TWI311488B - - Google Patents

Description

1311488 第91138152號專利說明書修正本 九、發明說明： 修正日期：98年4月21曰 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於—種多層傳輪系統 時增加腸道黏膜吸收之多層傳輪宇統。S私適用於制酸同 【先前技術】 一隨著生物科技的蓬勃發展，生技藥物 目W樂物發展的主流趨勢，但是 、寺已經成為

性較一般小分子荜物為差，異，米物由於分子較大且安定 从 物為$受到環境的破壞，S 士曰义A 樂途徑皆以注射為主。對大分子尹 G此目珂的給 遞的吸收率增加了將近1,6〇〇倍，；t s ,皮下 <；主射比口服傳 若以口服傳遞時會被消化道中之胃酉^^肽/生技藥物 失效，且胜肽/生技藥物皆為大分 卞曰“刀解’叫使得藥物 此多以注射方式進行，對病人而^ /被腸胃道吸收，因 :Hi必須經過嚴格的滅_過荐，成太言二I 反之，口服劑型為非侵入性之治療-::，。 因此以-般藥物而言，目前口服劑心ί 便。 使用上更是注射劑型（10%)的五倍 左右’ 使用的給藥方式。目前生技藥物約五十服：型仍是最普遍 臨床試驗中，隨著生物科技的進步，陸，古=更多的藥物在 藥品上市，口服胜肽/生技 ^ 百多種生技醫 品的使用率更為普類生技藥 微脂粒（nP〇some)以及高分子载體均被 # “達==:脂:=?:包含-藥劑响 藥物時，易受到腸胃道的酵素等破掠=月曰^ 口服方式傳遞 層做修飾，以延長彳"*此需要對微脂粒的外 長4月曰粒在體内循環的時間。目前較為可行的 1311488 第911381：>2號專利說明書修正本 修正日期：98年4月21日 方式係以多層傳輸系統的方法’期使外層的物質可以抵抗腸胃 道的酸、鹼性酵素。 目鈾微脂粒在此方面的技術是以Generex、MIT以及 Orals⑽al Techn〇1〇gy公司為代表，而高分子載體則是以

Adavanced Polymers Systems, Inc 為主。其中 MIT 以及 〇rals〇maiTechnology 是屬於同一技術來源，由 R〇bertLanga 之研發團對所開發，其貯藥目的是將微脂粒標的至腸胃細胞， 因其使用配方包覆生技藥物的效率不高，因此較為適合作用於 如疫苗等效力較高的藥物。而Generex則是以加入三油精 (、Triolein)及烷基硫酸鹽（SLS，s〇dium ]aui，yisu】pha^)等作為促 進吸收劑，亚且以口腔喷劑（〇ral spray)方式服用，然而由於以 口腔黏膜：為吸收途徑，其吸收面積遠較腸胃道為少，因此需 要使用大量的促進吸收劑，方能達到一定的藥效，但生技藥： 多為需長期服用之藥物，因此其劑型之毒性亦較高。㈣:㈣ Polymers Systems Inc•之專利主要是以藻酸（Aiiginate)/幾丁浙 iC_San)系統作為生技藥物的載體，由於僅使用薄= (Algmate)/幾丁質（Chit〇san)系統包覆生技藥 = ，不佳’更由於使用擴散的方式包覆蛋白質，其包覆；= 以絕大部分並未包覆於藻酸㈧咖·)/幾丁 【發明内容】 胞，效果十分有限。

^本表月之主要目的係在提供一種生物活性成分多岸值私 系、-先俾月b使δ亥多層傳輸系統在腸胃道中的停滞時間延 J 物活性成分（例如藥物）包覆率提高’同時能抑制腸胃道 對於藥物的作用，達到口服傳輸的效果。 復酵素 ^發明之另-目的係在提供-種生物活性成分多層 糸“'衣備方法，俾能製備—種生物活性成分多層傳輪曰系统二 1311488 ^ 9^1)2 5虎專利說日月書修正本 修正日期·· 98年4月21日 夕層傳輸系統在腸胃道中的停滯時間延長，生物活性成分 1 士某物）包覆率提商’同時能抑制腸胃道酵素對於藥物的 作用，達到口服傳輸的效果。 為達成上述目的，本發明之多層傳輸系統之製備方法，主 要包括：提供—微脂粒溶液，該微脂粒中包覆有一生物活性成 二’提供一包含有至少一多孔性高分子成分之包覆溶液，並與 該微脂粒溶液混合；以及將步驟（2)中之該混合液噴至一具有 至y 父聯劑或具黏膜沾黏性高分子聚合物之溶液中，交聯後並 過遽分離’得到一多層包覆傳輸系統；其中，至少一高分子成 刀仏适自一由藻酸納（Sodium Alginate)、褐藻酸（Alginic Acid)、褐澡酸丙二酯（pr〇p^ene GiyC〇i Alginate)、明膠 (Gelatin) ' 幾丁質（Chit〇san) ' 羥丙基纖維素（Hydr〇xy

Propyl

Cellulose)、I里基丙基曱基纖維素（Hydroxy Propyl Methyl

Cellulose)以及聚丙稀酸酯（p〇lyaci.yiates)、以及葡聚糖 (Dextran)所組成之群組；且該交聯液所包含之該高分子聚合物 係忠自 由或」質（Ciiitosan)、聚丙稀酸醋（p〇lyacry]；ates)、葡 ♦糖（Dextran)、逐丙基纖維素（Hydroxy Propyl Cellulose)、經 基丙基甲基纖維素（Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)以及明 膠（Gelatin)所組成之群組。 本發明同時提供一種多層傳輸系統，包含：至少一微脂 粒；至少一多孔成分之親水性高分子包覆層；以及具有高分子 聚合物之黏膜吸收層其中該包覆層係介於該微脂粒以及該黏 fe吸收層之間，該微脂粒主要包括一填脂質雙層包覆外層與強 化劑、一水性核心，以及一位於該水性核心中之一生物活性物 貝，e亥包復層之成分係選自一由藻酸納（s〇dium Alginate)、褐 澡酸（Alginic Acid)、褐澡酸丙二醋（pr0pyiene Glycol Alginate)、明膠（Gelatin)、幾丁質（Chitosan)、羥丙基纖維素 (Hydroxy Propyl Cellulose)、羥基丙基曱基纖維素（Hydroxy 1311488 第9113812號專利晒書修正本 修正日期：98年4月21日

Propyl Methyl Cellulose)以及聚丙烯酸酯（Polyacrylaies)、所組 成之群組；該黏膜吸收層之高分子聚合物係選自一由幾丁質 (Chitosan)、聚丙烯酸酯（p〇iyacrylates)、葡聚糖⑴⑵打⑽卜羥 丙基纖維素（Hydroxy Propyl Cellulose)、經基丙基甲基纖維素 (Hydroxy propyl Methyi cellul〇se)以及明膠（Geiaiin)m 組成之 群組。 藉由本發明所提供之生物活性成分多層傳輸系統及其製 4方法，可得到一種生物活性成分多層傳輸系統，除了在中心 微脂粒中包覆有一生物活性物質之外，更包含有一制酸層以抑 >p!l %月道中之酸性酵素，同時亦包含有一黏膜吸收層，可有效 增加e亥多層包覆微腊粒在腸道黏膜中被吸收之效率。 本lx明之衣備方法中，该微脂粒溶液較佳係由以下步驟势 備·先將一藥劑活性物質溶於一鹽類溶液中，接著將該鹽類溶 液加入一預先混合之脂質中’攪拌成一混合液；以及該混合 液，並將該混和合液加入一酸溶液中，水合後得到微脂粒溶 液。本發明製備方法中，該預先混合之脂質較佳係至少一選自 一由磷脂質（phospholipids)、二硬脂酰磷酯酰乙醇胺 PEG2000(distearylphosphaticiyiethanolamine mPEG2000)、二硬月身 酰磷 S旨酰乙醇胺 PEG5000(distearylph〇Sphatidylethanolamine mPEG5 000)、脂肪酸（fatty adds)、三酸甘油脂（triglycerides)、二 甘油fe(diglycerides)、單酸甘油酯（mon〇g】ycerides)、聚氧乙烯烷 基醚（polyoxylethylene alkyl ethers)、聚氧乙烯烷基甘油脂肪酸酯 (polyoxylethylene glyceryl fatty acid esters)、膽鹽（bile salts)、維 他命E及其衍生物、膽固醇以及正電荷脂質所組成之群組；其 中該鱗脂質較佳係為大豆磷脂膽鹼（s〇yb_ phosphatidylcholine);該聚氧乙稀烷基醚（p〇ly〇xyIeihylene alkyi 1311488 第91138152號專讎_修正本 修正日期：98年4月21日 ethers)較佳係為聚氧乙烯（：23)月桂醚 laiiryl ether);該維他命E及其衍生物較佳係為α_生育醇琥珀酸 酯 PEG 1:>00(α:-Tocopherol Succinate PEG 15 00);該正電荷脂 夤較佳係為硬脂酰胺（Steaylamine);該該聚氧乙烯烷基醚 (polyoxylethylene alkyl eihers)較佳係為聚氧乙烯（23)月桂醚 (polyoxyethylene (23) lauryl ether);該大豆磷脂膽鹼、聚氧乙 烯（-J)月 fe 醚（polyoxyethylene (23) laury〗 ether)與膽固醇三者 之莫耳比例並無限制，較佳為0·5_2:0 05_0.5:0·05_0.5 ;該大豆 磷脂膽鹼、α -生育醇琥珀酸酯PEG 15〇〇( α _τ〇ε〇ρΐ^〇ι Succmate PEG 1500)與膽固醇三者之莫耳比例並無限制，較佳 為0.5-2:0.05-0.5:0.05-0.5 ;該正電荷脂質係為硬脂酰胺 (steayiamme);該大豆磷脂膽鹼、聚氧乙烯（23)月桂醚 (polyoxyethylene (23) lauryl eiher)及硬脂酰胺（Steayiamine)與 膽固醇該四者之莫耳比例並無限制，較佳為 0·5-2:0‘〇5-0_5:0.05-0·5··0.〇5-0.5 ;該包覆溶液中之多孔性成分 較佳為藻酸鈉（sodium alginate);該高分子聚合物較佳為幾丁 聚醣（chitosan);藻酸鈉的濃度較佳為uo%，·該交聯液中較佳 含有0.5-5%氯㈣以及〇·5_3%幾丁聚_ ;該包覆溶液與該微脂 粒’奋液一者之體積比並热限制，然該包覆溶液與該微脂粒溶液 之比例較佳為1-5:1 ;該包覆溶液中之多孔性成分較佳為藻 酸鈉；該聚丙烯酸脂（PolyAcrylates)高分子較佳為

Cabopol 97 1NF，Cabopol 93 4NF或前二者之混合物； =藻酸鋼之濃度較佳為〗_20%，聚丙烯酸脂（p〇Iyacri°ates^ 浪度較佳為1-20%，該交聯液中較佳係含有〇 5_5%氯化 鈣，本务明之製備方法中該包覆溶液與該微脂粒溶液二 者之體積比並無限制，較佳為丨_5 ··】；該包覆溶液中 1311488 第=如52號專利說鴨修正本 修正日期：98年4月21日 之夕孔性成分較佳為藻酸鈉；該藻酸鈉的濃度較佳為 1-20%，聚丙烯酸脂（p〇：[yacr：[ates)之濃度較佳為卜2〇%，交聯 液中較佳含有0.D-5°/。氯化鈣以及0.5-3%幾丁聚醣；該包覆溶 液中之多孔成分較佳為藻酸鈉及明膠（Gelatin);該交聯 液中較佳含有PEG 20-50%以及氯化鈣丨〇%。 【實施方式】 為能讓貴審查委員能更瞭解本發明之技術内容，特舉八 較佳具體實施例說明如下。 姨島素微腊粒的製備 實施例一 秤取0.5g之月曰寊於15 mL·玻璃試管中’其中大豆磷脂膽驗 (soybean phosphatidylcholine)、聚氧乙烯（23)月桂醚 (polyoxyethylene (23) lauryl ether)及膽固醇之莫耳比例為 1:0.1:0.1 ;同時取適量的人類胰島素以〇〇丨M，pH742磷酸溶 液溶解後’取0.5mL，70mg/mL的人類胰島素溶液加入上述的月旨 貝中。使用展盈器（Vortex)混合後’置以2〇〇rprn授掉一小時候， 取0.2g之黏稠膏狀物於10mL的燒杯中，加入L8 mL，pH 7 4之 鱗酸溶液，於至溫下進行1小時的水合，即得到胰島素微脂粒 溶液。微脂粒中的騰島素達到1.86mg/mL，包覆率達58%以上。 實施例二 秤取0 · 5 g之脂質於1 5 mL·玻璃試管中，其中大豆鱗脂膽驗 (soybean phosphatidylcholine)、（2 -生育醇號 5白酸酉旨 peg 1500( <2 -Tocopherol Succinate PEG 1500)及膾固醇之莫耳比例為 1311488 修正日期：98年4月21曰 以0.01M, ρΗ7·4之磷酸溶 第91138152號專利說明書修正本 1:0.1:0.1 ;同時取適量的人類胰島素 液溶解後，取0.5 mL，60mg/mL的人類胰島素溶液加入上述的脂 質中。使用震盪器（Vortex)混合後，置以2〇〇rpni攪拌一小時 候取〇.-g之‘稍賞狀物於1 OmL的燒杯中，加入1.§ mL, pH 7.4 之磷酸溶液，於室溫下進行丨小時的水合，即得到胰島素微脂 粒溶液。微脂粒中的胰島素達到】87mg/mL，包覆率達63%以 上。 實施例三 秤取〇.5g之脂質於15mL玻璃試管中，其中大豆磷脂膽鹼 (》11 Phosphatidylcholine)、硬腊酸胺（Steaylamine)及膽固 醇之莫耳比例為1:0· 1 :0· 1 ;同時取適量的人類胰島素以0.0 1M, ρΗ2·0之稀鹽酸溶液溶解後’取〇5 mL，6〇mg/mL的人類胰島素 溶液加入上述的脂質中。使用震盪器（v〇rtex)混合後，置以 2〇〇rpm攪拌一小時候，取〇.2g之黏稠膏狀物於l〇mL的燒杯 中，加入O.SmL，pH 2.0之磷酸溶液，於室溫下進行】小時的水 合，即得到胰島素微脂粒溶液。微脂粒中的胰島素達到 2.9mg/mL·’包覆率達6〇%以上。 胰島素微脂粒微粒包覆（以水霧喷嘴（spray N〇zzi匀方法） 貫施例四 秤取適量的藻酸鈉粉末，加入pH74磷酸溶液使得藻酸鈉 的重量濃度達到1〇%。授拌至完全溶解後’將溶液中的氣泡除 去接者取貝％例一中之胰島素微脂粒溶液與藻酸鈉溶液以等 比例的體積混合後授拌均勾M吏用丁urbosonicu_喷嘴將藻 酉欠鈉與胰島素微脂粒混合溶液以lmL/min的流速以及 1311488 第91138152號專利說明書修正 1 _:一:嶋將溶液噴至含有1.5%氣化ί及曰^ J4丁月』： ‘Π覆二交聯。將溶液過滤後得到胰島素微脂粒 實施例五 科取適量的藻酸納粉末，加入ρΗ 2的鹽酸溶液使得萍酸釣 的重量濃度達到10%。攪拌至完全溶解後1溶液中的氣泡除 去，接者取實施例三中之胰島素微腊粒溶液與藻酸納溶液以 2:1的體積混合後授拌均勾。使用Tm.b_nic^2_喷嘴將藻酸 鈉與胰島素微脂粒混合溶液以丨mL/min的流速以及丨 的壓力將；:容液噴至含有15%氯化转及〇8%幾丁聚釀㈣⑽㈣ 的溶液中進行交聯。將溶液過濾後得到胰島素微脂粒微粒，包 覆率達76%。 實施例六 秤取適量的Cabopol 971與藻酸鈉粉末，加入去離子水並 授拌’使得Cabopol 971與藻酸鈉完全溶解後，將溶液中的氣 泡除去’接者取實施例一中之胰島素微脂粒溶液以pHl 〇之鹽 酸调整pH值至3.7後’與上述高分子溶液溶液以2:1的重量比例 混合後攪拌均勻。使用Turbosonic之lmni噴嘴將混合溶液以 lmL/mm的流速以及2.0kg/cm2的壓力將溶液喷至含有5%氯化 舞的溶液中進行交聯。將溶液過濾後得到胰島素微脂粒微粒， 包覆率達90%。 胰島素被脂粒微粒包覆（以兩液相製備（Tw〇 Aqueous Phase

Preparation)) 實施例七 1311488 第91138152號專利說明書修正本 修正日期·· 98年4月71日 將lg葡聚糖（dextran)及0.25g藻酸鈉（LVCR)溶解於實施例 一中之胰島素微脂粒溶液（hydration 1:4, 3.75g)中，待其容 解後，將lg葡聚糖（dextran)/藻酸鈉/微脂粒溶液加入2g卩£〇溶 液中（10% PEG ]0k，〇.〇6% NaC1)，並以磁石授掉％分鐘以形成 乳化液。接著以滴管緩慢加入】g之氯化鈣溶液（p E g 3 〇 %氯: 與5%)，並持續以磁石授拌3〇分鐘，以交聯藻酸納而形0成姨 素微脂粒微粒，製備完成後以減壓過遽方式分離，考安: 90%以上。 仅卞< 實施例八、糖尿病鼠實驗 _25〇g重之威斯達大鼠(“ Rats)以腹腔注 :5mg/Kg STZ，觀察病鼠血糖的濃度，直到 以上，餵食樣品前—天晚上病鼠《食-晚。以餘^ 辕食約⑽腿㈣樣品至老鼠胃部，每隔時m2 用one touch®之葡萄糖偵測器測量其血液‘」 量結果如圖〗所示，可證明本發明之夕 糖凌度。測 增加腸胃道黏=收及抑制胃酸卿之!;Γ確具有 分多二可:知道，本發明之生物活性成 _之包覆率，並可以延二=高生物活峨^ 滯時間延，抑制腸胃道酵辛 糸統在腸胃道中的停 達到提高口服傳輸的效果 破月曰粒所包覆藥物的作用，而 上述實施例僅係為了方便說明而 之權利範圍自應以申請專 牛例而已，本發明所主張 施例。 ％專•圍所述為準，而非僅限於上述實 1311488 第91138152號專利說明書修正本 修正日期：98年4月2]曰 【圖式簡單說明】 圖1係本發明實施例八之糖尿病鼠之血糖對時間變化圖。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 修正曰期：98年4月21日 十、申請專到範圍· 1. 一種多層傳輸系統之製備方法’主要包括： (1) 提供一具強化劑之微脂粒溶液，該微脂粒中包覆有一生 物活性成分； (2) 提供一包含有至少一多孔性高分子成分之包覆溶液，並 與該微脂粒溶液混合成一混合液；以及

   (3) 將步驟（2)中之該混合液喷至一具有至少一交聯劑或高 分子聚合物之交聯溶液中，交聯後並過濾分離，得到一 多層包覆傳輸系統； 其中，該包覆溶液與該微脂粒溶液二者之體積比為1-5:1， 該至少一高分子成分係選自一由藻酸釣（Sodium Alginate)、褐澡酸（Alginic. Acid)、褐澡酸丙二酯（Propylene Glycol Alginate)、明膠（Gelatin)、幾丁質（Chitosan)、羥丙基纖維素 (Hydroxy Propyl Cellulose)、羥基丙基甲基纖維素（Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)、聚丙烯酸酯（Polyacrylates)、以及葡聚 糖（Dextran)所組成之群組；

   該交聯溶液所包含之該高分子聚合物係選自一由幾丁質 (Chitosan)、聚丙烯酸酯（Polyacrylates)、葡聚糖（Dextran)、經丙 基纖維素（Hydroxy Propyl Cellulose)、經基丙基甲基纖維素 (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)以及明膠（Gelatin)所組成之群 組，以及 該強化劑係選自一由脂肪酸（fatty acids)、三酸甘油脂 (triglycerides)、二甘油醋（diglycerides)、單酸甘油西旨 (monoglycerides)、聚氧乙烤燒基醚（polyoxylethylene alkyl ethers)、聚氧乙烯院基甘油脂肪酸酯（p〇iyOXy〗ethylene glyceryl 15 1311488 第91]3S152號專利說明書修正本 修正曰期：98年4月21曰 fatty acid esters)、膽鹽（bile salts)、維他命e及其衍生物以及 電荷脂質所組成之群組。 2.如申請專利範圍第1項所述之製備方法’其中該微脂粒溶 液係由以下步驟製備： (a) 將一生物活性物質溶於一鹽類溶液中’接著將該鹽類溶 液加入一預先混合之腊質中，攪拌成一混合液；以及 (b) 取出步驟（a)所得之該混合液’並將該混合液加入治 液中，水合後得到微脂粒溶液。

   3.如申請專利範圍第2項所述之製備方法，其中該預先、3人 之脂質係至少一選自一由：磷脂質（phospholipids)、二硬脂酿碟 酯酰乙醇胺 PEG2000 (distearyiphosphatidylethanoiamine mPEG2000)、二硬脂酿磷醋酰乙醇胺pEQ 脂肪酸 甘油酯 5000(distearylphosphatidylet]ianolamine mPEG5 〇〇〇) (fatty acids)、三酸甘油脂（trigiyCerides)、 (diglycerides)、單酸甘油酯（monoglycerides)、聚氧乙烯烷芦醚 (polyoxylethylene alkyl ethers)、聚氧乙烯烷基甘油脂肪酸酽 (polyoxylethylene glyceryl fatty acid esters)、膽鹽（bne salts)、維

   他命E及其衍生物、膽固醇以及正電荷脂質所組成之群組 4.如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中該碌脂質係 為大豆碟脂膽驗（soybean phosphatidylcholine)。 5.如請專利範圍第4項所述之製備方法，其中該聚氧乙烯燒 基醚（polyoxylethylene alkyl ethers)為聚氧乙烯（23)月桂醚 (polyoxyethylene (23) lauryl ether) 0 6.如申請專利範圍第5項所述之製備方法，其中該大豆磷脂 膽鹼、聚氧乙烯（23)月桂&|(polyoxyethylene (23) lauryl ether)與 膽固醇三者之莫耳比例為0.5-2:0.05-0.5:0.05-0.5。 16 1311488 第刪丨52號專利說明書修正本 修正曰期：料4月加 7. 如申請專利範圍第4項所述之製備方法，其中該維他命跋 其衍生物係指α -生育醇琥轴酸酿pEG 15〇〇( α彳的叩以… Succinate PEG 1500)。 8. 如申請專利範圍第7項所述之製備方法，其中該大豆鱗脂 膽鹼、α -生育醇琥轴酸醋PEG 15〇〇( “ _T〇c〇pher〇} Sucdnate pEG 1500)與膽固醇三者之莫耳比例為05_2:0 05_05:0 〇5_〇5。 9. 如申請專利範圍第5項所述之製備方法，其中該正電荷脂 質係為硬脂酰胺（Steaylamine)。 1〇·如申請專利範圍第9項所述之製備方法，其中該大豆碟脂 膽驗、聚氧乙烯(23)月桂醚(polyoxyethylene (23) lam_yl灿叫及硬 脂酰胺（stearylamme)與膽固醇該四者之莫耳比例為 0.5-2:0.05-0.5:0.05-0.5:0.05-0.5 。 11.如申請專利範圍第丨項所述之製備方法，其中該包覆溶液 中之夕孔’u成分為澡酸鋼（s〇dium a〗ginate);且該高分子聚合物 為幾 丁聚醣(chitosanj。 12·如申請專利範圍第n項所述之製備方法，其中該步驟（2) 中之名凓酸鈉的濃度為丨_2〇%，且該交聯液中含有〇 氯化鈣 以及0.5-3%幾丁聚醣。 13. 如申請專利範圍第丨項所述之製備方法，其中該包覆溶液 中之多孔性成分為藻酸鈉，且該聚丙烯酸酯（p〇丨yAcrylates)高分 子為Cabop〇l 971NF，Cabopol 934NF或前二者之混合物。 14. 如申請專利範圍第13項所述之製備方法，其中該藻酸鈉 之濃度為1 _20%，該聚丙烯酸酯（Polyacrlates)之濃度為丨_20%，且 該交聯液中含有〇.5_5%氣化鈣。 1311488 第91138152號專利說明書修正本 修正日期：98年4月21曰 15.如申請專利範圍第13項所述之製備方法，其中該藻酸鈉 的濃度為1-20%，該聚丙烯酸酯（Polyacrlates)之濃度為1-20%，該 交聯液中含有0.5-5%氯化鈣以及0.5-3%幾丁聚醣。 1 6.如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中該包覆溶液 中之多孔成分為藻酸納及葡聚糖（Dextran)。 1 7.如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其包覆率達 76%-90%以上。 1 8. —種多層傳輸系統，包含：

   至少一微脂粒； 至少一多孔成分之親水性高分子包覆層；以及 一具有高分子聚合物之黏膜吸收層 其中該包覆層係介於該微脂粒以及該黏膜吸收層之間； 該微脂粒主要包括一磷脂質雙層包覆外層與強化劑、一水 性核心，以及一位於該水性核心中之一生物活性物質； 該包覆層之至少一成分係選自一由無酸納（Sodium Alginate)、褐藻酸（Alginic Acid)、褐藻酸丙二 S旨（Propylene Glycol Alginate)、幾丁質（Chitosan)、明膠（Gelatin)、經丙基纖維素 (Hydroxy Propyl Cellulose)、經基丙基甲基纖維素（Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)聚丙烯酸酯（Polyacrylates)以及葡聚糖 (Dextran)所組成之群組； 該黏膜吸收層之至少一高分子聚合物係選自一由幾丁質 (Chitosan)、聚丙烯酸酯（Polyacrylates)、葡聚糖（Dextran)、經丙 基纖維素（Hydroxy Propyl Cellulose)、經基丙基曱基纖維素 (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose)以及明膠（Gelatin)所組成之群 組，以及 18 1311488 第9113S152號專利說明書修正本 修正日期：卯年4月21曰 該強化劑係選自一由脂肪酸（fatty acids)、三酸甘油脂 (triglycerides)、二甘油 |旨（dig]ycerides)、單酸甘油酉旨 (monoglycerides)、聚氧乙稀院基喊（pO]y0Xy】ethy】ene alkyl ethers)、t氧乙烯;i：元基甘油脂肪酸酯（p〇iy〇Xyiethyiene g丨yCeryi fatty acid esters)、膽鹽（biie saks)、維他命e及其衍生物以及正 電荷脂質所組成之群組。 19.如申請專利範圍第丨8項所述之多層傳輪系統，其中該多 孔呵分子成分為藻酸鈉，且該高分子聚合物為幾丁聚醣。 丄一〇’如>申叫專利祀圍第1 8項所述之多層傳輸系統，其中該多 孔阿刀子為鹿酸鈉，Carb〇_ 或。㈣。p。），且該冑 # 分子聚合物為幾丁聚糠。 f述之多層傳輸系統，其中該多 (Dextran) 0 2!·如申請專利範圍第18項所述 孔高分子成分為藻酸鈉及葡 以 19