CN103784524A - 一种抗炎镇痛的中药复方透皮制剂的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂及其制备方法，该凝胶剂由具有抗炎镇痛作用的中药复方药物组合物、凝胶基质和透皮吸收促渗剂组成。该药物组合物以高乌头提取物和白芍提取物为活性成分，在抗炎镇痛方面具有显著的协同增效作用，其疗效明显优于单独使用高乌头总生物碱或白芍总苷，经皮给药可以使药物直达病灶，同时安全性进一步提高，该凝胶剂的动物药效试验表明其镇痛抗炎的药理作用明显确切，为临床提供了疗效更好，使用更方便的止痛复方透皮制剂。

Description

一种抗炎镇痛的中药复方透皮制剂的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及药物制剂领域及制剂方法，尤其是涉及一种抗炎镇痛的中药复方透皮凝胶剂及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎、癌症痛、慢性疼痛等疼痛性疾病，是严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织统计资料显示:全球风湿病患者约4亿人，在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者约有8000多万，我国类风湿性关节炎患病率为0.34%～0.36%，以此推算，约有400～500万类风湿性关节炎患者。因而，治疗疼痛病症愈来愈被人们所重视和关注。虽然目前治疗疼痛药物种类较多，但研究开发高效安全的疼痛药物仍是当务之急。

在疼痛的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多疼痛病症的中成药中，以有效部位为主要活性成分如高乌头总生物碱、白芍总苷、雷公藤甲素、延胡索乙素、青藤碱等中成药愈来愈受到人们的重视。治疗疼痛病症的药物大多需要长期用药，化学药品和个别中药单体成分长期用药后会引起严重的肾毒性、生殖毒性等副作用。因此，提供更加方便有效、具有协同增效作用、减少服药量的中药有效部位复方制剂具有重要的临床意义和重大的社会价值。

高乌头总生物碱是中药高乌头中的有效成分，其中所含高乌甲素是其有效成分之一，药效试验表明其同时通过外周和中枢发挥镇痛作用，与脑内单胺递质水平有密切关系。同时中枢Ca2+水平变化与刺乌头碱(LA)镇痛作用的产生有密切关系。外源性Ca2+注入改变生理条件下细胞内外Ca2+浓度而拮抗LA镇痛作用。临床上高乌甲素为非成瘾性镇痛药，具有较强的镇痛作用。本品还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿的作用。本品与呱替啶相比，镇压痛效果相当，起效时间稍慢，而维持时间较长;镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。可用于癌痛、头痛、牙痛、肩臂痛、颈椎痛、腰痛、结石痛、骨折外伤痛、风湿痛、术后疼痛、神经性疼痛、坐骨神经痛等。然而，高乌头总生物碱具有较高的毒副作用，其在临床上的使用受到一定限制。

白芍总苷具有较好的抗炎、免疫调节、镇痛、镇静等作用，一直是临床上治疗关节炎的常用药物。

本发明的高乌头总生物碱和白芍总苷联合用药时会产生协同增效作用，并且减小了高乌头总生物碱的毒副作用，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有镇痛抗炎作用的中药复方组合物透皮凝胶剂。采用高乌总碱与白芍总苷配伍通过皮肤给药，在提高安全性的前提下增加镇痛抗炎作用，采用凝胶剂形式通过皮肤进行给药，更利于高乌总碱的快速释放，迅速缓解或减轻疼痛症状。

技术方案：为了实现以上目的，本发明所述的一种具有镇痛抗炎作用的中药复方组合物透皮凝胶剂，该凝胶剂包括白芍总苷-高乌总碱组合物、透皮促渗剂、凝胶基质。

作为优选方案，所述的中药复方组合物透皮凝胶剂（即复方乌芍透皮凝胶剂），由0.5～2份白芍总苷-高乌总碱组合物、0.5～2份透皮促渗剂、15～30凝胶基质组成。作为进一步的优选方案，所述的复方乌芍透皮凝胶剂，由15～20份亲水性基质、1～2份促渗剂和1～2份白芍总苷-高乌总碱组合物所组成。

本发明以凝胶剂的可载药量，芍药苷和高乌甲素透过率为参考指标，考察亲水性基质、促渗剂和白芍总苷-高乌总碱组合物的用量组成，确定最佳的组成比例。

本发明采用选用星点设计试验表对聚丙烯酸钠（NP-700）、卡波姆、份微粉硅胶、甘氨酸铝、甘油的重量组成比例进行实验筛选，以凝胶剂的均匀性、可涂展性、粘度、剥离强度等外观性状和高乌甲素的累积渗透量为综合考察指标，确定亲水性基质由5～15份聚丙烯酸钠（NP-700）、0.5～2份卡波姆、5～15份微粉硅胶、0.2～0.5份甘氨酸铝、30～80份甘油组成。本发明采用亲水性凝胶基质，与亲脂性基质相比它具有的优点有：贴剂的可载药量大大增加，且能更有效的促进高乌头生物碱通过粘胶层释放，进入体内，生物利用度提高，疗效更好。

本发明以高乌甲素体外透皮时的经皮吸收速率、单位面积透过量和累积透过百分率为指标；筛选出对高乌甲素具有最佳促透效果的促透剂，作为优选方案，所述的促渗剂为氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑中的一种或几种。实验结果表明氮酮促透效果与空白组相比，经皮吸收速度提高近4倍，单位面积透过量提高2.58倍，作为更优的技术方案，选择氮酮Azone作为高乌甲素经皮给药的最佳促透剂。

一种制备含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂的方法，具体包括以下步骤：

(1)取卡波姆以水为溶剂溶胀，放置12h，搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)将聚丙烯酸钠（NP-700）、微粉硅胶、甘氨酸铝、白芍总苷-高乌总碱组合物用甘油溶解，加入促透剂一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，干燥，裁切，即得。

以上所述的制备方法中，所用到的聚丙烯酸钠（NP-700）、卡波姆、微粉硅胶、甘氨酸铝和甘油的重量比为5～15：0.5～2：5～15：0.2～0.5；30～80。

且以上制备方法制备得到的含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其中活性成分白芍总苷-高乌总碱组合物在含药基质层中占0.5～2份，促透剂在含药基质层中占0.5～2份。

有益效果：本发明提供的含白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂和现有技术相比具有以下优点：

1、本发明提供的含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其中含药基质层、促渗剂和白芍总苷-高乌总碱组合物各组成成分之间配比科学合理，其中亲水性基质选用聚丙烯酸钠（NP-700）、卡波姆、微粉硅胶、甘氨酸铝和甘油组成，亲水性基质各组成采用星点设计实验优选得到，亲水性基质相比亲脂性基质具有的优点有：贴剂的可载药量大大增加，且能更有效的促进高乌头生物碱通过粘胶层释放，进入体内，生物利用度提高，疗效更好；并且经过筛选，选用氮酮等作为促渗剂可以最大程度增加高乌头生物碱的透皮性能，增加单位面积累积透过量、经皮吸收速率和累积透过百分率，疗效更好。

2、本发明提供的含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，具有使用方便，作用时间长的优势，本发明提供的含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，可以长时间的贴敷于患处，透皮吸收后能维持稳定的血药浓度，在避免其毒性的同时发挥其良好的镇痛抗炎效果，且应用广泛，制备工艺可操作性强，易于实现工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，给出的实施例为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1、原料准备：

(1)白芍提取物

取白芍药材10kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，滤过，合并三次水提取液，回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量达到约70%，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用15L湿的HPD-300大孔树脂吸附，先用90L水洗，再用30%浓度乙醇75L解吸附，收集30%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得白芍总苷。其中芍药苷含量为83.02%。

(2)高乌头提取物

将高乌头药材10kg，粉碎成粗粉，用12倍pH2.0的盐酸水浸泡，过夜，第二日渗漉，收集15倍量的渗流液，上阳离子交换树脂柱，待渗漉液面下降到与柱表面相平时，停止，静置24小时，取出离子交换树脂，用氨水调pH至9.0～10.0，烘干，用95%乙醇回流2小时，回收乙醇至干，即得。所得的总生物碱的含量为85%，其中高乌甲素的含量在60%左右。

取高乌头药材10kg，粉碎成粗粉，加入85%乙醇(含5%的盐酸)浸泡3次，每次4小时，收集滤液，减压回收溶剂至无醇味，加水稀释至0.2g生药/ml，用HPD-300大孔树脂吸附，先使用3倍量树脂体积的水洗脱，弃去收集液，再用70%乙醇溶液洗脱5倍量的体积，收集70%乙醇洗脱液，减压回收乙醇并干燥，即得。所得的总生物碱的含量为73.1%,高乌甲素的含量为49.7%。

实施例2、

一种含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆1份加入30份水中充分溶胀，放置12h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）5份、微粉硅胶10份、甘氨酸铝0.2份、白芍总苷-高乌总碱组合物1.5份用30份甘油溶解，加入促透剂氮酮1份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。(批号001)。

实施例3、

一种白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆1份加入50份水中充分溶胀，放置12h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）10份、微粉硅胶5份、甘氨酸铝0.5份、白芍总苷-高乌总碱组合物1份用40份甘油溶解，加入促透剂氮酮2份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。(批号002)。

实施例4、

一种含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶胀，放置12h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）12份、微粉硅胶15份、甘氨酸铝0.5份、白芍总苷-高乌总碱组合物2份用50份甘油溶解，加入促透剂氮酮0.5份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。

实施例5、

一种含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶胀，放置12h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）15份、微粉硅胶15份、甘氨酸铝0.5份、白芍总苷-高乌总碱组合物2份用80份甘油溶解，加入促透剂油酸和氮酮共2份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。

实施例6、

一种含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆1份加入30份水中充分溶胀，放置12h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）15份、微粉硅胶8份、甘氨酸铝0.4份、白芍总苷-高乌总碱组合物2份用50份甘油溶解，加入促透剂油酸和氮酮共2份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。

实施例7、

一种含有白芍总苷和高乌总碱的中药复方透皮凝胶制剂，其制备方法为：

(1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶胀，放置16h，水浴加热溶解并搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)取聚丙烯酸钠（NP-700）10份、微粉硅胶10份、甘氨酸铝0.2份、白芍总苷-高乌总碱组合物1份用60份甘油溶解，加入促透剂丙二醇和薄荷脑共2份一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，自然晾干，至表面固化，切割成合适的大小，即得复方乌芍透皮凝胶剂。

实施例8、复方乌芍透皮凝胶剂药理活性实验。

1、热板法

1.1实验方法

水浴槽加满水，使水面接触热板，调节恒温装置，水温控制在55±5℃，室温20±1℃热板需预热10min。取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌性，每次一只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足或者跳离热板所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值。凡舔足时间小于5秒或大于30秒者弃之不用。将合格的小组随机分为5组(赋形剂组，阳性对照组，复方乌芍透皮凝胶剂高、中、低三个剂量组)，每组10只。在试验前24小时于小鼠腹部相同部位脱毛，脱毛面积约2.0×2.0cm²。24h后测定其给药前基础痛阈值。

受试药各组分别于小鼠腹部脱毛区贴由实施例1制备得到的批号001复方乌芍透皮凝胶剂，贴药面积为1.0×1.0cm²，每组给药量分别为低剂量60mg·kg^-1、中剂量120mg·kg^-1、高剂量240mg·kg^-1，赋形剂组贴相同面积空白贴，阳性对照组贴奇正消痛贴，给药面积与给药组相同。用医用胶布加以固定，每日外贴给药一次，连续给药三天，末次给药后的1,2,4,8h分别测定其反应时间，如60秒钟仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈值以60秒计算。

按下列公式计算痛阈提高百分率，痛阈提高百分率=(用药后平均反应时间-用药前平均反应时间)/用药前平均反应时间×100%。

1.2实验结果

以痛阈提高百分率为纵坐标，给药后不同时间为横坐标作图以示量效、时效关系。

简化随机概率法计算有效药物在一定时限内痛阈提高ED₅₀及其95%可信限度，结合统计检验，比较各组作用强度。检验方法为t-检验。具体实验结果如表1所示。

表1各组小鼠热板法疼痛实验痛阈值的比较

与赋形剂组比较^△P<0.05，^△△P<0.01

2.醋酸扭体法

2.1实验方法

取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组(空白组，阳性对照组，复方乌芍透皮凝胶剂高、中、低三个剂量组各10只)。在试验前24小时于小鼠腹部相同部位脱毛，脱毛面积约2.0×2.0cm²。受试药各组分别于小鼠腹部脱毛区贴由实施例2制备得到的批号002复方乌芍透皮凝胶剂，每组给药量分别为低剂量60mg·kg^-1、中剂量120mg·kg^-1、高剂量240mg·kg^-1，空白贴组贴相同面积空白贴，阳性对照组贴奇正消痛贴，给药面积与给药组相同。每日外贴给药一次，连续给药三天，末次给药6h后，腹腔注射0.6%醋酸水溶液(10mL/kg)，然后将小鼠单独放入透明的塑料笼中，计数其在20min内的扭体次数。

按下列公式计算抑制率：抑制率=(空白组平均次数-治疗组平均次数)/空白组平均次数×100%。

2.2实验结果

将给药各组动物扭体平均数与对照组扭体平均数比较，进行统计学t-检验。具体实验结果如表2所示：

表2复方乌芍透皮凝胶剂对小鼠腹腔注射醋酸后扭体次数的影响(n=10)

组别	剂量mg/kg	给药面积/cm2	平均扭体次数	镇痛百分率（%）
					空白贴剂组		2	34.3±12.3
奇正消痛组	120	2	15.6±13.0△△	54.50
					低剂量组	60	0.5	21.5±11.0△	37.23
中剂量组	120	1	12.3±9.6△△	64.23
					高剂量组	240	2	4.1±4.5△△	88.06

注：与空白贴剂组比较^△P<0.05，^ΔΔP<0.01

由以上小鼠热板法和醋酸扭体法实验结果表明，本发明提供的复方乌芍透皮凝胶剂具有很好的镇痛和抗炎效果，能明显提高小鼠的痛阈值，并且呈现一定的量效关系，复方乌芍透皮凝胶剂高、中剂量组和空白组比较具有明显统计学意义，且和阳性对照组相比，显示了更优越的镇痛抗炎效果，因此本发明提供的复方乌芍透皮凝胶剂有望开发成为新一代的镇痛抗炎透皮制剂。

现在已经详细描述了本发明的实施方案，相信采用前面所公开的内容，对本领域技术人员来说很明显可以做很多改进和变化，可最大限度的应用本发明，而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都认为是本发明的范围之内，因此，前面优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (9)

1.一种具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于：该凝胶剂由0.5～2份白芍总苷-高乌总碱药物组合物，0.5～2份透皮促渗剂，15～30份凝胶基质组成。

2.根据权利要求1所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于：所述透皮促渗剂为氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于：所述凝胶基质由5～15份聚丙烯酸钠、0.5～2份卡波姆、5～15份微粉硅胶、0.2～0.5份甘氨酸铝、30～80份甘油组成。

4.根据权利要求1-3任一项所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于：所述药物组合物由高乌头提取物和白芍提取物作为活性成分以及药学上可接受的载体组成，其中所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在50%以上，其中高乌甲素的含量在40%；所述的白芍提取物中芍药苷的含量在50%以上。

5.根据权利要求4所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于：所述的白芍总苷-高乌总碱药物组合物中高乌头提取物和白芍提取物的重量配比为1:2～l0。

6.根据权利要求4所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于，所述的白芍提取物中芍药苷的含量在80%以上。

7.根据权利要求4所述的具有镇痛抗炎作用的中药复方透皮凝胶剂，其特征在于，所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在80%以上，其中高乌甲素的含量在60%。

8.权利要求1～3所述任意一种中药复方透皮凝胶剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)取卡波姆以水为溶剂溶胀，放置12～24小时，搅拌混匀，得透明状粘稠液体，作为A相，备用；

(2)将聚丙烯酸钠、微粉硅胶、甘氨酸铝、白芍总苷-高乌总碱组合物用甘油溶解，加入促透剂一起搅拌溶解混匀，作为B相，备用；

(3)将A相少量多次加入B相中搅拌混匀，超声脱气，趁热涂布于医用无纺布上，干燥，裁切，即得。

9.根据权利要求1所述的白芍总苷-高乌总碱药物组合物在制备镇痛抗炎药物中的应用。