CN100998597A - 二膦酸盐微球组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二膦酸盐微球组合物，含有二膦酸盐0.04～0.08wt％，生物可降解高分子0.18～1.30wt％，聚乙烯醇1.2～2.7wt％，三羟甲基胺基甲烷6.40～9.5wt％，其余为去离子水。还公开了这种二膦酸盐微球组合物的制备方法，以二膦酸盐作为第一水相(W1)，生物可降解高分子材料作为油相(O)包材，聚乙烯醇缓冲溶液作为第二水相(W2)，在表面活性剂作用下，形成W1/O/W2复乳，挥发除去有机溶剂二氯甲烷，形成二膦酸盐微球。由于二膦酸盐微球中的生物可降解高分子具有缓释作用，可以保证二膦酸盐在人体内一段时间内具有恒定的浓度。
Description
技术领域
本发明涉及一种二膦酸盐微球组合物，还涉及这种二膦酸盐微球组合物的制备方法。
背景技术
二膦酸盐(BPs)是一种焦膦酸盐类似物，与钙盐结晶有很强的亲和力，易沉积于骨骼。可抑制骨表面发生的生物过程，抑制破骨细胞的形成与活化，从而抑制骨吸收。阿仑磷酸钠、伊班膦酸钠以及唑来膦酸是已经被美国FDA认定的可用于治疗骨质疏松的药物。二膦酸盐药物曾以常规的压片或胶囊的剂型经口服给药，这种压片或胶囊在病人的胃里分解释放出活性物质，但由于二膦酸盐不易吸收，所以活性物质的生物利用率低，从而使二膦酸盐不得不在较长的时间内使用大剂量。然而大剂量口服片剂对上呼吸道有较强的刺激性，且口服时需要直立30min以上，使临床应用受到局限。
文献“公开号为CN01811368.0的中国专利”公开了一种二膦酸盐间歇式给药方式，虽可以降低对胃肠的刺激，但人体内的药物浓度波动较大，时常出现人体内药物浓度超过最高耐受剂量或低于最有效剂量两种情况，同样起不到十分理想的治疗效果。
发明内容
为了克服现有技术二膦酸盐在人体内的药物浓度波动大的不足，本发明提供一种二膦酸盐微球组合物，可以保持二膦酸盐在人体内的含量和浓度。
本发明还提供这种二膦酸盐微球组合物的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种二膦酸盐微球组合物，含有二膦酸盐0.04～0.08wt％，生物可降解高分子0.18～1.30wt％，聚乙烯醇1.2～2.7wt％，三羟甲基胺基甲烷6.40～9.5wt％，其余为去离子水。
上述二膦酸盐是阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠、羟乙基双膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠、依本膦酸钠、利塞膦酸钠、奥帕膦酸钠、斯孟膦酸钠、唑来膦酸。
上述生物可降解高分子是聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、淀粉、玻璃酸、骨胶、明胶、牛血清白蛋白、人血清白蛋白。
一种上述二膦酸盐微球组合物的制备方法，包括下述步骤：
(a)将1.2～2.7wt％的聚乙烯醇溶于6.40～9.5wt％的三羟甲基胺基甲烷溶液中，形成聚乙烯醇缓冲液；
(b)在步骤(a)配制的聚乙烯醇缓冲溶液中加入0.04～0.08wt％二膦酸盐充分溶解，形成第一水相(W1)；
(c)将0.18～1.30wt％的生物可降解高分子溶于二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)；
(d)将步骤(b)形成的第一水相(W1)加入到步骤(c)形成的油相(O)中，2000～3000r/min漩涡混合或超声混合1.5～3min，形成初乳(W1/O)；
(e)取步骤(a)聚乙烯醇缓冲溶液作为第二水相(W2)，把初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，1000～2000r/min磁力搅拌120～180min，使其充分混合，形成复乳(W1/O/W2)。
(f)800～1000r/min磁力搅拌复乳(W1/O/W2)60～90min，充分挥发除去二氯甲烷，形成二膦酸盐微球。
本发明的有益效果是：由于二膦酸盐微球中的生物可降解高分子具有缓释作用，可以保证二膦酸盐在人体内一段时间内具有恒定的浓度。
具体实施方式
实施例1：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg阿仑膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg的聚乳酸/羟基乙酸共聚物溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2000r/min)混合3min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，磁力(1000r/min)搅拌120min形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌60min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例2：取2％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg帕米膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg聚乳酸溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(3000r/min)混合1.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 1％聚乙烯醇缓冲溶液形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，磁力(2000r/min)搅拌180min形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(1000r/min)搅拌60min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例3：取2.5％聚乙烯醇缓冲溶液0.8mL，向其中加入30mg羟乙基双膦酸盐，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg聚羟基乙酸溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2500r/min)混合2.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合120min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌70min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例4：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg依替膦酸盐，充分溶解形成第一水相(W1)。再将45mg聚已内酯溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，超声乳化(18W)3min，形成初乳(W1/O)。取30mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1800r/min)混合150min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌80min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例5：取2％聚乙烯醇缓冲溶液1mL，向其中加入20mg氯屈膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg左旋聚乳酸/羟基乙酸共聚物溶解在4mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2200r/min)混合3min，形成初乳(W1/O)。取20mL三羟甲基胺基甲烷盐酸溶液(即为0％聚乙烯醇缓冲溶液)，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡混合(1400r/min)140min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌80min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例6：3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入40mg替鲁膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg聚酸酐溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡混合(2400r/min)2.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合140min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实验例7：取2.5％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg依本膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将150mg聚原酸酯溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2800r/min)混合2.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1800r/min)混合160min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌100min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例8：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.6mL，向其中加入20mg利塞膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将200mg聚磷腈溶解在5mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2600r/min)混合2.5min，形成初乳(W1/O)。取40mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)乳加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合180min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌100min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例9：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg奥帕膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg聚磷酸酯溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2500r/min)混合2.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 3％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合140min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(1000r/min)搅拌60min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例10：取2％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入40mg斯孟膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将180mg聚酰胺溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2000r/min)混合3min，形成初乳(W1/O)。取40mL 3％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1200r/min)混合180min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例11：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg唑来膦酸，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg壳聚糖溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2000r/min)混合3min，形成初乳(W1/O)。取20mL2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合140min，形成复乳(W1/O/W2)。将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例12：取2％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg阿仑膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg葡聚糖溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，超声乳化(18W)3min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合160min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实验例13：取3％聚乙烯醇缓冲溶液1mL，向其中加入20mg伊本膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg海藻酸盐溶解在3mL二氯甲烷中，形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡混合(2800r/min)2min，充分溶解形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合160min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(1000r/min)搅拌80min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例14：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg阿仑膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg玻璃酸溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2800r/min)混合2min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1600r/min)混合180min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实验例15：取3％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg利塞膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg骨胶溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2800r/min)混合2min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合150min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌100min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例16：取2.5％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg唑来膦酸，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg明胶溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(3000r/min)混合1.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)。将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1500r/min)混合150min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌100min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例17：取2％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg唑来膦酸，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg牛血清白蛋白溶解在3mL二氯甲烷中，形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(3000r/min)混合1.5min，形成初乳(W1/O)。取20mL2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(1800r/min)混合140min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(900r/min)搅拌80min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例18：取2％聚乙烯醇缓冲溶液0.5mL，向其中加入20mg阿仑膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg人血清白蛋白溶解在5mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2800r/min)混合2min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将上述形成的初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，漩涡(2000r/min)混合120min，形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌90min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
实施例19：取三羟甲基胺基甲烷盐酸溶液(即为0％聚乙烯醇缓冲溶液)0.5mL，向其中加入20mg阿仑膦酸钠，充分溶解形成第一水相(W1)。再将90mg的淀粉溶解在3mL二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)，把第一水相(W1)加入到油相(O)中，漩涡(2000r/min)混合3min，形成初乳(W1/O)。取20mL 2％聚乙烯醇缓冲溶液，形成第二水相(W2)，将初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，磁力(1000r/min)搅拌120min形成复乳(W1/O/W2)，将形成的复乳(W1/O/W2)常温下磁力(800r/min)搅拌60min，挥发除去二氯甲烷，得到二膦酸盐微球。
Claims (6)
1、一种二膦酸盐微球组合物，含有二膦酸盐0.04～0.08wt％，生物可降解高分子0.18～1.30wt％，聚乙烯醇1.2～2.7wt％，三羟甲基胺基甲烷6.40～9.5wt％，其余为去离子水。
2、根据权利要求1所述的二膦酸盐微球组合物，其特征在于：所述的二膦酸盐是阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠、羟乙基双膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠、依本膦酸钠、利塞膦酸钠、奥帕膦酸钠、斯孟膦酸钠、唑来膦酸。
3、根据权利要求1所述的二膦酸盐微球组合物，其特征在于：所述的生物可降解高分子是聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、淀粉、玻璃酸、骨胶、明胶、牛血清白蛋白、人血清白蛋白。
4、一种权利要求1所述二膦酸盐微球组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(a)将1.2～2.7wt％的聚乙烯醇溶于6.40～9.5wt％的三羟甲基胺基甲烷溶液中，形成聚乙烯醇缓冲液；
(b)在步骤(a)配制的聚乙烯醇缓冲溶液中加入0.04～0.08wt％二膦酸盐充分溶解，形成第一水相(W1)；
(c)将0.18～1.30wt％的生物可降解高分子溶于二氯甲烷中，充分溶解形成油相(O)；
(d)将步骤(b)形成的第一水相(W1)加入到步骤(c)形成的油相(O)中，2000～3000r/min漩涡混合或超声混合1.5～3min，形成初乳(W1/O)；
(e)取步骤(a)聚乙烯醇缓冲溶液作为第二水相(W2)，把初乳(W1/O)加入到第二水相(W2)中，1000～2000r/min磁力搅拌120～180min，使其充分混合，形成复乳(W1/O/W2)。
(f)800～1000r/min磁力搅拌复乳(W1/O/W2)60～90min，充分挥发除去二氯甲烷，形成二膦酸盐微球。
5、根据权利要求4所述的二膦酸盐微球组合物的制备方法，其特征在于：所述的第一水相(W1)与油相(O)的体积比为1∶3～1∶10。
6、根据权利要求4所述的二膦酸盐微球组合物的制备方法，其特征在于：所述的初乳(W1/O)与第二水相(W2)的体积比为1∶4～1∶15。
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