KR101862416B1 - 마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전-기반 방법 및 이 방법과 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체 - Google Patents

마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전-기반 방법 및 이 방법과 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전 및 이중-에멀전 기반 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 둘 이상의 유체를 혼합하는데 사용될 수 있는 직렬 관류 혼합 장치를 위한 워크헤드 조립체에 관한 것이다. 워크헤드 조립체는 마이크로입자를 제조하기 위한 방법과 함께 사용될 수 있다.

Description

마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전-기반 방법 및 이 방법과 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체{EMULSION-BASED PROCESS FOR PREPARING MICROPARTICLES AND WORKHEAD ASSEMBLY FOR USE WITH SAME}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/288,973호(출원일: 2009년 12월 22일)의 우선권을 주장하며, 이것은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
마이크로입자는 일반적으로 직경이 2㎜ 이하이며, 전형적으로 구체인 입자이다. 통상적인 마이크로입자는 일반적으로 중합체와 같은 매트릭스 형성 재료를 포함한다. 다양한 물질이 마이크로입자에 의해서 캡슐화될 수 있다. 이러한 물질은 제어-방출 메커니즘 및 파괴-방출 또는 분해 메커니즘을 포함하는 다양한 메커니즘을 통해 마이크로입자로부터 방출될 수 있는데, 제어-방출 메커니즘의 경우 물질이 경시적으로 마이크로입자 매트릭스를 통과하고, 파괴-방출이나 분해 메커니즘의 경우에는 마이크로입자 매트릭스가 경시적으로 파괴되거나, 분해되거나, 또는 침식되어 물질이 방출된다.
마이크로입자를 제조하기 위한 몇몇 과정이 존재한다. 마이크로입자를 제조하는 에멀전-기반 방법은 일반적으로 분리된 두 상의 제조에서 시작되는데, 제1상은 전형적으로 분산상을 말하는데, 이것은 일반적으로 제1용매 중의 중합체의 분산물 또는 용액 중에, 캡슐화될 물질인 제제의 분산물 또는 용액을 포함하고, 제2상은 전형적으로 연속상을 말하는데, 이것은 일반적으로 분산상의 제1용매와 적어도 부분적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함한다. 제1상과 제2상의 제조 후, 이들을 정적 또는 동적 혼합하여, 제1상의 마이크로소적이 연속상에 분산된 에멀전을 형성할 수 있다. 다음에, 마이크로소적을 경화하면 상기 제제를 함유하는 마이크로입자가 형성된다. 경화 단계는 일반적으로 추출 또는 증발 공정에 의해서 마이크로소적으로부터 제1 용매를 제거함으로써 수행된다.
에멀전 형성 단계는 주로 혼합 장치를 사용하여 수행된다. 한 특정 예에서, 도 1a를 참조하면, 혼합 장치는 워크헤드 조립체(1100)에 액체 및 고체(1104a) 재료를 도입하기 위한 유입구(1101)를 가진 회전자/고정자 워크헤드 조립체(1100)를 포함하며, 재료는 분산상과 연속상의 조합으로 구성된다. 액체 및 고체(1104a) 재료는 샤프트(1102)에 의해 회전되는 회전자 날을 포함하는 회전자 요소(1106)에 의해 생기는 강력한 흡인에 의해서 워크헤드 조립체(1100) 안으로 인입된다. 회전자 날은 고정자 요소(1107)에 실질적으로 수직으로 위치된다. 유출구(1103)에서 재료가 워크헤드 조립체를 빠져나온다.
도 1b와 관련해서, 액체 및 고체(1104a) 재료가 워크헤드 조립체(1100) 안으로 인입됨에 따라, 회전자 요소(1106)에 의해 생성된 원심력이 상기 재료를 고정자 요소(1107)로 보낸다.
도 1c와 관련해서, 다음에 재료가 고정자 요소(1107)에 있는 구멍들을 통과해서 워크헤드 조립체(1100)의 주변부로 보내진다. 재료는 해당 재료가 강한 유압 전단을 받는 속도로 고정자 요소(1107)의 구멍들을 통해 내보내 진다. 다음에, 이 재료는 유출구(1103)에서 워크헤드 조립체를 빠져나간다. 워크헤드 조립체의 혼합 작용에 의해서 분산상이 연속상으로 들어가 연속상 중에 분산상의 마이크로소적을 포함하는 에멀전이 형성된다.
도 1a 내지 도 1c에 도시된 조립체와 같은 워크헤드 조립체를 사용하는 것의 한 단점은 전체 마이크로입자 제조 공정의 수율이 낮을 수 있고, 그 결과 넓은 입경 분포가 나타날 수 있다는 것이다. 따라서, 마이크로입자 제조 공정에서 사용되는 전형적인 혼합 조립체에서 주로 직면하는 단점을 극복한 새로운 혼합 조립체 및 그 혼합 조립체를 사용하는 방법에 대한 요구가 있다. 이런 요구 및 다른 요구들도 본 발명에 의해서 충족된다.
한 양태에서,
(a) (i) 중합체를 가진 제1용매와 거기에 용해되거나 분산된 제제를 포함하는 분산상; 및 (ii) 제1용매 중에 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하는 연속상을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계; (b) 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보냄으로써 (a) 단계 또는 (b) 단계 동안 분산상의 마이크로소적이 연속상 중에 형성되는 것인 단계; 및 (c) 마이크로소적으로부터 제1용매를 적어도 실질적으로 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함하는, 마이크로입자의 제조 방법이 개시된다.
다른 양태에서,
(a) (i) 제제가 용해되거나 분산된 제1용매를 포함하는 제1분산상, 및 (ii) 제1용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하고, 중합체가 용해되거나 분산된 제2분산상; 및 제2용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제3용매를 포함하는 연속상의 마이크로소적을 포함하는 1차 에멀전을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계; (b) 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보냄으로써 (a) 단계 또는 (b) 단계 동안 이중-에멀전이 형성되는 것인 단계; 및 (c) 이중-에멀전으로부터 제2용매를 적어로 실질적으로 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함하는, 마이크로입자의 제조 방법이 개시된다.
또 다른 양태에서,
혼합 챔버를 형성하고, 혼합 챔버와 연통된 유체 유입구 및 혼합 챔버와 연통된 유체 유출구를 한정하는 하우징; 유입구를 가로질러 연장된 스크린 메시; 및 하우징 내에서 스크린 메시와 유체 유출구 사이에 위치된 회전자를 포함하며, 회전자가 회전할 때 유체가 유입구로부터 스크린 메시를 통해 유출구 쪽으로 보내지는, 동적 관류(flow-through) 혼합장치를 위한 워크헤드 조립체가 개시된다.
본 발명의 이점이 이후의 설명에서 부분적으로 제시되며, 일부는 이 설명으로부터 자명하거나, 또는 하기 설명된 양태들을 실현함으로써 학습될 수 있다. 하기 설명된 이점들은 첨부된 청구항에서 특히 지적된 요소들 및 조합들에 의하여 실현되어 획득될 것이다. 전술한 일반적인 설명과 이후의 상세한 설명은 모두 예시이며 설명이고, 제한은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
도 1a 내지 도 1c는 회전자/고정자 회전장치 상의 종래의 혼합 헤드를 사용하여 수행된 혼합 공정의 도면들;
도 2a는 본 발명에 따른 예시적인 워크헤드 조립체의 도면;
도 2b는 유입 파이프에 연결된 워크헤드 부분의 도면;
도 2c는 튜브 내에 튜브가 들어있는 식으로 구성된 유입 파이프에 연결된 워크헤드 부분의 또 다른 구체예의 도면;
도 3은 하기 설명된 실시예 2의 마이크로입자 배취로부터 얻어진 데이터로부터 유도된 입경 분포 곡선;
도 4는 하기 설명된 실시예 4의 마이크로입자 배취로부터 얻어진 데이터로부터 유도된 입경 분포 곡선;
도 5 내지 도 12는 하기 설명된 실시예 7의 마이크로입자 배취로부터 얻어진 데이터로부터 유도된 입경 분포 곡선.
본 화합물, 조성물, 복합물, 물품, 장치 및/또는 방법을 개시하고 설명하기에 앞서 하기 설명된 양태들이 특정 화합물, 조성물, 복합물, 물품, 장치, 방법 또는 용도에 제한되지 않으며, 이러한 것들은 당연히 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어들은 특정 양태를 설명하기 위한 것이지 제한하려는 의도는 아님이 이해되어야 한다.
본 명세서와 이어진 청구항에서 언급된 많은 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 한다:
본 명세서 전체에서 문맥상 다른 의미가 아니라면 단어 "포함하다(단수형)" 또는 "포함하다(복수형)" 또는 포함하는"과 같은 변형들은 기술된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해되지만, 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 단수형 "한" 및 "그"는 문맥상 명확히 다른 의미가 아니라면 복수의 언급을 포함하는 것이 주지되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "한 제제"라는 언급은 둘 이상의 이러한 제제의 혼합물 등을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명되는 사건이나 환경이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있다는 것과, 해당 설명이 그 사건이나 환경이 일어나는 예와 그것이 일어나지 않는 예를 포함한다는 의미이다.
범위는 본원에서 "약" 어떤 특정 값으로부터 그리고/또는 "약" 다른 특정 값까지 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표시된 경우, 또 다른 양태는 어떤 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 유사하게, 값들이 앞에 "약"을 붙여서 근사치로 표시된 경우, 특정 값은 또 다른 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 또한, 각 범위의 종점은 나머지 종점과 관련해서도 유의하고, 그리고 나머지 종점과 무관하게도 유의하다는 것이 이해된다.
개시된 방법 및 조성물을 위해 사용될 수 있거나, 개시된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있거나, 개시된 방법 및 조성물의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 개시된 방법 및 조성물의 생성물인 화합물, 조성물 및 성분이 개시된다. 이들 재료와 다른 재료들이 본원에 개시되며, 이들 재료의 조합, 하위세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 다양한 각 개체 및 집합적 조합 및 순열이 특정하게 언급되어 명확히 개시되지 않을 수 있지만, 각각도 본원에서 구체적으로 고려되며 설명된다. 예를 들어, 많은 상이한 중합체 및 제제가 개시되고 논의된 경우, 다른 내용이 구체적으로 지시되지 않는다면 중합체와 제제의 각 조합 및 순열 그리고 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B 및 C의 부류가 개시되고, 분자 D, E 및 F의 부류와 조합된 분자의 예, 즉 A-D가 개시된다면, 각기 개별적으로 인용되지 않더라도 각기 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 따라서, 이 예에서, 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 각각 구체적으로 고려되며, A, B 및 C; D, E 및 F; 그리고 예를 든 조합인 A-D의 내용으로부터 개시된 것으로 생각되어야 한다. 마찬가지로, 이들의 어떤 하위세트나 조합도 역시 구체적으로 고려되며 개시된다. 따라서, 예를 들어 A-E, B-F 및 C-E의 하위그룹이 구체적으로 고려되며, A, B 및 C; D, E 및 F; 그리고 예를 든 조합인 A-D의 내용으로부터 개시된 것으로 생각되어야 한다. 이 개념은, 제한은 아니지만 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법에서의 단계들을 포함하여, 본 명세서의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 다양한 추가 단계가 수행될 수 있는 경우, 이러한 추가 단계는 각각 개시된 방법의 어떤 특정한 구체예 또는 구체예들의 조합으로 수행될 수 있고, 각각의 이러한 조합이 구체적으로 고려되며, 개시된 것으로 생각되어야 한다는 것이 이해된다.
본원에서 사용된 "스크린"은 본 발명의 공정 스트림이 통과해 지나갈 수 있는 다공질 재료를 말한다. 스크린의 다공도는 특정 공정에 따라 광범하게 변할 수 있으며, 이것은 이후 논의될 것이다.
본원에서 사용된 "혼합 환경"은 둘 이상의 유체가 혼합되어 공정 스트림에서 유체들이 섞이는, 예를 들어 분산상이 연속상으로 들어가서 에멀전을 형성하는 혼합 조건을 말한다.
본원에서 사용된 "혼합장치를 통한 비-정적 흐름"은 유체 및/또는 고체의 유동 스트림 내에서 이동하는 요소를 가진 혼합장치를 말한다.
한 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 (a) (i) 중합체를 갖는 제1용매와 거기에 용해되거나 분산된 제제를 포함하는 분산상; 및 (ii) 제1용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하는 연속상을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계; (b) 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보내는 단계, 이로써 단계 (a)나 (b) 동안, 또는 (a)와 (b)의 모든 단계 동안 연속상에 분산된 분산상으로 이루어진 마이크로소적이 형성되고; 및 (c) 마이크로소적으로부터 제1용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 (a) (i) 중합체를 갖는 제1용매와 거기에 용해되거나 분산된 제제를 포함하는 제1분산상, 및 (ii) 제1용매에 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하는 제2분산상의 마이크로소적을 포함하는 1차 에멀전; 및 제2용매에 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제3용매를 포함하는 연속상을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계; (b) 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보내는 단계, 이로써 단계 (a)나 (b) 동안 연속상에 제1분산상과 제2분산상을 포함하는 이중-에멀전이 형성되고; 및 (c) 이중-에멀전으로부터 제1용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 에멀전-기반 및 이중-에멀전 기반 마이크로캡슐화 방법에 모두 사용될 수 있다.
놀랍게도 다공질 스크린을 통해 공정 스트림을 먼저 통과시킨 다음, 공정 스트림을 혼합 환경에 노출시킴으로써, 그리고 특정 양태에서는 혼합 환경 자체에는 계속해서 스크린이나 천공된 고정자가 없이도 많은 이점이 실현된다는 것이 판명되었다. 도 1a 내지 도 1c에 도시된 것들과 같은 전형적인 직렬 혼합 장치의 워크헤드를 이용한 방법과는 달리, 개시된 방법은 먼저 공정 스트림을 다공질 스크린을 통해 통과시키는데, 이로써 혼합 단계 전에 마이크로소적을 형성하는데 도움이 되고/되거나 특정 크기의 입자가 줄어들게 된다. 도 1a 내지 도 1c를 참조하여 상기 논의된 대로, 전형적인 혼합 워크헤드에서는 공정 스트림이 먼저 스크리닝되지 않고 먼저 혼합 환경으로 들어간 다음, 혼합 장치 내의 회전자에 의해 발생한 원심력에 의해서 고정자를 향해 추진되고, 이어서 고정자의 구멍들(전형적으로 마이크로 천공들)을 통과하게 된다. 이것은 고-전단 환경을 생성하여 큰 미세 입자 집단이 만들어지는데, 이것은 수율을 감소시키고, 입경 분포를 증가시킬 수 있다.
이론과 결부시키기 원하지는 않지만, 본 발명의 방법은 매우 큰 입자와 함께 매우 미세한 입자의 작은 집단을 생성함으로써 혼합 공정의 에너지를 줄인다고 생각된다. 따라서, 상기 공정은 최종 마이크로입자의 더 좁은 전체 입경 분포를 제공하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 종래의 혼합에 비해 더 좋은 수율을 제공한다. 본 발명의 혼합 환경은 도 1a 내지 도 1c에 묘사된 것들과 같은 혼합장치에 의해 발생하는 전형적인 고-전단 혼합 환경보다 낮은 전단을 일으킨다고 생각된다.
개시된 방법에 따라서, 분산상과 연속상 또는 1차 에멀전과 연속상을 포함하는 공정 스트림이 먼저 제공된다. 공정 스트림은 분산상 또는 에멀전을 연속상과 같이 조합함으로써 제조된다. 일단 조합된 다음, 분산상 또는 1차 에멀전과 연속상의 혼합물이 혼합될 수도 있고, 혼합되지 않을 수도 있다. 마찬가지로, 공정 스트림을 제공하자마자 혼합하기 전에 에멀전이 형성되기 시작할 수 있다.
다음에, 공정 스트림이 다공질 스크린을 통과한다. 공정의 속성에 따라서, 다양한 스크린이 사용될 수 있으며, 일반적으로 0.1 내지 1000㎛ 또는 그 이상의 범위의 공극 크기를 가지나, 바람직하게는 공극 크기는 약 1 내지 400㎛이다. 예를 들어, 한 양태에서, 스크린은 공칭 공극 크기의 범위를 포함할 수 있는데, 예를 들어 스크린은 메시 크기 14(1.4㎜) 내지 메시 크기 500(25 마이크론) 내지는 심지어 더 큰 메시 크기(더 작은 공칭 공극 크기)를 가진다.
스크린은 다양한 재료를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 스크린은 소정의 공극 크기를 가진 스테인리스 스틸 메시 헝겊 또는 직물이다. 이러한 스크린을 제조하기 위해서, 예를 들어 필터 스크린 재료를 소정의 공극 크기, 예를 들어 입자를 체질하는데 전형적으로 사용되는 75 마이크론(200 메시) 테스트 시브로 자를 수 있다. 이러한 재료의 예는 FISHERBRAND의 미국 표준 스테인리스 스틸 테스트 시브이다. 유사한 스테인리스 스틸 메시 직물은 Small Parts, Inc.(Miami Lakes, FL)에서 상업적으로 입수할 수 있으며, 이것은 스테인리스 스틸 메시 필터(120 메시 또는 200 메시)로서, 평직 디자인을 가진다.
다른 적합한 스크린 재료는 각종 유리, 금속, 중합체 및 무기 재료, 예를 들어 실리카 및 알루미나를 포함한다. 이러한 스크린의 특정 예는 소결 유리 스크린 또는 플레이트, 소결 금속 스크린 또는 플레이트, 및 다공질 실리카 스크린을 포함한다. 또한, 스크린은 소수성 또는 친수성 멤브레인 재료, 예를 들어 플루오로폴리머, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, PVDF(불화 폴리비닐리덴), PCTE, 셀룰로스 에스터, 혼성 셀룰로스 에스터, 니트로셀룰로스, 나일론, 폴리카보네이트, 금속, 은, 금, 스테인레스, 실리카, 및 알루미나 재료로 제조된 것들과 같은 다공질 필터 멤브레인으로부터 제조될 수 있다.
다른 양태에서, 스크린은 약 1 내지 약 500㎛ 이상, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 200㎛의 범위의 공극 크기를 가진 금속 재료를 포함한다. 특정 예에서, 스크린은 약 50 내지 약 150㎛, 예를 들어 75 또는 125㎛의 평균 공극 크기를 가질 수 있다. 스크린은 마이크로입자의 원하는 최종 용도에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 살아 있는 피험자에 주사될 수 있는 마이크로입자의 경우, 더 작은 입경이 바람직할 수 있고, 따라서 더 작은 스크린이 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 셀룰로스 에스터나 나일론의 혼성 섬유성 멤브레인과 같은 휠 수 있는 매트릭스, 부직 매트릭스, 또는 소결 금속, 또는 유리 디스크로부터 스크린이 제조될 수 있거나, 또는 정밀 드릴 유기 및 무기 멤브레인, 레이저 드릴 멤브레인, 무기 공극(예를 들어, ANOPORE 알루미나 멤브레인), 및 트랙-에칭된 멤브레인(예를 들어, NUCLEPORE 멤브레인)과 같은 멤브레인 표면을 통해 비교적 일정한 직경의 공극들이 있는 에칭된 디자인으로부터 제조될 수 있다.
공정 스트림은 혼합 환경으로 들어가서 분산상 또는 1차 에멀전이 연속상과 혼합된다. 혼합 단계 동안, 분산상 또는 1차 에멀전이 연속상으로 들어가서 분산상의 마이크로소적을 형성하거나, 또는 이중-에멀전을 형성한다. 마이크로소적 형성은 상기 논의된 스크리닝 단계에 의해서 보완된다. 혼합 환경을 만드는 다양한 방법이 존재한다. 혼합 단계에서 사용될 수 있는 적합한 장치는, 제한은 아니지만 정적 혼합장치 및 동적 혼합장치를 포함한다. 이러한 혼합장치는, 예를 들어 교반기, 균질화기, 음파처리 장치, 및 본 분야에 공지된 다른 공정 장비를 포함한다.
추가 양태에서, 혼합은 충분한 혼합을 생성하는데 충분한 조건에서, 즉 에멀전 형성을 유도하거나 증대시키는 충분한 난류에서 어떤 길이의 파이프 또는 배관을 통해서 분산상 또는 1차 에멀전과 연속상을 함께 펌핑함으로써 수행될 수 있다. 또한, 제한 평판(흐름 구속장치)과 필터를 사용하여 필요한 혼합 환경을 만들 수도 있다. 다른 적합한 혼합장치는 비동력식 터빈 및 흐름 지표, 예를 들어 볼 지표를 포함한다. 또 다른 예는 관류 혼합장치의 워크헤드인데, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 혼합장치, 예컨대 SILVERSON 혼합장치(SILVERSON Machines Inc., 미국 매사추세츠주 이스트롱미도우시에 소재)의 것들이나, 또는 더 바람직하게는 하기 설명된 본 발명의 개시된 워크헤드이다. SILVERSON 혼합장치는 스크린이 없고, 회전자 뒤에 고정자가 있는 상업적으로 입수가능한 표준형 혼합장치일 수 있거나, 또는 고정자를 제거하고 유입구를 가로질러 스크린을 배치한 변형된 것일 수 있으며, 이것은 하기 논의될 것이다. 한 양태에서, 일단 공정 스트림이 먼저 스크린을 통과한 다음에는, 혼합 환경 이후나, 또는 혼합 환경 내이지만 제1 스크리닝 단계 이후에 계속해서 스크린을 통과하지 않는다. 추가 양태에서, 공정 스트림은 혼합 단계에 들어가기 전에 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 스크린을 통과한다. 개시된 이중-에멀전 방법에서, 1차 에멀전이 유사하게, 즉 분산상과 연속상을 함께 혼합함으로써 형성될 수 있다. 한 양태에서, 1차 에멀전이 개시된 방법을 사용하여 먼저 형성될 수 있고, 다음에 이중-에멀전이 개시된 동일한 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 또는 달리, 1차 에멀전과 이중-에멀전은 상이한 혼합 방법에 의해서 생성될 수 있다.
한 양태에서, 혼합 환경은 도 1a 내지 도 1c에 묘사된 혼합 장치에서 도시된 것과 같은 스크린 또는 천공된 고정자를 계속해서 포함하지 않는다. 따라서, 일부 양태에서, 공정 스트림이 먼저 스크리닝된 다음, 혼합 환경으로 들어가며, 혼합 환경 자체에서 천공된 고정자를 통과하거나 스크리닝되지는 않는데, 이것은 공정 스트림이 스크리닝되지 않고 혼합 환경으로 들어간 다음, 회전자에 의해 발생한 원심력을 통해 천공된 고정자를 통과하도록 추진되는 회전자/고정자 타입 혼합 장치에서 생성되는 혼합 환경과는 다르다.
일단 에멀전 또는 이중-에멀전이 형성된 다음, 중합체용 용매(단일 에멀전에선 제1용매이고, 이중-에멀전에선 제2용매임)가 제거되어 마이크로입자가 제공된다. 실제로 용매를 제거해서 마이크로입자를 제공하기 위한 본 분야에 공지된 어떤 방법이라도 사용될 수 있다. 적합한 방법은, 제한은 아니지만 분무 건조, 동결 건조, 공기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 분쇄, 공침전, 용매 추출, 또는 이들의 조합을 포함한다. 분무 건조, 동결 건조, 공기 건조, 진공 건조, 유동층 건조 및 임계 유체 추출의 경우. 분쇄의 경우, 성분들이 건조된 형태로 혼합되고, 본 분야에 공지된 어떤 방법에 의해서 분쇄된다. 공침전의 경우, 성분들이 유기 조건에서 혼합되고, 하기 설명된 대로 처리된다. 성분들은 정밀 노즐을 사용하여 혼합되고 건조되어 건조 챔버 안에 매우 균일한 소적들이 생성된다. 적합한 분무 건조 기기는, 제한은 아니지만 Buchi, NIRO, APV 및 Lab-plant 분무 건조기를 포함한다. 일반적으로, 용매-제거 단계의 속성은 해당 공정이 배취 공정인지 연속 공정인지 또는 배취-연속 조합 공정인지에 따라서, 또는 해당 공정이 단일-에멀전을 포함하는지 아니면 이중-에멀전을 포함하는지에 따라서 광범하게 변할 것이다. 한 양태에서, 용매 제거는 하기 논의된 대로 추출, 증발 또는 추출과 증발의 조합 프로토콜에 의해서 달성된다.
한 양태에서, 용매는 추출 후 증발에 의해 제거될 수 있다. 이 양태에 따라서, 제1용매의 일부를 추출에 의해서 제거한 다음, 증발시켜 마이크로소적 또는 이중-에멀전으로부터 잔류 용매를 실질적으로 전부 제거하여 마이크로입자를 제공한다. 구체적으로, 상기 공정은, 바람직하게는 에멀전 또는 이중-에멀전을 추출상의 유동 스트림에 주입함으로써, 추출상에 에멀전 또는 이중-에멀전을 첨가하여 분산상 또는 분산상들을 농축하거나, 또는 분산상과 연속상 사이의 계면에 피막이 형성되도록 함으로써 마이크로구체를 형성한다. 추출상은 일반적으로 중합체용 비용매와 연속상 성분용 용매와 분산상 용매용 제한적 용매를 포함한다. 한 예에서, 분산상 용매는 추출상에서 0.1 내지 25중량%의 용해도를 가진다. 다음에, 상기 공정은 바람직하게는 마이크로구체를 추출상에 유지한 상태에서 증발 공정을 이용하여 마이크로구체로부터 제1용매를 제거하는 것을 더 포함한다. 다음에, 형성된 마이크로 구체는 본 분야에 공지된 기술들을 이용해서 수집되고, 세척되고, 건조되고, 포장될 수 있다. 또한, 상기 공정은 크기에 의해 마이크로입자를 분류하는 본 분야에 공지된 분리, 또는 크기분류 기술을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
이 양태에 따라서, 추출을 수행하고, 순차적으로 증발을 수행하는 목적은 두 가지가 있다. 먼저, 이 공정은 결과의 마이크로입자의 표면 및 내부 구조가 원하는 방출 특성을 제공할 수 있게 분산상 소적으로부터 용매 제거 속도를 제어할 수 있다. 둘째, 이 공정은 필요한 추출상의 양을 최소화하면서 바람직한 마이크로입자 특성을 제공할 수 있으며, 따라서 전체 공정의 비용이 최소화될 수 있다. 추출과 증발이라는 용매 제거의 양 단계에서 용매는 모두 분산상 소적 또는 이중-에멀전을 벗어나 주변 매질 쪽에 격리될 수 있다. 격리 속도는 분산상과 추출상 용매 사이에 존재하는 계면을 가로지른 분산상 용매의 농도 구배에 비례하며, 따라서 공정 전반에서 추출상 중의 분산상 용매의 농도를 제어함으로써 제어될 수 있다. 이것은 추출상을 더 첨가해서 추출상의 전체 부피를 조정함으로써 제어될 수 있다.
또한, 용매 제거 속도의 제어는 캡슐화 공정의 후반 단계 동안 원하는 용매 제거 속도와 일치하는 속도로 추출상으로부터 용매를 증발시킴으로써 달성될 수 있다. 일반적으로, 느린 용매 제거 속도는 치밀한 내부 구조를 가진 마이크로입자를 생성하고, 빠른 용매 제거 속도는 다공질 내부 구조를 가진 마이크로입자를 생성한다. 내부 구조와 용매 제거 속도의 관계는 제제의 물리화학적 특성, 중합체(조성 및 분자량), 분산상 용매 또는 용매들, 및 분산상 중 제제 및 중합체의 농도와 같은 요인들에 좌우된다.
이 양태의 추출 단계의 목적은 분산상에서 초기의 빠른 용매 감소에 영향을 미침으로써 원하는 피막 및 내부 구조를 확립하는 것이다. 일단 특정 조제물에 필요한 바람직한 추출 규모 및 속도가 결정되면, 주어진 세트의 조건에서 원하는 추출 시간틀 내에서 원하는 추출 규모를 달성하는데 필요한 추출상의 최소량이 경험적으로 결정되거나, 또는 공지된 수학 모델을 이용하여 계산될 수 있다. 증발 단계의 목적은 분산상 용매의 격리를 위한 비교적 높은 추진력을 유지함으로써 전체적인 공정 시간을 최소화하는 것이다. 이 목적을 달성하는데 필요한 증발 속도는 경험적 방법에 의해서, 또는 수학 모델을 이용하여 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 용매의 약 10% 내지 약 90%, 더 바람직하게 약 20% 내지 70%가 추출에 의해 제거된다.
이 양태에 따라, 증발 단계는 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 증발은 대기 조건 또는 감압 조건에서, 주변 온도, 또는 제제에 해가 없는 더 고온에서 수행될 수 있다. 연속 증발 공정의 예는 추출 단계를 빠져나간 공정 스트림이 강하막식(falling-film) 또는 와이핑 필름식(wiped-film) 증발기를 통과하는 것이다.
또 다른 양태에서, 용매 제거는 연속 증발 공정을 이용하여 수행될 수 있다. 이 양태에 따라서, 용매는 연속 에멀전화 공정에 이어진 연속 공정으로서 증발만을 이용해서 제거된다. 추출은 필요하지 않으며, 따라서 추출을 포함하는 것보다 적은 공정 스트림 및 공정 장비가 필요하다.
이 양태에 따라서, 분산상 또는 분산상들과 연속상은 상기 설명된 대로 제조된다. 에멀전화 후에, 에멀전 또는 이중-에멀전이 증발 공정으로 직접 보내진다. 바람직한 양태에서, 에멀전은 용매 증기를 빼내면서 진공 또는 감압을 유지한 대형 탱크로 흘러들어간다. 탱크는, 예를 들어 내부 증기 코일 또는 외부 피복을 사용해서 가열될 수 있으며, 이로써 증발 속도가 증가할 수 있다. 선택된 압력 및/또는 온도는 선택된 용매, 중합체 및 제제와 이들 재료의 상대적인 양에 따른다.
또 다른 양태에서, 용매 제거 단계는 멤브레인 분리 방법에 의한 용매 추출을 이용해서 수행될 수 있다. 이 양태에 따라서, 에멀전화 후에 먼저 추출이 행해지고, 다음에 멤브레인 분리 단계를 거쳐서 피막-형성 추출 단계 후에 남은 용매가 제거된다. 예를 들어, 분산상 용매에 선택적인 반투과성 멤브레인, 적절한 분자량 컷오프를 가진 한외여과 멤브레인, 또는 적합한 공극 크기의 마이크로여과 멤브레인이 추출상 주입 지점, 즉 추출 랙 튜브(lag tube)로부터 하류에서 파이프의 일부를 대신하여 사용될 수 있다.
이 양태에 따라서, 용매 제거 속도는 멤브레인의 특성 및 유체상의 용매 보유 용량에 의해 제어된다. 이 용매 제거 공정은 바람직하게 연속적으로 수행된다. 또한, 멤브레인 분리 공정은 용매 추출 속도에 비해 섬세한 제어를 제공하며, 당업자는 마이크로캡슐화 공정을 정밀한 추출 프로파일로 실행할 수 있게 되는데, 예를 들어 이것은 예컨대 주변 추출 유체의 유속을 조정함으로써 연속 작업 동안 컴퓨터 제어되고 조정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 용매 제거 단계는 증분식 추출을 이용해서 수행될 수 있다. 이 양태에 따라서, 용매 제거 공정은 단일 급송 스트림보다는 다중 급송 스트림을 통해서 에멀전 또는 이중-에멀전에 추출상을 도입하는 것을 포함한다. 추출상은 이로써 한 장소에서보다는 추출용 랙 튜브를 따라 둘 이상의 위치에서, 즉 연속 공정으로 에멀전과 조합된다.
이 양태에서, 추출 단계에서 각 증분식 첨가는 분산상 용매를 보유하는 능력이 동일하도록 첨가될 수 있거나, 또는 증분은 상이할 수 있다. 또한, 추출용 랙 튜브에서 증분식 첨가가 이루어지는 위치는 추출 프로파일이 주의 깊게 프로그래밍될 수 있도록 제어될 수 있다. 충분한 수의 추출상 입구를 사용하면 추출 공정은 효과적으로 연속 공정이 되는데, 이 경우 추출 속도는 추출상의 첨가 속도, 즉 에멀전의 희석 속도에 의해서 결정된다.
이 양태에서, 증분식 추출을 사용하여 마이크로입자로부터 제거되어야 하는 용매를 모두 제거할 수 있거나, 또는 부분 추출 공정에 이어서 증발 단계를 행하여 증분식 추출 후에 잔류한 용매를 제거할 수 있다. 주어진 세트의 조건에서 바람직한 추출 시간틀 내의 바람직한 추출 범위가 경험적으로 결정되거나, 또는 수학 모델을 이용해서 계산될 수 있다.
또 다른 양태에서, 용매 제거 공정은 2-상 용매 추출을 이용해서 수행될 수 있다. 이 용매 추출 공정은 전형적인 3-상이 아니라 단지 2개의 상만을 이용한다. 동일한 상을 사용하여 에멀전 또는 이중-에멀전의 형성과 용매의 추출을 모두 행할 수 있다. 이 공정에는 마이크로캡슐화의 3-상 연속 공정보다 적은 공정 장비가 필요하다. 원칙적으로는 더 간단하지만, 상기 공정은 공정 변수의 주의 깊은 제어를 필요로 하는데, 일반적으로 추출에 의해 중합체를 침전시키기 전에 에멀전 또는 이중-에멀전이 구체 분산상 소적을 형성할 만큼 충분히 안정할 수 있는 작업창이 매우 좁기 때문이다.
이 양태에 따라서, 추출에 사용될 수 있는 2가지의 주요 공정 조건이 있다. 제1조건은 용매의 포화 수준에서 작업함으로써 용매 추출이 아니라 용매 증발 조건을 만드는 것이다. 용매는 급랭 탱크로부터 제거되며, 이것은 아마도 진공에서 수행될 수 있다. 제2조건은 용매 포화 수준 아래에서 작업함으로써 용매 추출 조건을 만드는 것이다. 그러나, 이 조건을 위한 공정 변수는 준안정 에멀전 또는 이중-에멀전을 제공하려면 주의 깊게 조정되어야 하며, 이로써 소정의 직경 및 표면 특성을 갖는 분산상 소적이 형성될 수 있다.
제1용매가 예를 들어 상기 설명된 추출 공정 중 어느 것을 이용해서 추출에 의해 제거된 경우, 추출상은 일반적으로 연속상 성분용 용매, 분산상 용매용 제한적 용매, 및 중합체용 비용매를 포함한다. 제1용매(또는 용매들의 혼합물이 제1용매로 사용된다면 최대 비율을 가진 제1용매 성분)는 일반적으로 추출상에서 약 0.1중량% 내지 25중량%의 용해도를 가져야 한다. 수불용성 중합체가 사용된 경우, 추출상은 바람직하게 탈이온수이다. 추출상은 추출상 중의 제제 용해도를 제한할 수 있는 버퍼를 함유할 수 있다.
포스페이트, 아세테이트 또는 트리스와 같은 일반적인 버퍼 중 어느 것이 추출상과 함께 사용하기에 적합하며, 단 이들은 선택된 계면활성제 시스템과 양립성이어야 한다. 또한, 염화나트륨, 염화칼륨 등과 같은 염이 사용될 수 있다. 제약 또는 생물의약 용도를 위한 마이크로입자를 제조할 때는 버퍼는 또한 제약학적으로 허용되어야 한다. 버퍼 시스템은 추출상의 pH가 활성 제제의 최소 용해도를 제공하도록 선택되어야 한다.
추가 양태에서, 용매 제거는 극저온 추출 단계를 이용하여 완전히 또는 부분적으로 수행될 수 있다. 이것은 냉 추출 매질을 사용해서 중합체, 중합체용 용매, 또는 에멀전 또는 이중-에멀전 중의 용매를 냉동시키는 공정이다. 극저온 공정은 제제의 이동성을 제어하는 능력이 높으며, 이로써 용매와 온도를 적절히 선택함으로써 제제를 마이크로입자 안에 유지할 수 있다. 또한, 온도가 낮을수록 제제, 특히 생물활성 제제를 안정화할 수 있다.
이중-에멀전 공정의 경우에는 제3용매를 포함하는, 본 방법에서 사용되는 분산상용 용매의 선택은 일반적으로 선택된 중합체 및 제제와 사용될 특정한 용매 제거 수단에 좌우된다. 예를 들어 제1용매 및 제3용매를 포함해서, 하나 이상의 용매가 분산상에 사용될 수 있으며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸락테이트, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 및 에틸아세테이트/알코올 블렌드와 같은 유기 용매들이 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 또는 이들의 조합과 같은 폴리에스터, 및 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스터, 및 아크릴과 함께 사용하기에 바람직하다. 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리(비닐 알코올) 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은 다른 중합체의 경우, 물이 제1용매로서 바람직할 수 있다.
분산상의 중합체는 광범한 상이한 중합체일 수 있다. 중합체는 동종중합체 또는 공중합체일 수 있으며, 블록 또는 블록형 공중합체 또는 3량체 중합체, 랜덤 공중합체 또는 3량체 중합체, 스타 중합체, 또는 덴드리머를 포함한다. 마이크로입자의 바람직한 특성에 따라서 어떤 바람직한 분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 강도가 높은 중합체가 바람직한 경우, 고 분자량 중합체가 사용될 수 있고, 이로써 예를 들어 강도 요건을 만족할 수 있다. 다른 양태에서, 저 또는 중간 분자량 중합체가, 예를 들어 마이크로입자 강도보다는 중합체의 재흡수 시간이 바람직할 때 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법에서 사용된 중합체는 생체적합성이면서 생분해성이다.
중합체의 분자량은 분자량이 중합체의 분해 속도에 영향을 미치는 경우 분해가능한 마이크로입자에 중요할 수 있다. 방출의 확산 메커니즘에서, 중합체는 모든 제제가 중합체로부터 방출되어 분해될 때까지 온전히 유지되어야 한다. 또한, 제제는 중합체가 침식됨에 따라 중합체로부터 방출될 수 있다. 중합성 재료를 적절히 선택함으로써, 결과의 중합체가 확산 방출과 분해 방출 특성을 모두 나타내는 중합체 조제물이 제조될 수 있다. 분자량은 여러 방법 중에서도 특히 겔 투과 크로마토그래피, 점도, 광산란을 포함하는 본 분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
중합체는, 일단 특정 매질에 존재한다면 바람직한 시간 간격 내에 분해될 수 있도록 조제될 수 있다. 일부 양태에서, 시간 간격은 약 1일 이하에서 약 1개월까지일 수 있다. 더 긴 시간 간격은 6개월까지 연장될 수 있으며, 예를 들어 중합체는 약 > 0에서 약 6개월까지, 또는 약 1개월에서 약 6개월 사이에 분해된다. 다른 양태에서, 중합체는 더 장기간의 간격으로 분해될 수 있는데, 최대 2년 이상, 예를 들어 약 ≥ 0에서 약 2년까지, 또는 약 1개월에서 약 2년 사이에 분해될 수 있다. 마이크로입자와 제제의 지속 방출 조제물은 이러한 시간 기간 중 어느 기간에 걸쳐서 다양한 방출 프로파일로 제제를 방출할 수 있다.
원하는 제제 방출 메커니즘이 중합체의 선택에 영향을 미칠 수 있다. 생체적합성 중합체는, 예를 들어 마이크로입자가 피험자에 투여된 후 원하는 시간이 경과된 후에 그로부터 제제를 방출하거나 제제의 방출을 허용하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 제제의 활성이 감퇴하기 시작되기 전에, 제제의 활성이 감퇴하기 시작함에 따라, 제제의 활성이 부분적으로 감퇴한 때, 예를 들어 적어도 25%, 적어도 50% 또는 적어도 75% 감퇴한 때, 제제의 활성이 실질적으로 감퇴한 때, 또는 제제가 완전히 없어지거나 더 이상 활성을 갖지 않을 때 제제를 방출하거나 제제의 방출을 허용하도록 선택될 수 있다.
적합한 중합체의 특정 예는 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오쏘에스터), 폴리(포스파진), 폴리(하이드록시부티레이트) 또는 폴리(하이드록시부티레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 폴리카보네이트, 폴리에스터아미드, 폴리안하이드라이드, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 폴리에틸렌 글라이콜과 폴리오쏘에스터의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리(아미노산), 폴리아미드, 폴리에스터아미드, 폴리에테르에스터, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리포스포에스터, 폴리하이드록시발레레이트 또는 폴리하이드록시발레레이트를 함유하는 공중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 및 이들의 공중합체, 3량체 중합체, 조합, 또는 혼합물 중 하나 이상을 포함한다.
락타이드계 중합체는 락타이드 잔기를 포함할 수 있으며, 이것은 락타이드의 라세미 형태와 입체특이적 형태를 모두 포함하고, 제한은 아니지만 L-락타이드, D-락타이드 및 D,L-락타이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 락타이드를 포함하는 유용한 중합체는, 제한은 아니지만 폴리(L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 및 폴리(DL-락타이드); 및 폴리(L-락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(D-락타이드-코-글라이콜라이드) 및 폴리(DL-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하는 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드); 또는 이들의 공중합체, 3량체 중합체, 조합, 또는 혼합물을 포함한다.
락타이드/글라이콜라이드 중합체는 락타이드 및 글라이콜라이드 단량체의 개환을 통한 용융 중합에 의해서 편리하게 제조될 수 있다. 추가로, 라세미형 DL-락타이드, L-락타이드 및 D-락타이드 중합체는 상업적으로 이용가능하다. L-중합체가 더 결정질이어서, DL-중합체보다 느리게 재흡수한다. 글라이콜라이드와 DL-락타이드 또는 L-락타이드를 포함하는 공중합체에 더하여, L-락타이드와 DL-락타이드의 공중합체도 상업적으로 이용가능하다. 또한, 락타이드 또는 글라이콜라이드의 동종중합체도 상업적으로 이용가능하다.
특정 양태에서, 생분해성 중합체가 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 또는 폴리(락타이드)와 폴리(글라이콜라이드)의 혼합물인 경우, 중합체 중의 락타이드와 글라이콜라이드의 양은 변할 수 있다. 추가 양태에서, 생분해성 중합체는 0-100몰%, 40-100몰%, 50-100몰%, 60-100몰%, 70-100몰%, 또는 80-100몰% 락타이드와 0-100몰%, 0-60몰%, 10-40몰%, 20-40몰%, 또는 30-40몰% 글라이콜라이드를 함유하며, 이때 락타이드와 글라이콜라이드의 양은 100몰%이다. 추가 양태에서, 생분해성 중합체는 폴리(락타이드), 95:5 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 85:15 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 75:25 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 65:35 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 또는 50:50 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)일 수 있으며, 이 경우 비율을 몰비이다. 유사하게, 폴리(락타이드-코-카프로락톤)은 0-100몰%, 40-100몰%, 50-100몰%, 60-100몰%, 70-100몰%, 또는 80-100몰% 락타이드와 0-100몰%, 0-60몰%, 10-40몰%, 20-40몰%, 또는 30-40몰% 카프로락톤일 수 있다.
본원에 개시된 방법은 다양한 재료로부터, 일부 양태에서 생체적합성 및 생분해성 재료로부터 마이크로입자를 형성하는데 사용될 수 있다.
본원에서 정의된 "생분해성"은 중합체가 생체 내에서 분해되거나 부식되어 작은 화학종들을 형성할 수 있다는 의미이며, 이때 분해는 예를 들어 효소적, 화학적 및 물리적 과정의 결과일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "생체적합성"은 수여자에게 비독성이며, 수여자의 신체에 유의한 해로운 효과를 나타내지 않는 중합체 및 그 중합체의 어떤 분해 산물을 말한다. 적합한 생체적합성, 생분해성 중합체의 예는 상기 논의된 것들의 대부분을 포함하는데, 예를 들어 폴리에스터(폴리하이드록시산), 예를 들어 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(락트산), 폴리(글라이콜산), 폴리(락트산-코-글라이콜산), 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드-카프로락톤), 폴리앤하이드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리에테르에스터, 폴리카프로락톤, 폴리에스터아미드, 폴리포스파진, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 및 이들의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
본원에 설명된 방법에 사용하기 적합한 생체적합성이며 생분해성이 아닌 중합체는 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 변성 셀룰로스, 예를 들어 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스터, 비분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 염화폴리비닐, 불화폴리비닐, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥시드, 및 이들의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 이러한 중합체의 특정 예들은 상기 논의된다.
실제로 마이크로입자로부터 방출될 수 있는 어떠한 제제라도 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 제제는 생물활성 제제일 수도 있고, 또는 생물활성 제제가 아닐 수도 있다. 본 발명의 방법에 의해서 캡슐화될 수 있는 생물활성 제제가 아닌 예는, 제한은 아니지만 접착제, 살충제, 방향제, 방오제, 염료, 염, 오일, 잉크, 화장품, 촉매, 세제, 경화제, 향미료, 식품, 연료, 제초제, 금속, 페인트, 현상제, 바이오시드, 안료, 가소제, 추진제, 용매, 안정제, 중합체 첨가제 등을 포함한다.
마찬가지로, 중합체로부터 매질로, 예를 들어 피험자에게 방출될 수 있는 다양한 종류의 생물활성 제제가 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "생물활성 제제"는 생물학적 활성을 갖는 제제를 말한다. 일부 양태에서, 생물학적 제제는 피험자에 존재하는 질환, 질병 또는 감염을 치료하거나, 진단하거나, 치유하거나, 완화하거나, 방지하거나(즉, 예방적), 개선하거나, 조정하거나, 또는 다른 유리한 효과를 작용시키는데 사용될 수 있다. 액체 또는 고체 생물활성 제제가 사용될 수 있다. 생물활성 제제는 개시된 방법의 속성에 따라서 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 일부 양태에서, 생물활성 제제는 적어도 아주 약간 수용성이며, 바람직하게는 중간 정도 수용성이다. 생물활성 제제는 활성 성분의 염들을 포함할 수 있다. 이와 같이, 생물활성 제제는 산성, 염기성 또는 양쪽성 염일 수 있다. 이들은 수소 결합할 수 있는 비이온성 분자, 극성 분자, 또는 분자 복합체일 수 있다. 생물활성 제제는, 예를 들어 하전되지 않은 분자, 분자 복합체, 염, 에테르, 에스터, 아미드, 중합체 약물 컨쥬게이트의 형태로, 또는 효과적인 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공할 수 있는 다른 형태로 조성물에 포함될 수 있다.
사용될 수 있는 생물활성 제제의 예는, 제한은 아니지만 소 분자, 펩티드, 단백질, 예를 들어 호르몬, 효소, 항체, 항체 단편, 항체 컨쥬게이트, 핵산, 예를 들어 앱타머, iRNA, siRNA, DNA, RNA, 안티센스 핵산 등, 안티센스 핵산 유사체 등, VEGF 억제제, 거대고리 락톤, 도파민 아고니스트, 도파민 길항제, 저 분자량 화합물, 고 분자량 화합물, 또는 컨쥬게이트된 생물활성 제제를 포함한다. 개시된 조성물에 사용될 수 있다고 고려되는 생물활성 제제는 동화작용제, 제산제, 항천식제, 항콜레스테롤제 및 항지질제, 항응고제, 항경련제, 지사제, 항구토제, 항균제 및 항미생물제를 포함하는 항감염제, 항염제, 항조제, 항대사물질, 멀미약, 항신생물제, 항비만제, 해열제 및 진통제, 진경제, 항혈전제, 진해제, 항요산제, 항협심증제, 항히스타민제, 식욕억제제, 생물제, 뇌 확장제, 관상동맥 확장제, 기관지 확장제, 세포독성제, 충혈완화제, 이뇨제, 진단제, 에리스로포에틴제, 거담제, 위장진정제, 고혈당제, 최면제, 저혈당제, 면역조절제, 이온교환수지, 완하제, 미네랄 보충제, 뮤코다당류 분해제, 신경근제, 말초혈관 확장제, 정신병치료제, 진정제, 자극제, 갑상선제 및 항갑상선제, 조직성장제, 자궁이완제, 비타민, 또는 항원성 물질을 포함한다.
다른 생물활성 제제는 안드로겐 억제제, 다당류, 성장인자, 호르몬, 항혈관형성 인자, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 브롬화수소산염, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트, 클로페디아놀 염산염, 클로르페니라민 말레에이트, 페닌다민 타르트레이트, 피릴아민 말레에이트, 독실라민 숙시네이트, 페닐톨록사민 시트레이트, 페닐에프린 염산염, 페닐프로판올아민 염산염, 슈도에페드린 염산염, 에페드린, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트 몰핀, 미네랄 보충제, 콜레스트릴라민, N-아세틸프로카인아미드, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 페닐 프로판올아민 염산염, 카페인, 구아이페네신, 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 호르몬, 인터페론, 사이토카인, 및 백신을 포함한다.
또 다른 생물활성 제제는, 제한은 아니지만 펩티드제, 단백질제, 치료 항체, 탈민감화 재료, 항원, 항감염제, 예를 들어 항생제, 항미생물제, 항바이러스 물질, 항균 물질, 항기생충 물질, 항진균 물질 및 이들의 조합, 항알레르기제, 안드로겐 스테로이드, 충혈완화제, 최면제, 스테로이드 항염제, 항콜린제, 교감신경흥분제, 진정제, 동공축소제, 정신자극제, 안정제, 백신, 에스트로겐, 프로게스테론제, 체액 제제, 프로스타글란딘제, 진통제, 진경제, 항말라리아제, 항히스타민제, 심장자극제, 비스테로이드 항염제, 항파킨슨제, 항고혈압제, β-아드레날린 차단제, 영양제, 및 벤조페난트리딘 알칼로이드제를 포함한다. 또한, 제제는 자극제, 진정제, 최면제, 진통제, 항경련제 등으로 작용할 수 있는 물질일 수 있다.
또 다른 생물활성 제제는, 제한은 아니지만 진통제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등; 마취제, 예를 들어 리도카인, 자일로카인 등; 식욕억제제, 예를 들어 덱사드린, 펜디메트라진 타르트레이트 등; 항관절염제, 예를 들어 메틸프레드니솔론, 이부프로펜 등; 항천식제, 예를 들어 테르부탈린 술페이트, 테오필린, 에페드린 등; 항생제, 예를 들어 술피속사졸, 페니실린 G, 암피실린, 세팔로스포린, 아미카신, 젠타마이신, 테트라시클린, 클로르암페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 이소니아지드, 리팜핀 등; 항진균제, 예를 들어 암포테리신 B, 니스타틴, 케토코나졸 등; 항바이러스제, 예를 들어 아시클로비르, 아만타딘 등; 항암제, 예를 들어 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 에트레티네이트 등; 항응고제, 예를 들어 헤파린, 와파린 등; 항경련제, 예를 들어 페니토인 소듐, 디아제팜 등; 항우울제, 예를 들어 이소카르복사지드, 아목사핀 등; 항히스타민제, 예를 들어 디펜히드라민 HCl, 클로르페니라민 말레에이트 등; 호르몬제, 예를 들어 인슐린, 프로게스틴, 에스트로겐, 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐 등; 신경안정제, 예를 들어 토라진, 디아제팜, 클로르프로마진 HCl, 레세르핀, 클로르디아제폭시드 HCl 등; 진경제, 예를 들어 벨라도나 알칼로이드, 디시클로민 염산염 등; 비타민제 및 미네랄제, 예를 들어 필수 아미노산, 칼슘, 철, 칼륨, 아연, 비타민 B12 등; 심혈관 제제, 예를 들어 프라조신 HCl, 니트로글라이세린, 프로프라놀롤 HCl, 히드랄라진 HCl, 판크렐리파제, 숙신산 디히드로게나제 등; 펩티드제 및 단백질제, 예를 들어 LHRH, 소마토스타틴, 칼시토닌, 성장 호르몬, 글루카곤형 펩티드, 성장 방출 인자, 안지오텐신, FSH, EGF, 뼈 형성 단백질(BMP), 에리스로포에틴(EPO), 인터페론, 인터류킨, 콜라겐, 피브리노겐, 인슐린, 인자 VIII, 인자 IX, Enbrel(등록상표), Rituxan(등록상표), Herceptin(등록상표), 알파-글루코시다제, Cerazyme/Ceredose(등록상표), 바소프레신, ACTH, 사람 혈청 알부민, 감마 글로불린, 구조적 단백질, 혈액 산물 단백질, 복합 단백질, 효소, 항체, 단클론성 항체 등; 프로스타글란딘; 핵산; 탄수화물; 지방; 마약, 예를 들어 몰핀, 코데인 등; 정신병치료제; 항말라리아제, L-도파, 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 스피로노락톤 등; 항궤양제, 예를 들어 란티딘 HCl, 시메티딘 HCl 등을 포함한다.
또한, 생물활성 제제는, 예를 들어 사이토카인, 인터류킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자, 종양괴사 인자 등을 포함하는 면역조절제; 알레르겐, 예를 들어 고양이 털, 자작나무 꽃가루, 집먼지 진드기, 풀 꽃가루 등; 세균성 유기체의 항원, 예를 들어 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 하모필루스 인풀루엔자에(Haemophilus influenzae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 파이로젠(Streptococcus pyrogenes), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphteriae), 리스테리아 모노사이토젠(Listeria monocytogenes), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리넘(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 페르프린겐(Clostridium perfringens), 니세리아 메닝기티데스(Neisseria meningitides), 니세리아 고노호아에(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 슈도모나스 아루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 하모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 렙트스피로시스 인테로간스(Leptspirosis interrogans), 보렐리아 부르그도페리(Borrelia burgddorferi), 캄필로박터 예후니(Campylobacter jejuni) 등; 천연두, A형 및 B형 인플루엔자 A 및 B, 호흡기 발진, 파라인플루엔자, 홍역, HIV, SARS, 바리셀라-조스터, 제1형 및 제2형 단순 헤르페스, 시토메갈로바이러스, 엡스테인-바, 로타바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 파필로마바이러스, 폴리오바이러스, 유행성 이하선염, 공수병, 풍진, 콕사키바이러스, 말뇌염, 일본뇌염, 황열병, 리프트밸리열, 림프구성 맥락수막염, B형 간염 등과 같은 바이러스의 항원; 크립토코쿠 네오포르만스(Cryptococcuc neoformans), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 노카르디아 아스테로이드스(Nocardia asteroids), 릭켓시아 릭켓시(Rickettsia ricketsii), 릭켓시아 타이피(Rickettsia typhi), 미코플라스마 뉴모이아에(Mycoplasma pneumoniae), 클라미다 프시타시(Chlamyda psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파나소마 브루세이(Trypanasoma brucei), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni) 등과 같은 진균, 원충 및 기생충 유기체의 항원일 수 있다. 이러한 항원은 완전히 죽은 유기체, 펩티드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다.
추가의 특정 양태에서, 생물활성 제제는 항생제를 포함한다. 항생제는, 예를 들어 아미카신, 젠타마이신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 안사마이신, 젤다나마이신, 허비마이신, 카르바세펨, 로라카르베프, 카바페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세팔로스포린(제1세대), 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로신, 세팔렉신, 세팔로스포린(제2세대), 세팍롤, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세팔로스포린(제3세대), 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세팔로스포린(제4세대), 세파핌, 세팔로스포린(제5세대), 세프토비프롤, 글라이코펩티드, 테이코플라닌, 반코마이신, 마크롤리드, 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 트롤안도마이신, 텔리스로마이신, 스펙티노마이신, 모노박탐, 아즈트레오남, 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카르실린, 폴리펩티드, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 퀴놀론, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 술폰아미드, 마페니드, 프론토실(구 제제), 술파세타미드, 술파메티졸, 술파닐이미드(구 제제), 술파살라진, 술피속사졸, 트라이메소프림, 트라이메소프림-술파메톡사졸(코-트라이목사졸)(TMP-SMX), 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린 등을 포함하는 테트라시클린; 아스펜아미드, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 뮤피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신(미국에서는 리팜핀), 티니다졸, 로피네롤, 이베르멕틴, 목시덱틴, 아파멜라노티드, 실렌지티드, 또는 이들의 조합 중 하나 이상일 수 있다. 한 양태에서, 생물활성 제제는 리팜피신(미국에서는 리팜핀)과 미노시클린의 조합일 수 있다.
개시된 방법에 의해서 제조된 마이크로입자는 특히 화장품, 농업, 제약 등의 다양한 용도에 사용될 수 있다. 한 특정 양태에서, 마이크로입자는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 제약 조성물의 경우에 제제는 일반적으로 생물활성 제제이지만, 반드시 그런 것은 아니다. 예를 들어, 방출형 제제는 생물활성 물질이 아닐 수 있으며, 그래도 제약 조성물에 사용될 수 있다. 마이크로입자를 포함하는 다양한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 제형 또는 제어 방출 제형을 포함하는 소정의 제형으로 편리하게 제조될 수 있으며, 제약 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물은 마이크로입자를 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 필요하다면 이 둘 모두와 균일하면서 밀접하게 결합시킴으로써 제조된다. 일부 양태에서, 마이크로입자 자체가 담체일 수 있거나/있고 다른 담체 또는 첨가제와 조합될 수 있다. 다른 제약 담체들도 사용될 수 있다. 중합체(고체인 경우) 이외의 다른 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 중합체(액체인 경우) 이외의 다른 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 피넛 오일, 올리브 오일 및 물이다. 기체상 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 생물활성 제제와 혼합될 수 있는 다른 제약학적으로 허용되는 담체 또는 성분은, 예를 들어 지방산, 당, 또는 염을 포함할 수 있다.
연속상은 적어도 분산상에 사용된 용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 용매를 포함한다. 일반적으로, 연속상용 용매는 분산상이 유기상일 때는 수성이고, 분산상이 수성일 때는 연속상은 수성이 아니다. 따라서, 에멀전은 수중유 에멀전 또는 유중수 에멀전일 수 있다. 마찬가지로, 이중-에멀전도 수중 유중수 이중 에멀전 또는 유중 수중유 이중 에멀전을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 연속상은 수성일 수 있으며, 적어도 하나의 계면활성제 또는 유화제를 더 포함할 수 있다. 연속상 용매로서 물이 사용되었을 때는 폴리비닐 알코올(PVA)이 바람직한 계면활성제이다. 사용될 수 있는 다른 유화제 또는 계면활성제는 많은 유화제, 예를 들어 난 레시틴 또는 대두 레시틴, 또는 포화 합성 레시틴과 같은 합성 레시틴, 예를 들어 다이미리스토일 포스파티딜 콜린, 다이팔미토일 포스파티딜 콜린 또는 다이스테아로일 포스파티딜 콜린 또는 불포화 합성 레시틴, 예를 들어 다이올레일 포스파티딜 콜린 또는 다이리놀레일 포스파티딜 콜린을 포함한다. 또한, 유화제는 계면활성제, 예를 들어 자유 지방산, 폴리옥시프로필렌 글라이콜 및 폴리옥시에틸렌 글라이콜과 같은 폴리옥시알킬렌 화합물과 지방산의 에스터; 폴리옥시알킬렌 글라이콜과 지방 알코올의 에테르; 폴리옥시알킬화 소르비탄과 지방산의 에스터; 비누; 글라이세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글라이세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀에이트; 폴리알킬렌 글라이콜의 동종중합체 및 공중합체; 폴리에톡실화 대두유 및 피마자유와 수소화 유도체; 지방산, 지방 알코올, 이들의 선택적으로 폴리옥시알킬화된 것들과 수크로스 또는 다른 탄수화물의 에테르 및 에스터; 포화 또는 불포화 지방산, 글라이세라이드 또는 대두유의 모노-, 다이- 및 트라이-글라이세라이드; 및 수크로스를 포함한다. 다른 유화제는 담즙산염 또는 담즙산의 천연 및 합성 형태를 포함하며, 아미노산과 컨쥬게이트된 것과 타우로데옥시콜레이트 및 콜린산과 같은 컨쥬게이트되지 않은 것이 모두 고려된다.
연속상이 계면활성제를 포함하는 경우, 계면활성제는 선택된 혼합 수단을 이용하여 분산상과 안정한 에멀전을 형성할 만큼 충분한 농도로 존재해야 한다. 예를 들어, 해당 공정이 에멀전 랙 튜브 난류(하기 설명됨)와 같은 저-강도 에멀전화에 따른다면, 연속상의 표면장력을 낮출 만큼 충분한 계면활성제가 존재해야 한다. 바람직하게, 계면활성제는 연속상의 약 0.1 내지 20중량%를 구성해야 한다.
또한, 연속상은 바람직하게는 분산상 용매를 포함하며, 이것은 에멀전화 동안 분산상 용매가 분산상으로부터 연속상으로 들어가 격리되는 현상을 줄이거나 없앤다. 연속상에 첨가되는 분산상 용매의 양은 사용된 특정 중합체/제제 조합에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 분산상 용매의 양은 연속상을 포화시키는데 필요한 양의 약 5% 내지 100%이며, 예를 들어 약 7.5%이다. 상기 논의된 대로, 연속상은 추출상과 마찬가지로 선택적으로 상기 논의된 버퍼 또는 염을 더 포함할 수 있다. 연속상은 또한 연속상의 pH 조정에 의해 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은, 예를 들어 유체 및/또는 고체의 둘 이상의 스트림을 혼합하기 위해서 동적 관류 혼합장치에 사용될 수 있고, 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있는 워크헤드 조립체에 관한 것이다. 도 2a와 관련해서, 동적 관류 혼합장치에 바람직한 워크헤드 조립체(3000)는 혼합 챔버(3150)를 형성하고, 혼합 챕버(3150)와 연통된 유체 유입구(3201)와 혼합 챔버(3150)와 연통된 유체 유출구(3250)를 한정하는 하우징(3100)을 포함한다. 워크헤드 조립체(3100)는 유입구(3201)를 가로질러 연장된 스크린 메시(3300)를 포함한다. 유체가 유체 유입구(3201)로 들어감에 따라, 유체는 먼저 유체 유입구(3201)를 가로질러 연장된 스크린(3300)을 통과하고, 이어서 혼합 챔버(3150)로 들어간다. 혼합 챔버(3150)에는 하우징(3100) 내에 스크린(3350)과 유체 유출구(3250) 사이에 회전자(3350)가 위치하며, 이로써 회전자(3350)가 회전함으로써 유체가 유입구(3201)로부터 스크린 메시(3300)를 통과해 유출구(3250) 쪽으로 보내진다. 도 2a에 도시된 대로, 도 1a 내지 도 1c에 도시된 장치와는 달리, 워크헤드는 회전자 뒤에서 혼합 챔버 자체에 위치된 천공된 고정자 또는 스크린, 또는 회전자와 유체 유출구 사이에 위치된 스크린을 갖지 않는다.
스크린 메시(3300)는 상기 논의된 어떠한 바람직한 재료로도 제조될 수 있지만, 유입되는 유체와 만났을 때 부식되지 않는 재료가 바람직하다. 따라서, 다양한 종류의 재료가 스크린에 사용될 수 있지만, 일반적으로는 특정 혼합 공정에 따라 제한될 것이다. 워크헤드의 스크린은 본 발명의 방법의 스크리닝 단계와 관련하여 상기 논의된 재료들 중 어느 것을 포함할 수 있다.
스크린의 다공도는 워크헤드 조립체가 사용되는 혼합 공정에 따라서 광범하게 변할 수 있다. 예를 들어, 워크헤드 조립체가 개시된 방법에서 연속상과 분산상을 혼합하는데 사용되는 경우, 스크린은 바람직하게 약 0.1 내지 약 1000㎛, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 500㎛의 다공도를 가진다. 워크헤드 조립체가 개시된 방법과 함께 사용되는 특정 예에서, 스크린은 약 125㎛ 또는 약 75㎛의 다공도를 가진다.
작업시, 도 2a를 보면, 유체가 유체 유입구(3201)로 들어가서 유입구(3201)를 가로질러 연장된 스크린(3300)을 통과함에 따라, 유체는 일반적으로 회전자 날을 가진 회전하는 회전자(3350)와 만난다. 회전자(3350)는 유입구(3201)를 통해서 흡인을 일으키는 기능을 하며, 유체를 혼합해서 유출구(3250)로 보낸다. 회전자는 소정의 속도로 회전자를 회전시키는 회전가능한 샤프트(3351)를 포함할 수 있다. 이러한 회전자(3350)는 일반적으로 회전자의 구동원에 따라서 분당 높은 회전수에서 작동할 수 있다. 예를 들어, 워크헤드 조립체가 개시된 방법과 함께 사용된 경우, 회전자(3350) 속도는 일반적으로 약 10의 분당 회전수(RPM) 내지 약 12,000RPM의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 500RPM 내지 약 1200RPM이다. 회전하는 회전자(3350)는 앞서 혼합 환경이라고 한 것을 생성한다.
유체 유입구(3201)와 유출구(3250)는 혼합 챔버(3150)의 안팎으로 흐르는 유체를 함유할 수 있는 배관에 연결될 수 있고, 이것은 혼합 단계를 특정 공정의 또 다른 단계와 연결할 수 있다. 이제, 도 2b를 보면, 유체 유입구(3201)는 유체 유입 파이프(3200)와 연통될 수 있다. 유체 유입 파이프(3200)는 다른 공정 유체를 함유할 수 있는 하나 이상의 다른 파이프로 분할되거나, 또는 이러한 파이프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2b를 참조하면, 측면 유입 파이프(3202)가 메인 유입 파이프(3200)와 연통된다. 공정에 따라서는, 측면 유입 파이프(3202)의 위치가 언제 어떻게 둘 이상의 유체가 메인 유입 파이프(3200)를 통해 흐르는 유체와 조합되는지에 영향을 미친다는 점에서 측면 유입 파이프(3202)의 위치가 중요할 수 있다. 예를 들어, 워크헤드 조립체가 개시된 공정과 같은 마이크로캡슐화 공정에 사용되는 경우, 측면 유입 파이프는, 예를 들어 0.32㎝ 및 0.64㎝를 포함해서, 약 0 내지 약 20㎝, 바람직하게 약 0 내지 약 5.5㎝, 더 바람직하게 약 0 내지 약 0.6㎝ 범위의 거리(3353)에 위치될 수 있다.
이제, 도 2c를 보면, 유체 유입구(3201)는 유체 유입 파이프(3200)와 연통될 수 있고, 또한 내부 유입 파이프(3260)와도 연통될 수 있으며, 이것을 통해서 분산상과 같은 유체가 도입될 수 있다. 내부 유입 파이프(3260)는 외부 유체 유입 파이프(3200) 내에 위치된다. 내부 파이프(3260)는 외부 파이프 안에 내부 파이프를 고정하는 지주와 같은 어떤 적절한 수단을 통해서 외부 파이프에 고정될 수 있다. 이 구체예에서, 내부 유입 파이프(3260)는 스크린으로부터 떨어진 거리(3355)에 위치될 수 있다. 이 거리는 일반적으로 0-20㎝, 바람직하게 약 0 내지 약 5.5㎝, 더 바람직하게 약 0 내지 약 0.6㎝의 범위일 수 있으며, 예를 들어 0.32㎝ 및 0.64㎝를 포함한다. 거리(3355)는 내부 파이프(3260)을 스크린에 가까이 또는 멀리 활주시킴으로써 변할 수 있다. 내부 튜브의 위치는 측면 유입 튜브의 위치와 마찬가지로 일반적으로 두 유체, 예컨대 분산상과 연속상이 혼합되는 지점에 영향을 미치며, 따라서 적절히 조정될 수 있다.
개시된 방법 및 도 2a-2c를 참조하면, 분산상은 메인 유입 파이프(3200)(또는 내부 튜브(3260))를 통해 흐를 수 있고, 연속상은 측면 유입 파이프(3202)를 통해 흐를 수 있다. 연속상이 측면 유입 파이프(3202)(또는 내부 튜브(3260))를 통해 흘러감에 따라, 분산상(또는 1차 에멀전)과 연속상이 조합되는데, 이때 반드시 혼합될 필요는 없다. 조합된 상을 공정 스트림이라고 한다. 다음에, 공정 스트림이 유입구(3201)로 들어가 스크린(3300)을 통과하며, 이것은 에멀전 중에 마이크로소적이 형성되는 것을 도울 수 있다. 다음에, 공정 스트림이 회전자(3350)와 만나서 회전자(3350)에 의해 생성된 혼합 환경에서 혼합된다. 다음에, 에멀전 또는 이중-에멀전이 유체 유출구(3250)를 통해 내보내 지고, 마이크로캡슐화 공정이 계속된다. 일부 양태에서, 개시된 방법에 따른 다음번 단계는 추출 또는 건조 단계이며, 여기서 용매가 마이크로소적 또는 이중-에멀전으로부터 부분적으로 또는 완전히 제거되어 마이크로입자가 제공된다.
워크헤드 조립체는 소정의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 워크헤드 조립체는 SILVERSON 혼합장치와 같은 관류 혼합 장치의 종래의 또는 상업적으로 이용가능한 워크헤드를 변형시켜서 제조된다. 변형은 워크헤드(도 1a 내지 도 1c의 요소(1107)로부터 고정자를 제거하고, 유체 유입구를 가로질러 스크린을 설치하는 것을 포함한다.
실시예
이후의 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 관한 완전한 내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위하여 제시되며, 본 발명을 순수하게 예시할 뿐이고, 발명과 관련된 발명자가 생각한 범위를 제한하지 않는다. 수(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 확보하려 노력했지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 다른 지시가 없다면, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위 또는 주변 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다. 입경 분석은 레이저 회절에 의해서 수행되었고, 보고된 크기는 체적-평균 통계에 기초한 것이다.
실시예 1: 워크헤드 조립체의 제조
다음의 방식으로 상업적으로 입수가능한 SILVERSON L4R-TA 직렬 혼합장치 헤드(SILVERSON Machines Inc., East Longmeadow, Massachusetts, U.S.A.)를 변형시켜서 동적 관류 혼합장치를 위한 워크헤드 조립체를 제조했다. SILVERSON L4R-TA 직렬 혼합장치 헤드로부터 고정자를 제거하고, 75㎛ 또는 125㎛ 공극 크기를 가진 스크린을 혼합 장치 헤드의 하부 플레이트 위의 흡수(유입)구의 구멍에 배치했다. 고정자(예를 들어, 도 1a의 구성요소(1107))를 혼합장치 헤드로부터 제거했다. 분산상용 주입 튜브를 스크린 앞에 배치했다. 주입 튜브는 주입 튜브와 스크린의 거리가 0인치 내지 0.125인치 또는 약 0.25인치가 되도록 스크린 앞에 배치했다. 이 거리는 주입 튜브에 가장 가까운 스크린의 측면에서 스크린에 가장 가까운 주입 튜브의 끝까지 측정한 것이었다. 분산상용 튜브의 직경은 0.125인치 또는 0.25인치였다. 연속상용 주입 튜브를 워크헤드 조립체의 유입구와 일렬로 배치했다.
실시예 2: 125㎛ 스크린을 사용하여 제조된 플라시보 마이크로입자
실시예 1에 설명된 125㎛ 스크린을 설치한 워크헤드 조립체를 사용한 과정에서 마이크로입자 배취를 제조했다. 평균 분산상(DP) 유속은 약 25g/min이었고, 평균 연속상(CP) 유속은 약 200g/min이었으며, 따라서 스크린을 통한 전체 유속(DP+CP 속도, g/min)은 약 225g/min이었다. 나타낸 경우, 전체 유속(DP+CP 속도)은 CP 유속 대 DP 유속의 고정된 비율을 유지하면서 초기값의 75%(약 170g/min까지) 또는 초기값의 50%(약 112g/min까지)까지 저하되었다. 평균 추출상 유속은 약 1500g/min이었다. 모든 배취에서 분산상 중의 중합체 농도는 에틸아세테이트 중 20%였다. 사용된 중합체는 약 0.36㎗/g의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)였다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트에서 포화된 2중량% 폴리비닐 알코올(PVA) 용액이었다. 표 1에 나타낸 입경 데이터는 경화조로부터 얻은 것이었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 표 1에 결과를 나타낸다. 이들 마이크로입자는 "플라시보" 마이크로입자였고, 제제를 함유하지 않았다. 입경 분포폭을 입자의 50%가 D50 값보다 크거나 작은 D50 변수와 입자의 10%가 D10보다 작은 입경을 가리키는 D10 변수를 사용해서 특정했다. 마찬가지로, D90은 입자의 90%가 D90 값보다 작은 입경을 가리킨다. 입경 분포폭은 폭 = (D90-D10)/D50에 의해 특정될 수 있다. 분포 폭 값이 작을수록 입경 분포가 좁다.
로트 번호 스크린
크기 (㎛)		 워크헤드속도 (RPM) D10 (㎛) D50 (㎛) D90
(㎛)		 D90/D10 폭 DP+CP 유속 배취크기 (g) 수율
(%)
00210-116 125 1200 22 62 109 4.9 1.40 225 10 73
00210-138 125 900 39 79 120 3.1 1.03 225 20 91.5
00210-119 125 500 74 113 153 2.1 0.70 225 10 69
00210-150 125 0 174 464 890 5.1 1.54 225 20 64
00210-141 125 1200 36 83 127 3.5 1.10 170 20 91
00210-144 125 900 53 87 122 2.3 0.79 112 20 92.5
로트 번호 00210-119-00에서 얻어진 데이터로부터 유도된 입경 분포 곡선이 도 3에 도시된다.
실시예 3: 75㎛ 스크린을 사용하여 제조된 플라시보 마이크로입자
실시예 1에 설명된 75㎛ 스크린을 설치한 워크헤드 조립체를 사용한 과정에서 마이크로입자 배취를 제조했다. 평균 분산상(DP) 유속은 약 25g/min이었다. 평균 연속상(CP) 유속은 약 200g/min이었고, 평균 분산상(DP) 유속은 약 25g/min이었다. 나타낸 경우, 전체 유속(DP+CP 속도)은 CP 유속 대 DP 유속의 고정된 비율을 유지하면서 초기값의 75%(약 170g/min까지) 또는 초기값의 50%(약 112g/min까지)까지 저하되었다. 평균 추출상 유속은 약 1500g/min이었다. 모든 배취에서 분산상 중의 중합체 농도는 에틸아세테이트 중 20%였다. 사용된 중합체는 약 0.36㎗/g의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)였다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트에서 포화된 2중량% 폴리비닐 알코올(PVA) 용액이었다. 표 2에 나타낸 입경 데이터는 경화조로부터 얻은 것이었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 표 2에 결과를 나타낸다. 이들 마이크로입자는 "플라시보" 마이크로입자였고, 활성 제제를 함유하지 않았다.
로트 번호 스크린크기 (㎛) 워크헤드속도 (RPM) D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10 폭 DP+CP 유속 배취크기 (g) 수율
(%)
00210-123 75 1200 10 40 66 6.6 1.40
 225 20 88
00210-129 75 900 32 88 136 4.2 1.18
 225 20 91
00210-125 75 500 30 75 118 3.9 1.17
 225 10 91
00210-132 75 1200 24 39 56 2.3 0.82
 170 20 86
00210-135 75 900 27 48 74 2.7 0.98 112 20 83
실시예 4: 회전자/고정자 워크헤드와 스크린/회전자 워크헤드(lot 00277-039)를 사용하여 제조된 플라시보 마이크로입자의 비교
실시예 1에 논의된 상업적으로 입수가능한 SILVERSON L4R-TA 직렬 혼합장치(비변형 SILVERSON L4R-TA) 상의 표준 회전자/고정자 워크헤드 조립체를 사용한 과정에서 마이크로입자 배취를 제조했다. 평균 분산상(DP) 유속은 약 50g/min이었고, 평균 연속상(CP) 유속은 약 250g/min이었다. 평균 추출상 유속은 약 1500g/min이었다. 모든 배취에서 분산상 중의 중합체 농도는 에틸아세테이트 중 20%였다. 사용된 중합체는 약 0.36㎗/g의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)였다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트에서 포화된 2중량% 폴리비닐 알코올(PVA) 용액이었다. 표 3에 나타낸 입경 데이터는 경화조로부터 얻은 것이었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 표 3에 결과를 나타낸다. 이들 마이크로입자는 "플라시보" 마이크로입자였고, 활성 제제를 함유하지 않았다. 비교로서, 125 마이크론 스크린과 500rpm 회전자 속도를 이용해서 본 발명의 방법에 의해 "플라시보" 마이크로입자를 제조했다. DP 유속은 약 50g/min, CP 유속은 약 250g/min, EP 유속은 약 2500g/min이었다(lot 00277-039-00).
로트 번호 SILVERSON 속도 (RPM) D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10 배취크기 (g) 수율 (%)
00277-039-00 NA, 500 및 125 마이크론 스크린 30 65 110 3.7 20 90
00277-090-00 1200 16 43 73 4.6 20 50
00277-093-00 900 43 80 122 2.8 20 72
00277-096-00 500 49 101 142 2.9 20 75
로트 번호 00277-090-00에서 얻어진 데이터로부터 유도된 입경 분포 곡선이 도 4에 도시된다.
실시예 5: 125㎛ 스크린을 사용하여 제조된 고세렐린 로딩된 마이크로입자
실시예 1에 설명된 125㎛ 스크린을 설치한 워크헤드 조립체를 사용하여 고세렐린이 로딩된 마이크로입자 배취를 제조했다. 이론상 고세렐린 로딩량은 10중량%였고, 실제 고세렐린 로딩량은 4.2%였다. 평균 분산상(DP) 유속은 약 25g/min이었다. 평균 연속상(CP) 유속은 약 200g/min이었다. 평균 추출상 유속은 약 1500g/min이었다. 모든 배취에서 분산상 중의 중합체 농도는 에틸아세테이트 중 20%였다. 사용된 중합체는 약 0.36㎗/g의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)였다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트에서 포화된 2중량% 폴리비닐 알코올(PVA) 용액이었다. 입경 데이터는 경화조로부터 얻었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 표 4에 결과를 나타낸다.
로트 번호 스크린크기 (㎛) 워크헤드속도 (RPM) D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10 폭 배취크기
(g)		 수율 (%)
00210-147 125 900 36.9 68.8 100.8 2.73 0.93 10 88
실시예 6: 125㎛ 스크린을 사용하여 제조된 날트렉손 로딩된 마이크로입자
실시예 1에 설명된 125㎛ 스크린을 설치한 워크헤드 조립체를 사용하여 날트렉손이 로딩된 마이크로입자 배취를 제조했다. 이론상 날트렉손 로딩량은 25중량%였고, 실제 날트렉손 로딩량은 20중량%였다. 평균 분산상(DP) 유속은 약 52g/min이었다. 평균 연속상(CP) 유속은 약 249g/min이었다. 평균 추출상 유속은 약 2500g/min이었다. 모든 배취에서 분산상 중의 중합체 농도는 에틸아세테이트 중 20%였다. 사용된 중합체는 약 0.36㎗/g의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)였다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트에서 포화된 2중량% 폴리비닐 알코올(PVA) 용액이었다. 입경 데이터는 경화조로부터 얻었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 표 5에 결과를 나타낸다.
배취 워크헤드 속도 (RPM) D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10 폭 배취
크기 (g)		 수율 (%)
날트렉손 로딩(로트 00277-044) 500 43 78 125 2.91 1.05 25 85
실시예 7: 워크헤드 조립체를 사용한 과정에서 변수의 변화
실시예 1에 설명된 변형된 워크헤드 조립체를 사용한 과정에서 특정 공정 변수를 변화시켰다. 약 0.4㎗/g의 고유 점도를 갖는 75:25 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(75% 락타이드, 25% 글라이콜라이드)(LAKESHORE BIOMATERIALS, 756 Tom Martin Drive Birmingham, AL 35211에서 입수가능하다)로부터 마이크로입자를 제조했다. 분산상은 에틸아세테이트 중에 20중량%의 중합체를 포함했다. 연속상은 7.5% 에틸아세테이트로 포화된 용액 중에 1중량%의 폴리비닐 알코올을 포함했다. 배취 크기는 10g이었다. 20㎛ 스크린 위에서 마이크로입자를 수집한 다음 동결 건조했다. 수율은 초기 투입된 중합체와 20 마이크론 스크린 위에서 체질하고 동결 건조한 후 수집된 마이크로입자의 중량에 기초한다. 125㎛ 스캘핑 스크린은 사용되지 않았다. 이 실험 세트에서, 연속상 유속, CP/DP 비, 회전자 속도, 스크린 공극 크기, 분산상 튜브 직경, 및 스크린에 상대적인 분산상 튜브 위치를 공정별로 모두 변화시켰다. 공정 변수를 표 6 및 8에 나타내며, 이 공정 변수들을 사용하여 제조된 입자들에서 관찰된 입자 특성을 각각 표 7 및 9에 나타낸다. 표 6에 나타낸 공정 변수와 함께 사용된 스크린은 125㎛였다. 표 8에 나타낸 공정 변수와 함께 사용된 스크린은 75㎛였다. 표 8에 나타낸 공정 변수에서, 분산상 튜브 위치는 스크린에서 약간 떨어진 거리에 배치되었다.
공정 변수
로트 번호 CP 유속 (g/min) CP/DP 워크헤드
속도 (RPM)		 DP 튜브
직경
(인치)		 DP 튜브
위치
00339-006 125 10 800 0.25 0.25
00339-009 200 10 1200 0.25 0.25
00339-015 125 5 800 0.125 0.25
00300-140 200 10 800 0.125 0
00339-040 200 5 800 0.25 0
00339-027v 200 5 1200 0.125 0.25
00339-033 125 5 1200 0.25 0
00300-143 125 10 1200 0.125 0
표 6에 리스트된 변수들을 사용한 공정에서 얻어진 결과
로트 번호 % 입자 > 20
마이크론		 D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10
00339-006 9.3 40.3 90.2 158.6 3.9
00339-009 9.8 33.6 54.2 115.9 3.4
00339-015 8.6 54.6 105.3 152.4 2.8
00300-140 9 83 117.6 151.9 1.8
00339-040 7.8 32.3 56.6 125.3 3.9
00339-027v 9.8 49.5 85.2 130.2 2.6
00339-033 7.7 46.8 86.5 158 3.4
00300-143 9.2 83.17 117.9 152.9 1.8
로트 번호 00339-006 및 00339-027에 대한 입경 분포 곡선을 각각 도 5 및 6에 도시한다. 이들 로트들은 스크린으로부터 멀리 배치된 0.25인치 분산상 튜브를 사용하여 제조되었다. 로트 번호 00339-033 및 00339-143에 대한 입경 분포 곡선을 각각 도 7 및 8에 도시한다. 이들 로트는 대략 스크린의 위치에, 또는 스크린에서 약 0㎝ 떨어져 배치된 분산상 튜브를 사용하여 제조되었다.
표 7의 결과는 CP 유속, 튜브 위치, 튜브 직경, 회전자 속도 및 CP/DP 비를 변화시키면서 125 마이크론의 스크린 크기를 사용함으로써 많은 입경의 입자가 생성될 수 있었음을 나타낸다. 일반적으로, 유속이 빠르고 직경이 작을수록 더 작은 입경의 입자가 생성되었다. 125 마이크론 스크린을 사용하여 8개의 조제물 중 4개에서 130 마이크론 미만의 입경을 가진 입자가 생성되었다. 모든 배취는 예외적으로 80 이상의 높은 수율을 나타냈다.
공정 변수
로트 번호 CP 유속 (g/min) CP/DP 워크헤드
속도(RPM)		 DP 튜브
직경
(인치)
00339-051 200 5 600 0.125
00339-098 200 10 800 0.25
00339-054 200 10 800 0.125
00339-116 125 10 800 0.25
00339-113 125 5 600 0.25
00339-057 125 5 800 0.125
00339-072 200 5 800 0.125
00339-110 200 10 600 0.25
00339-063 125 10 600 0.125
00339-101 200 5 800 0.25
00300-069 125 10 800 0.125
00339-104 200 5 600 0.25
00339-107 125 10 600 0.25
00339-066 125 5 600 0.125
00339-119 125 5 800 0.25
00339-095 200 10 600 0.125
표 8에 리스트된 변수들을 사용한 공정에서 얻어진 결과
로트 번호 % 입자 > 20
마이크론		 D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D90/D10
00339-051 9.75 37.78 78.68 234.4 6.2
00339-098 9.7 36.48 89.78 434.3 11.9
00339-054 9.88 28.79 67.21 165.8 5.7
00339-116 8.3 25.71 38.94 68.87 2.7
00339-113 8.4 26.25 41.12 79.11 3.0
00339-057 8.2 26.22 39.18 71.39 2.7
00339-072 9.9 31.26 62.66 141 4.5
00339-110 9.5 40.75 123.5 205.8 5.0
00339-063 8.43 27.3 41.26 69.23 2.5
00339-101 9.7 38.73 98.19 251.3 6.5
00300-069 9.27 22.99 45.01 88.76 3.9
00339-104 8.67 26.13 54.68 195 7.5
00339-107 9.5 23.9 40.55 119 5.0
00339-066 8.8 26.35 41.62 83.76 3.1
00339-119 8.6 27.72 45.38 87.25 3.1
00339-095 9.63 36.89 63.11 171.9 4.6
로트 번호 00339-107 및 00339-063에 대한 입경 분포 곡선을 각각 도 9 및 10에 도시한다. 이들 로트는 스크린으로부터 멀리 배치된 0.25인치 분산상 튜브를 사용하여 제조되었다. 로트 번호 00339-116 및 00339-069에 대한 입경 분포 곡선을 각각 도 11 및 12에 도시한다. 이들 로트는 대략 스크린의 위치에, 또는 스크린에서 약 0.125인치 떨어져 배치된 분산상 튜브를 사용하여 제조되었다.
표 9의 결과는 CP 유속이 높고 DP 튜브 직경이 클수록 입경이 큰 입자가 생성되는 경향이 있음을 나타낸다. 회전자 속도, CP/DP 비 또는 CP 유속을 변화시키자 튜브 직경의 영향이 상쇄되는 경향을 나타냈다. 일반적으로, 낮은 D90/D10 입경 비를 가진 배취는 약 70 마이크론의 D90 입경을 가졌다. 여기서는 스크린 공극 크기보다 작은 입자를 생성하는 75 마이크론 스크린의 영향이 보인다. 75 마이크론 스크린의 사용은 주사용 마이크로입자 제품에 사용될 수 있는 바람직한 입경의 입자를 생성하는 것을 도왔다.
표 7과 표 9에 모두 나타난 대로, 마이크로입자 생성 수율은 75%를 초과했다. 일부 예에서, 허용되는 입경을 가지면서 90% 이상의 수율이 얻어졌다. 큰 입경의 입자를 제거하기 위해 수집에 125 마이크론 스크리닝 단계를 사용한 경우는 없었다. 일부 경우, 예를 들어 로트 번호 00339-063의 경우, 입경 분석은 125 마이크론 이상의 입자의 부재를 나타냈으며, 예외적으로 높은 수율이 얻어졌다.
본원에 설명된 화합물, 복합체, 키트, 물품, 장치, 조성물 및 방법에 대해 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 설명된 화합물, 조성물, 키트, 물품, 장치, 조성물 및 방법의 다른 양태들도 본원에 개시된 화합물, 복합체, 키트, 물품, 장치, 조성물, 및 방법의 명세서 및 실시를 고려하면 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 예시로서 생각되어야 한다.

Claims (29)

  1. (a) (i) 중합체를 가진 제1용매와 거기에 용해되거나 분산된 제제를 포함하는 분산상; 및 (ii) 상기 제1용매 중에 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하는 연속상을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계;
    (b) 상기 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보냄으로써 (a) 단계 및/또는 (b) 단계 동안 상기 연속상 중에 분산상의 마이크로소적을 포함하는 에멀전이 형성되는 단계; 및
    (c) 상기 마이크로소적으로부터 상기 제1용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함하는, 마이크로입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1용매는 유기 용매인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 공정 스트림은 상기 혼합 환경에서는 이어서 스크리닝되지 않는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2용매는 수성 용매인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연속상은 계면활성제를 더 포함하는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체는 생분해성 또는 생체적합성 중합체인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체는 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제는 생물활성 제제인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매 제거 단계는 동결 건조 또는 극저온 추출에 의해 수행되는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  10. (a) (i) 제제가 용해되거나 분산된 제1용매를 포함하는 제1분산상, 및 (ii) 상기 제1용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제2용매를 포함하고, 중합체가 용해되거나 분산된 제2분산상; 및 제2용매와 부분적으로 또는 전체적으로 섞이지 않는 제3용매를 포함하는 연속상의 마이크로소적을 포함하는 1차 에멀전을 포함하는 공정 스트림을 제공하는 단계;
    (b) 상기 공정 스트림을 스크린을 통해 혼합 환경으로 보냄으로써 (a) 단계 또는 (b) 단계 동안 상기 연속상 중에 제1분산상과 제2분산상을 포함하는 이중-에멀전이 형성되는 단계; 및
    (c) 상기 이중-에멀전으로부터 상기 제2용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함하는, 마이크로입자의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제1용매는 수성 용매인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제2용매는 유기 용매인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제3용매는 수성 용매인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 연속상은 계면활성제를 더 포함하는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 중합체는 생분해성 중합체인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  16. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 중합체는 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하는 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  17. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제제는 생물활성 제제인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  18. 동적 관류 혼합장치를 위한 워크헤드 조립체로서,
    혼합 챔버를 형성하고, 해당 혼합 챔버와 연통된 유체 유입구 및 상기 혼합 챔버와 연통된 유체 유출구를 한정하는 하우징;
    상기 유입구를 가로질러 연장된 스크린 메시; 및
    상기 하우징 내에서 상기 스크린 메시와 상기 유체 유출구 사이에 위치된 회전자를 포함하되,
    상기 회전자가 회전할 때 유체가 유입구로부터 스크린 메시를 통해 유출구 쪽으로 보내지는 것인 워크헤드 조립체.
  19. 제18항에 있어서, 상기 회전자와 상기 유체 유출구 사이에 스크린이 배치되지 않은 것인 워크헤드 조립체.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 회전자와 상기 유체 유출구 사이에 천공된 고정자가 배치되지 않은 것인 워크헤드 조립체.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 스크린 메시가 0.1 내지 1000㎛의 평균 공경을 갖는 것인 워크헤드 조립체.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 스크린 메시가 1 내지 500㎛의 평균 공경을 갖는 것인 워크헤드 조립체.
  23. 제18항 또는 제19항에 있어서, 스크린 메시가 10 내지 200㎛의 평균 공경을 갖는 것인 워크헤드 조립체.
  24. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 유체 유입구가 유체 유입 파이프와 연통된 것인 워크헤드 조립체.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 상기 공정 스트림이 상기 혼합 환경에서는 이어서 스크리닝되지 않고;
    (ii) 상기 제2용매가 수성 용매이며;
    (iii) 상기 연속상이 계면활성제를 더 포함하고;
    (iv) 상기 중합체가 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하는 것인,
    마이크로입자의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제제가 생물활성 제제인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  27. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    (i) 상기 제2용매가 유기 용매이고;
    (ii) 상기 제3용매가 수성 용매이며;
    (iii) 상기 연속상이 계면활성제를 더 포함하고;
    (iv) 상기 중합체가 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(카프로락톤), 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하는 것인,
    마이크로입자의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제제가 생물활성 제제인 것인, 마이크로입자의 제조 방법.
  29. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    (i) 상기 회전자와 상기 유체 유출구 사이에 천공된 고정자가 배치되지 않고;
    (ii) 스크린 메시가 0.1 내지 1000㎛의 평균 공경을 갖거나;
    (iii) 스크린 메시가 1 내지 500㎛의 평균 공경을 갖거나;
    (iv) 스크린 메시가 10 내지 200㎛의 평균 공경을 갖는 것인,
    워크헤드 조립체.
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