CN1927191A

CN1927191A - 氯诺昔康透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法

Info

Publication number: CN1927191A
Application number: CN 200610150835
Authority: CN
Inventors: 张艳红; 徐静; 王桂荣
Original assignee: HARBIN JIANDI MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: HARBIN JIANDI MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2007-03-14

Abstract

氯诺昔康透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法，它涉及一种透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法。它解决了氯诺昔康现有剂型药物在目前治疗癌痛、中重度疼痛和炎性疼痛方面镇痛效果不理想，有效时间短、需频繁用药的问题。它由基质层、背衬层和保护性薄膜组成；氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层包括氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂。其制备方法：(一)将氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂的混合物均匀涂布背衬层上；(二)干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面，即得到氯诺昔康透皮给药贴剂。本发明用药期间贴剂基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性，该基质层有良好的稳定性。本发明贴剂保持恒速、均一的释放，治疗效果明显，有效时间长，复发间隔长，复发率低。本发明贴剂制备方法简单，便于操作。

Description

氯诺昔康透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法。

背景技术

透皮给药系统(trandermal therapeuticsystems，TTS)是在皮肤表面给药使药物恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤进入血液而不在皮下蓄积，这与在皮肤或皮下局部组织发挥作用的制剂(如软膏、硬膏、涂剂和气雾剂等)不同，具有以下优点：(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果，降低毒副反应；经皮肤给药时，药物可长时间持续扩散进入血液循环。(2)控制药物接近恒速释放，进入人体循环，充分发挥药物的治疗作用，吸收相对平稳，避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用。(3)延长作用时间，减少给药次数，加强患者的顺应性。(4)患者可以自主用药，也可以随时停药，药物可随TTS从皮肤表面撕去，而终止给药。(5)TTS为无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径。而且TTS为无损伤性给药，避免注射给药带来的不便。

目前氯诺昔康现在剂型药物在目前治疗癌痛、中重度疼痛和炎性疼痛方面镇痛效果不理想，有效时间短、需频繁用药。

氯诺昔康是新的非甾体抗炎药。临床试验显示氯诺昔康可替代盐酸吗啡、盐酸哌替啶和盐酸曲马多等止痛药，减轻外科病人术后疼痛。氯诺昔康可有效地减轻骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等疾病的疼痛。

氯诺昔康是一种已知的药物，有效范围广，它的作用机制包括：1、通过抑制环氧化酶(简称为COX)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5-脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流。2、激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。

研究人员已针对各种疼痛和炎症性疾病，就氯诺昔康各种治疗剂量及其临床疗效进行了研究。此外，也有研究对氯诺昔康的临床有效剂量和已经确立疗效的非甾体抗炎药进行了对比性试验。得出结论如下：

(1)药效学作用是非甾体抗炎类(简称为NSAID)药品中最强的。

(2)临床镇痛效果明显优于其它NSAID类药品，和吗啡相当。

(3)适用于多种原因引起的多种疼痛(骨科疼痛、手术疼痛、肿瘤疼痛)。

(4)关节滑液中的浓度高于血浆浓度，更适于关节疼痛治疗。

(5)安全性良好，和传统NSAID类药品比较无特异性不良反用，典型不良反应的发生概率低。且适于长期治疗使用。无成瘾性。

(6)老年、肝肾损伤患者药物动力学参数和年轻健康者无差异，适用人群广。

发明内容

本发明的目的是为了解决氯诺昔康现有剂型药物在目前治疗癌痛、中重度疼痛和炎性疼痛方面镇痛效果不理想，有效时间短、需频繁用药的问题，提供的一种氯诺昔康透皮给药贴剂基质层及其贴剂的制备方法。氯诺昔康透皮给药贴剂由基质层、背衬层和保护性薄膜组成；氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层包括氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂；氯诺昔康占贴剂基质层质量的0.5％～40％，胶粘剂占贴剂基质层质量的10％～90％，余量为有机溶剂；其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。如上所述的氯诺昔康透皮给药贴剂按以下步骤制备：(一)将占贴剂基质层质量0.5％～40％的氯诺昔康、占贴剂基质层质量10％～90％的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上，每平方厘米表面积的贴剂基质层含氯诺昔康0.1～10mg；(二)在20～80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面，即得到氯诺昔康透皮给药贴剂。本发明氯诺昔康透皮给药贴剂通过皮肤表面给药，进入血液而不在皮下蓄积，面积为5～60cm²的贴剂基质层每日药物递药率为0.5～20mg。

本发明氯诺昔康透皮给药贴剂具有：(1)避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果，无毒副反应；经皮肤给药时，药物可长时间持续扩散进入血液循环；(2)控制药物接近恒速释放，进入人体循环，充分发挥药物的治疗作用，吸收相对平稳，避免了其它制剂一天多次用药出现的血药浓度峰谷波动性以及由此产生的毒副作用；(3)延长作用时间，减少给药次数，加强患者的顺应性；(4)患者可以自主用药，也可以随时停药，药物可随贴剂从皮肤表面撕去，而终止给药；(5)可为无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径等优点。本发明贴片对中、重度癌痛、骨关节炎和类风湿关节炎有较好的疗效。镇痛作用类似于曲马多、强痛定等常用的药物，但不良反应少而轻，病人的总体满意度高。本发明氯诺昔康透皮给药贴剂制备方法简单，便于操作。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式氯诺昔康透皮给药贴剂由基质层、背衬层和保护性薄膜组成；氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层包括氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂；氯诺昔康占贴剂基质层质量的0.5％～40％，胶粘剂占贴剂基质层质量的10％～90％，余量为有机溶剂；其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。

本实施方式氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性，长期稳定性试验证明该基质层的活性成分含量、体外释放度和粘附特性均未发生明显变化，表明该基质层具有良好的稳定性。

具体实施方式二：本实施方式中背衬层为无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯。本实施方式中保护性薄膜为硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。

有机溶剂为乙酸乙脂、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。

具体实施方式三：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂基质层还包括占贴剂基质层质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂。其它与实施方式一相同。

本实施方式中面积为5～60cm²的贴剂基质层每日药物递药率为1～15mg。

具体实施方式四：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的胶粘剂为聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶或丙烯酸压敏胶中的一种或几种的组合。其它与实施方式一相同。

具体实施方式五：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油、低分子量的聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。

本实施方式中增塑剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

具体实施方式六：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为丙三醇和柠檬酸三乙酯。其它与实施方式三相同。

具体实施方式七：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油。其它与实施方式二相同。

具体实施方式八：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为低分子量聚乙二醇。其它与实施方式三相同。

具体实施方式九：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为琥珀酸、柠檬酸、环戊二烯、异戊二烯、萜烯树脂、松香、氢化松香中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。

本实施方式中增粘剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

具体实施方式十：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为萜烯树脂和松香。其它与实施方式三相同。

具体实施方式十一：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为琥珀酸和氢化松香。其它与实施方式三相同。

具体实施方式十二：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为油酸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、卡必醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯、薄荷油、桉叶油中的一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。

本实施方式中透皮吸收促进剂若由两种或两种以上的物质组成，各组分间可以为任意比例关系。

具体实施方式十三：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯和薄荷油中一种或几种的组合。其它与实施方式三相同。

具体实施方式十四：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为桉叶油。其它与实施方式二相同。

具体实施方式十五：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮和丙二醇。其它与实施方式三相同。

具体实施方式十六：本实施方式的氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的结晶抑制剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或二氧化硅。其它与实施方式三相同。

具体实施方式十七：本实施方式的丙烯酸压敏胶由丙烯酸、丙烯酸胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、丙烯酸己基甲基酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。

本实施方式中丙烯酸压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的丙烯酸压敏胶按现有公知工艺制备。

具体实施方式十八：本实施方式的聚异丁烯类压敏胶由聚异丁烯制成。其它与实施方式四相同。

本实施方式中各分子量的聚异丁烯间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚异丁烯类压敏胶按现有公知工艺制备。

具体实施方式十九：本实施方式的硅橡胶类压敏胶由硅酮树酯、硅酮树胶、聚二甲基硅氧烷中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。

本实施方式中硅橡胶类压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的硅橡胶类压敏胶按现有公知工艺制备。

具体实施方式二十：本实施方式的聚丙烯酸酯压敏胶由聚合级丙烯酸、高纯丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、2-羟乙基丙烯酸、醋酸乙烯、甲基丙烯酸、丁基丙烯酸、甲基丙烯酸失水甘油酯、聚氧乙烯壬基酸中两种或两种以上物质制成。其它与实施方式四相同。

本实施方式中聚丙烯酸酯压敏胶由两种或两种以上的物质制成，各组分间可以为任意比例关系。本实施方式中的聚丙烯酸酯压敏胶按现有公知工艺制备。

具体实施方式二十一：本实施方式氯诺昔康透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份聚异丁烯压敏胶，40份乙酸乙脂和5份氯诺昔康制成。

具体实施方式二十二：本实施方式氯诺昔康透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份聚丙烯酸酯压敏胶，20份丙酮，5份氯诺昔康，1份油酸和1份二氧化硅制成。

具体实施方式二十三：本实施方式氯诺昔康透皮给药贴剂基质层按重量份数由100份硅橡胶压敏胶，20份乙酸乙脂-丙酮(1∶1)，5份氯诺昔康，1份月桂氮卓酮和3份三乙酸甘油酯制成。

具体实施方式二十四：本实施方式的有机溶剂由乙酸乙酯和丙酮组成。其它与实施方式一相同。

本实施方式有机溶剂中乙酸乙酯和丙酮可以为任意比例关系。

具体实施方式二十五：本实施方式按以下步骤制备含具体实施方式一氯诺昔康透皮给药贴剂基质层的贴剂：(一)将占贴剂基质层质量0.5％～40％的氯诺昔康、占贴剂基质层质量10％～90％的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上，每平方厘米表面积的贴剂基质层含氯诺昔康0.1～10mg；(二)在20～80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面，即得到氯诺昔康透皮给药贴剂。

本实施方式制备的氯诺昔康透皮给药贴剂切割成面积为5～60cm²的四边形或圆形即得到成品氯诺昔康透皮给药贴剂。

具体实施方式二十六：本实施方式的步骤(一)中将占贴剂基质层质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂与氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂一同混合均匀后均匀涂布背衬层上。其它步骤与实施方式二十五相同。

用本发明制备的氯诺昔康透皮给药贴剂进行体外透皮试验：

(1)剥离刚刚死去的大鼠(昆明鼠)和刚刚过世的人的皮肤并除去皮下脂肪，生理盐水洗净后低温冷冻贮存备用；

(2)取面积为2.3127cm²的TTS分别固定在上一步备用的大鼠皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积6mL，接收液为含30％乙醇的生理盐水溶液。分别于3、6、9、12、24、48、72、96、120、144、168小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析；取面积为2.3127cm²的TTS分别固定在上一步备用的人离体胸部皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积6mL，接收液为含30％乙醇的生理盐水溶液。分别于3、6、9、12、24、48、72、96、120、144、168小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。试验结果见表1。

表1

	氯诺昔康含量(mg)	平均累积透皮量(μg/cm²)
		平均累积透皮量(μg/cm²)							24h	48h	72h	96h	120h	144h	168h
		大鼠皮肤(n＝6)	30.0	282.0	568.7	830.7	1018.7	1208.7	24h	48h	72h	96h	120h	144h	168h	1409.7	1589.7
人离体皮肤(n＝6)	30.0	大鼠皮肤(n＝6)	30.0	282.0	568.7	830.7	1018.7	1208.7	198.2	403.7	629.6	814.8	1090.1	1255.2	1420.5	1409.7	1589.7

结果表明本发明制备的氯诺昔康透皮给药贴剂可有效、大量地透过大鼠皮肤及人离体皮肤，其在人离体皮肤的透皮量每天约为200μg/cm²，且本品在持续96小时的试验中始终能保持恒速、均一的释放，无突释现象。

本发明制备的氯诺昔康透皮给药贴剂应用于人体表面干燥、完整的皮肤。每贴贴剂可使用1～7天，药效持续稳定。

氯诺昔康与其它的昔康类药物不同，口服或静脉给药吸收迅速，血浆生物半衰期较短(3～5h)，多次给药没有蓄积性，因此，不良反应相对较低。国外临床试验表明，氯诺昔康的镇痛效果好，长期使用安全性极佳。

采用本发明的氯诺昔康透皮给药贴剂进行了初步的临床观察，选择32例中重度(以中度偏重为主)、数字评估(NRS)法5～8分、年龄≥18岁，卡式行为状态评分(KPS)≥60分的癌痛病人，将本发明贴片及阳性对照药(曲马多)随机编号A和B，所有合格病例均按先A后B顺序使用药物，期间服用清洗期药物。用数字评估法评估疼痛程度及其变化。计算起效时间、最佳缓解时间及持续时间。对不良反应的程度及与受试药的关系(即相关性)做出判断。结果，本发明贴片对中、重度癌痛有较好的疗效。镇痛作用类似于曲马多、强痛定等常用的癌痛第二阶梯药物，但不良反应比曲马多为少而轻，病人的总体满意度优于曲马多等药物。

为了解本发明贴片治疗骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)的临床疗效和安全性，我们进行了相关的初步临床试验，选择类风湿关节炎(24例)和骨性关节炎(28例)所致膝关节疼痛患者分别随机双盲分成2组，试验组(n＝26)使用本发明贴片，对照组(n＝26)用安慰剂，疗程为4周。对二药治疗前后的疼痛指数进行比较。结果：试验组和对照组在治疗4周后的平均疼痛指数分别减少30.7％和7.80％(P＜0.05)，显示本发明贴片对关节炎的疼痛有显著疗效。2组不良事件发生率分别为4.74％和3.69％，均无严重不良事件发生。试验结果表明，经4周治疗，本发明贴片能显著降低膝关节VAS，改善患者对治疗反应的总体评价和研究者对疾病状况的总体评价。值得注意的是，在减轻疾病、缩短晨僵持续时间的疗效上，本发明贴片与安慰剂差异具有显著性。

本发明用药期间贴剂基质层与皮肤有良好的相容性和粘附性，该基质层有良好的稳定性。本发明贴剂保持恒速、均一的释放，治疗效果明显，有效时间长，复发间隔长，复发率低。本发明贴剂制备方法简单，便于操作。

Claims

1、氯诺昔康透皮给药贴剂及其贴剂的制备方法，氯诺昔康透皮给药贴剂由基质层、背衬层和保护性薄膜组成；氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层包括氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂；氯诺昔康占贴剂基质层质量的0.5％～40％，胶粘剂占贴剂基质层质量的10％～90％，余量为有机溶剂；有机溶剂为乙酸乙脂、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种的组合。

2、根据权利要求1所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于背衬层为无纺布、弹力布、复合铝箔、聚酯膜、纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯；保护性薄膜为硅化纸、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜或聚四氟乙烯膜。

3、根据权利要求1所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂基质层还包括占贴剂基质层质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂。

4、根据权利要求1所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的胶粘剂为聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶或丙烯酸压敏胶。

5、根据权利要求3所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增塑剂为矿物油、低分子量的聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的组合。

6、根据权利要求3所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的增粘剂为琥珀酸、柠檬酸、环戊二烯、异戊二烯、萜烯树脂、松香、氢化松香中的一种或几种的组合。

7、根据权利要求3所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的透皮吸收促进剂为油酸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、卡必醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、三乙酸甘油酯、薄荷油、桉叶油中的一种或几种的组合。

8、根据权利要求3所述的氯诺昔康透皮给药贴剂，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂的基质层中的结晶抑制剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或二氧化硅。

9、一种含权利要求1所述的氯诺昔康透皮给药贴剂的制备方法，其特征在于氯诺昔康透皮给药贴剂按以下步骤制备：(一)将占贴剂基质层质量0.5％～40％的氯诺昔康、占贴剂基质层质量10％～90％的胶粘剂和余量的有机溶剂混合均匀后均匀涂布背衬层上，每平方厘米表面积的贴剂基质层含氯诺昔康0.1～10mg；(二)在20～80℃条件下干燥后将保护性薄膜覆盖到贴剂基质层另一表面，即得到氯诺昔康透皮给药贴剂。

10、根据权利要求9所述的氯诺昔康透皮给药贴剂的制备方法，其特征在于步骤(一)中将占贴剂基质层质量0.1％～20％的增塑剂、0.1％～20％的增粘剂、0.1％～20％的透皮吸收促进剂和/或0.1％～10％的结晶抑制剂与氯诺昔康、胶粘剂和有机溶剂一同混合均匀后均匀涂布背衬层上。