BR112020006136A2 - método para a preparação de micropartículas pela técnica de dupla emulsão - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de micropartículas utilizando uma técnica de dupla emulsão que combina uma membrana e uma micropeneira. Particularmente, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de micropartículas compreendendo: a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e a remoção do solvente para formar as micropartículas.

Description

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS PELA TÉCNICA DE

DUPLA EMULSÃO Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de micropartículas com um tamanho uniforme e distribuições de tamanho estreitas. A presente invenção refere-se ainda a um método para a preparação de micropartículas utilizando uma técnica de dupla emulsão que combina uma membrana e uma micropeneira. Antecedentes da Invenção

[0002] O encapsulamento de agentes farmaceuticamente ativos em micropartículas de polímeros pode prolongar os níveis terapêuticos de fármacos no sangue. A liberação de agentes ativos pode ser prolongada até vários meses dependendo do tipo de polímero e dos agentes ativos encapsulados.

[0003] Várias abordagens têm sido usadas para encapsular agentes ativos em micropartículas de polímeros para liberação prolongada. A maioria destas baseia-se na separação de fase (Patente US 4.673.595, Patente EP 0.052.510), criopulverização após extração por fusão (Patentes US 5.134.122, US 5.192.741, US 5.225.205, US 5.431.348, US

5.439.688, US 5.445.832 e US 5.776.885) e evaporação de emulsão única (óleo/água) (Patente US 4.389.330 e US 5.945.126).

[0004] Os fármacos fracamente solúveis em água ou hidrofóbicos são retidos com sucesso dentro das micropartículas preparadas pelas abordagens acima mencionadas. No entanto, o encapsulamento de fármacos solúveis em água ou hidrofílicos apresenta um desafio difícil devido à baixa eficiência de encapsulamento. O problema de encapsulamento ineficiente de fármacos hidrofílicos pode ser superado utilizando-se uma técnica de emulsificação dupla.

[0005] A técnica de dupla emulsão para a preparação de micropartículas envolve a formação de múltiplas emulsões como A/O/A, O/A/O, S/O/A, A/0O/O e S/0/O, etc. (A: água, O: óleo, S: sólido). Este método pode ser usado para o encapsulamento de fármacos tanto hidrofílicos como hidrofóbicos. Em particular, o tipo água-óleo-água (A/O/A) de técnica de emulsão dupla foi comumente aplicado para encapsular fármacos hidrofílicos, tais como peptídeos, proteínas, vacinas e ácidos nucleicos em microesferas poliméricas em forma de micro- ou nano-escala. O método A/O/A começa com o uso de solvente orgânico volátil para dissolver o polímero e formar uma fase oleosa. A solução aquosa de fármaco (isto é, uma fase aquosa) é dispersa na fase oleosa para formar uma emulsão primária (A/O). A emulsão primária resultante é então adicionada a uma fase aquosa maior para preparar uma emulsão secundária (A/O/A). A emulsão secundária é então agitada por várias horas que permite que o solvente orgânico evapore e as micropartículas endureçam.

[0006] A Patente US 4.652.441 descreve um método A/O/A para produzir uma microcápsula de liberação prolongada, que compreende a preparação de uma emulsão água-em-óleo (A/0) compreendendo uma camada aquosa interna contendo um polipeptídeo biologicamente ativo, uma substância de retenção de fármaco para o mesmo selecionada a partir de um membro do grupo que consiste em gelatina, albumina, pectina e ágar e uma camada de óleo contendo uma substância polimérica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico ou polímero de ácido láctico, depois do espessamento ou solidificação da dita camada aquosa interna a uma viscosidade não inferior a cerca de 5000 centipoises e, finalmente, a mistura da emulsão resultante com uma terceira camada aquosa para dar uma emulsão água/óleo/água (A/O/A) e, então, dessorção do solvente na camada oleosa. A emulsificação da camada aquosa interna, da camada de óleo e da terceira camada aquosa pode ser efetuada através das técnicas de dispersão convencionais. Por exemplo, agitação intermitente, mistura por meio de um misturador de hélice, misturador de turbina ou similar, operação de moinho coloidal, homogeneização mecânica, ultrassonicação, etc.

[0007] Tais técnicas de dispersão convencionais têm várias limitações. Por exemplo, estas técnicas utilizam as condições de fluxo turbulento para a preparação de emulsão criando-se áreas variáveis de turbulência no vaso. Como resultado, algumas áreas do vaso produzem uma maior turbulência (tipicamente mais próxima às lâminas e paredes), enquanto outras áreas produzem menor turbulência (além das lâminas e paredes). A variação de turbulência dentro do vaso resulta em dificuldade no controle do tamanho da emulsão primária resultante e emulsão secundária e que eventualmente leva a amplas distribuições de tamanho e variações em lote para lote de tamanhos de micropartículas obtidas. Uma vez que as distribuições de tamanho e os tamanho das micropartículas afetam diretamente a taxa de liberação de fármaco e a capacidade de seringa, é importante que as distribuições de tamanho de partícula e tamanho sejam relativamente estreitas e uniformes.

[0008] O uso de técnicas de dispersão convencionais também apresenta problemas ao preparar micropartículas contendo certos agentes ativos, tais como proteínas, peptídeos e agentes biológicos, que são muito sensíveis à turbulência e altas forças de cisalhamento. Exposições de longo tempo para alto cisalhamento podem levar à desativação (por exemplo, desdobramento ou agregação de proteínas) e degradação do agente ativo.

[0009] A fim de superar tais limitações, a presente invenção descreve um método para a preparação de micropartículas utilizando condições de fluxo laminar que minimiza a agitação mecânica e a turbulência durante a mistura da fase aquosa e da fase oleosa. À reprodutibilidade, o controle sobre o tamanho de glóbulo de emulsão e a estabilidade da emulsão primária são aprimorados, o que consistentemente proporciona um tamanho uniforme e distribuições de tamanho estreitas de micropartículas. Descrição Resumida da Invenção

[0010] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de uma emulsão primária estável compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo; e (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar a emulsão primária estável.

[0011] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de uma emulsão primária estável compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo; e (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar a emulsão primária estável.

[0012] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de uma emulsão secundária compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; e (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar a emulsão secundária.

[0013] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0014] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0015] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo acetato de leuprolida como um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0016] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo acetato de leuprolida como um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo polímero poli(D,L- ácido láctico) e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0017] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo:

(a) a preparação de uma primeira fase compreendendo acetato de leuprolida como agente ativo e água; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo polímero poli(D,L- ácido láctico) e diclorometano; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do diclorometano para formar as micropartículas.

[0018] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo acetato de leuprolida como um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo polímero de ácido poli láctico-co-glicólico e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma fibra entrelaçada para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0019] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma estrutura de célula aberta para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0020] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) à preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma micropeneira para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0021] Um aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo e um solvente; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0022] Um aspecto da presente invenção fornece um agente ativo microencapsulado e micropartículas preparadas pelos métodos da presente invenção. Breve Descrição dos Desenhos

[0023] As Figuras 1A a 1C mostram uma realização de uma fibra entrelaçada (IWF), uma estrutura de células abertas (OCS) e uma micropeneira adequada para a preparação de micropartículas de acordo com a presente invenção.

[0024] A Figura 2 ilustra um gráfico de distribuições de tamanho de micropartículas preparadas utilizando-se somente peneira, utilizando somente IWF e utilizando ambas IWF e micropeneira.

[0025] A Figura 3 ilustra um gráfico de distribuições de tamanho de três bateladas reproduzíveis de micropartículas.

[0026] A Figura 4 mostra um conjunto para a realização de um método para a preparação de micropartículas da presente invenção. Descrição Detalhada da Invenção

[0027] Antes que os presentes compostos, composições, formulações, dispositivos, métodos ou usos sejam revelados e descritos, deve ser entendido que os aspectos descritos abaixo não são limitados a compostos específicos, composições, formulações, dispositivos, métodos ou usos e, como tais, naturalmente, podem variar. Deve-se também entender que a terminologia usada no presente é para o propósito de descrever aspectos específicos apenas e não se destina a ser limitante.

[0028] Deve ser observado que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" e “a” incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Assim, por exemplo, a referência a "um agente ativo" inclui misturas de dois ou mais de tais agentes, e semelhantes.

[0029] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de micropartículas com um tamanho uniforme e distribuições de tamanho estreitas. A presente invenção refere-se ainda a um método para a preparação de micropartículas utilizando uma técnica de dupla emulsão que combina uma membrana e uma micropeneira.

[0030] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de micropartículas compreendendo: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

[0031] O termo "micropartículas" como usado no presente é intercambiável com "partículas", "microesferas" ou "partículas microesféricas" e refere-se a partículas que compreendem um veículo que serve como uma matriz ou aglutinante da partícula. As micropartículas podem conter um agente ativo ou outra substância dispersa ou dissolvida dentro da matriz transportadora. As micropartículas são geralmente constituídas de partículas de forma esférica, embora às vezes as micropartículas possam ser de formato irregular. As micropartículas uniformes podem estar na faixa de tamanho (diâmetro) de submícron a milímetro. Em algumas realizações, as micropartículas uniformes tendo um diâmetro médio de cerca de 0,1 um a cerca de 300 um, de preferência de cerca de 1 um a cerca de 200 um, mais preferencialmente de cerca de 2 um a cerca de 150 um e, ainda mais preferencialmente, de cerca de 5 um à cerca de 100 um são preparadas, por meio da qual a administração das micropartículas a um paciente pode ser realizada com uma agulha de calibre padrão.

[0032] O termo "distribuição de tamanho estreita", como usado no presente, refere-se a micropartículas com uma distribuição de tamanho que é substancialmente monodispersa. O coeficiente de variação (% CV) das micropartículas que pode ser obtido por um método da presente invenção é de cerca de < 30%, de preferência de cerca de < 20% e, com maior preferência, de cerca de < 10%.

[0033] O termo "agente ativo", como usado no presente, é intercambiável com "agente bioativo", "agente farmaceuticamente ativo" ou "fármaco" e refere-se a um agente que tem atividade biológica e é usado para tratar, diagnosticar, curar, mitigar, prevenir (isto é, profilaticamente), melhorar, modular ou ter um efeito de outra forma favorável sobre uma doença, distúrbio, infecção e semelhantes. Os agentes ativos também incluem um pró- fármaco que se torna bioativo ou mais bioativo após ter sido colocado em um ambiente fisiológico pré-determinado.

[0034] Várias formas do agente ativo podem ser usadas, as quais são capazes de serem liberadas da micropartícula em tecidos ou fluidos adjacentes. Para este fim, um agente ativo líquido ou sólido pode ser incorporado nas micropartículas descritas no presente. Como tal, os agentes ativos podem ser sais ácidos, básicos ou anfotéricos. Em algumas realizações, os agentes ativos podem ser moléculas não-iônicas, moléculas polares, ou complexos moleculares capazes de ponte de hidrogênio. O agente ativo pode ser incluído nas micropartículas na forma de, por exemplo, uma molécula não carregada, um complexo molecular, um sal, um éter, um éster, uma amida, um conjugado de polímero de fármaco ou outra forma para fornecer a atividade biológica ou fisiológica eficaz.

[0035] Exemplos de um sal incluem, no caso em que o agente ativo tem um grupo básico, tal como um grupo amino, um sal com um ácido inorgânico (referido também como um ácido livre inorgânico) (por exemplo, ácido carbônico, ácido bicarbônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, etc.), um ácido orgânico (referido também como um ácido livre orgânico) (por exemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, etc.) ou similares.

[0036] Exemplos do sal incluem, no caso em que o agente ativo tem um grupo ácido, tal como um grupo carboxila, um sal com uma base inorgânica (referida também como uma base livre inorgânica) (por exemplo, metal alcalino, tal como sódio e potássio, metal alcalino terroso, tal como cálcio e magnésio, etc.), uma base orgânica (referida também como uma base livre orgânica) (por exemplo, aminas orgânicas, tais como trietilamina, aminoácidos básicos, tais como arginina, etc.) ou similares. Além disso, os peptídeos fisiologicamente ativos podem formar um composto de complexo metálico (por exemplo, um complexo de cobre, um complexo de zinco, etc.).

[0037] Exemplos de agentes ativos que podem ser incorporados em micropartículas incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos, peptídeos incluindo proteínas, hormônios, enzimas, anticorpos, fragmentos de anticorpos e semelhantes, citocinas, vacinas, porfirinas, polissacarídeos, ácidos nucleicos, tais como aptâmeros, iRNA, DNA, RNA, siRNA, RNAi, aptâmeros, ácido nucleico sem-sentido ou similares, análogos de ácido nucleico sem-sentido ou similares, corantes, lipídeos, células, vírus, agente quimioterápico, antibióticos, agentes antipiréticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, expectorantes antitussivos, sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares neurolépticos, antiepilépticos, agentes anti-úlcera, antidepressivos, — agentes — antialérgicos, — cardiotônicos, — agentes — antiarrítmicos, vasodilatadores, diuréticos hipotensivos, antidiabéticos, agentes anti-hiperlipidêmicos, anticoagulantes, hemolíticos, agentes antituberculose, antagonistas narcóticos, supressores de reabsorção óssea, promotores de osteogênese e inibidores de angiogênese.

[0038] Exemplos de peptídeos incluem um consistindo em 2 ou mais aminoácidos, preferencialmente um consistindo em 2 a 60 aminoácidos e tendo um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 80.000. O peptídeo é preferencialmente LH-RH (hormônio liberador de hormônio luteinizante) ou um análogo do mesmo. Exemplos de análogos de LH-RH incluem agonistas de LH-RH e antagonistas de LH-RH.

[0039] Exemplos de outros peptídeos incluem insulina, somatostatina, derivado de somatostatina, octreotídeo ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como acetato de octreotídeo, —exenatiday, hormônios de crescimento, prolactina hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), derivados de ACTH (por exemplo, ebiratida), hormônio estimulante de melanócito (MSH), hormônio liberador de tirotropina [TRH] e seus sais e derivados do mesmo, hormônio estimulante da tiroide (TSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), vasopressinay derivado de vasopressina [desmopressina], oxitocina, calcitonina, hormônio da paratireoide (PTH), glucagon, gastrina, sectina, pancreozimina, colecistocinina, angiotensina, lactogênio placentário humano, gonadotropina coriônica humana (HCG), encefalina, derivados de encefalina, endorfina, quiotorfina, intérferons (por exemplo, a-, B- e y-intérferons), interleucinas (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11 e 12), tuftsina, timopoietina, timosina, timostimulina,

fator humoral tímico (THF), fator tímico sanguíneo (FTS) e derivados dos mesmos, outros fatores tímicos, fator de necrose tumoral (TNF), fatores estimulantes de colônias (por exemplo, CSF, GCSF, GMCSF, MCSF), motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, caeruleina, bradiquinina, uroquinase, asparaginase, calicreína, substância P, fatores de crescimento semelhantes a insulina (IGF-I, IGF-II), fator de crescimento nervoso (NGF), fatores de crescimento celular (por exemplo, EGF, TGF-a, TGF-B, PDGF, FGF acídico, FGF básico), fator morfogênico ósseo (BMP), fatores de nutrição nervosa (por exemplo, NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF), fatores de coagulação sanguínea VIII e IX, cloreto de lisozima, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO) e peptídeos antagonistas de endotelina.

[0040] Exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, nimustina, ranimustina, carboquona), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 5-fluorouracila, tegafur, carmofur, UFT, doxifluridina, citarabina, enocitabina, mercaptopurina, ribosídeo de mercaptopurina, tioguanina), substâncias antibióticas anticâncer (por exemplo, mitomicina, adriamicina, daunorrubicina, epirubicina, pirarubicina, idarubicina, bleomicina, peplomicina, actinomicina) e agentes anticancerígenos derivados de plantas (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, camptotecina, irinotecano), cisplatina, carboplatina, nedaplatina, paclitaxel, docetaxel e estramustina.

[0041] Exemplos de antibióticos incluem gentamicina, dibecacina,y kanendomicina, lividomicina, tobramicina, amicacina, fradiomícina, sisomicina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, rolitetraciclina, cloridrato de doxiciclina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefaloridina, cefotiam, cefsulodinay cefmenoxima, cefmetazol, cefazolina, cefotaxima, cefoperazon, ceftizoxima, mochisalactama, tienamicina, sulfazecina e aztreonam.

[0042] Exemplos de agentes antipiréticos, analgésicos e agentes anti-inflamatórios incluem ácido salicílico, sulpirina, ácido flufenâmico, diclofenaco, indometacina, morfina, cloridrato de petidina, tartarato de levorfanol e oximorfona.

[0043] Exemplos de expectorantes antitussivos incluem cloridrato de efedrina, cloridrato de metilefedrina, cloridrato de noscapina, fosfato codeína, fosfato de diidrocodeína, cloridrato de alocramida, cloridrato de clofedanol, cloridrato de picoperidamina, cloperastina, cloridrato de protoquilol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de salbutamol e sulfato de terbutalina.

[0044] Exemplos de sedativos, hipnóticos e neurolépticos incluem alprazolam, amilobarbitona, barbitonay bentazepam, bromazepam, bromoperidol, Dbrotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluoproazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, baloperidol, lorazepam, lormetazepam, “medazepam, meprobamato, metaqualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zoplicona.

[0045] Exemplos de relaxantes musculares incluem metanossulfonato de pridinol, cloreto de tubocurarina e brometo de pancurônio.

[0046] Exemplos de antiepilépticos incluem beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metilsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloína, fensuximida, primidona, sultiame, ácido valpróico.

Exemplos de agentes anti-úlcera incluem metoclopramida e cloridrato de histidina.

[0047] Exemplos de antidepressivos incluem imipramina, clomipramina, maleato de trimipramina, noxiptilina, sulfato de feneridina, amoxapina, maprotilina, mianserina, nortriptilina e trazodona.

[0048] Exemplos de agentes antialérgicos incluem cloridrato de difenidramina, maleato de clorfeniramina, cloridrato de tripelenamina, cloridrato de metdilazina, cloridrato de clemizol, cloridrato de difenilpiralina e cloridrato de metoxifenilamina.

[0049] Exemplos de cardiotônicos incluem trans-paioxocânfora, teofilol, aminofilina e cloridrato de etilefrina.

[0050] Exemplos de agentes antiarrítmicos incluem propanol, alprenolol, bufetolol e oxprenolol.

[0051] Exemplos dos vasodilatadores incluem cloridrato de oxifedrina, ditiazem, cloridrato de tolazolina, hexobendina e sulfato de bametano.

[0052] Exemplos de diuréticos hipotensivos incluem brometo de hexametônio, pentolínio,

cloridrato de mecamilamina, cloridrato de ecarazina e clonidina.

[0053] Exemplos de antidiabéticos incluem glimidina sódica, glibenclamida, gliclazida, glipizida, cloridrato de fenformina, cloridrato de buformina e metformina.

[0054] Exemplos de agentes anti-hiperlipidêmicos incluem pravastatina sódica, sinvastatina, clinofibrato, clofibrato, simfibrato e bezafibrato.

[0055] Exemplos de anticoagulantes incluem heparina sódica, dipiridol, dipiridamol, nicoumalona e fenindiona.

[0056] Exemplos de hemolíticos incluem tromboplastina, trombina, menadiona sódica, sulfito de hidrogênio, acetomenaftona, ácido e-aminocapróico, ácido tranexâmico, sulfonato de carbazocromo sódico e metanossulfonato de adrenocromo monoaminoguanidina.

[0057] Exemplos de agentes anti-tuberculose incluem isoniazida, etambutol e ácido p- aminosalicílico.

[0058] Exemplos de antagonistas narcóticos incluem tartarato de levalorfan, cloridrato de nalorfina e cloridrato de naloxona.

[0059] Exemplos de promotores de osteogênese incluem polipeptídeos tais como BMP, PTH, TGF-B e IGF-1, e (2RAS)-(-)-N-[4(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetraidro-4-metil-7,8- metilenodioxi-5-0x0-3-benzotiepina-2-carboxamida e ácido 2-(3-piridil)-etano-1,1-difosfônico.

[0060] Exemplos de supressores de angiogênese incluem esteroide supressor de angiogênese, fumagina e fumagilol.

[0061] Em algumas realizações, o agente ativo pode ser solúvel em água ou dispersível em água. Em algumas realizações, o agente ativo pode ser solúvel ou dispersível em um solvente, tal como solvente orgânico ou solvente inorgânico.

[0062] O agente ativo solúvel em água na prática da presente invenção é um fármaco que é hidrofílico e tem uma solubilidade em água à temperatura ambiente (isto é, cerca de 25ºC) de mais do que 200 microgramas por ml.

[0063] O agente ativo dispersável em água na prática da presente invenção é um fármaco que é hidrofóbico e tem uma solubilidade em água à temperatura ambiente (isto é, cerca de 25ºC) de não mais do que (isto é, menor do que ou igual a) 200 microgramas por ml.

[0064] Em algumas realizações, o agente ativo é preferencialmente um peptídeo, mais preferencialmente LH-RH ou um análogo do mesmo, ainda mais preferencialmente leuprolida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como acetato de leuprolida.

[0065] Em algumas realizações, a primeira fase é uma fase aquosa compreendendo um solvente aquoso. O agente ativo pode ser dissolvido ou disperso no solvente aquoso. Um exemplo não limitante do solvente aquoso é água. Em algumas realizações, a água pode ser misturada com um outro solvente miscível, por exemplo, etanol, metanol, DMSO, DMF, álcool isopropílico, entre muitos outros solventes polares miscíveis em água. Em algumas realizações, a primeira fase pode ainda compreender outros excipientes, tais como tampões, sais, açúcares, tensoativos, emulsificantes e/ou agentes modificadores de viscosidade, ou combinações dos mesmos.

[0066] O agente ativo pode estar presente na primeira fase em qualquer % p/p desejada. Por exemplo, o agente ativo pode estar presente na primeira fase em cerca de 1% a cerca de 90% p/p, incluindo, sem limitação, cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% % p/p.

[0067] O termo "veículo", tal como usado no presente, refere-se a um polímero biodegradável e biocompatível ou um lipídeo que captura, encapsula, se liga ou, de outra forma, contém o agente ativo que deve ser liberado no local.

[0068] Os polímeros biodegradáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido láctico), polifácido L-láctico), copolímeros dos mesmos incluindo — poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), polifácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, poli(caprolactona), poli(dioxanona), poli(orto-carbonatos), poli(acetais), polifácido — láctico-caprolactona), — poliortoésteres, —polifácido —glicólico-caprolactona), polianidridos e polifosfazinas, ou derivados dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

[0069] Em algumas realizações, o polímero biodegradável compreende copolímeros em bloco de polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos.

[0070] Em algumas realizações, a viscosidade inerente do polímero biodegradável pode estar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 dl/g. Em algumas realizações, a faixa pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 dl/g.

[0071] Em algumas realizações, o peso molecular do polímero biodegradável está na faixa de cerca de 1.000 a cerca de 500.000 daltons, preferencialmente cerca de 5.000 a cerca de

100.000 daltons, mais preferencialmente cerca de 10.000 a cerca de 50.000 daltons.

[0072] Em algumas realizações, o polímero biodegradável pode ser poli(D,L-ácido láctico) com viscosidade inerente de cerca de 0,2 dl/g e peso molecular de cerca de 17.000 daltons. O produto adequado comercialmente disponível é Purasorb* PDL 02A.

[0073] Em algumas realizações, o polímero biodegradável pode ser poli(D,L-lactídeo-co- glicolídeo) ou PLGA. A razão molar de lactídeo para glicolídeo pode estar na faixa de cerca de (45-95):(5-55). Em outra realização, a razão molar de lactídeo para glicolídeo pode ser de 50:50, 65:35, 75:25 e 85:15.

[0074] Os lipídeos adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfolipídeos, diglicerídeos, glicolipídeos, lipídeos simples, tais como esfingomielina e glicoesfingolipídeos, e colesterol, ou seus derivados, ou suas combinações.

[0075] Em algumas realizações, a segunda fase é uma fase oleosa que compreende um solvente orgânico. O veículo pode ser dissolvido ou disperso no solvente. Geralmente, o solvente orgânico pode ser selecionado com base na solubilidade do veículo ou dispersabilidade do polímero nesse solvente. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, clorofórmio, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, benzeno, acetato de butila, tetracloreto de carbono, éter de di-etila, heptano, hexano, éter metil-t-butílico, metil etil cetona, pentano, tolueno, xileno, tricloroetileno, acetato de etila, álcool benzílico, acetato de isopropila, acetonitrila, tetraidrofurano, isopropanol, metanol, acetona, tolueno, acetato de pentila, acetato de hexila, formato de propila, formato de isopropila, propionato de metila, acetato de propila e etanol, ou combinações dos mesmos. Em algumas realizações, a segunda fase pode ainda compreender aditivos, tais como co-solventes, tensoativos, emulsificantes, ou combinações dos mesmos, dentre outros aditivos.

[0076] O veículo pode estar presente na segunda fase em qualquer % p/p desejada. Por exemplo, o veículo pode estar presente na segunda fase em cerca de 1% a cerca de 90% p/p, incluindo, sem limitação, cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% p/p.

[0077] A primeira fase e a segunda fase são combinadas para formar a emulsão de A/O (isto é, a emulsão primária). A emulsão de A/O compreende a primeira fase compreendendo o agente ativo como a fase interna, que é substancialmente envolvida pela fase oleosa que compreende o veículo. Em algumas realizações, a emulsão de A/O pode ser preparada por passagem e recirculação da primeira fase e da segunda fase através da membrana.

[0078] O termo "membrana", como usado no presente, refere-se a uma estrutura tridimensional com tamanho de poro definido e feito de um material selecionado a partir do grupo que consiste em cerâmica, metais, vidro poroso e polímeros de alto peso molecular. Em algumas realizações, os metais incluem, mas não são limitados a, aço inoxidável, monel, inconel, alumínio, titânio, níquel, platina, paládio, ródio, cobre, cromo, latão e ligas dos mesmos. Em algumas realizações, os polímeros incluem, mas não estão limitados a, resinas termofixas, politetrafluoroetileno (PTFE), poliéter éter cetona (PEEK), poli(carbonato), poli(propileno) e perfluoro-elastômero. A natureza da membrana para uso de acordo com à presente invenção pode variar dependendo da natureza das micropartículas.

[0079] Em algumas realizações, a membrana tem um diâmetro de cerca de 40 mm a cerca de 60 mm e uma espessura de cerca de 0,01 a cerca de 1 mm. As dimensões da membrana para uso de acordo com a presente invenção podem ser ajustadas com base na escala de produção de micropartículas.

[0080] Em algumas realizações, a membrana tem um tamanho médio de poro de cerca de 0,01 um a cerca de 200 um. Em algumas realizações, a membrana tem um tamanho médio de poro de cerca de 0,1 um a cerca de 80 um, de preferência entre cerca de 1 um e cerca de 50 pum, mais preferencialmente de cerca de 8 um a cerca de 21 um. Em algumas realizações, a membrana tem um tamanho médio de poro de cerca de 21 um à cerca de 50 um.

[0081] Em algumas realizações, a membrana pode estar em qualquer forma incluindo, mas não se limitando a, uma folha, um tubo e uma placa. Em algumas realizações, a membrana possui superfície hidrofílica ou hidrofóbica.

[0082] Em algumas realizações, a membrana pode ser selecionada a partir do grupo que inclui, mas não se limitando a, fibra entrelaçada (IWF), estrutura de célula aberta (OCS), micropeneira, estrutura perfurada e similares. As Figuras 1A a 1C mostram uma realização de uma fibra entrelaçada (IWF), uma estrutura de célula aberta (OCS) e uma micropeneira adequada para a preparação de micropartículas de acordo com a presente invenção.

[0083] O termo "fibra entrelaçada", conforme usado no presente, refere-se a uma série de fios entrelaçados que definem uma tela de malha. Em algumas realizações, a fibra entrelaçada é feita de aço inoxidável e tem um diâmetro de cerca de 47 mm e uma espessura de cerca de 0,1 mm.

[0084] O termo "estrutura de células abertas", conforme usado no presente, refere-se a um filtro de tela porosa simples. Em algumas realizações, a estrutura de célula aberta é feita de politetrafluoretileno (PTFE) e tem um diâmetro de cerca de 47 mm e uma espessura de cerca de 0,1 mm.

[0085] O termo "micropeneira", conforme usado no presente, refere-se a um dispositivo de microcanais com poros ou fendas estritamente definidos fabricados por fotolitografia ou técnicas similares aplicadas, por exemplo, em tecnologia de semicondutores. Em algumas realizações, a micropeneira é feita de silicone e tem um diâmetro de cerca de 47 mm e uma espessura de cerca de 0,5 mm. Realizações específicas de micropeneira que podem ser empregadas são descritas na patente EP 1.755.773, de titularidade da depositante, a qual é incorporada ao presente como referência.

[0086] Em algumas realizações, a primeira fase e a segunda fase são passadas através da membrana a uma taxa de fluxo de cerca de 0,01 ml/min/cm? a cerca de 100 ml/min/cm?. Em algumas realizações, a taxa de fluxo é de cerca de 0,05 ml/min/cm? a cerca de 50 ml/min/cm?. Em algumas realizações, a taxa de fluxo é de cerca de 5 ml/min/cm? a cerca de 40 ml/min/cm?, de preferência cerca de 10 ml/min/cm? a cerca de 30 ml/min/cm? e, mais preferencialmente, cerca de 12,5 ml/min/cm? a cerca de 17,5 ml/min/cm?.

[0087] Em algumas realizações, a primeira fase e a segunda fase são passadas por meio de uma bomba em uma circulação asséptica fechada para formar emulsão primária. As bombas incluem, mas não estão limitadas a, bomba peristáltica, bomba centrífuga, bomba de engrenagem e bomba de pistão.

[0088] Em algumas realizações, a emulsão primária contém microgotículas com um diâmetro médio de cerca de < 100 um, de preferência um diâmetro médio de cerca de < 40 um e, com maior preferência, um diâmetro médio de cerca de < 20 um.

[0089] Em algumas realizações, o agente ativo está presente na emulsão primária de cerca de 0,1% p/p a cerca de 25% p/p da emulsão primária. Em algumas realizações, o agente ativo está presente na emulsão primária de cerca de 0,5% p/p a cerca de 10% p/p da emulsão primária. Em algumas realizações, o agente ativo está presente na emulsão primária de cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p da emulsão primária.

[0090] Em algumas realizações, o veículo está presente na emulsão primária de cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p da emulsão primária.

[0091] Em algumas realizações, outros métodos podem ser selecionados para formar a emulsão primária incluindo, mas não se limitando a, misturador estático, homogeneizador, hélice, impulsor, agitador e similares.

[0092] Em algumas realizações, a fase contínua é uma fase aquosa compreendendo um solvente aquoso. A fase aquosa pode compreender qualquer solvente aquoso adequado. Um exemplo não limitante de um solvente aquoso é água. Em algumas realizações, a água pode ser misturada com um outro solvente miscível, por exemplo, etanol, metanol, DMSO, DMF, álcool isopropílico, entre muitos outros solventes polares miscíveis em água. Em algumas realizações, a fase contínua pode ainda compreender outros excipientes, tais como tampões, sais, açúcares, tensoativos e/ou agentes modificadores de viscosidade, ou combinações dos mesmos.

[0093] Uma vez que as microgotículas são formadas na fase contínua, é importante evitar a agregação. Para esse fim, a fase contínua compreende um estabilizador para impedir substancialmente que as microgotículas se agreguem. Como resultado, a natureza monodispersa das gotículas é mantida na fase contínua. Em algumas realizações, os estabilizantes podem ser tensoativos ou coloides hidrofílicos e incluem, mas não são limitados a, álcool polivinílico, gelatina, polivinil pirrolidona, ésteres de sorbitano e seus etoxilatos, tais como span e tween, celuloses e seus derivados, tais como carboximetilcelulose, e polietileno glicóis, ou combinações dos mesmos. A concentração de estabilizador na fase contínua pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 10% p/p da fase contínua, dependendo do estabilizante, da emulsão primária e da fase contínua utilizada. Em algumas realizações, a fase contínua pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10 p/p, de maior preferência, de cerca de 0,5% p/p a cerca de 5% p/p de solução de álcool polivinílico em água.

[0094] A emulsão primária e a fase contínua são combinadas para formar uma emulsão dupla de A/O/A (isto é, a emulsão secundária). A emulsão de A/O/A compreende a primeira fase compreendendo o agente ativo como a fase interna, que é substancialmente envolvida pela segunda fase compreendendo o veículo, a segunda fase sendo substancialmente envolvida pela fase contínua. Em algumas realizações, a emulsão de A/O/A pode ser preparada pela passagem da emulsão primária através da micropeneira na fase contínua.

[0095] Em algumas realizações, outros métodos podem ser selecionados para formar a emulsão secundária incluindo, mas não se limitando a, misturador estático, homogeneizador, hélice, impulsor, agitador e similares.

[0096] Em algumas realizações, a emulsão primária e a fase contínua são passadas por meio de uma bomba em uma circulação asséptica fechada para formar emulsão secundária. As bombas incluem, mas não estão limitadas a, bomba peristáltica, bomba centrífuga, bomba de engrenagem e bomba de pistão.

[0097] Uma vez que a emulsão secundária é formada, as micropartículas podem ser tipicamente formadas a partir da emulsão secundária removendo o solvente orgânico. O solvente orgânico pode ser removido por quaisquer métodos adequados. Em algumas realizações, o solvente orgânico pode ser removido por extração do solvente orgânico com um líquido de extração, tal como água. Em algumas realizações, o solvente orgânico pode ser removido por secagem, tal como por secagem por pulverização, secagem sob pressão reduzida, evaporação de solvente, secagem por congelamento ou suas combinações. À remoção do solvente pode também ser realizada utilizando-se um processo contínuo, tal como um processo contínuo de extração líquida.

[0098] Em algumas realizações, o solvente orgânico é evaporado para endurecer as micropartículas. A remoção do solvente por evaporação pode ser controlada por temperatura, tempo e pressão. Em algumas realizações, a temperatura pode ser de cerca de 4ºC a cerca de 100ºC e o tempo pode ser de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas.

[0099] Em algumas realizações, a emulsão secundária pode ser uma emulsão de O/A/O. Por exemplo, um agente ativo pode ser dissolvido ou disperso em uma fase oleosa, e um veículo pode ser dissolvido ou disperso em uma fase aquosa. Em seguida, uma fase oleosa pode ser adicionada para formar uma emulsão dupla. Qualquer uma das etapas de processo descritas acima pode ser usada para a preparação de uma emulsão dupla de O/A/O.

[0100] Em algumas realizações, a emulsão primária pode ser uma emulsão de A/O, uma emulsão de O/A ou qualquer emulsão adequada. Em algumas realizações, a emulsão secundária pode ser uma emulsão de A/O/A, uma emulsão de O/A/O, ou qualquer emulsão adequada.

[0101] A quantidade de agente ativo incorporada nas micropartículas varia de cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p, preferencialmente de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p, mais preferencialmente de cerca de 8% p/p a cerca de 15% p/p das micropartículas.

Exemplos

[0102] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar realizações particulares da presente invenção. Deve ser apreciado pelos técnicos no assunto que as técnicas descritas nos exemplos a seguir representam técnicas descobertas pelos inventores para funcionar bem na prática da presente invenção e, assim, podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. Entretanto, os técnicos no assunto devem, à luz da presente descrição, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nas realizações específicas que são apresentadas e ainda se obter um resultado aproximado ou similar sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção.

Exemplo 1

[0103] Uma primeira fase é preparada por dissolução de um agente ativo em um solvente aquoso. Alternativamente, a primeira fase pode ser preparada por dispersão de um agente ativo em um solvente aquoso. Em tal dispersão, o agente ativo é apenas levemente solúvel no solvente aquoso. A segunda fase é preparada por dissolução de um veículo em um solvente orgânico. A primeira fase e a segunda fase são passadas e recirculadas através de uma membrana para formar uma emulsão primária. A emulsão primária é então passada através de uma micropeneira em fase contínua para formar uma emulsão secundária. O solvente orgânico é removido da emulsão secundária, resultando na formação de micropartículas endurecidas. As micropartículas são então isoladas da solução aquosa por qualquer meio conveniente de separação; o fluido pode ser decantado das micropartículas ou a suspensão de micropartículas pode ser filtrada ou uma coluna de peneira pode ser usada. Várias outras combinações de técnicas de separação podem ser usadas, se desejado. As micropartículas são então secas usando técnicas de secagem convencionais, e isolamento de tamanho adicional pode ser realizado.

Exemplo 2

[0104] Um conjunto para a realização do método para a preparação de micropartículas é ilustrado na Figura 4. É preparada uma primeira fase (fase aquosa) contendo 34% p/p de acetato de leuprolida por dissolução do acetato de leuprolida em água. Uma segunda fase (solução polimérica) contendo 25% p/p de poli(D,L-ácido láctico) (Purasorbº PDL 02A) é preparada por dissolução do poli(D,L-ácido láctico) em diclorometano (DCM). Uma fase contínua contendo 4% p/p de álcool polivinílico é preparada por dissolução do álcool polivinílico em água.

[0105] A segunda fase é bombeada através da linha de entrada (1) para um vaso fechado (3). A primeira fase é bombeada através da linha de entrada (2). A primeira fase e a segunda fase são passadas e recirculadas pela bomba (4) através de uma fibra entrelaçada (5) tendo um tamanho médio de poro de 10 um a 12 um a uma taxa de fluxo de 15 m|//min/cm2 para formar uma emulsão primária. A válvula (6) é aberta e a emulsão primária é passada a uma taxa de fluxo de 0,67 ml/min/cm2 através de uma micropeneira (8) na fase contínua circulada sob a micropeneira para produzir a emulsão secundária e então transferida em um vaso (9). A fase contínua do reservatório (9) é circulada pela bomba (10) através da linha de entrada (7) sob a micropeneira a uma taxa de fluxo de 17 1/hora. Após a produção da emulsão secundária, o DCM é removido e as micropartículas endurecidas são separadas. As micropartículas são analisadas para tamanho de partícula utilizando Contador Coulter MultisizerO. Exemplo 3

[0106] O procedimento do exemplo 2 é repetido utilizando-se apenas uma micropeneira, utilizando-se IWF apenas e o utilizando ambos IWF e micropeneira. A Tabela 1 e a Figura 2 demonstram que as micropartículas substancialmente monodispersas são obtidas utilizando- se IWF e a micropeneira. Tabela 1 Teste Diâmetro médio de Coeficiente de mp SE om | emsseieo | [x | mmeaenas | 6 | ss. | | 2 | Meropeneraapenas || aa | 243 | | 3 | mvFemieropenera | 6 | 8 | Exemplo 4

[0107] O procedimento do Exemplo 2 é repetido em triplicata. A Tabela 2 e a Figura 3 demonstram a reprodutibilidade de micropartículas substancialmente monodispersas.

Tabela 2 Teste Diâmetro médio de Coeficiente de al al str] Ro no [ester Da gs | 2 [Testez | 6 | ago | [3 [Testes Ds Exemplo 5

[0108] Uma primeira fase (fase aquosa) contendo 25% p/p de acetato de leuprolida é preparada dissolvendo-se o acetato de leuprolida em água. A segunda fase (solução de polímero) contendo 20% em peso/peso de polímero de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (razão de monômero: 75/25, peso mol, médio: 17000, viscosidade: 0,2 dl/g) é preparada por dissolução do polímero em diclorometano (DCM). A fase contínua contendo 0,5% p/p de álcool polivinílico é preparada por dissolução do álcool polivinílico em água.

[0109] A segunda fase é bombeada através da linha de entrada (1) para um vaso fechado (3). A primeira fase é bombeada através da linha de entrada (2). A primeira fase e a segunda fase são passadas e recirculadas pela bomba (4) através da fibra entrelaçada (5) tendo um tamanho médio de poros de 19 um a 21 um a uma taxa de fluxo de 17 ml/min/cm? para formar uma emulsão primária. A válvula (6) é aberta e a emulsão primária é passada a uma taxa de fluxo de O 55 ml/min/cm? (7) através de uma micropeneira de 30 um (8) na fase contínua (7) circulada sob a micropeneira para produzir a emulsão secundária que é transferida em um vaso (9). A fase contínua do reservatório (9) é circulada pela bomba (10) através da linha de entrada (7) sob a micropeneira a uma taxa de fluxo de 15 I/h. Após a produção da emulsão secundária, DCM é removido e as micropartículas endurecidas são separadas.

Claims (15)

Reivindicações

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS, caracterizado por compreender: (a) a preparação de uma primeira fase compreendendo um agente ativo; (b) a preparação de uma segunda fase compreendendo um veículo e um solvente; (c) a passagem da primeira fase e da segunda fase através de uma membrana para formar uma emulsão primária; (d) a passagem da emulsão primária através de uma micropeneira em uma fase contínua para formar uma emulsão secundária; e (e) a remoção do solvente para formar as micropartículas.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente ativo ser solúvel em água ou dispersível em água.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente ativo ser um peptídeo ou um ácido nucleico.

4, MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o peptídeo ser selecionado a partir do grupo que consiste em acetato de leuprolida, acetato de octreotídeo e exenatida.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente ativo estar presente na emulsão primária de cerca de 0,1% p/p a cerca de 25% p/p da emulsão primária.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o veículo ser um polímero biodegradável ou um lipídeo.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o polímero biodegradável ser selecionado a partir do grupo que compreende poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido láctico), poliíácido L-láctico), copolímeros dos mesmos, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, poli(caprolactona), poli(dioxanona), poli(orto- carbonatos), poli(acetais), poli(fácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos e polifosfazinas, ou derivados dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o lipídeo ser selecionado a partir do grupo que compreende fosfolipídeos, diglicerídeos, glicolipídeos, esfingomielina, glicoesfingolipídeos e colesterol, ou derivados dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser selecionado a partir do grupo que compreende diclorometano, clorofórmio, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, benzeno, acetato de butila, tetracloreto de carbono, éter di- etílico, heptano, hexano, éter metil-t-butílico, metil etil cetona, pentano, tolueno, xileno, tricloroetileno, acetato de etila, álcool benzílico, acetato de isopropila, acetonitrila, tetraidrofurano, isopropanol, metanol, acetona, tolueno, acetato de pentila, acetato de hexila, formato de propila, formato de isopropila, propionato de metila, acetato de propila e etanol, ou combinações dos mesmos.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por à membrana ser selecionada a partir do grupo que consiste em fibra entrelaçada, estrutura de célula aberta e micropeneira.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por à membrana ter um tamanho de poro médio de cerca de 1 um a cerca de 50 um.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aà primeira fase e a segunda fase serem passadas através da membrana a uma taxa de fluxo de cerca de 0,05 ml/min/cm? a cerca de 50 ml/min/cm?.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase contínua ser uma fase aquosa compreendendo um estabilizante.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o estabilizante ser selecionado a partir do grupo que compreende álcool polivinílico, gelatina, polivinil pirrolidona, ésteres de sorbitano e seus etoxilatos, celuloses e seus derivados, e polietileno glicóis, ou combinações dos mesmos.

15. —MICROPARTÍCULAS, caracterizadas por serem preparadas pelo método conforme descrito na reivindicação 1.