CN1927190A - 来曲唑透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
来曲唑透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法,它涉及一种透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法。本发明解决了目前来曲唑现有剂型药物在治疗绝经后晚期方面上有效时间短,需频繁给药、不良反应较多的问题。它由基质层、背衬层和保护性薄膜组成。来曲唑透皮给药贴剂的基质层包括来曲唑、胶粘剂和有机溶剂。其制备方法:(一)将来曲唑、胶粘剂和有机溶剂的混合物均匀涂布背衬层上;(二)干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面,即得到来曲唑透皮给药贴剂。本发明贴剂基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性,该基质层有良好的稳定性。本发明贴剂保持恒速、均一的释放,治疗效果明显,有效时间长,复发间隔长,复发率低。本发明贴剂制备方法简单,便于操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种贴剂及其贴剂的制备方法。
背景技术
透皮给药系统(trandermal therapeuticsystems,TTS)是在皮肤表面给药使药物恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤进入血液而不在皮下蓄积,这与在皮肤或皮下局部组织发挥作用的制剂(如软膏、硬膏、涂剂和气雾剂等)不同,具有以下优点:(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活,提高了治疗效果,降低毒副反应;经皮肤给药时,药物可长时间持续扩散进入血液循环。(2)控制药物接近恒速释放,进入人体循环,充分发挥药物的治疗作用,吸收相对平稳,避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用。(3)延长作用时间,减少给药次数,加强患者的顺应性。(4)患者可以自主用药,也可以随时停药,药物可随TTS从皮肤表面撕去,而终止给药。(5)TTS为无法口服给药的患者,尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径。而且TTS为无损伤性给药,避免注射给药带来的不便。
为了改善目前来曲唑现有剂型药物在治疗绝经后晚期方面上有效时间短,需频繁给药、不良反应较多的缺陷。来曲唑通过抑制芳香化酶,使激素水平下降,故它适用于绝经后的乳腺癌患者。由于其选择性较高,因此具有较高的治疗指数。来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性,具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比,来曲唑的抗肿瘤作用更强。
乳腺癌是一种激素依赖性全身性疾病,内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分,三苯氧胺(TAM)是乳腺癌内分泌治疗史上里程碑的药物。近年在临床上开始使用第3代芳香化酶抑制剂,主要包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。来曲唑具有选择性高、作用强、不良反应轻等优点,近年来在乳腺癌内分泌治疗领域广泛应用。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,来曲唑在TTP(进展时间)、TTF(治疗失败时间)、ORR(总体客观反应率)、临床受益率和早期生存优势几个关键研究终点都显著优于TAM,已被美国FDA批准用于绝经后、雌激素受体(ER)阳性的复发转移乳腺癌的一线治疗。随着进一步研究的深入,来曲唑在乳腺癌术后辅助内分泌治疗中同样对术后服用TAM5年的标准疗法提出了挑战。
新近公布的BIG1-98试验直接比较了来曲唑和TAM对乳腺癌进行辅助治疗5年的疗效和安全性的多中心、随机、双盲的III期国际临床研究。由国际乳腺癌研究组(IBCSG)独立完成,在全球27个国家,共在8028例患者入组。试验包括2部分:第1部分是直接比较来曲唑和TAM5年的疗效;第2部分是确定来曲唑和TAM之间的相互序贯用药的顺序和时间。主要观察终点是无病生存率(DFS),定义为从随机分组开始到局部/远处复发的时间,包括出现对侧乳腺癌,第2原发肿瘤(非乳腺癌),和/或死亡。次要观察点是总生存率和安全性。此次分析的数据包括单药治疗组(来曲唑或TAM)和2个序贯用药组交叉换药前的数据,这一分析结果的中位随访时间是26个月。结果显示来曲唑在所有ER阳性的绝经后乳腺癌患者中显著提高DFS,与TAM组相比分别为84.0%、81.4%(P=0.003),2组的绝对差异为2.6%,复发风险比(hazard ratio)为0.81,意味着来曲唑降低复发风险19%。并且降低远处转移危险27%(P=0.006)及全身治疗失败的风险17%(P=0.02,即从随机分组到全身复发的时间,包括出现第2原发肿瘤或任何原因导致的死亡)。
诺华公司(Novartis)日前宣布,FDA批准其来曲唑片(letrozole,Femara)作为延伸辅助疗法,用于治疗(例如:手术后)接受他莫昔芬(tamoxifen)辅助治疗5年的早期乳腺癌绝经后女性患者。此次延伸辅助疗法的批准基于一项具有里程碑意义的名为MA-17的国际独立临床研究,该研究纳入了5100余例绝经后女性患者。研究显示,本品使癌症复发的风险减少了(或无病存活期增加了)39%,显著增加了女性患者无癌症存活几率。本品也能使乳腺癌转移到身体其它部位或远端转移(distant metastases)的几率减少39%。
除了美国,来曲唑用于延伸辅助疗法的适应证现已在英国、瑞士、墨西哥、韩国等国家获准。来曲唑相关剂型已在全球80多个国家上市。
发明内容
本发明的目的是为了解决目前来曲唑现有剂型药物在治疗绝经后晚期方面上有效时间短,需频繁给药、不良反应较多的问题,而提供的一种来曲唑透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法。来曲唑透皮给药贴剂由基质层、背衬层和保护性薄膜组成。来曲唑透皮给药贴剂的基质层包括来曲唑、胶粘剂和有机溶剂;来曲唑占贴剂基质层质量的0.5%~40%,胶粘剂占贴剂基质层质量的10%~90%,余量为有机溶剂;其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。如上所述的来曲唑透皮给药贴剂按以下步骤制备:(一)将占贴剂基质层质量0.5%~40%的来曲唑、占贴剂基质层质量10%~90%的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上,每平方厘米表面积的贴剂基质层含来曲唑0.1~10mg;(二)在20~80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面,即得到来曲唑透皮给药贴剂。本发明来曲唑透皮给药贴剂通过皮肤表面给药,进入血液而不在皮下蓄积,面积为5~60cm2的贴剂基质层每日药物递药率为0.5~10mg。
本发明来曲唑透皮给药贴剂的有益效果:(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活,提高了治疗效果,无毒副反应;经皮肤给药时,药物可长时间持续扩散进入血液循环;(2)控制药物接近恒速释放,进入人体循环,充分发挥药物的治疗作用,吸收相对平稳,避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用;(3)延长作用时间,减少给药次数,加强患者的顺应性;(4)患者可以自主用药,也可以随时停药,药物可随贴剂从皮肤表面撕去,而终止给药;(5)可为无法口服给药的患者,尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径等优点。本发明来曲唑透皮给药贴剂制备方法简单,便于操作。
具体实施方式
具体实施方式一:本实施方式来曲唑透皮给药贴剂由基质层、背衬层和保护性薄膜组成;来曲唑透皮给药贴剂的基质层包括来曲唑、胶粘剂和有机溶剂;来曲唑占贴剂基质层质量的0.5%~40%,胶粘剂占贴剂基质层质量的10%~90%,余量为有机溶剂;其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。
本实施方式来曲唑透皮给药贴剂基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性,长期稳定性试验证明该基质层的活性成分含量、体外释放度和粘附特性均未发生明显变化,表明该基质层具有良好的稳定性。
具体实施方式二:本实施方式中背衬层为无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯。本实施方式中保护性薄膜为硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。
具体实施方式三:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层还包括占贴剂基质层质量0.1%~20%的增塑剂、0.1%~20%的增粘剂、0.1%~20%的透皮吸收促进剂和/或0.1%~10%的结晶抑制剂。其它与实施方式一相同。
本实施方式中面积为5~60cm2的贴剂基质层每日药物递药率为1~8mg。
具体实施方式四:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的胶粘剂为聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶或丙烯酸压敏胶的一种或几种的组合。其它与实施方式一相同。
具体实施方式五:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油、低分子量的聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。
本实施方式中增塑剂若由两种或两种以上的物质组成,各组分间可以为任意比例关系。
具体实施方式六:本实施方式的增塑剂来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的为丙二醇和柠檬酸三乙酯。其它与实施方式三相同。
具体实施方式七:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油。其它与实施方式二相同。
具体实施方式八:本实施方式的增塑剂为低分子量聚乙二醇。其它与实施方式三相同。
具体实施方式九:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为琥珀酸、柠檬酸、环戊二烯、异戊二烯、萜烯树脂、松香、氢化松香中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。
本实施方式中增粘剂若由两种或两种以上的物质组成,各组分间可以为任意比例关系。
具体实施方式十:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为萜烯树脂和松香。其它与实施方式三相同。
具体实施方式十一:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为柠檬酸和氢化松香。其它与实施方式三相同。
具体实施方式十二:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为油酸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、卡必醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯、薄荷油、桉叶油中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。
本实施方式中透皮吸收促进剂若由两种或两种以上的物质组成,各组分间可以为任意比例关系。
具体实施方式十三:本实施方式的透皮吸收促进剂为N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯和薄荷油。其它与实施方式三相同。
具体实施方式十四:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为桉叶油。其它与实施方式二相同。
具体实施方式十五:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮和油酸。其它与实施方式三相同。
具体实施方式十六:本实施方式的来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的结晶抑制剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或二氧化硅。其它与实施方式三相同。
具体实施方式十七:本实施方式的丙烯酸压敏胶由丙烯酸、丙烯酸胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、丙烯酸己基甲基酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。
本实施方式中丙烯酸压敏胶由两种或两种以上的物质制成,各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的丙烯酸压敏胶按现有公知工艺制备。
具体实施方式十八:本实施方式与的聚异丁烯类压敏胶由聚异丁烯制成。其它与实施方式四相同。
本实施方式中各分子量的聚异丁烯间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚异丁烯类压敏胶按现有公知工艺制备。
具体实施方式十九:本实施方式的硅橡胶类压敏胶由硅酮树酯、硅酮树胶、聚二甲基硅氧烷中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。
本实施方式中硅橡胶类压敏胶由两种或两种以上的物质制成,各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的硅橡胶类压敏胶按现有公知工艺制备。
具体实施方式二十:本实施方式的聚丙烯酸酯压敏胶由聚合级丙烯酸、高纯丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、2-羟乙基丙烯酸、醋酸乙烯、甲基丙烯酸、丁基丙烯酸、甲基丙烯酸失水甘油酯、聚氧乙烯壬基酸中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。
本实施方式中聚丙烯酸酯压敏胶由两种或两种以上的物质制成,各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚丙烯酸酯压敏胶按现有公知工艺制备。
具体实施方式二十一:本实施方式来曲唑透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份聚异丁烯压敏胶,40份丙酮,5份来曲唑和2份三乙酸甘油酯制成。
具体实施方式二十二:本实施方式来曲唑透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份聚丙烯酸酯压敏胶,40份丙酮中,5份来曲唑,2份聚乙二醇和1份油酸制成。
具体实施方式二十三:本实施方式来曲唑透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份丙烯酸压敏胶,5份来曲唑,1份油酸,2份丙二醇和1份二氧化硅制成。
具体实施方式二十四:本实施方式与具体实施方式一的不同点是:有机溶剂由乙酸乙酯和丙酮组成。其它与实施方式一相同。
本实施方式有机溶剂中乙酸乙酯和丙酮可以为任意比例关系。
具体实施方式二十五:本实施方式按以下步骤制备含具体实施方式一来曲唑透皮给药贴剂:(一)将占贴剂基质层质量0.5%~40%的来曲唑、占贴剂基质层质量10%~90%的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上,每平方厘米表面积的贴剂基质层含来曲唑0.1~10mg;(二)在20~80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面,即得到来曲透皮给药唑贴剂。
具体实施方式二十六:、本实施方式在步骤(一)中将占贴剂基质层质量0.1%~20%的增塑剂、0.1%~20%的增粘剂、0.1%~20%的透皮吸收促进剂和/或0.1%~10%的结晶抑制剂与来曲唑、胶粘剂和有机溶剂一同混合均匀后均匀涂布背衬层上。其它与实施方式二十五相同。
本实施方式制备的来曲唑透皮给药贴剂切割成面积为5~60cm2的四边形或圆形即得到成品来曲唑透皮给药贴剂。
用本发明制备的来曲唑透皮给药贴剂进行体外透皮试验:
(1)剥离刚刚死去的大鼠(昆明鼠)和刚刚过世的人的皮肤并除去皮下脂肪,生理盐水洗净后低温冷冻贮存备用;
(2)取面积为2.3127cm2的TTS分别固定在上一步备用的大鼠皮肤上,采用Franz透皮扩散池进行透皮试验,水浴温度32℃,搅拌速度300rpm,接收池体积6mL,接收液为含30%乙醇的生理盐水溶液。分别于24、48、72、96、120、144、168小时取全部样品,更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析;取面积为2.3127cm2的TTS分别固定在上一步备用的人离体胸部皮肤上,采用Franz透皮扩散池进行透皮试验,水浴温度32℃,搅拌速度300rpm,接收池体积6mL,接收液为含30%乙醇的生理盐水溶液。分别于24、48、72、96、120、144、168小时取全部样品,更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。试验结果见表1。
表1
来曲唑含量(mg) | 平均累积透皮量(μg/cm2) | |||||||
24h | 48h | 72h | 96h | 120h | 144h | 168h | ||
大鼠皮肤(n=6) | 15.0 | 120.9 | 255.6 | 399.6 | 548.2 | 679.2 | 808.6 | 932.4 |
人离体皮肤(n=6) | 15.0 | 90.3 | 186.2 | 293.5 | 397.8 | 491.9 | 595.4 | 698.9 |
结果表明本发明制备的来曲唑透皮给药贴剂可有效、大量地透过大鼠皮肤及人离体皮肤,其在人离体皮肤的透皮量每天约为100μg/cm2,且本品在持续168小时的试验中始终能保持恒速、均一的释放,无突释现象。
本发明制备的来曲唑透皮给药贴剂应用于人体表面干燥、完整的皮肤。每贴贴剂可使用1~7天,药效持续稳定。
采用本发明制备的来曲唑透皮给药贴剂进行了初步的临床观察,用于治疗绝经后晚期乳腺癌29例,其中初治11例,复治18例,一线来曲唑治疗10例,二线及二线以上来曲唑治疗19例。经临床疗效比较,一线来曲唑治疗组无论在疗效、临床获益率、中位TTP(进展时间)均优于二线及以上来曲唑治疗组,且均有统计学差异。内分泌治疗有连续有效的特点,且一线治疗疗效要优于二线及三线,本组一线来曲唑治疗较二线及以上治疗疗效高,说明越早使用来曲唑疗效越好,同时二线使用仍然有部分患者有效。
本发明来曲唑透皮给药贴剂的临床研究未见严重不良反应发生。绝大部分不良反应不需要处理,患者的耐受性良好。有报道长期应用芳香化酶抑制剂可加重绝经后患者骨质疏松及骨折的发生率,本研究未见,原因一是应用时间短,二是大部分患者伴有骨转移,应用来曲唑的同时定期使用双瞵酸盐类药物,在一定程度上避免了此类并发症的发生。
对于绝经后受体阳性或不明的晚期乳腺癌患者,使用来曲唑透皮给药贴片治疗疗效肯定,不良反应轻微,患者耐受性好。
本发明贴剂基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性,该基质层有良好的稳定性。本发明贴剂保持恒速、均一的释放,治疗效果明显,有效时间长,复发间隔长,复发率低。本发明贴剂制备方法简单,便于操作。
Claims (10)
1、来曲唑透皮给药贴剂,它由基质层、背衬层和保护性薄膜组成;来曲唑透皮给药贴剂的基质层包括来曲唑、胶粘剂和有机溶剂;来曲唑占贴剂基质层质量的0.5%~40%,胶粘剂占贴剂基质层质量的10%~90%,余量为有机溶剂,其中有机溶剂为乙酸乙脂、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。
2、根据权利要求1所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于背衬层为无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯;保护性薄膜为硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。
3、根据权利要求1所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中还包括占贴剂基质层质量0.1%~20%的增塑剂、0.1%~20%的增粘剂、0.1%~20%的透皮吸收促进剂和/或0.1%~10%的结晶抑制剂。
4、根据权利要求1所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的胶粘剂为聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶或丙烯酸压敏胶。
5、根据权利要求3所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油、低分子量的聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的组合。
6、根据权利要求3所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为琥珀酸、柠檬酸、环戊二烯、异戊二烯、萜烯树脂、松香、氢化松香中的一种或几种的组合。
7、根据权利要求3所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为油酸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、卡必醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯、薄荷油、桉叶油中的一种或几种的组合。
8、根据权利要求3所述的来曲唑透皮给药贴剂,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂的基质层中的结晶抑制剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或二氧化硅。
9、一种含权利要求1所述的来曲唑透皮给药贴剂的制备方法,其特征在于来曲唑透皮给药贴剂按以下步骤制备:(一)将占贴剂基质层质量0.5%~40%的来曲唑、占贴剂基质层质量10%~90%的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上,每平方厘米表面积的贴剂基质层含来曲唑0.1~10mg;(二)在20~80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面,即得到来曲唑透皮给药贴剂。
10、根据权利要求9所述的来曲唑透皮给药贴剂的制备方法,其特征在于步骤(一)中将占贴剂基质层质量0.1%~20%的增塑剂、0.1%~20%的增粘剂、0.1%~20%的透皮吸收促进剂和/或0.1%~10%的结晶抑制剂与来曲唑、胶粘剂和有机溶剂一同混合均匀后均匀涂布背衬层上。
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