CN102895260A - 一种含氯诺昔康和纳米银的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种药物组合物，由氯诺昔康和纳米银组成。该组合物可用于制备外用给药制剂，用于人的各种身体疼痛部位，特别适用于手术的创口或各种皮肤外伤创面(包括烧伤、烫伤)的止痛和抗菌消炎。

Description

一种含氯诺昔康和纳米银的药物组合物

技术领域：本发明涉及含氯诺昔康和纳米银作为有效成分的药物组合物及其用途，即该组合物可用于制备外用给药制剂，用于人的各种身体疼痛部位特别适用于手术创口或各种皮肤外伤创面(包括烧伤、烫伤)的止痛和抗菌消炎。

背景技术：氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用。其化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，结构式如下：

氯诺昔康是一种已知的药物，有效范围广，它的作用机制包括：1、通过抑制环氧化酶(COX)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5-脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流。2、激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。

研究人员已针对各种疼痛和炎症性疾病，就氯诺昔康各种治疗剂量及其临床疗效进行了研究。此外，也有研究对氯诺昔康的临床有效剂量和已经确立疗效的非甾体抗炎药进行了对比性试验。得出结论如下：

——药效学作用是NSAID类药品中最强的。

——临床镇痛效果明显优于其它NSAID类药品，和吗啡相当。

——适用于多种原因引起的多种疼痛(骨科疼痛、手术疼痛、肿瘤疼痛)。

——关节滑液中的浓度高于血浆浓度，更适于关节疼痛治疗。

——安全性良好，和传统NSAID类药品比较无特异性不良反用，典型不良反应得发生概率低。且适于长期治疗使用。无成瘾性。

——老年、肝肾损伤患者药物动力学参数和年轻健康者无差异，适用人群广。

纳米银(Nano Silver)就是将粒径做到纳米级的金属银单质。纳米银粒径大多在25纳米左右，对大肠杆菌、淋球菌、沙眼衣原体等数十种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用，而且不会产生耐药性。动物试验表明，这种纳米银抗菌微粉即使用量达到标准剂量的几千倍，受试动物也无中毒表现。同时，它对受损上皮细胞还具有促进修复作用。值得一提的是，该产品遇水抗菌效果愈发增强，更利于疾病的治疗。

纳米银的七大抗菌特点

纳米(nm)是继微米之后的目前最小的一种计量单位，1纳米为百万分之一毫米，即毫微米，也就是十亿分之一米。纳米银，是利用前沿纳米技术将银纳米化，纳米技术出现，使银在纳米状态下的杀菌能力产生了质的飞跃，极少的纳米银可产生强大的杀菌作用，可在数分钟内杀死650多种细菌，广谱杀菌且无任何的耐药性，能够促进伤口的愈合、细胞的生长及受损细胞的修复，无任何毒性反应，对皮肤也未发现任何刺激反应，这给广泛应用纳米银来抗菌开辟了广阔的前景，是最新一代的天然抗菌剂，纳米银杀菌具有以下特点：

1.广谱抗菌

纳米银颗粒直接进入菌体与氧代谢酶(-SH)结合，使菌体窒息而死的独特作用机制，可杀死与其接触的大多数细菌、真菌、霉菌、孢子等微生物。经国内八大权威机构研究发现：其对耐药病原菌如耐药大肠杆菌、耐药金葡萄球菌、耐药绿脓杆菌、化脓链球菌、耐药肠球菌，厌氧菌等有全面的抗菌活性；对烧烫伤及创伤表面常见的细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌及其它G+、G-性致病菌都有杀菌作用；对沙眼衣原体、引起性传播性疾病的淋球菌也有强大的杀菌作用

一种抗生素能杀灭大约6种病原体，而纳米银可杀灭数百种致病微生物。杀灭细菌、真菌、滴虫、支/衣原体、淋球菌，杀菌作用强，对抗菌素耐药菌有同样杀灭作用。

2.强效杀菌

据研究发现，Ag可在数分钟内杀死650多种细菌。纳米银颗粒与病原菌的细胞壁/膜结合后，能直接进入菌体、迅速与氧代谢酶的巯基(-SH)结合，使酶失活，阻断呼吸代谢使其窒息而死。独特的杀菌机理，使得纳米银颗粒在低浓度就可迅速杀死致病菌。

3.渗透性强

纳米银颗粒具有超强的渗透性，可迅速渗入皮下2mm杀菌，对普通细菌、顽固细菌、耐药细菌以及真菌引起的较深处的组织感染均有良好的杀菌作用。

4.修复再生

纳米银可促进伤口愈合，促进受损细胞的修复与再生，去腐生肌，抗菌消炎改善创伤周围组织的微循环，有效地激活并促进组织细胞的生长，加速伤口的愈合，减少疤痕的生成。

5.抗菌持久

纳米银颗粒利用专利技术生产，外有一层保护膜，在人体内能逐渐释放，所以抗菌效果持久。

6.安全无毒

早在明代，中国《本草纲目》中有“银屑，安五脏，定心神，止惊悸，除邪气，久服可轻身”的记载。生银，无毒；美国公共卫生局1990年《关于银毒性的调查报告》中说明：银对人体无明显毒副作用；纳米银是局部用药，银含量少，是最安全的用药方式。经试验考察发现小鼠在口服最大耐受量925mg/kg，即相当于临床使用剂量的4625倍时，无任何毒性反应，在兔的皮肤刺激实验中，也没有发现任何刺激反应。

7.无耐药性

纳米银属于非抗菌素杀菌剂：纳米银能杀灭各种致病微生物，比抗菌素更强，10nm大小的纳米银颗粒独特抗菌机理可迅速直接杀死细菌，使其丧失繁殖能力，因此，无法生产耐药性的下一代，能有效避免因耐药性而导致反复发作久治不愈。

本发明创造性地将氯诺昔康和纳米银进行组合研究，通过现有已知的药物制剂学技术制备成各种外用制剂，局部应用在人体的各种疼痛部位，在发挥氯诺昔康抗炎镇痛的药效的同时，也发挥了纳米银的抗菌、消炎、修复再生的功效。尤其是对手术后创口或各种皮肤外伤(包括烧伤、烫伤)创面的止痛、抗菌、消炎的作用更为明显。

发明内容：

本发明的目的是制备了一种的药物组合物，包括氯诺昔康与纳米银。该组合物用于人体的各种疼痛部位，特别适用于手术后创口或各种皮肤外伤创面(包括烧伤、烫伤)的止痛和抗菌消炎。

本发明的该组合物的用途为：可用于制备外用给药制剂，作用于身体疼痛部位，用于治疗各种原因，包括手术创口或各种皮肤外伤引发的疼痛、发炎的症状。

本发明的药物组合物，其特征在于，所述的氯诺昔康与纳米银的重量比为1∶0.01～20，优选1∶0.1～10。

我们惊奇地发现：氯诺昔康与纳米银形成的药物组合物中，两者均可以以很高的皮肤渗透速率进入皮肤创伤面的软组织体液中，快速达到稳定的治疗浓度，起到抗菌、消炎和止痛的作用；我们还发现，该组合物适用性非常广泛，可以制成各种临床上需要的外用剂型，以满足各种临床需要(包括手术创口和各种皮肤外伤)，如：制成以控释膜控制药物稳定释放的储库型透皮贴剂、以骨架型压敏胶为控释介质的骨架型透皮贴剂、以水凝胶为控释介质的凝胶型透皮贴剂、膏剂、喷雾剂、栓剂等外用剂型。

本发明的药物组合物，在制备外用制剂过程中，可以加入成型材料或各种制剂所需基质，如卡波姆、聚异丁烯压敏胶等等。

本发明的药物组合物，在制备外用制剂过程中，可以加入增加助溶物质以增加氯诺昔康、纳米银溶解度，比如吐温-80、精氨酸、乙醇、甘油等。

本发明的药物组合物，在制备外用制剂过程中，可以加入透皮吸收促透剂，首选为氮酮、油酸或它们的混合物。还可以加入肉豆蔻异丙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸乙酯、吐温-80、冰片或它们的混合物。

将本发明的药物组合物应用于外用制剂的制备，具体制备方法如下：

凝胶型透皮贴剂制备方法为：将该组合物与适宜的凝胶基质混合均匀，经固化制成具凝胶特性的半固体或稠厚液体。涂于背衬材料上，再覆盖上保护层。按需要尺寸切割，包装，即制成含该组合物的凝胶型透皮贴剂。

储库型透皮贴剂制备方法为：将该组合物与适宜的高分子材料或聚合物混合，形成药物贮厍；另将胶黏剂涂布于保护层上，加热干燥，覆以控释膜，制成复合膜材；调整复合膜材的控释膜面向上，将上述药物贮库置于控释膜上，覆以背衬层，将药物贮库封闭于控释膜层与保护层之间，按需要尺寸切割，包装，即制成含该组合物的储库型透皮贴剂。

骨架型透皮贴剂制备方法为：将该组合物与适宜的高分子黏性材料或压敏胶混合，涂于背衬材料上，加热烘干，再覆盖上保护层，按需要尺寸切割，包装，即制成含该组合物的骨架型透皮贴剂。

膏剂制备方法为：将该组合物与适宜的软膏和/或乳膏剂基质混合均匀，制成含该组合物的膏料，封装于软膏管(锡管、铝管或塑料管)、金属盒等适宜包装容器中，即制成含该组合物的膏剂。

喷雾剂的制备方法为：将该组合物与适宜的抛射剂混合均匀，装入特定容器中，即制成含该组合物的喷雾剂。

栓剂的制备方法为：将该组合物与适宜的栓剂基质混合均匀，注模成型，室温下冷却，脱模，包装，即制成含该组合物的栓剂。

本发明所述的外用制剂与创口及皮肤表面接触的部分都可以输出药物，起效迅速。外用制剂中药物分布均匀，释药速率均一、稳定；每给药1次，疗效持续可长达1-7天。

具体实施方式：下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。

实施例1药物组合物的处方比例为：

氯诺昔康：2.5g

纳米银：0.25g

实施例2药物组合物的处方比例为：

氯诺昔康：4.0g

纳米银：40.0g

实施例3药物组合物的处方比例为：

氯诺昔康：8.0g

纳米银：0.1g

实施例4药物组合物的处方比例为：

氯诺昔康：2.5g

纳米银：37.5g

实施例5制备凝胶型透皮贴剂：

将本发明的药物组合物，用于制备凝胶型透皮贴剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：

①将氯诺昔康、纳米银分别溶解分散于预先准备好的精氨酸乙醇水溶液中，加入油酸，混合均匀；②在搅拌下，将卡波姆980加入上述溶液中，使其溶涨，混合均匀；③经乙二胺四乙酸二钠固化制成具凝胶特性的半固体状；涂布于背衬材料上，再覆盖上保护层。④按需要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的凝胶型透皮贴剂。

实施例6制备储库型透皮贴剂：

将本发明的药物组合物，用于制备储库型透皮贴剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：(氯诺昔康组合物制备方法同实施例1)

①药物储库层配制：取氯诺昔康、纳米银、氮酮分散溶解于预先准备好的精氨酸乙醇水溶液中，加入处方量羟乙基纤维素，搅拌，使羟乙基纤维素溶涨，并混合均匀，备用。

②复合膜材制备：按粘胶层处方准确称取乙醇，加入硅橡胶压敏胶中，充分混合至均匀。将混匀的胶浆涂于保护层上，干燥，将控释膜面与粘胶层面相向复合，得到3层结构的复合膜材。

③将复合膜材的控释膜面向上，将药物储库层定量注射于复合膜材上，加背衬层真空复合，制成储库型贴片。

④按规定尺寸进行切割，包装，即得。

实施例7制备膏剂：

将本发明的氯诺昔康组合物，用于制备膏剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：

①将氯诺昔康、纳米银、月桂醇硫酸钠、丙二醇、尼泊金甲酯预先准备好的吐温-80乙醇水溶液中，并加热至75℃，保温，备用；②取硬酯醇与白凡士林在水浴上熔化，加热至75℃，加入至①所述混合溶液中，搅拌至冷凝。③通过胶林磨或匀化器以增进产品的均匀性。④包装，即制成含药物组合物的膏剂。

实施例8制备骨架型透皮贴剂：

将本发明的药物组合物，用于制备骨架型透皮贴剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：

①将氯诺昔康、纳米银分散溶解于乙醇、丙酮混合液中，加入丙烯酸酯压敏胶压敏胶混合均匀。②将混匀的胶浆涂于背衬材料上，加热烘干，再覆盖上保护层。③按需要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。

实施例9制备喷雾剂：

将本发明的药物组合物，用于制备喷雾剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：

①将氯诺昔康、纳米银、油酸分散溶解于预先准备好的精氨酸乙醇水溶液中。②将上述混合液与二氯二氟甲烷混合均匀，分装于密闭的包装容器中，即得。

实施例10制备栓剂：

将本发明的药物组合物，用于制备栓剂的制备方法为：

按下述制备工艺进行制备：

①将氯诺昔康、纳米银、Pluronic F-68分散溶解于预先准备好的乙醇水溶液中，加入卡波姆934P混合均匀。②取硬脂、蜂蜡熔融后在60℃混合，超声10分钟，加入卡波姆混合物，混合均匀。③注模，室温下冷却，脱膜，包装，即得。

Claims (4)

1.一种药物组合物，其特征在于所述的组合物包括氯诺昔康和纳米银。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的氯诺昔康与纳米银的重量比为1∶0.01～20，更优选1∶0.1～10。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：该组合物用于人的各种身体疼痛部位，特别适用于手术创口或各种皮肤外伤创面(包括烧伤、烫伤)的止痛和抗菌消炎。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：可以用于制备外用药物制剂，作用于身体疼痛部位用于止痛和抗菌消炎。外用药物制剂包括贴剂、膏剂、喷雾剂、栓剂。