RU2776379C2 - Способ получения микрочастиц методом двойной эмульсии - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к способу получения микрочастиц для инкапсуляции активного средства, включающему (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц, а также к микрочастицам для инкапсуляции активного средства, полученным с помощью способа. Группа изобретений обеспечивает разработку способа получения микрочастиц с одинаковым размером и узким распределением частиц по размерам. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц с одинаковым размером и узким распределением по размерам. Настоящее изобретение также относится к способу получения микрочастиц с применением метода двойной эмульсии, в котором объединено применение мембраны и микросита.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Инкапсуляция фармацевтически активных средств в микрочастицах из полимеров может продлевать уровни содержания лекарственных средств в крови. Высвобождение активных средств можно продлить до нескольких месяцев в зависимости от типа полимера и инкапсулированных активных средств.

Ряд подходов использовали для инкапсуляции активных средств в микрочастицах из полимеров для обеспечения замедленного высвобождения. Большинство из них основаны на разделении фаз (патент США №4673595, Европейский патент №0052510), криопульверизации после экструзии из расплава (патенты США №№5134122, 5192741, 5225205, 5431348, 5439688, 5445832 и 5776885) и выпаривании одинарной эмульсии (масло/вода) (патенты США №№4389330 и 5945126).

Плохо растворимые в воде или гидрофобные лекарственные средства успешно удерживались в микрочастицах, полученных с помощью вышеуказанных подходов. Однако инкапсуляция растворимых в воде или гидрофильных лекарственных средств представляет сложную задачу из-за низкой эффективности инкапсуляции. Проблему неэффективной инкапсуляции гидрофильных лекарственных средств можно решить путем применения метода двойной эмульсии.

Метод двойной эмульсии для получения микрочастиц предусматривает образование множественных эмульсий, таких как эмульсии типов w/o/w, o/w/o, s/o/w, w/o/o и s/o/o и т. д. (w: вода, o: масло, s: твердое вещество). Данный способ можно применять для инкапсуляции как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных средств. В частности, метод двойной эмульсии типа «вода в масле в воде» (w/o/w) обычно применялся для инкапсуляции гидрофильных лекарственных средств, таких как пептиды, белки, вакцины и нуклеиновые кислоты, в полимерные микросферы в микро- или наноформе. Способ с образованием эмульсии типа w/o/w начинается с применения летучего органического растворителя для растворения полимера и для образования масляной фазы. Водный раствор лекарственного средства (т. е. водную фазу) диспергируют в масляной фазе с образованием первичной эмульсии (w/o). Полученную первичную эмульсию затем добавляют в большую водную фазу с получением вторичной эмульсии (w/o/w). Вторичную эмульсию затем перемешивают несколько часов, что обеспечивает испарение органического растворителя и затвердевание микрочастиц.

В патенте США №4652441 раскрыт способ с образованием эмульсии типа w/o/w для получения микрокапсулы с пролонгированным высвобождением, который включает получение эмульсии типа «вода в масле» (w/o), содержащей внутренний водный слой, содержащий биологически активный полипептид, причем для этого удерживающее лекарственное средство вещество выбрано из члена группы, состоящей из желатина, альбумина, пектина и агара, и масляный слой, содержащий полимерное вещество, представляющее собой сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или полимер молочной кислоты, затем загущение или отверждение указанного внутреннего водного слоя до вязкости не менее приблизительно 5000 сантипуаз и, наконец, смешивание полученной эмульсии с третьим водным слоем с получением эмульсии с тремя слоями типа «вода в масле в воде» (w/o/w), а затем десорбции растворителя в масляном слое. Эмульгирование внутреннего водного слоя, масляного слоя и третьего водного слоя можно осуществлять с помощью традиционных методик диспергирования. Например, можно использовать периодическое встряхивание, смешивание с помощью пропеллерной мешалки, турбинной мешалки или подобного, обработку в коллоидной мельнице, механическую гомогенизацию, обработку ультразвуком и т. д.

Такие традиционные методики диспергирования имеют несколько ограничений. Например, в таких методиках применяют условия турбулентного потока для получения эмульсии путем создания различных областей турбулентности в емкости. В результате в некоторых областях емкости получают большую турбулентность (обычно вблизи лопастей и стенок), тогда как в других областях получают меньшую турбулентность (дальше от лопастей и стенок). Различная турбулентность в емкости приводит к сложностям в отношении контроля размера полученной первичной эмульсии и вторичной эмульсии, и это в итоге приводит к широким распределениям по размерам и различиям в размерах полученных микрочастиц между партиями. Поскольку распределения по размерам и размер микрочастиц непосредственно влияют на скорость высвобождения лекарственного средства и возможность введения через шприц, важно, чтобы распределение частиц по размерам и размер были относительно узкими и одинаковыми.

Применение традиционных методик диспергирования также создает сложности при получении микрочастиц, содержащих определенные активные средства, такие как белки, пептиды и биологические средства, которые являются очень чувствительными к турбулентности и высоким значениям силы сдвига. Длительное воздействие высокого усилия сдвига может приводить к деактивации (например, разворачиванию или агрегации белка) и разложению активного средства.

Для преодоления таких ограничений в настоящем изобретении описан способ получения микрочастиц путем использования условий ламинарного потока, что сводит к минимуму механическое встряхивание и турбулентность при смешивании водной фазы и масляной фазы. Воспроизводимость, контроль размера глобул эмульсии и стабильность первичной эмульсии улучшаются, что в итоге обеспечивает одинаковый размер и узкое распределение по размерам микрочастиц.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения стабильной первичной эмульсии, включающий (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель; и (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием стабильной первичной эмульсии.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения стабильной первичной эмульсии, включающий (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель; и (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием стабильной первичной эмульсии.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения вторичной эмульсии, включающий (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии и (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей ацетат лейпролида в качестве активного средства; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей ацетат лейпролида в качестве активного средства; (b) получение второй фазы, содержащей полимер, представляющий собой поли(d,l-молочную кислоту), и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей ацетат лейпролида в качестве активного средства и воду; (b) получение второй фазы, содержащей полимер, представляющий собой поли(d,l-молочную кислоту), и дихлорметан; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление дихлорметана с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей ацетат лейпролида в качестве активного средства; (b) получение второй фазы, содержащей сополимер молочной и гликолевой кислоты и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через структуру из переплетенных волокон с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через открытопористую структуру с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через микросито с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения микрочастиц, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей активное средство и растворитель; (b) получение второй фазы, содержащей носитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрено микроинкапсулированное активное средство и микрочастицы, полученные с помощью способов по настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1A-1C показан один вариант осуществления структуры из переплетенных волокон (IWF), открытопористой структуры (OCS) и микросита, подходящих для получения микрочастиц согласно настоящему изобретению.

На фиг. 2 изображен график распределений по размерам для микрочастиц, полученных применением только микросита, с применением только IWF и с применением как IWF, так и микросита.

На фиг. 3 изображен график распределений по размерам трех воспроизводимых партий микрочастиц.

На фиг. 4 показана установка для осуществления способа получения микрочастиц по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед раскрытием и описанием соединений, композиций, составов, устройств, способов или путей применения по настоящему изобретению следует понять, что аспекты, описанные ниже, не ограничены конкретными соединениями, композициями, составами, устройствами, способами или путями применения, которые могут, конечно, меняться. Также следует понять, что терминология, используемая в данном документе, представлена только с целью описания конкретных аспектов и не предназначена для ограничения.

Следует отметить, что при использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не указывает иное. Таким образом, например, ссылка на «активное средство» включает смеси двух или более таких средств и т. п.

Настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц с одинаковым размером и узким распределением по размерам. Настоящее изобретение также относится к способу получения микрочастиц с применением метода двойной эмульсии, в котором объединено применение мембраны и микросита.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц, включающему (a) получение первой фазы, содержащей активное средство; (b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель; (c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии; (d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и (e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

Термин «микрочастицы», применяемый в данном документе, является взаимозаменяемым с «частицами», «микросферами» или «сферическими микрочастицами» и относится к частицам, которые содержат носитель, который служит в качестве матрицы или связующего для частицы. Микрочастицы могут содержать активное средство или другое вещество, диспергированные или растворенные в матрице-носителе. Микрочастицы обычно образованы из частиц сферической формы, хотя иногда микрочастицы могут иметь неправильную форму. Однородные микрочастицы могут характеризоваться размером (диаметром) в диапазоне от субмикронов до миллиметров. В некотором варианте осуществления получают однородные микрочастицы, характеризующиеся средним диаметром от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 300 мкм, предпочтительно от приблизительно 1 мкм до приблизительно 200 мкм, более предпочтительно от приблизительно 2 мкм до приблизительно 150 мкм и еще более предпочтительно от приблизительно 5 мкм до приблизительно 100 мкм, при этом введение микрочастиц пациенту можно осуществлять с помощью игл стандартного калибра по шкале Гейдж.

Термин «узкое распределение по размерам», применяемый в данном документе, относится к микрочастицам, характеризующимся распределением по размерам, которое является по сути монодисперсным. Коэффициент вариации (% CV) микрочастиц, которые можно получить с помощью способа по настоящему изобретению, составляет приблизительно <30%, предпочтительно приблизительно <20% и более предпочтительно приблизительно <10%.

Термин «активное средство», применяемый в данном документе, является взаимозаменяемым с «биоактивным средством», «фармацевтически активным средством» или «лекарственным средством» и относится к средству, которое обладает биологической активностью и применяется для лечения, диагностики, терапии, ослабления симптомов, предупреждения (т. е. профилактики), уменьшения интенсивности, модулирования или обладает иным благоприятным воздействием при заболевании, нарушении, инфекции и т. п. Активные средства также содержат пролекарство, которое становится биоактивным или более биоактивным после его помещения в заранее определенную физиологическую среду.

Можно применять различные формы активного средства, которые способны высвобождаться из микрочастицы в смежные ткани или жидкости. С этой целью, жидкое или твердое активное средство можно включать в микрочастицы, описанные в данном документе. Таким образом, активные средства могут представлять собой кислотные, основные или амфотерные соли. В некотором варианте осуществления активные средства могут представлять собой неионные молекулы, полярные молекулы или молекулярные комплексы, способные образовывать водородные связи. Активное средство может быть включено в микрочастицы в виде, например, незаряженной молекулы, молекулярного комплекса, соли, простого эфира, сложного эфира, амида, конъюгата полимера с лекарственным средством или в другом виде для обеспечения эффективной биологической или физиологической активности.

Примеры соли включают, в случае если активное средство содержит основную группу, такую как аминогруппа, соль с неорганической кислотой (также называемой неорганической свободной кислотой) (например, угольной кислотой, двухосновной карбоновой кислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, борной кислотой и т. д.), органической кислотой (также называемой органической свободной кислотой) (например, янтарной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой и т. д.) или подобными.

Примеры соли включают, в случае если активное средство содержит кислотную группу, такую как карбоксильная группа, соль с неорганическим основанием (также называемым неорганическим свободным основанием) (например, щелочным металлом, таким как натрий и калий, щелочноземельным металлом, таким как кальций и магний и т. д.), органическим основанием (также называемым органическим свободным основанием) (например, органическими аминами, такими как триэтиламин, основные аминокислоты, такие как аргинин и т. д.) или подобными. Кроме того, физиологически активные пептиды могут образовывать комплексные соединения металлов (например, комплекс меди, комплекс цинка и т. д.).

Примеры активных средств, которые можно включать в микрочастицы в данном документе, включают без ограничения аминокислоты, пептиды, включая белки, гормоны, ферменты, антитела, фрагменты антител и подобные, цитокины, вакцины, порфирины, полисахариды, нуклеиновые кислоты, такие как аптамеры, iRNA, ДНК, РНК, siRNA, RNAi, аптамеры, антисмысловую нуклеиновую кислоту или подобные, аналоги антисмысловых нуклеиновых кислот или подобные, красители, липиды, клетки, вирусы, химиотерапевтическое средство, антибиотики, жаропонижающие средства, анальгетики, противовоспалительные средства, противокашлевые отхаркивающие средства, успокаивающие средства, снотворные средства, нейролептические средства, миорелаксанты, противоэпилептические средства, противоязвенные средства, антидепрессанты, противоаллергические средства, кардиотонические средства, противоаритмические средства, сосудорасширяющие средства, снижающие давление мочегонные средства, противодиабетические средства, гиполипидемические средства, антикоагулянты, гемолитические средства, противотуберкулезные средства, антагонисты наркотических анальгетиков, супрессоры резорбции костной ткани, промоторы остеогенеза и ингибиторы ангиогенеза.

Примеры пептидов включают пептид, состоящий из 2 или более аминокислот, предпочтительно пептид, состоящий из 2-60 аминокислот и характеризующийся молекулярной массой от приблизительно 200 до приблизительно 80000. Пептид предпочтительно представляет собой LH-RH (гормон, стимулирующий высвобождение лютеинизирующего гормона) или его аналог. Примеры аналогов LH-RH включают агонисты LH-RH и антагонисты LH-RH.

Примеры других пептидов включают инсулин, соматостатин, производное соматостатина, октреотид или его фармацевтически приемлемую соль, такую как ацетат октреотида, эксенатид, гормоны роста, пролактин, адренокортикотропный гормон (ACTH), производные ACTH (например, эбиратид), меланоцитостимулирующий гормон (MSH), гормон, высвобождающий тиротропин [TRH], и его соли и производные, тиреостимулирующий гормон (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), вазопрессин, производное вазопрессина [десмопрессин], окситоцин, кальцитонин, паратиреоидный гормон (PTH), глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека (HCG), энкефалин, производные энкефалина, эндорфин, киоторфин, интерфероны (например, α-, β- и γ-интерфероны), интерлейкины (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12), тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, тимический гуморальный фактор (THF), сывороточный тимический фактор (FTS) и его производное, другие тимические факторы, фактор некроза опухолей (TNF), колониестимулирующие факторы (например, CSF, GCSF, GMCSF, MCSF), мотилин, динорфин, бомбезин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназу, аспарагиназу, калликреин, вещество P, инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II), фактор роста нервов (NGF), факторы роста клеток (например, EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, кислотный FGF, основной FGF), костные морфогенетические белки (BMP), нейротрофические факторы (например, NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF), факторы свертывания крови VIII и IX, хлорид лизоцима, полимиксин B, колистин, грамицидин, бацитрацин, эритропоэтин (EPO), тромбопоэтин (TPO) и пептиды-антагонисты рецепторов эндотелина.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, нимустин, ранимустин, карбоквон), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил, тегафур, кармофур, UFT, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, меркаптопурин, меркаптопурин рибозид, тиогуанин), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, пирарубицин, идарубицин, блеомицин, пепломицин, актиномицин) и противоопухолевые средства растительного происхождения (например, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, камптотецин, иринотекан), цисплатин, карбоплатин, недаплатин, паклитаксел, доцетаксел и эстрамустин.

Примеры антибиотиков включают гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, ролитетрациклин, доксициклина гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефалоридин, цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, мочисалактам, тиенамицин, сульфазецин и азтреонам.

Примеры жаропонижающих средств, анальгетиков и противовоспалительных средств включают салициловую кислоту, сульпирин, флуфенамовую кислоту, диклофенак, индометацин, морфин, петидина гидрохлорид, леворфанола тартрат и оксиморфон.

Примеры противокашлевых отхаркивающих средств включают эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид, кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, аллокрамида гидрохлорид, клофеданола гидрохлорид, пикоперидамина гидрохлорид, клоперастин, протокилола гидрохлорид, изопротеренола гидрохлорид, сальбутамола сульфат и тербуталина сульфат.

Примеры успокаивающих средств, снотворных средств и нейролептических средств включают алпразолам, амобарбитал, барбитал, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитал, карбомал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитал, перфеназин, пимозид, прохлорперазин, сулприд, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

Примеры миорелаксантов включают придинола метансульфонат, тубокурарина хлорид и панкурония бромид.

Примеры противоэпилептических средств включают бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, мезуксимид, метилфенобарбитал, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитал, фенилоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевую кислоту.

Примеры противоязвенных средств включают метоклопрамид и гистидина гидрохлорид.

Примеры антидепрессантов включают имипрамин, кломипрамин, тримипрамина малеат, ноксиптилин, фенердина сульфат, амоксапин, мапротилин, миансерин, нортриптилин и тразодон.

Примеры противоаллергических средств включают дифенгидрамина гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, трипеленамина гидрохлорид, метдилазина гидрохлорид, клемизола гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид и метоксифенамина гидрохлорид.

Примеры кардиотонических средств включают транс-пиоксокамфору, теофиллол, аминофиллин и этилефрина гидрохлорид.

Примеры противоаритмических средств включают пропранол, алпренолол, буфетолол и окспренолол.

Примеры сосудорасширяющих средств включают оксифедрина гидрохлорид, дилтиазем, толазолина гидрохлорид, гексобендин и баметана сульфат.

Примеры снижающих давление мочегонных средств включают гексаметония бромид, пентолиний, мекамиламина гидрохлорид, экаразина гидрохлорид и клонидин.

Примеры противодиабетических средств включают глимидин натрия, глибенкламид, гликлазид, глипизид, фенформина гидрохлорид, буформина гидрохлорид и метформин.

Примеры гиполипидемических средств включают правастатин натрия, симвастатин, клинофибрат, клофибрат, симфибрат и безафибрат.

Примеры антикоагулянтов включают гепарин натрия, дикумарол, дипиридамол, никумалон и фениндион.

Примеры гемолитических средств включают тромбопластин, тромбин, гидросульфит менадиона натрия, ацетоменафтон, ε-аминокапроновую кислоту, транексамовую кислоту, сульфонат карбазохрома натрия и адренохром моноаминогуанидина метансульфонат.

Примеры противотуберкулезных средств включают изониазид, этамбутол и п-аминосалициловую кислоту.

Примеры антагонистов наркотических анальгетиков включают леваллорфана тартрат, налорфина гидрохлорид и налоксона гидрохлорид.

Примеры промоторов остеогенеза включают полипептиды, такие как BMP, PTH, TGF- β и IGF-1, и (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид и 2-(3-пиридил)-этан-1,1-дифосфоновую кислоту.

Примеры супрессоров ангиогенеза включают подавляющий ангиогенез стероид, фумагиллин и фумагиллол.

В некотором варианте осуществления активное средство может быть растворимым в воде или диспергируемым в воде. В некотором варианте осуществления активное средство может быть растворимым или диспергируемым в растворителе, таком как органический растворитель или неорганический растворитель.

Растворимое в воде активное средство при осуществлении на практике настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, которое является гидрофильным и характеризуется растворимостью в воде при комнатной температуре (т. е. приблизительно 25°C) более 200 микрограммов на мл.

Диспергируемое в воде активное средство при осуществлении на практике настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, которое является гидрофобным и характеризуется растворимостью в воде при комнатной температуре (т. е. приблизительно 25°C) не более (т. е. меньшую или равную) 200 микрограммов на мл.

В некотором варианте осуществления активное средство предпочтительно представляет собой пептид, более предпочтительно LH-RH или его аналог, еще более предпочтительно лейпролид или его фармацевтически приемлемую соль, такую как ацетат лейпролида.

В некотором варианте осуществления первая фаза представляет собой водную фазу, содержащую водный растворитель. Активное средство может быть растворено или диспергировано в водном растворителе. Один неограничивающий пример водного растворителя представляет собой воду. В некотором варианте осуществления воду можно смешивать с другим смешиваемым растворителем, например, этанолом, метанолом, DMSO, DMF, изопропиловым спиртом, помимо многих других смешиваемых с водой полярных растворителей. В некотором варианте осуществления первая фаза может дополнительно содержать другие вспомогательные вещества, такие как буферы, соли, сахара, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и/или модификаторы вязкости или их комбинации.

Активное средство может присутствовать в первой фазе в любом необходимом % вес./вес.. Например, активное средство может присутствовать в первой фазе в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 90% вес./вес., включая без ограничения приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% вес./вес..

Термин «носитель», применяемый в данном документе, относится к биоразлагаемому и биосовместимому полимеру или липиду, который захватывает, инкапсулирует, связывает или иным образом вмещает активное средство, которое подлежит высвобождению в определенном месте.

Подходящие биоразлагаемые полимеры включают без ограничения поли(гликолевую кислоту), поли(d,l-молочную кислоту), поли(l-молочную кислоту), сополимеры вышеуказанных соединений, включая сополимер d,l-лактида и гликолида (PLGA), поли(алифатические карбоновые кислоты), сополиоксалаты, поли(капролактон), поли(диоксанон), поли(орто-карбонаты), поли(ацетали), сополимер молочной кислоты и капролактона, полимеры сложных ортоэфиров, сополимер гликолевой кислоты и капролактона, полиангидриды и полифосфазины, или их производные, или их комбинации.

В некотором варианте осуществления биоразлагаемый полимер предусматривает блок-сополимеры гидрофильных и гидрофобных полимеров.

В некотором варианте осуществления характеристическая вязкость биоразлагаемого полимера может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 дл/г. В некотором варианте осуществления диапазон может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 дл/г.

В некотором варианте осуществления молекулярная масса биоразлагаемого полимера находится в диапазоне от приблизительно 1000 до приблизительно 500000 дальтон, предпочтительно от приблизительно 5000 до приблизительно 100000 дальтон, более предпочтительно от приблизительно 10000 до приблизительно 50000 дальтон.

В некотором варианте осуществления биоразлагаемый полимер может представлять собой поли(d,l-молочную кислоту) с характеристической вязкостью приблизительно 0,2 дл/г и молекулярной массой приблизительно 17000 дальтон. Подходящий коммерчески доступный продукт представляет собой Purasorb^® PDL 02A.

В некотором варианте осуществления биоразлагаемый полимер может представлять собой сополимер d,l-лактида и гликолида или PLGA. Молярное отношение лактида к гликолиду может находиться в диапазоне приблизительно (45-95):(5-55). В другом варианте осуществления молярное отношение лактида к гликолиду может составлять 50:50, 65:35, 75:25 и 85:15.

Подходящие липиды включают без ограничения фосфолипиды, диглицериды, гликолипиды, отдельные липиды, такие как сфингомиелин, и гликосфинголипид, и холестерин, или их производные, или их комбинации.

В некотором варианте осуществления вторая фаза представляет собой масляную фазу, содержащую органический растворитель. Носитель может быть растворен или диспергирован в растворителе. Как правило, органический растворитель можно выбирать на основе растворимости носителя или диспергируемости полимера в данном растворителе. Подходящие растворители включают без ограничения дихлорметан, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, бензол, бутилацетат, тетрахлорид углерода, диэтиловый эфир, гептан, гексан, метил-трет-бутиловый эфир, метилэтилкетон, пентан, толуол, ксилол, трихлорэтилен, этилацетат, бензиловый спирт, изопропилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран, изопропанол, метанол, ацетон, толуол, пентилацетат, гексилацетат, пропилформиат, изопропилформиат, метилпропионат, пропилацетат и этанол или их комбинации. В некотором варианте осуществления вторая фаза может дополнительно содержать добавки, такие как сорастворители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, или их комбинации, помимо других добавок.

Носитель может присутствовать во второй фазе в любом необходимом % вес./вес.. Например, носитель может присутствовать во второй фазе в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 90% вес./вес., включая без ограничения приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% вес./вес..

Первую фазу и вторую фазу объединяют с образованием эмульсии типа w/o (т. е. первичной эмульсии). Эмульсия типа w/o содержит первую фазу, содержащую активное средство в качестве дисперсной фазы, которая по сути окружена масляной фазой, содержащей носитель. В некотором варианте осуществления эмульсию типа w/o можно получать путем пропускания и рециркуляции первой фазы и второй фазы через мембрану.

Термин «мембрана», применяемый в данном документе, относится к многомерной структуре с определенным размером пор, изготовленной из материала, выбранного из группы, состоящей из керамики, металлов, пористого стекла и полимеров с высокой молекулярной массой. В некотором варианте осуществления металлы включают без ограничения нержавеющую сталь, монель, инконель, алюминий, титан, никель, платину, палладий, родий, медь, хром, латунь и сплавы вышеуказанных веществ. В некотором варианте осуществления полимеры включают без ограничения термореактивные смолы, политетрафторэтилен (PTFE), полиэфирэфиркетон (PEEK), поли(карбонат), поли(пропилен) и перфторэластомер. Свойства мембраны для применения согласно настоящему изобретению могут изменяться в зависимости от свойств микрочастиц.

В некотором варианте осуществления мембрана характеризуется диаметром от приблизительно 40 мм до приблизительно 60 мм и толщиной от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мм. Размеры мембраны для применения согласно настоящему изобретению можно регулировать на основе масштаба производства микрочастиц.

В некотором варианте осуществления мембрана характеризуется средним размером пор от приблизительно 0,01 мкм до приблизительно 200 мкм. В некотором варианте осуществления мембрана характеризуется средним размером пор от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 80 мкм, предпочтительно от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 мкм, более предпочтительно от приблизительно 8 мкм до приблизительно 21 мкм. В некотором варианте осуществления мембрана характеризуется средним размером пор от приблизительно 21 мкм до приблизительно 50 мкм.

В некотором варианте осуществления мембрана может иметь любую форму, включая без ограничения лист, трубу и пластину. В некотором варианте осуществления мембрана имеет гидрофильную или гидрофобную поверхность.

В некотором варианте осуществления мембрану можно выбрать из группы, включающей без ограничения структуру из переплетенных волокон (IWF), открытопористую структуру (OCS), микросито, перфорированную структуру и т. п. На фиг. 1A-1C показан один вариант осуществления структуры из переплетенных волокон (IWF), открытопористой структуры (OCS) и микросита, подходящих для получения микрочастиц согласно настоящему изобретению.

Термин «структура из переплетенных волокон», применяемый в данном документе, относится к множеству переплетенных нитей, образующих сетку. В некотором варианте осуществления структура из переплетенных волокон изготовлена из нержавеющей стали и характеризуется диаметром приблизительно 47 мм и толщиной приблизительно 0,1 мм.

Термин «открытопористая структура», применяемый в данном документе, относится к плоскому пористому сетчатому фильтру. В некотором варианте осуществления открытопористая структура изготовлена из политетрафторэтилена (PTFE) и характеризуется диаметром приблизительно 47 мм и толщиной приблизительно 0,1 мм.

Термин «микросито», применяемый в данном документе, относится к микроканальному устройству со строго определенными порами или разрезами, изготовленному с помощью фотолитографии или подобных методик, которые применяются, например, в полупроводниковой технологии. В некотором варианте осуществления микросито изготовлено из силикона и характеризуется диаметром приблизительно 47 мм и толщиной приблизительно 0,5 мм. Конкретные варианты осуществления микросита, которые можно использовать, описаны заявителем в европейском патенте №1755773, который включен в данный документ посредством ссылки.

В некотором варианте осуществления первую фазу и вторую фазу пропускают через мембрану с расходом от приблизительно 0,01 мл/мин/см² до приблизительно 100 мл/мин/см². В некотором варианте осуществления расход составляет от приблизительно 0,05 мл/мин/см² до приблизительно 50 мл/мин/см². В некотором варианте осуществления расход составляет от приблизительно 5 мл/мин/см² до приблизительно 40 мл/мин/см², предпочтительно от приблизительно 10 мл/мин/см² до приблизительно 30 мл/мин/см² и более предпочтительно от приблизительно 12,5 мл/мин/см² до приблизительно 17,5 мл/мин/см².

В некотором варианте осуществления первую фазу и вторую фазу пропускают посредством насоса в асептическом замкнутом контуре циркуляции с образованием первичной эмульсии. Насосы включают без ограничения перистальтический насос, центробежный насос, шестеренный насос и поршневой насос.

В некотором варианте осуществления первичная эмульсия содержит микрокапли, характеризующиеся средним диаметром приблизительно <100 мкм, предпочтительно со средним диаметром приблизительно <40 мкм и более предпочтительно со средним диаметром приблизительно <20 мкм.

В некотором варианте осуществления активное средство присутствует в первичной эмульсии в количестве от приблизительно 0,1% вес./вес. до приблизительно 25% вес./вес. первичной эмульсии. В некотором варианте осуществления активное средство присутствует в первичной эмульсии в количестве от приблизительно 0,5% вес./вес. до приблизительно 10% вес./вес. первичной эмульсии. В некотором варианте осуществления активное средство присутствует в первичной эмульсии в количестве от приблизительно 1% вес./вес. до приблизительно 5% вес./вес. первичной эмульсии.

В некотором варианте осуществления носитель присутствует в первичной эмульсии в количестве от приблизительно 1% вес./вес. до приблизительно 50% вес./вес. первичной эмульсии.

В некотором варианте осуществления можно выбрать другие способы для получения первичной эмульсии, предусматривающие без ограничения статический смеситель, гомогенизатор, пропеллерную мешалку, турбинную мешалку, мешалку и т. п.

В некотором варианте осуществления дисперсионная фаза представляет собой водную фазу, содержащую водный растворитель. Водная фаза может содержать любой подходящий водный растворитель. Одним неограничивающим примером водного растворителя является вода. В некотором варианте осуществления воду можно смешивать с другим смешиваемым растворителем, например, этанолом, метанолом, DMSO, DMF, изопропиловым спиртом, помимо многих других смешиваемых с водой полярных растворителей. В некотором варианте осуществления дисперсионная фаза может дополнительно содержать другие вспомогательные вещества, такие как буферы, соли, сахара, поверхностно-активные вещества и/или модификаторы вязкости или их комбинации.

Как только в дисперсионной фазе образуются микрокапли, важно предотвратить их агрегацию. Для этого дисперсионная фаза содержит стабилизатор, чтобы по сути предотвратить агрегацию микрокапель. В результате сохраняется монодисперсная природа капель в дисперсионной фазе. В некотором варианте осуществления стабилизаторы могут представлять собой поверхностно-активные вещества или гидрофильные коллоиды, включая без ограничения поливиниловый спирт, желатин, поливинилпирролидон, сложные эфиры сорбитана и их этоксилаты, такие как Span и Tween, виды целлюлозы и их производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, и полиэтиленгликоли или их комбинации. Концентрация стабилизатора в дисперсионной фазе может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% вес./вес. дисперсионной фазы в зависимости от применяемых стабилизатора, первичной эмульсии и дисперсионной фазы. В некотором варианте осуществления дисперсионная фаза может представлять собой от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 0,5% вес./вес. до приблизительно 5% вес./вес. раствор поливинилового спирта в воде.

Первичную эмульсию и дисперсионную фазу объединяют с образованием двойной эмульсии типа w/o/w (т. е. вторичной эмульсии). Эмульсия типа w/o/w содержит первую фазу, содержащую активное средство в качестве дисперсной фазы, которая по сути окружена второй фазой, содержащей носитель, причем вторая фаза окружена дисперсионной фазой. В некотором варианте осуществления эмульсию типа w/o/w можно получить путем пропускания первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу.

В некотором варианте осуществления можно выбрать другие способы для получения вторичной эмульсии, предусматривающие без ограничения статический смеситель, гомогенизатор, пропеллерную мешалку, турбинную мешалку, мешалку и т. п.

В некотором варианте осуществления первичную эмульсию и дисперсионную фазу пропускают посредством насоса в асептическом замкнутом контуре циркуляции с образованием вторичной эмульсии. Насосы включают без ограничения перистальтический насос, центробежный насос, шестеренный насос и поршневой насос.

Как только образовалась вторичная эмульсия, обычно можно образовывать микрочастицы из вторичной эмульсии путем удаления органического растворителя. Органический растворитель можно удалять любыми подходящими способами. В некотором варианте осуществления органический растворитель можно удалять экстракцией органического растворителя с помощью экстракционной жидкости, такой как вода. В некотором варианте осуществления органический растворитель можно удалять посредством высушивания, например, высушивания распылением, высушивания под пониженным давлением, испарения растворителя, лиофильного высушивания или их комбинаций. Удаление растворителя можно также выполнять с помощью непрерывного процесса, такого как непрерывный процесс жидкостной экстракции.

В некотором варианте осуществления органический растворитель испаряют с затвердеванием микрочастиц. Удаление растворителя путем выпаривания можно регулировать с помощью температуры, времени и давления. В некотором варианте осуществления температура может составлять от приблизительно 4°C до приблизительно 100°C, и время может составлять от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

В некотором варианте осуществления вторичная эмульсия может представлять собой эмульсию типа o/w/o. Например, активное средство может быть растворено или диспергировано в масляной фазе, и носитель может быть растворен или диспергирован в водной фазе. Затем можно добавлять масляную фазу с образованием двойной эмульсии. Любую из технологических стадий, описанных выше, можно использовать для получения двойной эмульсии типа o/w/o.

В некотором варианте осуществления первичная эмульсия может представлять собой эмульсию типа w/o, эмульсию типа o/w или любую подходящую эмульсию. В некотором варианте осуществления вторичная эмульсия может представлять собой эмульсию типа w/o/w, эмульсию типа o/w/o или любую подходящую эмульсию.

Количество активного средства, включенного в микрочастицы, находится в диапазоне от приблизительно 1% вес./вес. до приблизительно 50% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 5% вес./вес. до приблизительно 25% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 8% вес./вес. до приблизительно 15% вес./вес. микрочастиц.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для иллюстрации конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что методики, раскрытые в следующих ниже примерах, представляют раскрытые авторами методики, которые хорошо работают при осуществлении на практике настоящего изобретения и, таким образом, могут рассматриваться как составляющие предпочтительные режимы для его осуществления на практике. Однако в свете настоящего раскрытия специалистам в данной области техники будет понятно, что можно сделать много изменений в конкретных вариантах осуществления, которые раскрыты, и все еще получить подобный или аналогичный результат без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Первую фазу получают путем растворения активного средства в водном растворителе. В качестве альтернативы, первую фазу можно получать путем диспергирования активного средства в водном растворителе. В такой дисперсии активное средство является только слегка растворимым в водном растворителе. Вторую фазу получают путем растворения носителя в органическом растворителе. Первую фазу и вторую фазу пропускают и рециркулируют через мембрану с образованием первичной эмульсии. Первичную эмульсию затем пропускают через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии. Органический растворитель удаляют из вторичной эмульсии, что приводит к образованию затвердевших микрочастиц. Микрочастицы затем выделяют из водного раствора с помощью любых подходящих средств разделения; жидкость можно декантировать от микрочастиц, или суспензию микрочастиц можно отфильтровывать, или можно использовать колонну с ситами. При необходимости можно применять различные другие комбинации методик разделения. Микрочастицы затем высушивают с помощью традиционных методик высушивания, и можно проводить дополнительное разделение по размерам.

ПРИМЕР 2

Установка для осуществления способа получения микрочастиц показана на фиг. 4. Первую фазу (водную фазу), содержащую 34% вес./вес. ацетата лейпролида, получают путем растворения ацетата лейпролида в воде. Вторую фазу (раствор полимера), содержащую 25% вес./вес. поли(d,l-молочной кислоты) (Purasorb^® PDL 02A), получают путем растворения поли(d,l-молочной кислоты) в дихлорметане (DCM). Дисперсионную фазу, содержащую 4% вес./вес. поливинилового спирта, получают путем растворения поливинилового спирта в воде.

Вторую фазу закачивают посредством впускной линии (1) в закрытую емкость (3). Первую фазу закачивают посредством впускной линии (2). Первую фазу и вторую фазу пропускают и рециркулируют с помощью насоса (4) через структуру из переплетенных волокон (5), характеризующуюся средним размером пор от 10 мкм до 12 мкм, с расходом 15 мл/мин/см² с образованием первичной эмульсии. Клапан (6) открывают и первичную эмульсию пропускают с расходом 0,67 мл/мин/см² через 40 мкм микросито (8) в дисперсионную фазу, циркулирующую под микроситом, с получением вторичной эмульсии, а затем ее переносят в емкость (9). Дисперсионную фазу из резервуара (9) циркулируют с помощью насоса (10) по впускной линии (7) под микросито с расходом 17 л/час. После получения вторичной эмульсии DCM удаляют и затвердевшие микрочастицы отделяют. Микрочастицы анализируют в отношении размера частиц с помощью Coulter Counter Multisizer^®.

ПРИМЕР 3

Процедуру из примера 2 повторяют с применением только микросита, с применением только IWF и с применением как IWF, так и микросита. В таблице 1 и на фиг. 2 показано, что с применением как IWF, так и микросита получают по сути монодисперсные микрочастицы.

Таблица 1

№ п/п	Условия теста	Средний диаметр микрочастиц (мкм)	Коэффициент вариации (% CV)
	Только IWF	65	54,1
	Только микросито	41	24,3
	IWF и микросито	61	8,5

ПРИМЕР 4

Процедуру из примера 2 повторяли трижды. В таблице 2 и на фиг. 3 показана воспроизводимость получения по сути монодисперных микрочастиц.

Таблица 2

№ п/п	Тест	Средний диаметр микрочастиц (мкм)	Коэффициент вариации (% CV)
	Тест 1	61	8,5
	Тест 2	60	9,2
	Тест 3	59	7

ПРИМЕР 5

Первую фазу (водную фазу), содержащую 25% вес./вес. ацетата лейпролида, получают путем растворения ацетата лейпролида в воде. Вторую фазу (раствор полимера), содержащую 20% вес./вес. сополимера d,l-лактида и гликолида (отношение мономеров: 75/25, средняя молекулярная масса: 17000, вязкость: 0,2 дл/г), получают путем растворения полимера в дихлорметане (DCM). Дисперсионную фазу, содержащую 0,5% вес./вес. поливинилового спирта, получают путем растворения поливинилового спирта в воде.

Вторую фазу закачивают посредством впускной линии (1) в закрытую емкость (3). Первую фазу закачивают посредством впускной линии (2). Первую фазу и вторую фазу пропускают и рециркулируют с помощью насоса (4) через структуру из переплетенных волокон (5), характеризующуюся средним размером пор от 19 мкм до 21 мкм, с расходом 17 мл/мин/см² с образованием первичной эмульсии. Клапан (6) открывают и первичную эмульсию пропускают с расходом 0,55 мл/мин/см² (7) через 30 мкм микросито (8) в дисперсионную фазу (7), циркулирующую под микроситом, с получением вторичной эмульсии, которую переносят в емкость (9). Дисперсионную фазу из резервуара (9) циркулируют с помощью насоса (10) по впускной линии (7) под микросито с расходом 15 л/час. После получения вторичной эмульсии DCM удаляют и затвердевшие микрочастицы отделяют.

Claims (20)

1. Способ получения микрочастиц для инкапсуляции активного средства, включающий

(a) получение первой фазы, содержащей активное средство;

(b) получение второй фазы, содержащей носитель и растворитель;

(c) пропускание первой фазы и второй фазы через мембрану с образованием первичной эмульсии;

(d) пропускание первичной эмульсии через микросито в дисперсионную фазу с образованием вторичной эмульсии и

(e) удаление растворителя с образованием микрочастиц.

2. Способ по п. 1, где активное средство является растворимым в воде или диспергируемым в воде.

3. Способ по п. 1, где активное средство представляет собой пептид или нуклеиновую кислоту.

4. Способ по п. 3, где пептид выбран из группы, состоящей из ацетата лейпролида, ацетата октреотида и эксенатида.

5. Способ по п. 1, где активное средство присутствует в первичной эмульсии в количестве от 0,1% вес./вес. до 25% вес./вес. первичной эмульсии.

6. Способ по п. 1, где носитель представляет собой биоразлагаемый полимер или липид.

7. Способ по п. 6, где биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из поли(гликолевой кислоты), поли(d,l-молочной кислоты), поли(l-молочной кислоты), сополимеров вышеуказанных соединений, поли(алифатических карбоновых кислот), сополиоксалатов, поли(капролактона), поли(диоксанона), поли(орто-карбонатов), поли(ацеталей), сополимера молочной кислоты и капролактона, полимеров сложных ортоэфиров, сополимера гликолевой кислоты и капролактона, полиангидридов и полифосфазинов, или их производных, или их комбинаций.

8. Способ по п. 6, где липид выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, диглицеридов, гликолипидов, сфингомиелина, гликосфинголипида и холестерина, или их производных, или их комбинаций.

9. Способ по п. 1, где растворитель выбран из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтана, бензола, бутилацетата, тетрахлорида углерода, диэтилового эфира, гептана, гексана, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, пентана, толуола, ксилола, трихлорэтилена, этилацетата, бензилового спирта, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, изопропанола, метанола, ацетона, толуола, пентилацетата, гексилацетата, пропилформиата, изопропилформиата, метилпропионата, пропилацетата и этанола или их комбинаций.

10. Способ по п. 1, где мембрана выбрана из группы, состоящей из структуры из переплетенных волокон, открытопористой структуры и микросита.

11. Способ по п. 10, где мембрана характеризуется средним размером пор от 1 мкм до 50 мкм.

12. Способ по п. 1, где первую фазу и вторую фазу пропускают через мембрану с расходом от 0,05 мл/мин/см² до 50 мл/мин/см².

13. Способ по п. 1, где дисперсионная фаза представляет собой водную фазу, содержащую стабилизатор.

14. Способ по п. 13, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из поливинилового спирта, желатина, поливинилпирролидона, сложных эфиров сорбитана и их этоксилатов, видов целлюлозы и их производных и полиэтиленгликолей или их комбинаций.

15. Микрочастицы для инкапсуляции активного средства, полученные с помощью способа по п. 1.

Images