JP2020535224A - 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 - Google Patents

二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 Download PDF

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Abstract

膜及びマイクロシーブを組み合わせた二重エマルション技術を使用して、マイクロ粒子を調製する方法が提供される。特に本発明は、活性剤を含む第一相を調製する工程；担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；第一相及び第二相を膜に通過させて一次エマルションを形成する工程；一次エマルションを連続相中でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程：を含むマイクロ粒子を調製する方法に関する。

Description

本発明は、均一の粒径及び狭い粒度分布を有するマイクロ粒子を調製する方法に関する。本発明は更に、膜及びマイクロシーブを組み合わせて二重エマルション技術を使用した、マイクロ粒子を調製する方法に関する。
ポリマーのマイクロ粒子中への薬学的な活性剤のカプセル化は、血液内での治療薬の濃度を延長することができる。活性剤の放出は、ポリマーの種類及びカプセル化される活性剤に依存して数か月まで延長されてもよい。
多くの手段が、徐放のために、ポリマーのマイクロ粒子への活性剤のカプセル化に使用されてきた。それらの多くは相分離（米国特許第4,673,595号明細書、欧州特許第0,052,510号明細書）、溶融押出後の凍結粉砕（米国特許第5,134,122号明細書、第5,192,741号明細書、第5,225,205号明細書、第5,431,348号明細書、第5,439,688号明細書、第5,445,832号明細書及び第5,776,885号明細書）及び一次エマルションの蒸発（油／水）（米国特許第4,389,330号明細書及び第5,945,126号明細書）に基づく。
非水溶性又は疎水性の薬は、上述の手段により調製されるマイクロ粒子中にうまく保持される。しかしながら、水溶性又は親水性の薬のカプセル化には、低いカプセル化効率により難しい課題がある。親水性薬の非効率なカプセル化の問題は、二重エマルション化技術を使用して克服され得る。
マイクロ粒子を調製するための二重エマルション技術は、ｗ／ｏ／ｗ、ｏ／ｗ／ｏ、ｓ／ｏ／ｗ、ｗ／ｏ／ｏ及びｓ／ｏ／ｏなど（ｗ：水、ｏ：油、ｓ：固体）のような複数のエマルションの形成に関する。この方法は、親水性及び疎水性の薬両方のカプセル化に使用され得る。特に水−油−水（ｗ／ｏ／ｗ）の種類の二重エマルション技術は、ペプチド、タンパク質、ワクチン及び核酸などの親水性の薬を、マイクロ又はナノスケールの形態でポリマー化マイクロスフェア中にカプセル化することに一般に適用されてきた。ｗ／ｏ／ｗの方法は、揮発性の有機溶媒を使用してポリマーを溶解すること、及び油相を形成することから始まる。薬の水溶液（すなわち水性相）は、油相に分散され、一次エマルション（w／ｏ）を形成する。得られた一次エマルションは、その後より大きな水性相に加えられ、二次エマルションを形成する（ｗ／ｏ／ｗ）。二次エマルションは、その後数時間撹拌され、有機溶媒を揮発させ、マイクロ粒子を固まらせる。
米国特許第4,652,441号明細書は、マイクロカプセルの放出延長を行うためのｗ／ｏ／ｗ法を開示しており、生物学上活性なポリペプチド並びにゼラチン、アルブミン、ペクチン及び寒天からなる多くの群から選択される薬保持基質を含む内部水性層と、乳酸−グリコール酸コポリマー、又は乳酸ポリマーのポリマー基質を含む油層とを含む、油中水（ｗ／ｏ）エマルションを調製し、その後５０００センチポイズ以上の粘度に前記内部水性相を増粘又は固化させ、最後に第三水性層と得られたエマルションとを混合して、水／油／水の三重の層（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションを与え、その後オイル層中の溶媒を脱着することを含む。内部の水性層、油層、及び第三水性層のエマルション化は、従来の分散技術により達成され得る。例えば、断続的な振とう、プロペラミキサー、タービンミキサー又は同様のものの方法による撹拌、コロイドミル操作、機械的均質化、超音波処理などが利用される。
そのような従来の分散技術はいくつかの制約がある。例えば、これらの技術は、容器内の乱流の変化した領域を作ることにより、エマルションの調製に乱流条件を利用する。結果として、容器のいくつかの領域（典型的には羽根及び壁の近く）は、より高い乱流を生み出す一方、他の（羽根及び壁から離れている）領域はより低い乱流を生み出す。容器内の変化する乱流は、生成する一次エマルション及び二次エマルションの粒径調整において困難をもたらし、最終的には、広い粒度分布、及び得られるマイクロ粒子径のバッチ間変動をもたらす。マイクロ粒子の粒度分布及び粒径は、薬放出速度及び注射通過能に影響を直接与えるため、粒度分布及び粒径は比較的狭く、均一であることが重要である。
従来の分散技術の使用は、乱流及び高いせん断力に非常に敏感である、タンパク質、ペプチド及び生物由来物質などの特定の活性剤を含むマイクロ粒子を調製する場合、問題がある。高いせん断に長時間暴露することは、活性剤の非活性化（例えばタンパク質の変性又は凝集）及び分解をもたらし得る。
米国特許第4,673,595号明細書 欧州特許第0,052,510号明細書 米国特許第5,134,122号明細書 米国特許第5,192,741号明細書 米国特許第5,225,205号明細書 米国特許第5,431,348号明細書 米国特許第5,439,688号明細書 米国特許第5,445,832号明細書 米国特許第5,776,885号明細書 米国特許第4,389,330号明細書 米国特許第5,945,126号明細書 米国特許第4,652,441号明細書
そのような制約を克服するため、本発明は、水性相及び油相を混合する間に機械的な撹拌及び乱流を最小限にする層流条件を利用することによりマイクロ粒子を調製する方法を記載する。再現性、エマルション小球粒径の制御及び一次エマルションの安定性が向上し、マイクロ粒子の均一な粒径及び狭い粒度分布を一貫して提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体を含む第二相を調製する工程；及び（ｃ）第一相及び第二相を膜に通過させて安定な一次エマルションを形成する工程を含む、安定な一次エマルションを調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて安定な一次エマルションを形成する工程を含む、安定な一次エマルションを調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を膜に通過させて一次エマルションを形成する工程；及び（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程を含む、二次エマルションを調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を膜に通過させて、一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含むマイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤としてリュープロリドアセテートを含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤としてリュープロリドアセテートを含む第一相を調製する工程；（ｂ）ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）ポリマー及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤としてリュープロリドアセテート及び水を含む第一相を調製する工程；（ｂ）ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）ポリマー及びジクロロメタンを含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）ジクロロメタンを除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤としてリュープロリドアセテートを含む第一相を調製する工程；（ｂ）ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸ポリマー及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を織り合わせた繊維に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相をオープンセル構造に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含む、マイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相をマイクロシーブに通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含むマイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、（ａ）活性剤及び溶媒を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を膜に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含むマイクロ粒子を調製する方法を提供する。
本発明の一態様は、本発明の方法により提供されるマイクロカプセル化活性剤及びマイクロ粒子を提供する。
本発明に従ってマイクロ粒子を調製するために適切な、織り合わせた繊維（ＩＷＦ）の一実施態様を示す。 本発明に従ってマイクロ粒子を調製するために適切な、オープンセル構造（ＯＣＳ）の一実施態様を示す。 本発明に従ってマイクロ粒子を調製するために適切な、マイクロシーブの一実施態様を示す。 マイクロシーブ単独の使用、ＩＷＦ単独の使用及びＩＷＦ及びマイクロシーブ両方を使用して調製されるマイクロ粒子の粒度分布のグラフを描く。 マイクロ粒子の３回の再現性のあるバッチの粒度分布のグラフを描く。 本発明のマイクロ粒子を調製するための方法を実行するための配置を示す。
本発明の化合物、組成物、処方、装置、方法又は使用が開示及び記載される前に、下記に記載される態様は、特定の化合物、組成物、処方、装置方法又は使用に限定されずに、従ってもちろん変化してもよいことが理解されるべきである。また、本明細書内で使用される専門用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであって、限定される意図はないことも理解されるべきである。
本明細書内及び添付の特許請求の範囲内で使用されるように、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の単数形は、文脈で明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことが注意されるべきである。したがって、例えば、「活性剤」の表現は、２以上のそのような剤などの混合物を含む。
本発明は、均一粒径及び狭い粒度分布を有するマイクロ粒子を調製する方法に関する。本発明は、更に、膜及びマイクロシーブを組み合わせた二重エマルション技術を使用して、マイクロ粒子を調製する方法に関する。
一実施態様において、本発明は、（ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；（ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；（ｃ）第一相及び第二相を膜に通過させて一次エマルションを形成する工程；（ｄ）一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；及び（ｅ）溶媒を除去してマイクロ粒子を形成する工程を含むマイクロ粒子を調製する方法に関する。
本明細書内で使用される用語「マイクロ粒子」は、「粒子」、「マイクロスフェア」又は「球状微粒子」と代替でき、粒子のマトリックス又はバインダーとして役に立つ、担体を含む粒子を表す。マイクロ粒子は、担体マトリックス中に分散又は溶解させた、活性剤又は他の基質を含有してもよい。マイクロ粒子は、大抵球状の粒子から構成されるが、時々マイクロ粒子は不揃いな形であってもよい。均一のマイクロ粒子は、サブミクロン〜ミリメートルの粒度範囲（直径）内であり得る。いくつかの実施態様において、約０．１μｍ〜約３００μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２００μｍ、より好ましくは約２μｍ〜約１５０μ、及び更に好ましくは約５μｍ〜約１００μｍの平均直径を有する、均一なマイクロ粒子が調製され、それによって患者へのマイクロ粒子の投与は、標準規格注射針で行われ得る。
本明細書内で使用される用語「狭い粒度分布」は、実質的に単分散である粒度分布を有する、マイクロ粒子を表す。本発明の方法により得られ得る、マイクロ粒子の変動係数（％ＣＶ）は、＜約３０％、好ましくは＜約２０％、より好ましくは＜約１０％である。
本明細書内で使用される用語「活性剤」は、「生物活性剤」、「薬学活性剤」又は「薬」と代替でき、生物活性を有し、及び治療、診断、治癒、軽減、（すなわち予防的に）阻止、改善、調節に使用され、又は病気、疾患、感染などに対して他の好ましい効果を有する剤を表す。活性剤は、所定の生理的な環境に置かれた後に、生物活性又はより生物活性になるプロドラッグも含む。
様々な形態活性剤が使用され、周辺組織又は体液にマイクロ粒子から放出される能力がある。その目的で、液体又は固体の活性剤は、本明細書内に記載されるマイクロ粒子内に組み込まれ得る。したがって、活性剤は、酸性、塩基性、又は両性の塩であり得る。いくつかの実施態様において、活性剤は非イオン性分子、極性分子、又は水素結合能力のある分子錯体であり得る。活性剤は、例えば、非荷電の分子、分子錯体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマー薬物複合体の形態、又は他の形態でマイクロ粒子内に含まれ、生物学的若しくは薬学的に効果的な活性を提供し得る。
塩の例は、活性剤がアミノ基などの塩基性基を有する場合に、（無機遊離酸としても表される）（例えば、炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、などの）無機酸、（有機遊離酸としても表される）（例えば、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、などの）有機酸または同種のものとの塩を含む。
塩の例は、活性剤が、カルボン酸などの酸性基を有する場合に、（無機の遊離塩基としても表される）（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウムマグネシウムなどのアルカリ土類金属、などの）無機塩基、（有機の遊離塩基としても表される）（例えば、トリエチルアミンなどの有機アミン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸などの）有機塩基または同種のものとの塩を含む。更に、生理学的に活性なペプチドは、金属錯体化合物（例えば、銅錯体、亜鉛錯体など）を形成してもよい。
本明細書内でマイクロ粒子に組み込まれ得る活性剤の例は、限定しないが、アミノ酸、タンパク質、ホルモン、酵素、抗体、抗体断片などを含むペプチド、サイトカイン、ワクチン、ポルフィリン、多糖、アプタマー、ｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、アプタマー、アンチセンス核酸などの核酸、アンチセンス核酸類似体など、色素、脂質、細胞、ウイルス、化学療法薬、抗菌薬、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰薬、鎮静薬、睡眠剤、神経遮断薬、筋弛緩剤、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、抗糖尿病薬、抗高脂血症剤、抗凝血剤、溶血剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管新生抑制剤を含む。
ペプチドの例は、２以上のアミノ酸からなるもの、好ましくは２〜６０のアミノ酸からなるものを含み、約２００〜約８００００の分子量を有する。ペプチドは、好ましくはＬＨ−ＲＨ（黄体ホルモン−放出ホルモン）又はそれらの類似体である。ＬＨ−ＲＨ類似体の例は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト及びＬＨ−ＲＨアンタゴニストを含む。
他のペプチドの例は、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、オクトレオチド又はオクトレオチドアセテートなどのそれらの薬剤的に許容可能な塩、エキセナチド、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えば、エビラチド）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン−放出ホルモン［ＴＲＨ］及びそれらの塩及び誘導体、甲状腺−刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体［デスモプレシン］、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン（例えば、α−、β−及びγ−インターフェロン）、インターロイキン（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２）、タフトシン、サイモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）及びそれらの誘導体、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えば、ＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形態形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えば、ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、リゾチーム塩化物、ポリミクシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、並びにエンドセリン−アンタゴニストのペプチドを含む。
化学療法剤の例は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、メルカプトプリンリボシド、チオグアニン）、抗がん抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、アクチノマイシン）及び植物由来抗がん剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル並びにエストラムスチンを含む。
抗生物質の例は、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン塩酸塩、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モチサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン及びアズトレオナムを含む。
解熱剤、鎮痛剤及び消炎剤の例は、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナク、インドメタシン、モルヒネ、ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファーノール、オキシモルフィンを含む。
鎮咳去痰剤の例は、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン塩酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、アロクラミド塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、ピコペリダミン塩酸塩、クロペラスチン、プロトキロール塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩及びテルブタリン硫酸塩を含む。
鎮静剤、睡眠剤及び神経遮断剤の例は、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、バロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビタール、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロンを含む。
筋弛緩剤の例は、プリジノールメタンスルホン酸塩、ツボクラリン塩化物及びパンクロニウム臭化物を含む。
抗てんかん剤の例は、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビタール、オクスカルバセピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニロイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸を含む。抗潰瘍薬の例は、メトクロプラミド及びヒスチジン塩酸塩を含む。
抗うつ薬の例は、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミンマレイン酸塩、ノキシプチリン、硫酸フェネルジン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ノルトリプチリン及びトラゾドンを含む。
抗アレルギー剤の例は、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニルアミンマレイン酸塩、塩酸トリペレナミン、塩酸メチジラジン、クレミゾール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩及びメトキシフェナミン塩酸塩を含む。
強心剤の例は、トランス−パイオキソカンファー、テオピロール、アミノフィリン及びエチレフリン塩酸塩を含む。
抗不整脈薬の例は、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール及びオクスプレノロールを含む。
血管拡張剤の例は、オキシフェドリン塩酸塩、ジルチアゼム、トラゾリン塩酸塩、ヘキソベンジン及びバメタン硫酸塩を含む。
降圧利尿剤の例は、ヘキサメトニウム臭化物、ペントリウム、メカミラミン塩酸塩、エカラジン塩酸塩及びクロニジンを含む。
抗糖尿病剤の例は、グリミジンナトリウム、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、フェンホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩及びメトホルミンを含む。
抗高脂血症剤の例は、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート及びベザフィブラートを含む。
抗凝血剤の例は、ヘパリンナトリウム、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン及びフェニンジオンを含む。
溶血剤の例は、トロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩を含む。
抗結核剤の例は、イソニアジド、エタンブトール及びｐ−アミノサリチル酸を含む。
麻薬拮抗剤の例は、レバロルファン酒石酸塩、ナロルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含む。
骨形成促進剤の例は、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−βおよびＩＧＦ−１などのポリペプチド、及び（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド及び２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジホスホン酸を含む。
血管新生抑制剤の例は、血管新生−抑制ステロイド、フマギリン及びフマギロールを含む。
いくつかの実施態様において、活性剤は水溶性又は水分散性であってもよい。いくつかの実施態様において、活性剤は、有機溶媒または無機溶媒などの溶媒に溶解又は分散してもよい。
本発明の実行において、水溶性活性剤は、親水性であり、室温（すなわち約２５℃）で水中１ｍｌ当たり２００μｇ超の溶解性を有する薬である。
本発明の実行において、水分散性活性剤は、疎水性であり、室温（すなわち約２５℃）で水中１ｍｌあたり２００μｇ以下（すなわち、未満又は同等）の溶解性を有する薬である。
いくつかの実施態様において、活性剤は好ましくはペプチドであり、より好ましくはＬＨ−ＲＨ又はその類似体、更に好ましくは、リュープロリド又はリュープロリドアセテートなどの薬学的に許容可能なその塩である。
いくつかの実施態様において、第一相は水性溶媒を含む水性相である。活性剤は水性溶媒に溶解又は分散してもよい。水性溶媒の限定しない一例は、水である。いくつかの実施態様において、水は別の混和性溶媒、例えばエタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、多くの他の水混和性極性溶媒と混合され得る。いくつかの実施態様において、第一相は、緩衝剤、塩、糖、界面活性剤、乳化剤及び／又は粘度調整剤又はそれらの組み合わせなどの他の添加剤を更に含んでもよい。
活性剤は、第一相に任意の望ましい質量／質量％で存在してもよい。例えば、活性剤は、制限しない、約５質量／質量％、１０質量／質量％、１５質量／質量％、２０質量／質量％、２５質量／質量％、３０質量／質量％、３５質量／質量％、４０質量／質量％、５０質量／質量％、６０質量／質量％、７０質量／質量％又は８０質量／質量％を含む、約１質量／質量％〜約９０質量／質量％で第一相に存在してもよい。
本明細書内で使用される用語「担体」は、現場で放出される予定の活性剤を捕捉し、カプセル化し、接着する若しくはそうでなければ含む、生分解性及び生体適合性ポリマー又は脂質を表す。
適切な生分解性ポリマーは、制限しないが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む前述のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリシュウ酸、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトカルボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ酸無水物及びポリホスファジン、又はそれらの誘導体またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施態様において、生分解性ポリマーは、親水性及び疎水性ポリマーのブロックコポリマーを含む。
いくつかの実施態様において、生分解性ポリマーの固有粘度は、約０．１ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇの範囲内であってもよい。いくつかの実施態様において、その範囲は約０．１ｄＬ／ｇ〜約１．０ｄＬ／ｇであってもよい。
いくつかの実施態様において、生分解性ポリマーの分子量は、約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約５，０００〜約１００，０００ダルトン、より好ましくは約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの範囲内である。
いくつかの実施態様において、生分解性ポリマーは、固有粘度約０．２ｄＬ／ｇ及び１７，０００ダルトンの分子量のポリ（ｄ，ｌ−乳酸）であってもよい。商業的に利用可能な適切な製品は、Ｐｕｒａｓｏｒｂ（登録商標）ＰＤＬ０２Ａである。
いくつかの実施態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）又はＰＬＧＡであってもよい。ラクチド対グリコリドのモル比は（４５−９５）：（５−５５）の範囲内であってもよい。別の実施態様において、ラクチド対グリコリドのモル比は、５０：５０、６５：３５、７５：２５及び８５：１５であってもよい。
適切な脂質は、制限しないが、リン脂質、ジグリセリド、糖脂質、スフィンゴミエリン及びスフィンゴ糖脂質などの単一脂質及びコレステロール若しくはそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施態様において、第二相は、有機溶媒を含む油相である。担体は、溶媒中に溶解又は分散されてもよい。一般に、有機溶媒は、溶媒中の担体溶解性又はポリマー分散性に基づいて選択され得る。適切な溶媒は、制限しないが、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２-ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸ブチル、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、ペンタン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、アセトン、トルエン、酢酸ペンチル、酢酸ヘキシル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、酢酸プロピル、及びエタノール又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、第二相は、他の添加剤のうち、共溶媒、界面活性剤、乳化剤、又はそれらの組み合わせ、などの添加剤を更に含んでもよい。
担体は、望ましい質量／質量％で第二相に存在してもよい。例えば、担体は、第二相中に制限なく、約５質量／質量％、１０質量／質量％、１５質量／質量％、２０質量／質量％、２５質量／質量％、３０質量／質量％、３５質量／質量％、４０質量／質量％、５０質量／質量％、６０質量／質量％、７０質量／質量％又は８０質量／質量％を含む、約１質量／質量％〜約９０質量／質量％で存在してもよい。
第一相及び第二相は、ｗ／ｏエマルション（すなわち一次エマルション）を形成するように組み合わされる。ｗ／ｏエマルションは、担体を含むオイル層により実質的に包囲されている、内部層として活性剤を含む第一相を含む。いくつかの実施態様において、ｗ／ｏエマルションは、第一相及び第二相を膜に通過及び再循環させることにより調製されてもよい。
本明細書内で使用される用語「膜」は、規定された細孔径を有し、セラミック、金属、多孔質ガラス、及び高分子量のポリマーからなる群から選択される材料から作られる多次元構造を表す。いくつかの実施態様において、金属は、制限しないが、ステンレス鋼、モネル、インコネル、アルミニウム、チタニウム、ニッケル、白金、パラジウム、ロジウム、銅、クロム、真鍮、及び前述の合金を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは、制限しないが、熱硬化樹脂、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（カーボネート）、ポリ（プロピレン）及びパーフルオロエラストマーを含む。本発明による使用のための膜の性質は、マイクロ粒子の性質に依存して様々であり得る。
いくつかの実施態様において、膜は、約４０ｍｍ〜約６０ｍｍの直径、及び約０．０１〜約１ｍｍの厚さを有する。本発明による使用のための膜の寸法は、マイクロ粒子の生産スケールに基づいて調整され得る。
いくつかの実施態様において、膜は、約０．０１μｍ〜約２００μｍの平均孔径を有する。いくつかの実施態様において、膜は、約０．１μｍ〜約８０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約５０μｍ、より好ましくは約８μｍ〜約２１μｍの平均孔径を有する。いくつかの実施態様において、膜は、２１μｍ〜約５０μｍの平均孔径を有する。
いくつかの実施態様において、膜は、制限しないが、シート、チューブ、板を含むあらゆる形態であってもよい。いくつかの実施態様において、膜は親水性又は疎水性の表面を有する。
いくつかの実施態様において、膜は、制限しないが、織り合わせた繊維（ＩＷＦ）、オープンセル構造（ＯＣＳ）、マイクロシーブ、穿孔構造などを含む群から選択されてもよい。図１Ａ〜１Ｃは、本発明によるマイクロ粒子を調製するために適した、織り合わせた繊維（ＩＷＦ）、オープンセル構造（ＯＣＳ）、及びマイクロシーブの一実施態様を示す。
本明細書内で使用される用語「織り合わせた繊維」は、網目スクリーンを規定する多数の織り合わせた糸を表す。いくつかの実施態様において、織り合わせた繊維は、ステンレス鋼から作られ、直径約４７ｍｍ、及び厚さ０．１ｍｍを有する。
本明細書内で使用される用語「オープンセル構造」は、明らかな多孔スクリーンフィルターを表す。いくつかの実施態様において、オープンセル構造は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作られ、直径約４７ｍｍ及び厚さ約０．１ｍｍを有する。
本明細書内で使用される用語「マイクロシーブ」は、例えば半導体技術において適用されるような、フォトリソグラフィー又は同様の技術により製造される、正確に規定された多孔又はスリットを有するマイクロチャンネル装置表す。いくつかの実施態様において、マイクロシーブは、シリコーンから作られ、直径約４７ｍｍ及び厚さ約０．５ｍｍを有する。使用されるマイクロシーブの特定の実施態様は、本明細書内に参照して援用される、欧州特許第1 755 773号明細書に、出願人により記載される。
いくつかの実施態様において、第一相及び第二相は、流速約０．０１ｍｌ／分／ｃｍ２〜約１００ｍｌ／分／ｃｍ２で膜に通過される。いくつかの実施態様において、流速は、約０．０５ｍｌ／分／ｃｍ２〜約５０ｍｌ／分／ｃｍ２である。いくつかの実施態様において、流速は約５ｍｌ／分／ｃｍ２〜約４０ｍｌ／分／ｃｍ２であり、好ましくは約１０ｍｌ／分／ｃｍ２〜約３０ｍｌ／分／ｃｍ２であり、より好ましくは約１２．５ｍｌ／分／ｃｍ２〜約１７．５ｍｌ／分／ｃｍ２である。
いくつかの実施態様において、第一相及び第二相は、無菌の閉循環でポンプを用いて通過され、一次エマルションを形成する。ポンプは、制限しないが、蠕動ポンプ、遠心力ポンプ、ギアーポンプ、及びピストンポンプを含む。
いくつかの実施態様において、一次エマルションは、平均直径＜約１００μｍ、好ましくは平均直径＜約４０μｍ、及びより好ましくは平均直径＜約２０μｍを有するマイクロ液滴を含む。
いくつかの実施態様において、活性剤は、一次エマルション中に、一次エマルションの約０．１質量／質量％から約２５質量／質量％で存在する。いくつかの実施態様において、活性剤は、一次エマルション中に、一次エマルションの０．５質量／質量％〜約１０質量／質量％で存在する。いくつかの実施態様において、活性剤は、一次エマルション中に、一次エマルションの約１質量／質量％〜約５質量／質量％で存在する。
いくつかの実施態様において、担体は、一次エマルション中に、一次エマルションの約１質量／質量％〜約５０質量／質量％で存在する。
いくつかの実施態様において、他の方法は、制限しないが、静的ミキサー、ホモジナイザー、プロペラ、羽根、スターラーなどを含む一次エマルションを形成するために、選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、連続相は、水性溶媒を含む水性相である。水性相は適切な水性溶媒を含んでもよい。水性溶媒の一つの制限しない例は、水である。いくつかの実施態様において、水は、別の混和性溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、多くの他の水混和性極性溶媒と混合され得る。いくつかの実施態様において、連続相は、バッファー、塩、糖、界面活性剤及び／若しくは粘度調整剤、又はそれらの組み合わせなどの他の賦形剤を更に含んでもよい。
マイクロ液滴が、連続相内に形成された時点で、それらの凝集を抑制することが重要である。その目的で、連続層は、マイクロ液滴の凝集を実質的に抑制するための安定剤を含む。結果として、液滴の単一分散の性質が、連続相内で維持される。いくつかの実施態様において、安定剤は、界面活性剤又は親水性のコロイドであってもよく、制限されないが、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビタンエステルとspan及びtweenなどのそれらのエトキシレート、セルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのその誘導体、並びにポリエチレングリコール、又はその組み合わせを含む。連続相内の安定剤の濃度は、連続相の約０．１質量／質量％〜約１０質量／質量％であってもよく、使用される安定剤、一次エマルション及び連続相に依存する。いくつかの実施態様において、連続相は、水中に約０．１質量／質量％〜約１０質量／質量％、より好ましくは約０．５質量／質量％〜約５質量／質量％のポリビニルアルコール溶液であってもよい。
一次エマルション及び連続相は、組み合わせられて、ｗ／ｏ／ｗの二重エマルション（すなわち二次エマルション）を形成する。ｗ／ｏ／ｗエマルションは、内部相として活性剤を含む第一相を含み、第一相は、担体を含む第二相によって実質的に包囲されており、第二相は、連続相に実質的に包囲されている。いくつかの実施態様において、ｗ／ｏ／ｗエマルションは、一次エマルションをマイクロシーブに連続相内で通過させて調製され得る。
いくつかの実施態様において、他の方法は、制限しないが、静的ミキサー、ホモジナイザー、プロペラ、羽根、スターラーなどを含む二次エマルションを形成するよう選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、一次エマルション及び連続相は、無菌の閉循環でポンプを用いて通過させて、二次エマルションを形成する。ポンプは、制限しないが、蠕動ポンプ、遠心力ポンプ、ギアーポンプ、及びピストンポンプを含む。
二次エマルションが形成された時点で、マイクロ粒子は、典型的に有機溶媒を取り除くことにより、二次エマルションから典型的に形成され得る。有機溶媒は、適切な方法によって取り除かれ得る。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、水のような抽出液とともに有機溶媒を抽出することによって取り除かれてもよい。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、噴霧乾燥、減圧乾燥、溶媒エバポレーション、凍結乾燥又はそれらの組み合わせのような乾燥により取り除かれ得る。溶媒除去は、連続液抽出工程などの連続工程を使用して行われてもよい。
いくつかの実施態様において、有機溶媒は、蒸発して、マイクロ粒子を硬化させる。蒸発による溶媒除去は、温度、時間及び圧力によって制御され得る。いくつかの実施態様において、温度は約４℃〜約１００℃であってもよく、時間は約１時間から約２４時間であってもよい。
いくつかの実施態様において、二次エマルションはｏ／ｗ／ｏのエマルションであってもよい。例えば、活性剤がオイル相に溶解又は分散し、担体が水性相に溶解又は分散し得る。次に、オイル相が加えられて、二重エマルションを形成する。上記のどのようなプロセス工程もｏ／ｗ／ｏの二重エマルションの調製に使用され得る。
いくつかの実施態様において、一次エマルションはｗ／ｏエマルション、ｏ／ｗエマルション、又はあらゆる適切なエマルションであってもよい。いくつかの実施態様において、二次エマルションはｗ／ｏ／ｗエマルション、ｏ／ｗ／ｏのエマルション、又はあらゆる適切なエマルションであってもよい。
マイクロ粒子内に組み込まれる活性剤の量は、マイクロ粒子の約１質量／質量％〜約５０質量／質量％、好ましくは、約５質量／質量％〜約２５質量／質量％、より好ましくは約８質量／質量％〜約１５質量／質量％の範囲である。
下記実施例は、本発明の特定の実施態様を示すために含まれる。続く実施例に記載される技術は、本発明の実行によく機能するために、発明者によって発見された技術を表し、したがって、その実行に好ましい方式を構成するように考えられ得ることが当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本明細書に照らして、開示された特定の実施態様において、多くの変化が行われることを理解し、本発明の主旨および範囲から逸脱せずに、似ている又は同様の結果も得るべきである。
実施例１：
水性溶媒において活性剤を溶解させることによって、第一相を調整する。別法として、第一相を、水性溶媒中に活性剤を分散させることによって調製してもよい。そのような分散において、活性剤は、水性溶媒中にわずかにしか溶解しない。第二相は、担体を有機溶媒中に溶解させることによって調製する。第一相および第二相を膜に通過および再循環させて、一次エマルションを形成する。一次エマルションを、その後連続相内でマイクロシーブに通過させて、二次エマルションを形成する。有機溶媒は、二次エマルションから取り除かれ、硬化したマイクロ粒子の形成をもたらす。マイクロ粒子は、その後、あらゆる分離の従来方法によって、水性溶媒から分離され；流体はマイクロ粒子からデカンテーションされ、又はマイクロ粒子懸濁液が濾過され、又はシーブカラムが使用され得る。様々な他の分離技術の組み合わせが、必要であれば、使用され得る。マイクロ粒子は、その後従来の乾燥技術を使用して乾燥され、更に、サイズ分離が行われてもよい。
実施例２
マイクロ粒子を調整するための方法を行う設備を図４に示す。３４質量／質量％のリュープロリドアセテートを含有する第一相（水性相）を、水中にリュープロリドアセテートを溶解させることによって調製する。２５質量／質量％のポリ（ｄ，ｌ−乳酸）（Purasorb（登録商標） PDL 02A）を含有する、第二相（ポリマー溶液）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にポリ（ｄ，ｌ−乳酸）を溶解させることによって調製する。４質量／質量％のポリビニルアルコールを含有する連続層を、水中にポリビニルアルコールを溶解させることによって調整する。
第二相を、閉鎖系の容器（３）に注入ライン（１）を通じてポンプで注入する。第一相を、注入ライン（２）を通じてポンプで注入する。第一相および第二相を、ポンプ（４）によって、１０μｍ〜１２μｍの平均孔径を有する織り合わせた繊維（５）に流速１５ｍｌ／分／ｃｍ２で通過および再循環させて、一次エマルションを形成する。バルブ（６）を開放し、一次エマルションを流速０．６７ｍｌ／分／ｃｍ２で、４０μｍのマイクロシーブ（８）に、マイクロシーブ下で循環させた、連続相内で通過させて、二次エマルションを生産し、その後容器（９）に、移送する。容器（９）からの連続相を、マイクロシーブ下で、注入ライン（７）を通じて、ポンプ（１０）により、流速１７Ｌ／時間で循環する。二次エマルションの生産後、ＤＣＭを取り除き、硬化したマイクロ粒子を分離する。Coulter Counter Multisizer（登録商標）を用いて、マイクロ粒子の粒子径を分析する。
実施例３
実施例２の手順を、マイクロシーブ単独使用、ＩＷＦ単独使用、ＩＷＦおよびマイクロシーブ両方の使用により繰り返す。表１および図２は、実質的に単分散のマイクロ粒子がＩＷＦおよびマイクロ粒子両方の使用により得られることを示す。
実施例４
実施例２の手順を三回繰り返す。表２および図３は、実質的に単分散のマイクロ粒子の再現性を示す。
実施例５
２５質量／質量％のリュープロリドアセテートを含有する第一相（水性相）を、水中にリュープロリドアセテートを溶解させることにより調製する。２０質量／質量％のポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマー（モノマー比：７５／２５、平均モル質量：１７０００，粘度：０．２ｄＬ／ｇ）を含有する第二相を、ジクロロメタン中（ＤＣＭ）にポリマーを溶解させることにより調製する。０．５質量／質量％のポリビニルアルコールを含有する連続相を、水中にポリビニルアルコールを溶解させることによって調製する。
第二相を、閉鎖系の容器（３）に注入ライン（１）を通じてポンプで注入する。第一相を、注入ライン（２）を通じてポンプで注入する。第一相および第二相を、ポンプ（４）によって、１９μｍ〜２１μｍの平均孔径を有する織り合わせた繊維（５）に、流速１７ｍｌ／分／ｃｍ２で通過および再循環させて、一次エマルションを形成する。バルブ（６）を開放し、一次エマルションを流速０．５５ｍｌ／分／ｃｍ２（７）で、３０μｍのマイクロシーブ（８）に、マイクロシーブ下で循環させた、連続相（７）内で通過させて、二次エマルションを生産し、容器（９）に、移送する。容器（９）からの連続相を、マイクロシーブ下で、注入ライン（７）を通じて、ポンプ（１０）により、流速１５Ｌ／時間で循環する。二次エマルションの生産後、ＤＣＭを取り除き、硬化したマイクロ粒子を分離する。
（１） ・・・注入ライン
（２） ・・・注入ライン
（３） ・・・閉鎖系の容器
（４） ・・・ポンプ
（５） ・・・織り合わせた繊維
（６） ・・・バルブ
（７） ・・・注入ライン
（８） ・・・マイクロシーブ
（９） ・・・容器
（１０）・・・ポンプ

Claims (15)

  1. （ａ）活性剤を含む第一相を調製する工程；
    （ｂ）担体及び溶媒を含む第二相を調製する工程；
    （ｃ）前記第一相及び前記第二相を膜に通過させて、一次エマルションを形成する工程；
    （ｄ）前記一次エマルションを連続相内でマイクロシーブに通過させて二次エマルションを形成する工程；
    （ｅ）前記溶媒を除去し、マイクロ粒子を形成する工程：
    を含む、マイクロ粒子を調製する方法。
  2. 前記活性剤が、水溶性又は水分散性である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記活性剤が、ペプチド又は核酸である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ペプチドが、リュープロリドアセテート、オクトレオチドアセテート及びエキセナチドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記活性剤が、前記一次エマルションの約０．１質量／質量％〜約２５質量／質量％で前記一次エマルション中に存在する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記担体が、生分解性ポリマー又は脂質である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記生分解性ポリマーが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、前述のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリシュウ酸類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ酸無水物及びポリホスファジン類、若しくはそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記脂質が、リン脂質、ジグリセリド、糖脂質、スフィンゴミエリン、スフィンゴ糖脂質及びコレステロール、若しくはそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
  9. 前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸ブチル、四塩化炭素、ジ−エチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、ペンタン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、アセトン、トルエン、酢酸ペンチル、酢酸ヘキシル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、酢酸プロピル及びエタノール、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
  10. 前記膜が、織り合わせた繊維、オープンセル構造及びマイクロシーブからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記膜が、約１μｍ〜約５０μｍの平均細孔径を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記第一相及び前記第二相が、約０．０５ｍｌ／分／ｃｍ２〜約５０ｍｌ／分／ｃｍ２の流速で前記膜を通過する、請求項１に記載の方法。
  13. 前記連続相が、安定剤を含む水性相である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記安定剤が、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビタンエステル及びそれらのエトキシレート、セルロース及びそれらの誘導体、並びにポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 請求項１に記載の方法により調製されるマイクロ粒子。
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