CN110538164A - pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用 - Google Patents

pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用，涉及一种药物载体和载药体系，其制备方法为：1)配制玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和盐酸阿霉素溶液、2)玉米醇溶蛋白溶液单独或者和盐酸阿霉素溶液均匀混合后搅拌后滴入超纯水中，搅拌得到Zein纳米粒或者和Zein‑DOX纳米粒分散体系、3)将SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein‑DOX NPs纳米载药体系、4)最后将上述体系进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥后制得pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向的载阿霉素HA/Zein‑DOX NPs纳米载药体系；本发明所得纳米体系稳定，对药物的载药量和包封率高。

Description

pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物载体，具体涉及一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其肿瘤靶向载药体系和制备方法。
背景技术
药物载体作为药物缓释系统(Drug Delivery System，DDS)的重要组成，其结构成分、形貌、粒径、孔隙等理化因素既影响载体的载药性能，又影响药物释放速度和靶向性【SWHa,HL Jang,KT Nam,GR Jr.Beck.Biomaterials,2015,65:32-42】。纳米羟基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)是人体骨骼和牙齿的主要无机组成成分，因具备良好的生物相容性、生物可降解性和无免疫原性而使其成为DDS药物载体的研究热点之一【Nana Zhao,LiemeiYan,Xiaoyi Zhao,et al.Chemical Reviews 2019,119(3),1666-1762】。纳米HA无毒、无刺激、可降解，不会致敏、突变、溶血和组织损坏，同时具有高表面能、强吸附性、pH敏感性和生物活性等。近年来研究表明纳米HA对正常肝细胞生长没有影响，而对肝癌细胞(Bel-7402)、胃癌细胞(MGC-803)等多种癌细胞具有明显的抑制作用，能诱导癌细胞调亡，且抗肿瘤活性与纳米HA粒子的粒径、浓度和作用时间有关【Y Han,S Li,X Cao,L Yuan,Y Wang,Y Yin,TQiu,H Dai,X Wang.Sci Rep,2015,4(3):7943】。基于上述分析和HA本身具有的pH敏感性，HA有望成为良好的药物载体和癌症治疗“新药”。
但是纳米HA在制备、贮存及应用过程中，仍然存在体系的均一性、分散性及稳定性不足的难题。目前的解决方法一方面是利用溶胶-凝胶法、微乳液法、水热法等制备方法优化，另一方面是对生成不稳定的HA进行表面修饰处理，但存在尺寸分布较宽、结晶度高、表面积小等问题，同时过程中使用大量的表面活性剂，去除步骤繁琐且存有潜在的危害，相对利用效率较低【李沃,黄东,胡霞,黄苏萍,孔高茵,刘际童.现代生物医学进展,2016,16(11):2013-2017】。
仿生矿化是受自然界生物矿化现象和原理的启发，在常温常压以接近天然生物矿化的条件下，利用特殊选择和设计的有机基质为模板来调制无机离子沉积、结晶以完成材料的合成和结构功能的设计。大量的生物学证据表明：作为仿生矿化的基质模板---蛋白质、多糖、核酸、生物膜、脂质体等生物大分子往往通过超分子组装形成自组装体，然后使无机成分在模板自组装聚集体和溶液的相界面处发生化学反应，然后在自组装体模板的精密调控下形成有机/无机复合体【LB Mao,HL Gao,HB Yao,et al.Science,2016,354(6308):107-110.】。
玉米醇溶蛋白(Zein)是存在于玉米胚中的主要蛋白质，具有良好的生物相容性、可降解性和成膜性(在生物体内不会迅速溶解)，广泛使用于生物医学组织工程领域和缓控释药物载体方面【R Paliwal,S Palakurthi.J Control Release,2014,189(2):108-122.】。Zein以其特有的两亲结构形成自组装纳米粒，并可进一步通过其肽链的疏水键、氢键和二硫键等形成纤维、膜、凝胶海绵等结构体，并实现对药物的携载、稳定与释放控制，所以近年来Zein作为药物载体的研究非常活跃【R Penalva,CJ González-Navarro,CGamazo,et al.Nanomedicine,2017,13(1):103-110.】。研究发现单独使用Zein作为药物载体时存在一些不足：一是致密的疏水表面不利于药物释放；二是Zein的柔韧性不够，太脆易裂而造成药物速释；三是靶向能力不足，选择性有待提高。
基于上述分析，为了更好地结合Zein和HA两种纳米载体的优势，本发明采用仿生矿化法，利用Zein自组装纳米粒作为仿生矿化模板，在模拟体液(SBF)【KokuboT.Biomaterials,1991,12:155-163.】的温和条件中制备粒径均匀、稳定、pH敏感的纳米羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体(HA/Zein NPs)，通过负载抗肿瘤药物阿霉素构建具有缓释和肿瘤靶向性的纳米载药体系(HA/Zein-DOX NPs)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用，以解决现有技术中Zein作为药物载体时致密的疏水表面不利于药物释放等较差的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体，所述纳米药物载体具体由以下方法制备获得，所述方法包括以下步骤：
步骤1、配置0.1～5mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液；
步骤2、玉米醇溶蛋白溶液在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件下滴入1～100mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到产物A；
步骤3、将0.5～5mLSBF溶液滴入步骤2获得的产物A中进行仿生矿化，1～3小时后即得产物C；
步骤4、将步骤3获得的产物C在10000rpm条件下进行离心分离，将所得产物洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体。
本发明还提供一种具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系，所述纳米载药体系具体由上述纳米药物载体和盐酸阿霉素制备而成，具体的为将上述方法步骤2中“玉米醇溶蛋白溶液在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件”的技术特征替换为“玉米醇溶蛋白溶液与0.1～5mg/mL的盐酸阿霉素溶液混合后在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件”然后进行后继步骤，步骤4最终获得产物为具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系。
本发明还提供一种上述pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体在制备药物中的应用。
本发明还提供一种上述具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系在制备药物总的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
一、HA/Zein NPs纳米药物载体和HA/Zein-DOX NPs载药系统的制备过程是一个热力学自发过程，条件温和、耗能低、效率高；
二、HA/Zein NPs纳米药物载体的矿化程度可通过过SBF用量和矿化时间灵活调整，所得纳米体系稳定，对药物的载药量和包封率高；
三、HA/Zein-DOX NPs载药系统具有较好的pH敏感性和缓释效果，能有效增强阿霉素对肿瘤细胞和组织的靶向性。
附图说明
图1是Zein，HA/Zein NPs，DOX和HA/Zein-DOX NPs的XRD图谱；
图2是HA/Zein-DOX NPs的SEM图(a)和TEM图(b)；
图3是HA/Zein-DOX NPs、DOX溶液和Zein-DOX NPs在pH为6.86和7.4的PBS缓冲液中24小时释药曲线；
图4是通过MTT测定HA/Zein-DOX NPs、HA/Zein NPs和DOX溶液对小鼠乳腺癌细胞4T1的细胞毒性实验图；
图5是HA/Zein-DOX NPs和DOX溶液经尾静脉注射后的AUC曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明具体附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例，对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“包括”，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤的方法不必限于清楚地列出的那些步骤，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些方法固有的其它步骤。在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考实施例来详细说明本申请。
实施例1
制备的具体步骤如下：
步骤1，分别配置5mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和1mg/mL的盐酸阿霉素溶液；
步骤2，将4毫升5mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液单独或者和1毫升1mg/mL的盐酸阿霉素溶液均匀混合后，在30℃、600r/min搅拌条件下滴入50mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到Zein纳米粒或者和Zein-DOX纳米粒分散体系；
步骤3，接着将1mL SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，2小时后即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
步骤4，最后将上述体系在10 000rpm条件进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
实施例2
制备的具体步骤如下：
步骤1，分别配置3mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和1mg/mL的盐酸阿霉素溶液；
步骤2，将10毫升3mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液单独或者和1.5毫升1mg/mL的盐酸阿霉素溶液均匀混合后，在35℃、400r/min搅拌条件下滴入50mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到Zein纳米粒或者和Zein-DOX纳米粒分散体系；
步骤3，接着将0.5mL SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，3小时后即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
步骤4，最后将上述体系在10 000rpm条件进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
实施例3
制备的具体步骤如下：
步骤1，分别配置4mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和2mg/mL的盐酸阿霉素溶液；
步骤2，将10毫升4mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液单独或者和1毫升2mg/mL的盐酸阿霉素溶液均匀混合后，在25℃、250r/min搅拌条件下滴入50mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到Zein纳米粒或者和Zein-DOX纳米粒分散体系；
步骤3，接着将1.5mL SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，2小时后即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
步骤4，最后将上述体系在10 000rpm条件进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
实施例4
制备的具体步骤如下：
步骤1，分别配置8mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和1mg/mL的盐酸阿霉素溶液；
步骤2，将4毫升8mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液单独或者和1.5毫升1mg/mL的盐酸阿霉素溶液均匀混合后，在37℃、500r/min搅拌条件下滴入50mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到Zein纳米粒或者和Zein-DOX纳米粒分散体系；
步骤3，接着将3mL SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，1小时后即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
步骤4，最后将上述体系在10 000rpm条件进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
实施例5
制备的具体步骤如下：
步骤1，分别配置15mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和3mg/mL的盐酸阿霉素溶液；
步骤2，将2毫升15mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液单独或者和0.8毫升3mg/mL的盐酸阿霉素溶液均匀混合后，在25℃、600r/min搅拌条件下滴入50mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到Zein纳米粒或者和Zein-DOX纳米粒分散体系；
步骤3，接着将4mL SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，2小时后即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
步骤4，最后将上述体系在10 000rpm条件进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系。
特别的，在实施例1-5中，所用SBF溶液均由以下方法制成：
首先按顺序将一定量的分析纯试剂NaCl(7.995g)，NaHCO3(0.353g)，KCl(0.224g)，K2HPO4·3H2O(0.228g)，MgCl·6H2O(0.305g)和Na2SO4(0.071g)溶于350mL去离子水中，然后用20mL1mol/L的盐酸溶液溶解6.118g tris(CH2OH)3CNH2)并倒入上述溶液中，在搅拌的状态下将此混合液倒入400mL溶有0.277CaCl2的溶液中，搅拌均匀，最后用1mol/L的盐酸溶液调整pH值到7.4后用l000mL的容量瓶定容。
所得模拟体液中各种离子的浓度列于下表1中，同时附加人体血清中各离子的浓度与之对比。
SBF溶液和人血清中各离子的浓度(mmol/L)
Table 1 Concentration of each ion in SBF solution and human serum(mmol/L)
表1
利用实施例2获得的具有pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素HA/Zein-DOX NPs纳米载药体系进行图1-图5所示的试验，结合附图1-5可知：
从图1中可以看出经过仿生矿化后，HA/Zein NPs和HA/Zein-DOX NPs在25.8o、31.8o和46.6o的衍射峰与纳米羟基磷灰石(002)、(211)和(222)面的特征峰完全一致，说明在本发明中矿化所得为羟基磷灰石。
从图2中可以看出，本发明制备的HA/Zein-DOX NPs纳米载药系统中含有200nm左右的纳米粒，分散均匀，在其表面上可以清晰看出仿生矿化HA层。
由图3可以看出，DOX溶液(黑色)在不同pH的释放介质中，释放曲线基本无差别，HA/Zein-DOX NPs(红色)与Zein-DOX NPs(蓝色)相比，具有更强的pH敏感释放特征，说明仿生矿化所得HA有效增加了载药系统的pH敏感性。
从图4中可以看出HA/Zein NPs纳米药物载体具有很好地细胞相容性，对4T1细胞显示较低的细胞毒性。同时可以看出HA/Zein-DOX NPs相比较DOX溶液，能有效地抑制4T1细胞的增殖，具有较低的IC50值。
从图5中结果可以看出HA/Zein-DOX NPs比DOX溶液具有更大的药时曲线下面积，可以显著提高DOX的生物利用度。
本发明，利用Zein自组装纳米粒的载体功能和矿化模板作用，采用温和、高效和可控的仿生矿化法构建出pH敏感的羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体HA/Zein NPs和具有缓释与肿瘤靶向的HA/Zein-DOX NPs纳米载药系统。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
本发明不限于以上对实施例的描述，本领域技术人员根据本发明揭示的内容，在本发明基础上不必经过创造性劳动所进行的改进和修改，都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体，其特征在于，所述纳米药物载体具体由以下方法制备获得，所述方法包括以下步骤：
步骤1、配置0.1～5mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液；
步骤2、玉米醇溶蛋白溶液在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件下滴入1～100mL超纯水中，继续搅拌2小时后得到产物A；
步骤3、将0.5～5mLSBF溶液滴入步骤2获得的产物A中进行仿生矿化，1～3小时后即得产物C；
步骤4、将步骤3获得的产物C在10000rpm条件下进行离心分离，将所得产物洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥24h小时后制得pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体。
2.一种具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系，其特征在于，所述纳米载药体系具体由权利要求1所述纳米药物载体和盐酸阿霉素制备而成，具体的为将权利要求1所述方法步骤2中“玉米醇溶蛋白溶液在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件”的技术特征替换为“玉米醇溶蛋白溶液与0.1～5mg/mL的盐酸阿霉素溶液混合后在25℃～40℃、200～600r/min搅拌条件”然后进行后继步骤，步骤4最终获得产物为具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系。
3.一种权利要求1所述的pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体在制备药物中的应用。
4.一种权利要求2所述的具有缓释和肿瘤靶向性的载阿霉素纳米载药体系在制备药物中的应用。
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CN113981565B (zh) * 2021-10-19 2023-08-22 北京工商大学 一种纳米羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白/聚乙烯醇纳米纤维及其制备方法

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