JP2000033259A - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】有機溶媒を使用しないマイクロカプセルの製造
方法を提供する。 【解決手段】特定のセルロース類の水溶液と特定のコポ
リマーの水溶液を混合させ相分離させることにより、ゼ
ラチンを使用しない新規な複合コアセルベーション系が
見出されるとともに有機溶媒を全く使用しないで、マイ
クロカプセルを製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、相分離法によって
マイクロカプセルを製造する方法に関するものであっ
て、医薬品、食品等の分野において利用することができ
る。具体的には、セルロース類の水溶液とコポリマーの
水溶液を混合させて生じる相分離によるマイクロカプセ
ルの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイクロカプセルの製法には、縮分重合
による化学的方法と、コアセルベ−ション法・液中乾燥
法・融解分散冷却法等による物理化学的方法、およびパ
ンコーティング法・気中懸濁化法・噴霧乾燥法等による
機械的方法がある。医薬のマイクロカプセル化において
は物理化学的方法が最もよく用いられるが、有機溶媒の
使用が不可欠であったため、生成物への残留性、環境汚
染、経済性、作業上の安全性等に問題があった。また、
有機溶剤・油性物質を使用すると、これらの除去・回収
に時間がかかるという欠点があった。本発明に関連する
従来技術としては、公知の腸溶性マイクロカプセルの製
法として例えばセルロースアセテート−フタレートのリ
ン酸−水素ナトリウム水溶液に、薬剤（主薬）粉末を分
散させた後、硫酸ナトリウムなどの無機塩を添加して、
相分離を惹起せしめる方法が知られている（特開昭５６
−１５６２１４）。また、水性液の添加又は酸・塩基の
添加による相分離によりマイクロカプセルを製造するに
当たり、壁物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等の１種以上を使用することを特
徴とするマイクロカプセルの製造方法が知られている
（特開昭６３−２８７５４３）。さらに、脱水による相
分離によりマイクロカプセルを製造するに当たり、壁物
質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１種
以上を使用することを特徴とするマイクロカプセルの製
造方法が知られている（特開昭６３−２８７５４４）。
これらの従来技術では工程中で有機溶媒を使用すること
が多いために、生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染
の問題、作業上の安全性の問題、またはこれらの事柄を
回避するために必要とされる設備投資など産業上の問題
が生じていた。なお、本発明と原理的に異なるものであ
るが、同様に２種類の高分子の水溶液を用いた系の相分
離としてはゼラチン−アラビアゴム系とゼラチン−カル
ボキシメチルセルロース系が知られている（マイクロカ
プセルの新技術とその応用開発・応用実例、７４ｐ〜８
３ｐ、経営開発センター出版部発行（１９７８年））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本願発明の目的は有機
溶媒を全く使用せずにマイクロカプセルを製造する方法
を提供することであり、別の目的としてはゼラチンを使
用しない新規な複合コアセルベーション系を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の検
討を行った結果、特定のセルロース類の水溶液と特定の
コポリマーの水溶液を混合させることによって、全く有
機溶媒を使用せずにマイクロカプセルを製造することが
できることを見出した。これは、互いに相溶しない２種
類の高分子水溶液の性質を利用して、これらを混合する
ことによりマイクロカプセルを製造するものである。本
発明の相分離とは、いわゆるコアセルベーションと言わ
れているものではあるが、原理的に異なる点がある。即
ち、通常のコンプレックス・コアセルベートと異なって
本発明の２つの高分子電解質水溶液は反対に荷電してい
ないと考えられる。本発明は、特定のセルロース類の水
溶液と特定のコポリマーの水溶液を混合させると相溶し
ない液滴状態になることに着目し、マイクロカプセルの
製法に応用したものである。

【０００５】即ち、本発明は、（１）セルロース類の水
溶液とコポリマーの水溶液を混合させて生じる相分離に
よるマイクロカプセルの製造方法、（２）互いに相溶し
ないセルロース類とコポリマーについてそれぞれの水溶
液を混合させることを特徴とするマイクロカプセルの製
造方法、（３）セルロース類の水溶液とコポリマーの水
溶液を混合させ、さらに分離剤を加えることを特徴とす
るマイクロカプセルの製造方法、（４）（ａ）セルロー
ス類の水溶液を調製する工程、（ｂ）（ａ）で調製した
水溶液に生理活性物質を分散させる工程、（ｃ）コポリ
マーの水溶液を調製する工程、（ｄ）コポリマーの水溶
液に（ｂ）の分散液を混合して行うコアセルベーション
工程、（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離す
る工程を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造
方法、（５）さらに分離剤を加えてセルロース類または
コポリマーを不溶化させる、（１）または（２）に記載
のマイクロカプセルの製造方法、（６）さらに（ｆ）マ
イクロカプセル壁膜を硬化する工程を含む（４）記載の
マイクロカプセルの製造方法、（７）工程中で有機溶媒
を全く使用しない、（１）〜（６）のいずれかに記載の
製造方法、（８）セルロース類がカルボキシル基を有す
るセルロースである（１）〜（４）のいずれかに記載の
製造方法、（９）セルロース類が、セルロースアセテー
トジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢ
Ｐ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボ
キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰ
ＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートフタレート、セルロースアセテートおよび酢酸フ
タル酸セルロース（ＣＡＰ）からなる群より選択される
１種または２種以上のセルロース類である、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１０）セルロー
ス類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネートである、（１）〜（４）のいずれかに記
載の製造方法、（１１）コポリマーがカルボキシル基を
有するコポリマーである（１）〜（４）のいずれかに記
載の製造方法、（１２）コポリマーが、メチルビニルエ
ーテル−無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マ
レイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリ
マー、アクリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸エ
ステルポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチ
ルコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアル
キルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーＲＳ、エチレン・酢酸ビニル
コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミ
ノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコ
ポリマー、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、
２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・
メタアクリル酸コポリマーおよびメチルメタクリレート
・メタアクリル酸コポリマーからなる群より選択される
１種または２種以上のコポリマーである、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１３）コポリマ
ーが、メタアクリル酸コポリマーである、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１４）分離剤
が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
および硫酸ナトリウムからなる群より選択される１種ま
たは２種以上の分離剤である、（３）〜（５）のいずれ
かに記載の製造方法、（１５）ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートの水溶液をメタア
クリル酸コポリマー水溶液中に分散させることを特徴と
するマイクロカプセルの製造方法、（１６）セルロース
類の水溶液およびコポリマーの水溶液がともに塩基性で
ある、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法、
（１７）セルロース類の溶液濃度が１〜１０重量％であ
り、コポリマーの溶液濃度が１〜８重量％である、
（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法、（１８）
セルロース類とコポリマーの重量比率が１：０．５〜
１：４である、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造
方法、および（１９）（１）〜（１８）のいずれかに記
載の製造方法により得られたマイクロカプセルに関する
ものである。

【０００６】本願発明により、生成物への有機溶剤の残
留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の問題、または
これらの事柄を回避するために必要とされる設備投資な
ど産業上の問題が解決され、経済的に有利な製法であ
る。本願発明によれば、本発明のマイクロカプセルの製
法では、油状の生理活性物質または油に溶解させた生理
活性物質の粉末化が容易になる。本願発明によれば、内
包される生理活性物質の酸性条件下での溶解性の制御が
可能となる。本願発明によれば、コアセルベーション工
程中での加熱操作が不要であり、工業的に有利である。
本願発明によれば、ゼラチンを使用しない新規な複合コ
アセルベーション系が提供される。本願発明によれば、
複合コアセルベーション法の採用により、単純コアセル
ベーション法に比較して、薬物の内包率が向上する、マ
イクロカプセルの収率が向上する、得られたマイクロカ
プセルの特性（表面の滑らかさ、粒子径）が向上する等
の利点が得られる。本願発明によれば腸溶性コーティン
グ用として適当なヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートを壁膜として使用したマイクロ
カプセルの製造方法が提供される。

【０００７】本発明のマイクロカプセルの製造方法とし
ては、例えば、次の（ａ）〜（ｅ）の５つ（又は（ｆ）
を加えた６つ）の工程からなる方法等が挙げられる。 （ａ）セルロース類の水溶液を調製する工程 （ｂ）（ａ）で調製した水溶液に生理活性物質を分散さ
せる工程 （ｃ）コポリマーの水溶液を調製する工程 （ｄ）（ｃ）の水溶液に（ｂ）の分散液を混合して行な
うコアセルベーション工程 （ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離する工程 （ｆ）要すれば、マイクロカプセル壁膜を硬化する工程

【０００８】本願発明の（ａ）セルロース類の水溶液を
調製する工程において使用されるセルロース類として
は、医薬品や食品として使用するに際し毒性がなければ
特に制限されないが、カルボキシル基（エステル型も含
む）を有するセルロース類が好ましい。また、これらの
セルロースとしては、蒸留水に溶けなくても、塩基性
（例、水酸化ナトリウム水溶液等）または酸性（例、塩
酸等）水溶液に溶ければ足りるが、特に水溶性のセルロ
ース類が好ましい。具体的には、例えば、セルロースア
セテートジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル
（ＣＡＢＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテー
ト、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）等が挙げられ
る。

【０００９】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートにはメチルまたはフタール酸の置換度の異なるヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート200731と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824
（日本薬局方13改正）があるが、いずれでも良い。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
トについても置換度の異なるタイプがあるが、いずれで
も良い。

【００１０】本願発明の（ａ）セルロース類の水溶液を
調製する工程において、セルロース類の水溶液は好まし
くは塩基性水溶液として調製される。例えば、水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ７．１〜ｐＨ１１．０程度、好まし
くはｐＨ７．５〜ｐＨ９程度に調製する。また、そのセ
ルロース類の溶液濃度（添加量）としては、医薬品や食
品として使用するに際し毒性がなければ特に制限されな
いが、コアセルベーション生成のため特に制限され、適
宜選択される。例えば、１〜１０重量％程度が好まし
い。より好ましくは４〜７重量％である。

【００１１】本願発明の（ｂ）（ａ）で調製した水溶液
に生理活性物質を分散させる工程における（最終的にマ
イクロカプセル中に内包される）生理活性物質として
は、医薬品や食品として使用するに際し毒性がなければ
特に限定されず、非常に幅広い薬物に適用可能である。
ただし、塩基性の水溶液中で極端に安定の悪い化合物は
本発明では原理上困難である。

【００１２】上記の生理活性物質として、例えば、生理
活性を有するペプチドまたは蛋白、ビタミン類、解熱
剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止
血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫
瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレル
ギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿
病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤等が挙げ
られる。

【００１３】上記生理活性を有するペプチドまたは蛋白
としては、例えば、アンジオテンシン、インスリン、イ
ンスリン様成長因子、インターフェロン−α、インター
フェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキ
ン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−２
レセプター調節因子、インターロイキン−３、ウロキナ
ーゼ、エリスロポエチン、エンケファリン、エンドセリ
ン拮抗作用を有するペプチドまたは蛋白、エンドルフィ
ン−α、エンドルフィン−β、エンドルフィン−γ、塩
化リゾチーム、黄体形成ホルモン、オキソシトシン、ガ
ストリン、カリクレイン、カルシトニン、癌破壊因子、
胸腺液性因子、キョウトルフィン、クラス選択性サプレ
ッサー因子、グラミシジン、グルカゴン、血液凝固因子
の第VIII因子・第IX因子、血中胸腺因子、抗菌性蛋白質
（例、アカシン等）、抗腫瘍性蛋白質（例、Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、ネオカルチノスタチン等）、甲状腺刺激ホ
ルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、骨形成因子、ゴ
ナドトロピン、ゴナドリベリン、コリスチン、コルチコ
リベリン、コレシストキニン、コロニー刺激因子、細胞
障害性Ｔリンパ球分化因子、細胞障害性Ｔリンパ球誘導
因子、細胞増殖因子、サイモシン、サイモスチムリン、
サイモポイエチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、上皮増殖因子Ｔ細胞増殖因子、神経栄養因子、
神経成長因子、スコトフォビン、スーパーオキシドジス
ムターゼ（ＳＯＤ）、成長ホルモン、セクレチン、ゼノ
プシン、セルレイン、ソマトスタチン、ソマトメジン、
ソマトリベリン、ダイノルフィン、タフトシン、蛋白質
分解酵素類（例、去痰剤類、カテプシン類等）、チロリ
ベリン、テッシュ・プラスミノーゲン・アクチベータ、
Ｔ細胞代替因子、トロンボポエチン、ニューロテンシ
ン、パラクリン、パンクレオザイミン、バシトラシン、
バソプレシン、Ｂリンパ球増殖因子、Ｂリンパ球分化因
子、Ｂリンパ球成熟因子、ヒト繊毛性ゴナドトロピン、
ヒト胎盤ラクトーゲン、副甲状腺刺激ホルモン、副腎皮
質刺激ホルモン、ブラジキニン、プロラクチン、ボンベ
シン、ポリミキシンＢ、マクロファージ活性化因子、マ
クロファージ遊走阻止因子、メラノサイト刺激ホルモ
ン、モチリン、ユビキチン、抑制細胞誘導因子、抑制性
Ｂ因子、卵胞刺激ホルモン、リンパ球活性化因子、レニ
ン等が挙げられる。

【００１４】ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ
油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタ
ミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウ
ム、ビタミンＣ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、ビタミン
Ｋ等が挙げられる。

【００１５】その他としては、アイコサペンタエートエ
チル、アクチノマイシンＤ、アシクロビル、アジメキソ
ン、アスピリン、アズスレオナム、アセタゾラミドナト
リウム、アセトアミノフェン、アセトヘキサミド、アセ
トメナフトン、アドリアマイシン、アドレノクロムモノ
アミノグアニジンメタンスルホン酸、アミカシン、ε−
アミノカプロン酸、アミノフィリン、アルプロスタジ
ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、アルトレタミ
ン、アムフェナック、アンピシリン、イソニアジド、イ
ソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、イホスファ
ミド、イミプラミン、インドメタシン、ウリナスタチ
ン、エトサクシミド、エナント酸エメダスチン、エスト
リオール、エピチオスタノール、エリスロマイシン、エ
タンブトール、塩化ツボクラリン、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸アロクラマイド、塩酸イソプロテレノール、塩
酸エチレフリン、塩酸エホニジピン、塩酸オキシテトラ
サイクリン、塩酸オキシフェドリン、塩酸オキシプレノ
ロール、塩酸オンダンセトロン、塩酸エカラジン、塩酸
エフェドリン、塩酸グラニセトロン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸クロコナゾール、塩酸クロニジン、塩酸クロフ
ェジアノール、塩酸クロルジアゼポキシド、塩酸クロル
プロマジン、塩酸コカイン、塩酸ジサイクロミン、塩酸
ジセチアミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェン
ヒドラミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ダウノルビシン、
塩酸ツロブテロール、塩酸テトラサイクリン、塩酸デラ
プリル、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、
塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸トラゾリン、塩酸
トリペレナミン、塩酸ナロキソン、塩酸ナロルフィン、
塩酸ニカルジピン、塩酸ノスカピン、塩酸バンコマイシ
ン、塩酸ヒスチジン、塩酸ピラルビシン、塩酸フェンフ
ォルミン、塩酸ブフォルミン、塩酸フラボキサート、塩
酸プロトキロール、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメ
タジン、塩酸フラボキサート、塩酸ベネキサート ベー
タデクス、塩酸ピコペリダミン、塩酸ブフェトロール、
塩酸ペチジン、塩酸マプロチリン、塩酸メカミルアミ
ン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミ
ン、塩酸メトジラジン、塩酸モルヒネ、塩酸リルマゾホ
ン、塩酸レボメプロマジン、塩酸ロメフロキサシン、オ
キサプロジン、オキシモルフィン、オキシメトロン、オ
キセンドロン、オザグレル、オフロキサシン、カネンド
マイシン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、ガンマ−オリザノール、金チ
オリンゴ酸ナトリウム、クエン酸クロミフェン、クエン
酸ナトリウム、グリセオフルビン、グリチルリチン、グ
リピザイド、グリミジンナトリウム、クレスチン、クレ
ゾールスルホン酸ナトリウム、クロミプラミン、クロフ
ィブラート、クロペラスチン、クロルプロパミド、ケト
プロフェン、合成ヒドロタルサイト、コハク酸プレドニ
ゾロンナトリウム、コルヒチン、酢酸クロルプロマジ
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸プレド
ニゾロン、酢酸ヘキセストロ―ル、酢酸ベタメタゾン、
サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、酸化マグネシ
ウム、ジアゾキシド、ジアゼパム、ジギトキシン、ジク
ロフェナックナトリウム、シクロフォスファミド、シソ
マイシン、シノキサシン、ジベカシン、ジピリダモー
ル、ジフルニサル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、臭化
水素酸デキストロメトルファン、臭化ネオスチグミン、
臭化パンクロニウム、臭化メチルスコポラミン、酒石酸
レボルファノール、酒石酸レバロルファン、硝酸イソソ
ルビド、硝酸ミコナゾール、シトシンアラビノシド、シ
ロスタゾール、シンナリジン、シンバスタチン、スプロ
フェン、スルピリン、スルファゼシン、スルファメトキ
サゾール、スルフィンピラゾン、スリンダック、セファ
クロル、セファゾリン、セファマンドールナトリウム、
セファレキシン、セファロチン、セファロリジン、セフ
ォキシチン、セフォタキシム、セフォチアム、セフォペ
ラゾン、セフスロジン、セフチゾキシム、セフチブテ
ン、セフメノキシム、セフメタゾール、ゾテピン、チエ
ナマイシン、チオテパ、チカルシリン、チクロピジン、
チラクターゼ、テオフィリン、テオフィロール、テガフ
ール、デキサメタゾン、テストステロン、テセロイキ
ン、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、テル
フェナジン、トブラマイシン、トラザミド、トラニラス
ト、トラピジル、トラネキサム酸、トランスバイオキソ
カンファー、トリクロルメチアジド、トリフロペラジ
ン、トリメトプリム、トルフェナム酸、トロンビン、ト
ロンボプラスチン、ナプロキセン、ニトラゼパム、ニト
ログリセリン、ニフェジピン、ネダプラチン、ネオカル
チノスタチン、ノキシプチリン、ノルエチステロン、ノ
ルフロキサシン、バイカレイン、パラアミノサリチル酸
ナトリウム、パミコグレル、ハロペリドール、パンテノ
ール、パントテン酸カルシウム、ピシバニール、ピペラ
シリン、ピロキシカム、ピンドロール、フェニトインナ
トリウム、フェナセチン、フェノバリン、フェノバルビ
タール、フェノプロフェンカルシウム、フェノールフタ
リン酸クロルプロマジン、フェンブフェン、フトラフー
ル、フマギリン、フルオロウラシル、フラジオマイシ
ン、フルフェナム酸ナトリウム、プラバスタチン、フル
コナゾール、フルトプラゼパム、フルルビプロフェン、
ブレオマイシン、プロスタグランジン類、プロゲステロ
ン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ドロ
スタノロン、プロペリシアジン、フロモキセフナトリウ
ム、フランカルボン酸モメタゾン、ヘキサメトニウムブ
ロミド、ヘキソベンジン、ベスタチン、ヘパリンナトリ
ウム、ベラプロスト、ベンズブロマロン、ペントリニウ
ム、ホスホマイシン、マイトマイシンＣ、マレイン酸ク
ロルフェニラミン、マレイン酸トリミプラミン、マレイ
ン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジ
ン、無水カフェイン、メシル酸ガベキサート、メシル酸
ジメトチアジン、メシル酸プロクロルペラジン、メシル
酸ブロモクリプチン、メストラノール、メスナ、メソト
レキセート、メダゼパム、メタンスルホン酸プリジノー
ル、メチマゾール、メチルドパ、メチレンジサリチル酸
プロメタジン、メチル硫酸ネオスチグミン、メトクロプ
ロミド、メトフォルミン、メトロニダゾール、メナジオ
ン亜硫酸水素ナトリウム、メピチオスタン、メフェナム
酸、モキソラクタム、吉草酸ベタメタゾン、リピドマイ
シン、リン酸コデイン、ラウリル硫酸プロピオン酸エリ
スロマイシン、ラタモキセフナトリウム、リシノプリ
ル、リファンピシン、リマプロスト、硫酸アトロピン、
硫酸ゲンタマイシン、硫酸サルブタモール、硫酸セフピ
ロム、硫酸テルブタリン、硫酸バメタン、硫酸ビンクリ
スチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸フ
ェネルジン、硫酸フラジオマイシン、硫酸モルヒネ、リ
ン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、リン酸ヘキセ
ストロール、リン酸ベタメタゾンナトリウム、レバミゾ
ール、レンチナン、ロキソプロフェンナトリウム、ロリ
テトラサイクリン等が挙げられる。

【００１６】本発明のマイクロカプセルに内包される物
質としては、固体状、半固体状または液体状のいずれで
あってもよい。固体状物質としては、デンプン、無機塩
等が挙げられる。半固体状物質としては、モノグリセラ
イド等が挙げられる。また、液体状物質としては、ビタ
ミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶
性または水難溶性ビタミン類、動物油、植物油、鉱物
油、合成油等が挙げられる。また、脂溶性、水溶性等は
問わない。本発明に使用できる脂溶性の物質としては、
例えば、プロブコールが挙げられる。本発明に使用でき
る水溶性の物質としては、例えば、アルブミン（FITC-A
lbumin）が挙げられる。本発明に使用できる油状の物質
としては、例えば、dl-α−トコフェロールが挙げられ
る。

【００１７】本発明のマイクロカプセルの製法では、油
状の生理活性物質または油に溶解させた生理活性物質の
粉末化が可能である。また、生理活性物質の酸性条件下
での溶解性を制御可能である。

【００１８】生理活性物質を分散させる方法としては、
マイクロカプセルの製造方法で通常に行われている方法
であればよく特に限定されない。例えば、攪拌器、乳化
器等を用いることができる。生理活性物質は固体であれ
ばそのまま添加することができるが、中鎖脂肪酸エステ
ルや水性液（塩基性水溶液・酸性水溶液）に溶解させる
こともできる。場合によっては、マイクロカプセルの製
造方法で通常使用されている乳化剤等の添加剤を加えて
もよい。なお、この分散させる工程中で、以降のコアセ
ルベーション工程等をよりよく行うために、酸・塩基、
水性液（例、蒸留水、高分子電解質水溶液等）等を添加
して調節してもよい。

【００１９】本願発明の（ｃ）コポリマーの水溶液を調
製する工程において使用するコポリマーとしては、医薬
品や食品として使用するに際し毒性がないものであれば
特に限定されないが、例えば、アクリル系ポリマー、ビ
ニル系ポリマー等が挙げられる。好ましくは、カルボキ
シル基（エステル型も含む）を有するコポリマーであ
る。また、これらのコポリマーとしては、蒸留水に溶け
なくても、塩基性（例、水酸化ナトリウム水溶液等）ま
たは酸性（例、塩酸等）水溶液に溶ければ足りるが、特
に水溶性のコポリマーが好ましい。具体的には、例え
ば、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマ
ー、エチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−
無水マレイン酸コポリマー、アクリル酸エステルポリマ
ー、メタアクリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸
・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、メタアクリル酸コ
ポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコ
ポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｌ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、
エチレン・酢酸ビニルコポリマー、カルボキシビニルポ
リマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチ
ルメタアクリレートコポリマー、ビニルピロリドン・酢
酸ビニルコポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジン
メチルアクリレート・メタアクリル酸コポリマーおよび
メチルメタクリレート・メタアクリル酸コポリマー等が
挙げられる。

【００２０】本願発明の（ｃ）コポリマーの水溶液を調
製する工程において、コポリマーの水溶液は好ましくは
塩基性水溶液として調製される。例えば、水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７．１〜ｐＨ１１程度、好ましくはｐＨ
７．５〜ｐＨ９程度に調製する。また、そのコポリマー
の溶液濃度（添加量）としては、医薬品や食品として使
用するに際し毒性がなければ特に制限されないが、コア
セルベーション生成のため特に制限され、適宜選択され
る。例えば、１〜８重量％程度が好ましい。より好まし
くは４〜７重量％である。

【００２１】（ｄ）の（ｃ）の水溶液に（ｂ）の分散液
を混合して行うコアセルベーションの生成する条件とし
ては、（１）ｐＨ、（２）親水性コロイドの混合割合、
（３）親水性コロイドの濃度、（４）各種水溶性塩の有
無、（５）コアセルベーション生成温度、（６）親水性
コロイドの物性（例えば重合度）があるとされている
（前記マイクロカプセルの新技術とその応用開発・応用
実例）。本発明では、この混合溶液中のセルロース類と
コポリマーの重量比率としては、１／０．５から１／４
が好ましい。なお、本発明ではセルロース類とコポリマ
ーには好ましくはカルボキシル基が存在しまたかつセル
ロース類とコポリマーは塩基性水溶液中で解離状態で存
在しており、この点で通常のコンプレックス・コアセル
ベーション法と異なる。さらに、本発明ではコアセルベ
ーション工程での温度は特に限定されず、４０℃以上の
高温が要求されるということはない。

【００２２】本明細書で「互いに相溶しない」とは、２
種類の高分子水溶液が均一には溶け合わず、一方の液体
が他方の液体の中に分散している（いわば液／液分散し
ている）状態になり、例えばコロイド状の液相が液滴状
態となって存在することをいう。本発明に使用するセル
ロース類とコポリマーには、特定の好ましい組み合わせ
が存在すると考えられ、セルロースがヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネートであるとき
は、コポリマーはメタアクリル酸コポリマーが特に好ま
しい。

【００２３】本発明のマイクロカプセルの製造方法で
は、マイクロカプセルは平均直径１〜１０００μｍの球
形または紡錘形の粒子として得られる。なお、本明細書
中で「マイクロカプセル」としては、本発明と同様の工
程を経て調製されれば特に限定されず、それがマイクロ
スフェア、ナノカプセル等と名称はいずれであっても本
発明の「マイクロカプセル」に包含される。例えば、本
明細書の実施例の製法で製造されたマイクロカプセル
は、アルブミンで平均直径が例えば、約１０〜１００ミ
クロン、プロブコールおよびトコフェロールで約１００
〜５００ミクロンの球形または紡錘形の粒子である。

【００２４】（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを
分離する工程で使用する分離剤としては、医薬品や食品
として使用するに際し毒性がなければ特に限定されな
い。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグ
ネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられる。これらの分
離剤の添加量としては、セルロース類やコポリマー等の
種類により異なるが、水溶液全体に対して３〜２０重量
％である。

【００２５】本発明のマイクロカプセルの製造方法では
既に生成したマイクロカプセルの表面をさらに強化する
ために、（ｆ）マイクロカプセル壁膜を硬化する工程を
必要に応じて導入することができる。ゼラチンを使用し
た場合の通常の硬化剤（不溶化剤）としては、一般的に
アルデヒド類、ジケトン類、エポキシド類、酸無水物・
酸塩化物類、カルボジイミド類、無機酸類等が知られ、
カプセル液のｐＨを酸性側から塩基性側に変換した条件
で行われている（前記マイクロカプセルの新技術とその
応用開発・応用実例、７４ｐ〜８３ｐ、経営開発センタ
ー出版部発行（１９７８年））が、本願発明において
は、硬化剤として、例えば、酸を添加することができる
ことが確認されている。その酸としては、例えば塩酸、
酢酸、リン酸等が挙げられる。

【００２６】なお、硬化工程（不溶化工程）において、
硬化剤（不溶化剤）を添加する以前に高分子電解質
（例、マレイン酸誘導体、ポリビニルベンゼンスルホン
酸、リグニンスルホン酸、セルロース類、アクリル酸コ
ポリマー類等）を添加しておいて、硬化工程でのカプセ
ル同士の凝集または凝結を防止する方法が知られている
が、本願発明では（ｃ）のコポリマーがその役割を果た
しているとも考えられる。また、ゼラチン−アラビアゴ
ム複合コアセルベーション系においてコアセルベートの
収率を増すために、フェノール誘導体、ポリアクリル酸
誘導体、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、カル
ボキシメチルセルロース等をアラビアゴムと共に使用す
る方法が知られているが、本願発明においても、コポリ
マーの他に適宜任意の添加剤を使用してもよい。

【００２７】本発明の製法ではいずれかの工程中を利用
して、セルロース類やコポリマーの他に、場合によって
は多価アルコール、界面活性剤等の物質を配合すること
もできる。これらも医薬品や食品として使用される際に
毒性がないものであれば特に限定されない。多価アルコ
ールとしては、例えば、グリセリン、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ブタンジオール等が挙げら
れる。界面活性剤としては、例えば、この種の当業者が
通常使用するアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活
性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げ
られる。

【００２８】

【実施例】本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説
明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００２９】（実施例１）ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート220824（HP-50：信越化学）の5g
を、1Nの水酸化ナトリウム溶液9.6mlと水70mlを混合し
た液に溶解させてH液とした。H液の15mlに、中鎖脂肪酸
エステル（ODO：日清製油）1mlに溶解したプロブコール
（シグマ社）50mgを加え、シルバーソン製乳化装置で混
合させた。別にメタアクリル酸コポリマー（Eudragit
L：ロームファーマ社）の5gを、1Nの水酸化ナトリウム
溶液28mlと水50mlを混合した液に溶解させてE液とし
た。E液の16mlに塩化ナトリウム4.4gを溶解させ、マグ
ネチックスターラーで攪拌しながら、先の中鎖脂肪酸エ
ステルを混合させたH液を加えた。さらに塩化ナトリウ
ム0.5gを加えた。これをマグネチックスターラーで攪拌
（300rpm）中の33w/v％塩化ナトリウム溶液100ml中に徐
々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙を用いて濾過し、
33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾紙上物
を、マグネチックスターラー700rpmで攪拌中の0.05Nの
塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分
散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾
燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３０】（実施例２）H液の15mlに、中鎖脂肪酸エ
ステル 1.5mlに溶解したプロブコール（シグマ社）100m
gを加え、シルバーソン製乳化装置で混合させた。別にE
液の16mlに塩化ナトリウム4.7gを溶解させ、マグネチッ
クスターラーで攪拌しながら、先の中鎖脂肪酸エステル
を混合させたH液を加えた。さらに塩化ナトリウム0.35g
を加えた。これをマグネチックスターラーで攪拌中の33
w/v％塩化ナトリウム溶液（マンニトール（和光純薬）5
gとポリソルベート80（日光ケミカルズ）の3mlを含有）
100ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙で濾
過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾
紙上物を、マグネチックスターラーで攪拌中の0.05Nの
塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分
散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾
燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３１】（実施例３）H液の15mlに、中鎖脂肪酸エ
ステル 1.5mlに溶解したプロブコール（シグマ社）150m
gを加え、シルバーソン製乳化装置で混合させた。別にE
液の16mlに塩化ナトリウム4.7gを溶解させ、マグネチッ
クスターラーで攪拌しながら、先の中鎖脂肪酸エステル
を混合させたH液を加えた。さらに塩化ナトリウム0.35g
を加えた。これをマグネチックスターラーで攪拌中の33
w/v％塩化ナトリウム溶液（マンニトール（和光純薬）5
gを含有）100ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、
濾紙で濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄
した。濾紙上物を、マグネチックスターラーで攪拌中の
0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投
入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗
浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３２】（実施例４）ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート（HPMCAS-LF（信越Ａ
ＱＯＡＴ）：信越化学）の2gを、1Nの水酸化ナトリウム
溶液3mlと水30mlを混合した液に溶解させてＡ液とし
た。Ａ液の15mlに、中鎖脂肪酸エステル（ＯＤＯ：日清
製油） 1.5mlに溶解したプロブコール（シグマ社）100m
gを加え、シルバーソン製乳化装置で混合させた。別にE
液の16mlに塩化ナトリウム0.8gを溶解させ、マグネチッ
クスターラーで攪拌しながら、先の中鎖脂肪酸エステル
を混合させたＡ液を加えた。さらに塩化ナトリウム0.4g
を加えた。これをマグネチックスターラーで攪拌中の33
w/v％塩化ナトリウム溶液100ml中に徐々に滴下した。し
ばらく攪拌後、濾紙で濾過し、33w/v％塩化ナトリウム
溶液50mlで洗浄した。濾紙上物を、マグネチックスター
ラーで攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム
溶液50ml中に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05
N塩酸50mlで洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得
た。

【００３３】（実施例５）H液の15mlにフルオレセイン
イソチオシアネート アルブミン（シグマ社）75mgを加
え、マグネチックスターラーで混合させた。これを、別
に塩化ナトリウム4.4gを溶解させたE液の16mlに、マグ
ネチックスターラーで攪拌しながら加えた。さらに塩化
ナトリウム0.5gを加えた。これをマグネチックスターラ
ーで攪拌中の33w/v％塩化ナトリウム溶液100ml中に徐々
に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙で濾過し、33w/v％
塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾紙上物を、マグ
ネチックスターラーで攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％
塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分散させた。これを
再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾燥させて、マイク
ロカプセルを得た。

【００３４】（実施例６）H液の15mlにフルオレセイン
イソチオシアネート アルブミン（シグマ社）75mgを加
え、マグネチックスターラーで混合させた。これを、別
に塩化ナトリウム4.7gを溶解させたE液の16mlに、マグ
ネチックスターラーで攪拌しながら加えた。さらに塩化
ナトリウム0.35gを加えた。これをマグネチックスター
ラーで攪拌中の33w/v％塩化ナトリウム溶液（マンニト
ール（和光純薬）5gを含有）100ml中に徐々に滴下し
た。しばらく攪拌後、濾紙で濾過し、33w/v％塩化ナト
リウム溶液50mlで洗浄した。濾紙上物を、マグネチック
スターラーで攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナト
リウム溶液50ml中に投入、分散させた。これを再濾過
し、0.05N塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄後乾燥させ
て、マイクロカプセルを得た。

【００３５】（実施例７）H液の15mlにフルオレセイン
イソチオシアネート アルブミン（シグマ社）150mgを加
え、マグネチックスターラーで混合させた。これを、別
に塩化ナトリウム4.7gを溶解させたE液の16mlに、マグ
ネチックスターラーで攪拌しながら加えた。さらに塩化
ナトリウム0.35gを加えた。これをマグネチックスター
ラーで攪拌中の33w/v％塩化ナトリウム溶液（マンニト
ール（和光純薬）5gを含有）100ml中に徐々に滴下し
た。濾紙で濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで
洗浄した。濾紙上物を、マグネチックスターラーで攪拌
中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中
に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50ml
で洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３６】（実施例８）H液の15mlに、dl-α-トコフ
ェロール（関東化学）1mlを加え、シルバーソン製乳化
装置で混合させた。別にE液の16mlに塩化ナトリウム4.4
gを溶解させ、マグネチックスターラーで攪拌しなが
ら、先のトコフェロールを混合させたH液を加えた。さ
らに塩化ナトリウム0.55gを加えた。これをマグネチッ
クスターラーで攪拌中の33w/v％塩化ナトリウム溶液100
ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙で濾過
し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾紙
上物を、マグネチックスターラーで攪拌中の0.05Nの塩
酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分散
させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾燥
させて、マイクロカプセルを得た。

【００３７】（実施例９）ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート200731（HP-55：信越化学）の5g
を、1Nの水酸化ナトリウム溶液13.4 mlと水70mlを混合
した液に溶解させてH2液とした。H2液の15mlにフルオレ
セイン イソチオシアネート アルブミン（シグマ社）75
mgを加え、マグネチックスターラーで混合させた。これ
を、別に塩化ナトリウム4.4gを溶解させたE液の16ml
に、マグネチックスターラーで攪拌しながら加えた。さ
らに塩化ナトリウム0.65gを加えた。これをマグネチッ
クスターラーで攪拌中の33w/v％塩化ナトリウム溶液100
ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙で濾過
し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾紙
上物を、マグネチックスターラーで攪拌中の0.05Nの塩
酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分散
させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾燥
させて、マイクロカプセルを得た。

【００３８】（試験例１）実施例２のマイクロカプセル
を0.1N水酸化ナトリウム溶液で溶解後、n-ヘキサンを加
えて抽出・希釈した。n-ヘキサン層の波長242nmのUV吸
収を測定して、プロブコールを定量した結果、薬物含有
率4.7％、薬物回収率51％の値を得た。得られたマイク
ロカプセル5mgを日本薬局方第1液1mlで溶出した結果、1
時間で19％しか溶出されなかった。一方、日本薬局方第
２液では15分で100％溶出した。

【００３９】（試験例２）実施例３のマイクロカプセル
を0.1N水酸化ナトリウム溶液で溶解後、n-ヘキサンを加
えて抽出・希釈した。n-ヘキサン層の波長242nmのUV吸
収を測定して（自記分光光度計320形：日立）、プロブ
コールを定量した結果、薬物含有率5.5％、薬物回収率5
3％の値を得た。得られたマイクロカプセル5mgを日本薬
局方第1液1mlで溶出した結果、1時間で３３％しか溶出
されなかった。一方、日本薬局方第２液では15分で100
％溶出した。

【００４０】（試験例３）実施例５のマイクロカプセル
を日本薬局方第2液で溶解し、励起波長497nm、測定波長
520nmの蛍光測定を行い（F-4010形分光蛍光高度計：日
立）、フルオレセイン イソチオシアネート アルブミン
の含有率8.8％、薬物回収率51％の値を得た。得られた
マイクロカプセル2mgを日本薬局方第1液2mlで溶出した
結果、1時間で19％しか溶出されなかった。一方、日本
薬局方第２液では15分で100％溶出した。

【００４１】（試験例４）実施例６のマイクロカプセル
を日本薬局方第2液で溶解し、励起波長497nm、測定波長
520nmの蛍光測定を行い（F-4010形分光蛍光高度計：日
立）、フルオレセイン イソチオシアネート アルブミン
の含有率4.4％、薬物回収率39％の値を得た。得られた
マイクロカプセル2mgを日本薬局方第1液2mlで溶出した
結果、1時間で10％しか溶出されなかった。一方、日本
薬局方第２液では15分で100％溶出した。

【００４２】（試験例５）実施例７のマイクロカプセル
を日本薬局方第2液で溶解し、励起波長497nm、測定波長
520nmの蛍光測定を行い（F-4010形分光蛍光高度計：日
立）、フルオレセイン イソチオシアネート アルブミン
の含有率8.8％、薬物回収率39％の値を得た。得られた
マイクロカプセル2mgを日本薬局方第1液2mlで溶出した
結果、1時間で5％しか溶出されなかった。一方、日本薬
局方第２液では15分で100％溶出した。

【００４３】（試験例６）実施例８のマイクロカプセル
を0.1N水酸化ナトリウム溶液で溶解後、n-ヘキサンを加
えて抽出・希釈した。n-ヘキサン層の波長297nmのUV吸
収を測定して（自記分光光度計320形：日立）、dl-α-
トコフェロールを定量した結果、薬物含有率42％、薬物
回収率59％の値を得た。得られたマイクロカプセル5mg
を日本薬局方第1液1mlで溶出した結果、1時間で72％溶
出した。一方、日本薬局方第２液では15分で100％溶出
した。

【００４４】（試験例７）実施例9のマイクロカプセル
を日本薬局方第2液で溶解し、励起波長497nm、測定波長
520nmの蛍光測定を行い（F-4010形分光蛍光高度計：日
立）、フルオレセイン イソチオシアネート アルブミン
の含有率6.4％、薬物回収率42％の値を得た。得られた
マイクロカプセル2mgを日本薬局方第1液2mlで溶出した
結果、1時間で6.9％しか溶出されなかった。一方、日本
薬局方第２液では15分で100％溶出した。

【００４５】

【発明の効果】マイクロカプセルの製造工程中で有機溶
媒を全く使用しなくてもよいために、生成物への有機溶
剤の残留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の問題、
またはこれらの事柄を回避するために必要とされる設備
投資など産業上の問題が解決される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B048 PE10 PQ10 PS01 PS13 PS17 PS20 4C076 AA62 CC11 DD23 DD24 DD30 DD45 EE03H EE04H EE07H EE09H EE10H EE12H EE15H EE16H EE32H EE33H EE48H FF67 GG30 4G005 AA01 AB14 AB15 AB23 BA05 BB04 BB24 DA04W DA13W DA14W DB05X DB13Z DB14Z DB21X DB23X DC32X DD04Z DD08Z DD12Z DD56Z DD58Z DD59Z DD60Z DD63Z DD67Z DE01X DE02X EA01 EA03

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】セルロース類の水溶液とコポリマーの水溶
   液を混合させて生じる相分離によるマイクロカプセルの
   製造方法。
2. 【請求項２】互いに相溶しないセルロース類とコポリマ
   ーについてそれぞれの水溶液を混合させることを特徴と
   するマイクロカプセルの製造方法。
3. 【請求項３】セルロース類の水溶液とコポリマーの水溶
   液を混合させ、さらに分離剤を加えることを特徴とする
   マイクロカプセルの製造方法。
4. 【請求項４】（ａ）セルロース類の水溶液を調製する工
   程、（ｂ）（ａ）で調製した水溶液に生理活性物質を分
   散させる工程、（ｃ）コポリマーの水溶液を調製する工
   程、（ｄ）コポリマーの水溶液に（ｂ）の分散液を混合
   して行うコアセルベーション工程、（ｅ）分離剤を加え
   てマイクロカプセルを分離する工程を含むことを特徴と
   するマイクロカプセルの製造方法。
5. 【請求項５】さらに分離剤を加えてセルロース類または
   コポリマーを不溶化させる、請求項１または２に記載の
   マイクロカプセルの製造方法。
6. 【請求項６】さらに（ｆ）マイクロカプセル壁膜を硬化
   する工程を含む請求項４記載のマイクロカプセルの製造
   方法。
7. 【請求項７】工程中で有機溶媒を全く使用しない、請求
   項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 【請求項８】セルロース類がカルボキシル基を有するセ
   ルロースである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方
   法。
9. 【請求項９】セルロース類が、セルロースアセテートジ
   ブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢ
   Ｐ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボ
   キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰ
   ＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
   テートフタレート、セルロースアセテートおよび酢酸フ
   タル酸セルロース（ＣＡＰ）からなる群より選択される
   １種または２種以上のセルロース類である、請求項１〜
   ４のいずれかに記載の製造方法。
10. 【請求項１０】セルロース類が、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースアセテートサクシネートである、請求項
    １〜４のいずれかに記載の製造方法。
11. 【請求項１１】コポリマーがカルボキシル基を有するコ
    ポリマーである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方
    法。
12. 【請求項１２】コポリマーが、メチルビニルエーテル−
    無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン酸
    コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、ア
    クリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸エステルポ
    リマー、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリ
    マー、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・
    メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタ
    アクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリ
    レートコポリマーＲＳ、エチレン・酢酸ビニルコポリマ
    ー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチル
    メタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマ
    ー、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、２−メ
    チル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタア
    クリル酸コポリマーおよびメチルメタクリレート・メタ
    アクリル酸コポリマーからなる群より選択される１種ま
    たは２種以上のコポリマーである、請求項１〜４のいず
    れかに記載の製造方法。
13. 【請求項１３】コポリマーが、メタアクリル酸コポリマ
    ーである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
14. 【請求項１４】分離剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウ
    ム、塩化マグネシウムおよび硫酸ナトリウムからなる群
    より選択される１種または２種以上の分離剤である、請
    求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
15. 【請求項１５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
    タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースア
    セテートサクシネートの水溶液をメタアクリル酸コポリ
    マー水溶液中に分散させることを特徴とするマイクロカ
    プセルの製造方法。
16. 【請求項１６】セルロース類の水溶液およびコポリマー
    の水溶液がともに塩基性である、請求項１〜４のいずれ
    かに記載の製造方法。
17. 【請求項１７】セルロース類の溶液濃度が、１〜１０重
    量％であり、コポリマーの溶液濃度が１〜８重量％であ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
18. 【請求項１８】セルロース類とコポリマーの重量比率が
    １：０．５〜１：４である、請求項１〜４のいずれかに
    記載の製造方法。
19. 【請求項１９】請求項１〜１８のいずれかに記載の製造
    方法により得られたマイクロカプセル。