵型支架； 作为口腔科材料用于牙周炎、 牙科种植体； 以及作为细胞培养用 培养产品等。
附图说明
图 1为本发明贻贝粘蛋白凝胶制备方法歩骤图。
雄:^
凝胶剂具有分散性好、 黏附力强、 稳定性好、 效力持久、 制备简单、 使用方 便、 易于清洗等优点， 本发明选择不与贻贝粘蛋白反应的凝胶基质材料与蛋白 制成新的贻贝粘蛋白产品， 能更好地发挥贻贝粘蛋白的作用。
本发明提出贻贝粘蛋白凝胶的制备方法，制备了以贻贝粘蛋白为原料的医疗 和工业用贻贝粘蛋白凝胶产品。 作为创面修复产品、 创面保护产品、 医用生物 粘合剂产品、 医用涂层产品、 工业涂层产品、 生化试剂产品、 医药产品、 消毒 产品、 细胞培养用培养器皿等。 可用于烧伤、 烫伤、 溃疡、 冻疮、 褥疮、 手术 等各种皮肤和粘膜创面的修复； 人工骨、 软骨支架、 骨膜、 人工关节、 牙科种 植体、 封堵性支架、 脊椎融合器、 脊椎间隔器、 器官补片等的植入； 烧伤、 烫 伤、 溃疡、 冻疮、 褥疮、 手术等各种皮肤粘膜创面的保护； 手术切口的闭合； 骨折的粘接； 粘膜的粘接； 人工骨、 软骨支架、 骨膜、 人工关节、 牙科种植体、 封堵性支架、 脊椎融合器、 脊椎间隔器、 器官补片等人体植入物涂层； 细胞和 组织培养； 船舶、 电子设备、 管线等的防腐蚀。
本发明的技术方案 （如图 1 ) ：
本发明提出一种贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括： 歩骤 1 : 获取或制备贻贝粘蛋白；
歩骤 2: 获取或制备凝胶基质；
歩骤 3 :将所述凝胶基质与所述液态贻贝粘蛋白混合，得到贻贝粘蛋白凝胶。 其中，于所述歩骤 1中，所述贻贝粘蛋白为液态贻贝粘蛋白或者为干粉态贻 贝粘蛋白经酸性或中性溶液溶解得到的液体贻贝粘蛋白。
进一歩地， 酸性或中性溶液 pH值为 1.0-7.0， 包括： 无机酸， 如盐酸、磷酸、 硝酸、 硼酸、 高氯酸、 高碘酸、 高锰酸等； 有机酸， 如： 甲酸、 苯甲酸、 乙酸、 乙二酸、 柠檬酸等； 弱酸及其盐的缓冲液： 乙酸-乙酸盐缓冲液、 磷酸-磷酸盐 缓冲液、 硼酸-硼酸盐、 柠檬酸-柠檬酸盐等。
所述贻贝粘蛋白可以为 8 个亚类中的任意一个： 贻贝粘蛋白 1-6 (Mytilus edulis foot protein, mefp-l、 mei¾3-2、 mefp-3 mefp-4、 mei¾3-5、 πιβ -ό) ， 禾口 胶原蛋白 preCoID、 preCoIN。
其中，所述歩骤 2中凝胶基质的制备是将凝胶基质材料与水混合，溶胀后获 得。 所述凝胶基质材料占所述凝胶的质量百分比为 0.01-5%, 较佳为 0.08-5%, 且于歩骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述凝胶基质的混合方式包括在所述凝胶基 质上涂抹或喷涂所述贻贝粘蛋白； 或者， 于歩骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述 凝胶基质的混合方式为用贻贝粘蛋白溶液直接溶胀所述凝胶材料形成所述贻贝 粘蛋白凝胶。 进一歩进， 所述凝胶基质制备时间为任意， 优选 10-120分钟。
进一歩进， 所述凝胶基质制备温度为任意， 优选 10-80°C。
进一歩，所述凝胶基质材料可以是一种基质单独使用，也可以是两种或者几 种之间的复配混合使用， 即， 所述凝胶基质材料可以选自以下的其中之一或任 意组合， 且包括以下但不限于此： 纤维素衍生物 （羧甲基纤维素、 羧甲基纤维 素钠、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素钠等） 、 卡波姆和海藻酸盐、 西 黄蓍胶、 明胶、 果胶、 卡拉胶、 结冷胶、 淀粉、 黄原胶、 阳离子瓜尔胶、 琼脂 及非纤维素多糖， 如壳多糖、 乙烯聚合物、 丙烯酸树脂、 聚乙烯醇和聚羧乙烯 等。
其中， 所述贻贝粘蛋白凝胶中所述贻贝粘蛋白的含量为 0. lmg/g-10mg/g。 根据本发明， 较佳还包括歩骤 4: 于歩骤 3中所述凝胶基质与所述液态贻贝 粘蛋白混合后加入辅料， 所述辅料为中和剂、 增溶剂、 保湿剂、 抗氧化剂、 抑 菌剂、 促渗剂、 芳香剂其中之一或其任意组合。
进一歩地， 中和剂包括三乙醇胺、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠， 但不仅限于此。 增溶剂包括吐温 -80， 聚氧乙烯、 氢化蓖麻油， 但不仅限于此。 保湿剂包括甘油、 丙二醇、 山梨醇， 但不仅限于此。 抗氧化剂包括半胱氨酸、 亚硫酸盐， 但不仅限于此。 抑菌剂包括氯甲酚、 硫柳汞、 羧基乙醇、 苯甲酸、 氯苄垸氨， 但不仅限于此。 促渗剂包括氮酮、 油醇、 油酸、 卡必醇、 乙醇， 但 不仅限于此。 芳香剂包括玫瑰香精油、 薄荷， 但不仅限于此。 杀菌剂包括聚维 酮碘、 碘化银、 纳米银， 但不仅限于此。 添加辅料过程的实施， 可以在第二歩 形成凝胶过程中或者形成凝胶后实施， 也可以在第三歩形成贻贝粘蛋白凝胶过 程中或者形成贻贝粘蛋白凝胶后实施； 可以不选择实施， 也可以选择实施一项 或者多项直至全部实施； 若选择实施两项以上， 可以分别单独实施， 也可以先 把各辅料混匀后再一起实施。
进一歩地， 所述辅料的添加比例为 0-50%， 优选 1-30%。
进一歩地， 所述辅料的添加时的 pH为 1.0-9.0， 优选 ρΗ1.0-9.0。
进一歩地， 所述辅料的混合时间为任意， 优选 5-60 min。
进一歩地， 所述辅料的混合时温度为任意， 优选 10-50 °C。
另外，本发明还提出了上述贻贝粘蛋白凝胶的制备方法所得到的贻贝粘蛋白 凝胶。
进一歩， 本发明提出了贻贝粘蛋白凝胶在创面修复产品、创面保护产品、医 用生物粘合剂产品、 医用涂层产品、 工业涂层产品、 生化试剂产品、 医药产品、 消毒产品、 细胞培养用培养器皿中的应用。 实施例
实施例 1
1 制备贻贝粘蛋白溶液， 浓度为 5mg/mL-60mg/mL， 采用醋酸 -醋酸盐缓冲 液， pH为 1-9。
2准确称取 3g阳离子瓜尔胶， 加入 85mL的注射水， 搅拌均匀， 10°C-80°C 的环境中放置 10-120min， 形成凝胶。
3 向歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 lOOmg的贻贝粘蛋白， 使其终浓度 为 lmg/g， 搅拌均匀， 加水补足至 100g， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量该凝胶涂布于人工关节的表面，然后植入患者体内，贻贝粘蛋白凝胶 的存在有助于植入部位细胞和组织的增长，减少人体的免疫反应，提高成功率。 该贻贝粘蛋白凝胶所有成分在人体内皆是可降解的， 在其功效发挥完毕后， 将 会在人体内彻底降解， 对人体没有毒性， 无任何刺激性和不良反应。 实施例 2
1 制备贻贝粘蛋白溶液， 浓度为 5mg/mL-50mg/mL， 采用柠檬酸溶液， pH 为 1-9。
2准确称取 lg卡波姆， 加入 65mL的注射水， 搅拌均匀， 采用三乙醇胺调 节 pH至 6-7， 10°C-80°C的环境中放置 10-120min， 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 150mg的贻贝粘蛋白， 使其终 浓度为 1.5mg/g， 搅拌均匀， 形成贻贝粘蛋白凝胶。
4 向所述歩骤 3中加入 15mL甘油， 搅拌均匀， 加水补足至 100g， 均匀混 合， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量该凝胶涂布于陈旧性瘢痕的表面， 涂抹均匀， 完全覆盖整个瘢痕， 每 间隔 6-8小时重新换一次凝胶， 坚持一个疗程（约 20天） ， 陈旧性瘢痕将会明 显变淡， 再继续两个疗程， 效果更佳。 实施例 3
1 制备贻贝粘蛋白溶液， 浓度为 10mg/mL-50mg/mL， 采用磷酸溶液， pH为 1-9。
2准确称取 2g羟丙基甲基纤维素， 加入 65mL的注射水， 搅拌均匀， 10°C -80°C的环境中放置 10-120min， 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 200mg的贻贝粘蛋白， 使其终 浓度为 2mg/g， 搅拌均匀， 形成贻贝粘蛋白凝胶。
4 向所述歩骤 3中分别加入 10mL山梨醇， 5mL甘油， 4g聚维酮碘， O.Olg 碘化银， 搅拌均匀， 加水补足至 100g， 均匀混合， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
特别的， 上述实施例 3中的第四歩中。 可以将 10mL山梨醇， 5mL甘油， 4g聚维酮碘， O.Olg碘化银一起加入到 20mL注射水中， 混合均匀后， 加入到 贻贝粘蛋白凝胶中， 然后均匀混合后形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布在新生的割伤或者碰伤处，涂抹均匀，完全覆盖整个伤处， 每间隔 8-12 小时重新换一次凝胶， 贻贝粘蛋白的存在可以明显减少伤口的出 血， 有效促进伤口的愈合， 同时聚维酮碘和碘化银的存在对伤口处有杀菌的作 用， 贻贝粘蛋白则可以降低这些杀菌剂对伤口处皮肤的刺激性。 坚持一个疗程 (7天） ， 可以受损部位得到良好愈合和恢复。 实施例 4
1 溶解贻贝粘蛋白干粉，获得贻贝粘蛋白溶液，浓度为 10mg/mL-50mg/mL， 采用乙酸-乙酸盐缓冲液， pH为 1-9。
2准确称取 lg羟丙基甲基纤维素， 加入 60mL的注射水， 搅拌均匀， 10°C -80°C的环境中放置 10-120min， 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 300mg的贻贝粘蛋白， 使其终 浓度为 3mg/g，将 12mL山梨醇， 2mL甘油， lmL 丙二醇， O.Olg硫柳汞， O.OOlg 玫瑰香精油， 一起加入到 20mL注射水中， 混合均匀后， 加入到贻贝粘蛋白凝 胶中， 然后均匀混合后形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布在烫伤的皮肤处， 涂抹均匀， 完全覆盖整个烫伤处， 每间 隔 10-12小时重新换一次上述凝胶， 该凝胶不仅可以保持涂抹部位的湿润性， 给予患者一种舒服的体感， 而且由于通气性良好以及贻贝粘蛋白本身的生物学 特性， 该凝胶可以有效促进烫伤处的恢复。 坚持三个个疗程（共计 30天） ， 可 以受损部位得到良好愈合和恢复。 实施例 5
1 制备贻贝粘蛋白溶液， 浓度为 15mg/mL-60mg/mL， 采用乙酸 -乙酸盐缓冲 液， pH为 1-9。 2准确称取 lg羟丙基甲基纤维素和 2g阳离子瓜尔胶，加入 50mL的注射水， 搅拌均匀， 搅拌均匀， 采用三乙醇胺调节 pH至 6-7， 10°C-8(TC的环境中放置 10-120min, 形成凝胶。
3 向所述歩骤 3中加入上述歩骤 1中制备的加入 250mg的贻贝粘蛋白， 使 其终浓度为 2.5mg/g，将 10mL山梨醇， 2mL甘油， 3mL 丙二醇， 0.02g氯甲酚， 0. lg亚硫酸钠， 一起加入到 25mL注射水中， 混合均匀后， 加入到贻贝粘蛋白 凝胶中， 然后均匀混合后形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
4将 10mL山梨醇， 2mL甘油， 3mL 丙二醇， 0.02g氯甲酚， 0. lg亚硫酸钠， 5g聚维酮碘， 一起加入到 25mL注射水中， 混合均匀后， 加入到贻贝粘蛋白凝 胶中， 然后均匀混合后形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布在烧伤的皮肤处， 涂抹均匀， 完全覆盖整个烧伤处， 每间 隔 8-12小时重新换一次上述凝胶， 该凝胶不仅可以保持涂抹部位的湿润性， 给 予患者一种舒服的体感， 而且可以杀灭伤口处的微生物， 给伤口一个相对良好 的恢复环境， 不仅如此， 该凝胶良好的透气性以及贻贝粘蛋白本身的生物学特 性， 该凝胶可以有效促进烧伤部位的恢复。坚持三个疗程（共计 60天） ， 可以 烧伤部位得到良好愈合和恢复。 实施例 6
1 溶解贻贝粘蛋白干粉，获得贻贝粘蛋白溶液，浓度为 20mg/mL-50mg/mL， 采用柠檬酸 -柠檬酸盐缓冲液， pH为 1-9。
2准确称取 lg羟丙基甲基纤维素和 2g阳离子瓜尔胶，加入 50mL的注射水， 搅拌均匀， 搅拌均匀， 采用氢氧化钠调节 pH至 5-7， 10°C-8(TC的环境中放置 10-120min, 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的加入 300mg的贻贝粘蛋白， 使 其终浓度为 3mg/g， 搅拌均匀， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
4 分别加入 O.lmL吐温 -80、 10mL甘油、 0.2g氯苄垸氨、 lg亚硫酸氢钠、 混合均匀后， 加水补足 100g， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
在手术后， 取适量本凝胶涂布在刀口的里面和表面， 内部和外部涂抹均匀， 完全覆盖整个刀伤处， 刀口表面每间隔 8-12小时重新换一次上述凝胶， 该凝胶 可以辅助伤口愈合， 起到医药粘合剂的作用， 有效促进患者刀口处的愈合， 而 且因为不用缝合线，伤口会很小甚至没有，而且该凝胶都是在人体内可降解的， 对人体无副作用、 无毒性和刺激性。 坚持一个疗程（12天） ， 可以使刀口部位 得到良好愈合和恢复。 实施例 Ί
1 溶解贻贝粘蛋白干粉，获得贻贝粘蛋白溶液，浓度为 15mg/mL-65mg/mL， 采用醋酸-醋酸盐缓冲缓冲液， pH为 1-9。
2准确称取 lg卡波姆， 加入 85mL的注射水， 搅拌均匀， 采用氢氧化钠调 节 pH至 6-7， 10°C-80°C的环境中放置 10-120min， 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 150mg的贻贝粘蛋白， 使其终 浓度为 1.5mg/g， 搅拌均匀， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
4 分别加入 O.lmL吐温 -80、 10mL甘油、 O.lg半胱氨酸、 O.OOlg氯甲酚、 O.OOlg玫瑰香精油、 O.Olg碘化银， 混合均匀后， 加水补足 100g， 形成最终的 贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布在因为冻疮而皮肤受到损害的部位处，涂抹均匀，完全覆 盖整个受损处， 每间隔 8-12小时重新换一次上述凝胶， 涂抹部位的湿润性可以 得到良好保障， 给予患者一种舒服的感受， 而且可以杀灭伤口处的微生物， 给 伤口一个相对良好的恢复环境， 不仅如此， 该凝胶良好的透气性以及贻贝粘蛋 白本身的生物学特性， 该凝胶可以有效促进受伤部位的恢复。坚持一个疗程（7 天） ， 可以受损部位得到良好愈合和恢复。 实施例 8
1 溶解贻贝粘蛋白干粉，获得贻贝粘蛋白溶液，浓度为 10mg/mL-50mg/mL， 采用柠磷酸-磷酸盐缓冲缓冲液， pH为 1-9。
2准确称取 1.2g羟丙基甲基纤维素和 2.5g阳离子瓜尔胶， 加入 50mL的注 射水， 搅拌均匀， 采用氢氧化钠调节 pH至 5-7， 加水补足 100g， 10°C-80°C的 环境中放置 10-100min， 形成凝胶。
3 使用过程中， 先涂布凝胶， 再在凝胶表面加入一定量的贻贝粘蛋白溶液， 形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布船舶的外部设备处， 涂抹均匀， 完全覆盖整个设备， 并且 是凝胶的厚度达到 l-2mm， 该凝胶可以有效保护呗涂布的设备， 降低其腐蚀性 的速率， 同时对设备的正常运作不产生任何负面的影响。 实施例 9
1 制备贻贝粘蛋白溶液， 浓度为 10mg/mL-60mg/mL， 采用乙酸 -乙酸盐缓冲 液， pH为 1-9。
2准确称取 0.5g羟丙基甲基纤维素和 2.5g阳离子瓜尔胶， 加入 50mL的注 射水， 搅拌均匀， 采用三乙醇胺调节 pH 至 5-7， 10 °C -80 °C的环境中放置 10-120min, 形成凝胶。
3 向所述歩骤 2中加入上述歩骤 1中制备的 450mg的贻贝粘蛋白， 使其终 浓度为 4.5mg/g， 然后均匀混合， 形成的贻贝粘蛋白凝胶。
4分别将 10mL山梨醇， 2mL甘油， 3mL 丙二醇， 0.02g氯甲酚， 0.2g半胱 氨酸， 3g聚维酮碘， 0.02g碘化银， O.OOlg玫瑰香精油， 加入到贻贝粘蛋白凝 胶中， 然后均匀混合， 加水补足 100g， 然后形成最终的贻贝粘蛋白凝胶。
取适量本凝胶涂布在新生的伤口处， 涂抹均匀， 完全覆盖整个伤处， 每间 隔 8-12小时重新换一次凝胶。该凝胶可以很好的保持涂抹部位的湿润性， 给予 患者较为舒服的感受。 贻贝粘蛋白的存在可以明显减少伤口的出血， 有效促进 伤口的愈合， 同时聚维酮碘和碘化银的存在对伤口处有杀菌的作用， 贻贝粘蛋 白则可以降低这些杀菌剂对伤口处皮肤的刺激性。 坚持一个疗程 （9 天） ， 可 以使受损部位得到良好愈合和恢复。 工业应用性
本发明所制备的贻贝粘蛋白凝胶产品可以同时发挥贻贝粘蛋白和凝胶剂的 优势， 所制得的贻贝粘蛋白凝胶容易保持、 效力持久、 作用效果均匀、 作用时 间长、 分散性好、 黏附力强、 稳定性好、 制备简单、 使用方便、 易于清洗。
当然， 本发明还可有其它多种实施例， 在不背离本发明精神及其实质的情 况下， 熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形， 但这 些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims

权利要求书
1、 一种贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括：
歩骤 h 获取或制备贻贝粘蛋白；
歩骤 2: 获取或制备凝胶基质；
歩骤 3: 将所述凝胶基质与所述液态贻贝粘蛋白混合， 得到贻贝粘蛋白凝 胶。
2、根据权利要求 1所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 还包 括：
歩骤 4:于歩骤 3中所述凝胶基质与所述液态贻贝粘蛋白混合后加入辅料， 所述辅料为中和剂、 增溶剂、 保湿剂、 抗氧化剂、 抑菌剂、 促渗剂或芳香剂其 中之一或其任意组合。
3、根据权利要求 1所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 于所 述歩骤 1中， 所述贻贝粘蛋白为液态贻贝粘蛋白或者为干粉态贻贝粘蛋白经酸 性或中性溶液溶解得到的液体贻贝粘蛋白。
4、根据权利要求 1所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述 歩骤 2中制备凝胶基质是将凝胶基质材料与水混合， 溶胀后形成凝胶基质。
5、根据权利要求 4所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述 凝胶基质材料占所述凝胶基质的质量百分比为 0. 01-5%。
6、根据权利要求 5所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述 凝胶基质材料占所述凝胶基质的质量百分比为 0. 08-5%。
7、根据权利要求 1所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 于所 述歩骤 2中所获取的凝胶基质为凝胶基质材料。
8、 根据权利要求 4或 7所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述凝胶基质材料为纤维素衍生物、 卡波姆和海藻酸盐、 西黄蓍胶、 明胶、 果 胶、 卡拉胶、 结冷胶、 淀粉、 黄原胶、 阳离子瓜尔胶、 琼脂、 非纤维素多糖、 乙烯聚合物、 丙烯酸树脂、 聚乙烯醇或聚羧乙烯的其中之一或其任意组合。
9、根据权利要求 4所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 于歩 骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述凝胶基质的混合方式为在所述凝胶基质上涂抹 或喷涂所述贻贝粘蛋白形成所述贻贝粘蛋白凝胶。
10、 根据权利要求 7所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 于 歩骤 3中， 所述贻贝粘蛋白与所述凝胶基质的混合方式为用贻贝粘蛋白溶液直 接溶胀所述凝胶材料形成所述贻贝粘蛋白凝胶。
1 1、 根据权利要求 1所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所 述贻贝粘蛋白凝胶中所述贻贝粘蛋白的含量为 0. lmg/g-10mg/g。
12、 根据权利要求 2所述的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法， 其特征在于， 所 述辅料占贻贝粘蛋白凝胶总质量的比例为为 0-50%, 所述辅料添加时的 pH 为 1. 0-9. 0 o
13、 权利要求 1的贻贝粘蛋白凝胶的制备方法所得到的贻贝粘蛋白凝胶。
14、权利要求 13的贻贝粘蛋白凝胶在创面修复产品、创面保护产品、 医用 生物粘合剂产品、 医用涂层产品、 工业涂层产品、 生化试剂产品、 医药产品、 消毒产品、 细胞培养用培养器皿中的应用。
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