CN1939281A - 一种单分散多孔微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种单分散多孔微球的制备方法,以蛋白药物溶液作内水相W1,乙基纤维素油相溶液作油相O,形成W1/O型初乳;以含SDS的PVA溶液为外水相W2;将初乳W1/O通过亲水SPG膜分散到外水相溶液W2中,得到稳定的W1/O/W2型乳液;再将油相溶剂蒸发,离心获得微球。本发明主要是通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法相耦合来制备多孔微球;该方法制备的微球粒径可控,单分散性好。此种微球主要用于蛋白药物控释,同时可广泛应用于栓塞介入治疗、癌症术后喷洒等领域。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白类药物控释用微球,具体地说是一种单分散多孔微球的制备方法,通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法相耦合来制备多孔微球,所得微球单分散性能良好。
背景技术
目前随着基因重组和相关生物技术的迅猛发展,使蛋白、多肽类药物大量涌现。与此同时,将蛋白药物包埋在微球中控制释放得到了广泛关注和大量的研究[文献1.Varde NK,Pack DW.Microspheres for controlled release drug delivery.ExpertOpin Biol Ther,2004,4(1):35-51]。微球技术控制释放的主要原理是药物分子扩散、微球载体降解或扩散与降解同时发生。要达到理想的药物控制释放效果,微球的粒径大小和粒径分布是关键因素之一。目前的蛋白类药物控释用微球主要是通过W1/O/W2复乳-溶剂蒸发方法制备[文献2.Leo E,Pecquet S,Rojas J,et al.Changingthe pH of the external aqueous phase may modulate protein entrapment and deliveryfrom poly(lactide-co-glycolide)microspheres prepared by a w/o/w solvent evaporationmethod.J Microencapsul,1998,15(4):421-430],而其粒径分布很宽,通常分布从几微米至几百微米[文献3.Jackson JK,Liang LS,Hunter WL,et al.The encapsulationof ribozymes in biodegradable polymeric matrices.Int.J.Pharm,2002,243(1-2):43-55;文献4.Yang YY,Chia HH,Chung TS.Effect of preparation temperature on thecharacteristics and release profiles of PLGA microspheres containing protein fabricatedby double-emulsion solvent extraction/evaporation method.J Controlled Release,2000,69(1):81-96]。因此,控制微球的粒径及分布是解决这一问题的瓶颈。
发明内容
本发明目的:一种单分散多孔微球的制备方法。主要是通过SPG膜乳化技术与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法相耦合来制备多孔微球;膜乳化方法的引入成功控制了微球的粒径及分布。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种多孔微球制备方法,通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法相耦合来制备多孔微球;其以蛋白药物溶液作内水相W1,乙基纤维素油相溶液作油相O,形成W1/O型初乳;以含SDS的PVA溶液为外水相W2;将初乳W1/O通过亲水SPG膜分散到外水相溶液W2中,得到稳定的W1/O/W2型乳液;再将油相溶剂蒸发,离心获得微球。
多孔微球的具体制备过程为:
1)首先配制浓度0.5~10w/v%的蛋白溶液作内水相W1,4-10w/v%的乙基纤维素油相溶液作油相O;其中:微球的载体材料为毒副作用小、生物相容性好的乙基纤维素(EC),EC粘度为50-100cp(测量条件:5%甲苯/乙醇溶液80∶20,25℃);
2)将内水相W1、油相O和亲水亲油平衡值HLB=4.5-6.0的表面活性剂混合,10000-20000rpm高速搅拌1-5min,制得稳定的W1/O型初乳;其中:油相溶剂沸点较低,对微球载体材料的溶解性能好,且在水中有一定的溶解度(小于10%);初乳表面活性剂(HLB4.5-6.0)适宜,制备的W1/O型初乳较为稳定;
3)配制浓度0.01-0.1w/v%SDS、浓度0.1-4w/v%PVA的表面活性剂溶液作为外水相W2;其中:外水相表面活性剂(PVA+SDS)聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠适宜,制备的W1/O/W2型复乳较为稳定;
4)选择孔径2.8-20μm的亲水SPG膜,在适宜压力下(稍微大于膜乳化初始压力)将初乳W1/O分散到外水相溶液W2中,得到稳定的W1/O/W2型乳液;其中:微球大小主要由SPG膜孔径大小来决定,选用孔径2.8-20μm的SPG膜可制备粒径从5-60μm的单分散微球;
5)膜乳化过程结束后,将油相溶剂蒸发(可按常规方法,通过升高温度、减压蒸发、稀释连续相或这几种方法结合将油相溶剂蒸发),高速离心收集微球;
6)用双蒸水洗涤微球,收集微球,冷冻干燥后保存;多孔微球单分散性能较好,分散系数CV(coefficient of variance)小于20%;多孔微球表面形态较好,微孔分布均匀;多孔微球经冷冻干燥保存后,在水中分散性能较好。
本发明的优点为:
1.本发明通过采用通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法相耦合制备了多孔微球;通过膜乳化方法的引入,实现对微球粒径及分布的控制。
2.本发明制备的多孔微球,粒径可控,单分散性能好,此种微球主要用于蛋白药物控释,同时可广泛应用于栓塞介入治疗、癌症术后喷洒等领域。
3.本发明制备制备过程温和,减少了制备过程对蛋白药物活性的损害。如:实施中采用了合适的溶剂蒸发方法,即减压蒸发与加外水相溶液相结合,快速出去了油相中溶剂等。
附图说明
图1为本发明SPG膜乳化装置的示意图;其中:1为精密压力表,2为压缩氮气,3为排空阀,4为分散相储槽,5为第二排空阀,6为连续相溶液,7为SPG膜,8为磁搅拌,9为POWER,10为转速控制,11为温度控制;
图2为本发明通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法耦合制得的乙基纤维素载牛血红蛋白微球粒径分布图;
图3为通过SPG膜乳化方法与W1/O/W2型复乳-溶剂蒸发方法耦合制得的乙基纤维素载牛血红蛋白微球扫描电镜(SEM)图片。
具体实施方式
实施例
如图1所示,分散相W1/O型初乳液通过SPG膜在一定压力下分散到外水相连续相溶液中,形成W1/O/W2型复乳。油相溶剂蒸发后,将微球离心、洗涤、冷冻干燥得到载蛋白微球。
具体实施办法如下:
1、配制0.02g/ml的牛血红蛋白(Hb)溶液。
2、取100cp的乙基纤维素(EC)作微球载体材料,二氯甲烷作油相溶剂,配制5%w/v的EC溶液。
3、取0.5ml牛血红蛋白(Hb)溶液,10ml乙基纤维素(EC),另加0.2ml亲水亲油平衡值HLB为5.0的Span80和Tween80混合乳化剂,4℃高速搅拌(14000rpm)3分钟,得到稳定的W1/O初乳。
4、配制1%w/v的PVA溶液含0.03%w/v的SDS作为外水相溶液。
5、选取9.8μm的SPG膜管,取5ml初乳作为膜乳化过程的分散相,4所得PVA溶液100ml作连续相。在操作压力0.39KPa下将分散相分散到连续相PVA溶液中,得到W1/O/W2型复乳。
6、膜乳化过程结束后,向复乳中加入200ml第2步所得PVA溶液,在真空度0.2MPa下,减压蒸发2小时,将溶剂蒸发,微球固化。
7、将6步所得固化微球于3000rpm离心10分钟,将所得微球用双蒸水洗涤3次,于3000rpm下继续离心10分钟。
8、收集微球,在零下56摄氏度冷冻干燥24小时,得到多孔微球。
9、使用激光粒度仪测定微球大小和分布,结果如图2,可以看出微球分布均匀,单分散性能较好(CV=20%),
10、使用描电镜观察微球大小和表面形态,结果如图3,从中可以看出微球表面孔均匀。
Claims (2)
1.一种单分散多孔微球的制备方法,其特征在于:以蛋白药物溶液作内水相W1,乙基纤维素油相溶液作油相O,形成W1/O型初乳;以含SDS的PVA溶液为外水相W2;将初乳W1/O通过亲水SPG膜分散到外水相溶液W2中,得到稳定的W1/O/W2型乳液;再将油相溶剂蒸发,离心获得微球。
2.按照权利要求1所述单分散多孔微球的制备方法,其特征在于:具体操作过程为,
1)以浓度0.5~10w/v%的蛋白溶液作内水相W1,4-10w/v%的乙基纤维素油相溶液作油相O;
2)将内水相W1、油相O和亲水亲油平衡值HLB=4.5-6.0的表面活性剂混合,10000-20000rpm高速搅拌1-5min,制得稳定的W1/O型初乳;
3)配制浓度0.01-0.1w/v%SDS、浓度0.1-4w/v%PVA溶液作为外水相W2;
4)选择孔径2.8-20μm的亲水SPG膜,在略大于膜乳化初始压力的条件下将初乳W1/O分散到外水相溶液W2中,得到稳定的W1/O/W2型乳液;
5)膜乳化过程结束后,将油相溶剂蒸发,高速离心收集微球;
6)用双蒸水洗涤微球,收集微球,冷冻干燥后保存。
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