CN103800289A - 治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤主要是:A、配制浓度为0.5~2.5g/L的甘露糖化壳聚糖溶液,并调PH值至3.5-5.5;B、配制浓度为0.5~4.5g/L的唑来磷酸溶液,并调PH值至7.2-7.6;C、向甘露糖化壳聚糖溶液中滴入唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:3~12,搅拌15~30分钟;然后反应液放入透析袋,再在蒸馏水中进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,将透析袋中的液体冷冻真空干燥,即得。该法的制备流程简单、药物成本低,制得的药物对恶性肿瘤具有良好的靶向性、活性成分含量高、疗效好。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法。
背景技术
目前,恶性肿瘤的治疗效果不佳。医学、生物学、材料学等等各专业领域,均在开发各种治疗新药,以期提高治疗效果。纳米材料的开发是其中一个方面,近年来,壳聚糖由于其无毒、生物可降解和生物相容性,在作为基因以及药物载体上备受关注。它作为自然界中唯一带正电的直链多糖,能作为负电荷物质的吸附核心,形成纳米级微粒,进而实现其药物负载功能。通常使用离子交联法,即:壳聚糖上的氨基阳离子与三聚磷酸钠的磷酸基阴离子通过静电吸引进行分子内或分子间交联,而形成纳米颗粒;并在离子交联过程中加入抗肿瘤药物而形成负载药物的纳米颗粒,在体内随着壳聚糖与三聚磷酸钠交联物的降解,负载的抗肿瘤药物释放而发生良好的缓释抗肿瘤作用。
但这种具有缓释作用的抗肿瘤纳米颗粒存在如下几个问题:1、壳聚糖与三聚磷酸钠交联物纳米材料对肿瘤的靶向性差,纳米粒在体内不能较好的到达肿瘤部位发挥作用;2、纳米粒需要另外携带治疗药物(如化学药品)才能发挥抗肿瘤治疗效果,纳米粒负载的药物量有限、包封率低,药物中抗肿瘤活性成分含量低,疗效差;3、纳米粒负载的抗癌药物在实际应用的各个环节(如体外溶解、体内循环)会有不断脱落丢失的情况,使得纳米粒的实际治疗效果进一步下降。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,该法的制备流程简单、药物成本低,制得的纳米颗粒药物对恶性肿瘤具有良好的靶向性、活性成分含量高、疗效高,病人服药的顺从性好。
本发明实现其发明目的所采用的技术方案为,一种治疗恶性肿瘤的甘露糖 化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖5~25g溶于10L蒸馏水中,再加入50~200mL冰乙酸,并以300-500转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至3.5~5.5,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为0.5~4.5g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.2-7.6;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以200-400转/分的速度进行搅拌,在搅拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:3~12,滴完后继续搅拌15~30分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
本发明方法的机理为:
甘露糖化壳聚糖分子中含有大量的-NH2,甘露糖化壳聚糖在酸性溶液中质子化形成带正电的氨基(-NH3 +),并溶解。唑来膦酸分子上有多个羟基(-OH),碱化后形成负电基团(-O-),与壳聚糖分子内大量的正电基团(-NH3 +)形成交联,使唑来膦酸分子被甘露糖化壳聚糖分子包裹形成纳米粒。该纳米粒抗可能的肿瘤机理为:肿瘤细胞及其周围的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)大量表达甘露糖受体,纳米粒药物表面的甘露糖结合到甘露糖受体上,实现纳米粒药物的靶向性。随后,肿瘤及巨噬细胞内吞纳米粒,纳米粒表面包裹的甘露糖化壳聚糖分子膜降解释放出内部的唑来膦酸,唑来膦酸诱导肿瘤及巨噬细胞凋亡,从而杀灭肿瘤细胞及肿瘤相关性巨噬细胞,破坏了肿瘤细胞赖以生存的微环境,起到控制肿瘤的作用。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
一、与现有的通过壳聚糖与三聚磷酸钠交联制备纳米颗粒,再在交联过程中负载药物发挥抗肿瘤治疗作用相比,本发明直接采用甘露糖化壳聚糖与唑来膦酸进行离子交联直接制得纳米药物颗粒,该纳米药物颗粒的交联成分(唑来膦酸)本身即可发挥抗肿瘤,不用再另外负载药物,从而简化了制备流程,降 低了药物成本;制得的纳米药物颗粒径的活性成分含量高,疗效高,病人服药的顺从性好。
二、制得的纳米药物颗粒径在几十到1000纳米之间可控。肿瘤细胞及其周围的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)大量表达甘露糖受体,纳米级颗粒表面的甘露糖化壳聚糖中的甘露糖能结合到甘露糖受体上,实现纳米粒药物的靶向性,可引导纳米粒到达肿瘤部位,被肿瘤细胞和肿瘤相关性巨噬细胞吞噬后,在局部及以肿瘤细胞内释放出唑来膦酸,唑来膦酸发挥细胞杀灭作用,从而实现靶向性的抗癌效果,进一步提高了药物的抗肿瘤效果。
动物实验也证明本发明的纳米颗粒药物有明显的抗肿瘤作用。
上述步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入1-10倍体积的壳聚糖溶液中,以300-500转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速10000-13000rmp,15-20分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速10000-13000rmp,15-20分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥24小时至48小时即得甘露糖化壳聚糖。
采用以上方法使甘露吡喃异硫氰酸苯酯与壳聚糖的-NH2枝接,从而能使甘露糖稳定的键合在壳聚糖分子上,得到性能更好、更稳定的甘露糖化壳聚糖。
下面结合附图和具体的实施方式,对本发明做进一步的说明。
附图说明
图1是本发明实施例一制得的药物颗粒的扫描电镜图。
图2是本发明实施例二制得的药物颗粒的扫描电镜图。
图3是本发明实施例三制得的药物颗粒的扫描电镜图。
图4是本发明实施例四制得的药物颗粒的扫描电镜图。
具体实施方式
实施例一
一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖5g溶于10L蒸馏水中,再加入50mL冰乙酸,并以300转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至5.5,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为0.5g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.2;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以200转/分的速度进行搅拌,在搅拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:12,滴完后继续搅拌30分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
本例的步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入10倍体积的壳聚糖溶液中,以300转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速10000rmp,15分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速10000rmp,15分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥24小时即得甘露糖化壳聚糖。
图1是本发明实施例一制得的药物颗粒的扫描电镜图。图1说明本例制得的药物颗粒的大小分布不均匀,纳米粒径为200~800nm,形态为多面体。
实施例二
一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖10g溶于10L蒸馏水中,再加入100mL冰乙酸,并以300转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至4.5,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为1g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.5;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以300转/分的速度进行搅拌,在搅拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:8,滴完后继续搅拌15分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
本例的步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入3倍体积的壳聚糖溶液中,以350转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速12000rmp,20分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速12000rmp,15分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥48小时即得甘露糖化壳聚糖。
图2是实施例二制得的药物颗粒的扫描电镜图。图2反应形成纳米颗粒,颗粒大小分布欠均匀,纳米粒径最大40~450nm,形态为类球形。
实施例三
一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖20g溶于10L蒸馏水中,再加入150mL冰乙酸,并以350转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至4.0,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为3.0g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.6;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以400转/分的速度进行搅拌,在搅拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:4,滴完后继续搅拌20分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
本例的步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入1倍体积的壳聚糖溶液中,以450转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速10000rmp,18分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速13000rmp,18分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥40小时即得甘露糖化壳聚糖。
图3是实施例三制得的药物颗粒的扫描电镜图。图3说明本例制得的药物颗粒的粒径分布均匀,纳米粒径大小在50nm左右,形态为类球形。
实施例四
一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖25g溶于10L蒸馏水中,再加入200mL冰乙酸,并以500转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至3.5,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为4.5g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.5;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以400转/分的速度进行搅拌,在搅 拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:3,滴完后继续搅拌30分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
本例的步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入5倍体积的壳聚糖溶液中,以500转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速13000rmp,20分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速13000rmp,20分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥48小时即得甘露糖化壳聚糖。
图4是实施例三制得的药物颗粒的扫描电镜图。图4说明本例制得的药物颗粒的粒径分布均匀,粒径大小在75nm左右,形态为类球形。
动物实验
体外培养人结肠癌细胞株HCT-8,将2×107个/mL人结肠癌细胞(HCT-8)悬液0.2mL接种于BALB/c小鼠皮下,共60只,建立动物肿瘤模型,分为A组、B组、C1组、C2组、C3组、C4组,每组10只。
A组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含甘露糖化壳聚糖0.1mg的溶液0.1mL,共4次;
B组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含唑来膦酸0.1mg的溶液0.1mL,共4次。
C1组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含实施例1的药物颗粒0.1mg的溶液0.1mL,共4次;
C2组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含实施例2的药物颗粒0.1mg的溶液0.1mL,共4次;
C3组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含实施例3的药物颗粒0.1mg的溶液0.1mL,共4次。
C4组:接种癌细胞后14天,每周经尾静脉注射含实施例4的药物颗粒0.1mg的溶液0.1mL,共4次。
各组实验鼠的死亡率(接种癌细胞6周后)分别为:A组为80%,B组90%,C1组为60%、C2组为50%,C3组为30%,C4组为40%。
B组死亡率高的原因是唑来膦酸虽然具有抗肿瘤作用,但由于唑来膦酸不具有靶向性,注入体内的唑来膦酸基本不能到达肿瘤部位,而无法发生作用。
与A、B两组相比,C1、C2、C3和C4组死亡率明显更低,差异具有统计学意义(P<0.05)。表明本发明的药物颗粒具有显著的抗肿瘤作用。
Claims (2)
1.一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其步骤是:
A、将甘露糖化壳聚糖5~25g溶于10L蒸馏水中,再加入50~200mL冰乙酸,并以300-500转/分的速度,搅拌12小时;然后滴入氢氧化钠溶液将溶液的PH值调至3.5~5.5,最后在0.45um的过滤器中过滤,得到甘露糖化壳聚糖溶液;
B、将唑来磷酸溶于蒸馏水中配制成浓度为0.5~4.5g/L的唑来磷酸溶液,再滴加氢氧化钠溶液将唑来磷酸溶液的PH值调至7.2-7.6;
C、将A步得到的甘露糖化壳聚糖溶液,以200-400转/分的速度进行搅拌,在搅拌的过程中,滴入B步的唑来磷酸溶液;滴入的唑来磷酸与甘露糖化壳聚糖的质量比为1:3~12,滴完后继续搅拌15~30分钟;然后将反应液放入透析袋,透析袋在蒸馏水中以100转/分的速度进行搅拌透析;每隔4小时换一次蒸馏水,透析48小时后,取出透析袋中的液体,在-80℃的温度下冷冻真空干燥,即得。
2.根据权利要求所述的一种治疗恶性肿瘤的甘露糖化壳聚糖与唑来磷酸复合物纳米颗粒药物的制备方法,其特征是,所述步骤A中的甘露糖化壳聚糖由以下方法制得:
A1、配制浓度为2g/L的甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液,
A2、将40g壳聚糖溶于1L蒸馏水中,并加入10mL的冰乙酸配制成壳聚糖浓度为40g/L的壳聚糖溶液;
A3、将甘露吡喃异硫氰酸苯的二甲基亚砜溶液加入1-10倍体积的壳聚糖溶液中,以300-500转/分的速度,搅拌24小时;
A4、将搅拌后的溶液放入20倍体积的异丙醇中,进行转速10000-13000rmp,15-20分钟的离心分离;
A5、将沉淀析出的球状颗粒,再用异丙醇溶解成溶液,再进行转速10000-13000rmp,15-20分钟的离心分离;在重复此操作三次,最后将沉淀析出的球状颗粒,放入真空干燥箱中干燥24小时至48小时即得甘露糖化壳聚糖。
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GR01 | Patent grant |