CN112121012B - 一种治疗ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂的制备方法及其应用 - Google Patents

一种治疗ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素‑油酸口服自乳化剂的制备方法及其应用，可有效解决靶向胰腺治疗Ⅰ型糖尿病的用药稳定性高，生物相容性好，药效时间长，更好促进肠道淋巴运转，提高疗效的问题，方法是，先将乳化剂吐温‑80与助乳化剂聚乙二醇‑400以质量比2︰1混合均匀制成混合表面活性剂，再将油相油酸与混合表面活性剂以质量比3︰7混合在一起，37℃磁力搅拌1h，再加入姜黄素，在37℃下避光搅拌，得治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素‑油酸口服自乳化剂，姜黄素的质量含量为20.3‑20.7mg/g，本发明制备方法简单，所得产品理化性质稳定，还可促进肠道淋巴转运，将CUR靶向递送至胰腺，大大提高治疗效果，是治疗Ⅰ型糖尿病药物上的一大创新。

Description

一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂的制备方法 及其应用
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂的制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病是常见多发病，最大的一个特点就是高血糖，胰岛素与血糖之间存在着直接的关系，胰岛素是一种调节血糖和葡萄糖水平的荷尔蒙，并在血液中帮助细胞用它作为能量，在健康者体内胰岛素是通过胰腺分泌出来，并且血糖水平越高释放的越多，在血流中的血糖水平低时释放出的胰岛素也比较少，而当胰岛素和血糖关系出现障碍时，胰腺难以分泌必须的胰岛素以及身体对胰岛素不能做出正确反映和释放的数量不足，就会发生糖尿病。
Ⅰ型糖尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿童和青少年，也可发生于各种年龄。起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。多由T淋巴细胞介导，攻击破坏胰岛β细胞导致的自身免疫性疾病，常导致胰岛素分泌绝对不足而需要体外注射胰岛素（Insulin，INS）终身治疗。然而对于大多数患者而言。注射给药依从性较差，并会发生低血糖风险。因此，开发一种口服递药系统并有效治疗糖尿病对患者而言具有重要意义。
自乳化给药系统(self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)是一种提高水溶性差的药物的口服吸收的新途径，由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成热力学稳定、均一、透明或半透明、各向同性的固体或液体给药系统。该体系在体外37℃水浴温和搅拌下或在胃肠蠕动下自发成乳粒子100~500 nm的水包油型乳剂。脂溶性或水难溶性的药物溶于油溶液中口服后可以在胃中乳化，油滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，由于自乳化给药体系形成的乳剂粒子细小，有较大的比表面积，可提高药物吸收的速度和程度。
姜黄素（Curcumin，CUR）作为一种已有报道应用于抗糖尿病的天然多酚类药物，它可以通过抗氧化应激作用来抑制炎症和活性氧的产生，进而缓解胰岛β细胞损伤，降低血糖，发挥良好的治疗效果。但它存在水溶性极差，中性和碱性环境下不稳定，在体内代谢快，生物利用度不高等缺陷。因此，如何充分发挥姜黄素的优势，又要防止其缺陷，以更好的用于治疗糖尿病，特别是Ⅰ型糖尿病，是人们希望亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂的制备方法及其应用，可有效解决靶向胰腺治疗Ⅰ型糖尿病的用药稳定性高，生物相容性好，药效时间长，更好促进肠道淋巴运转，提高疗效的问题。
本发明解决的技术方案是，一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，该乳化剂包括以下原料：姜黄素（CUR）、油相油酸（OA）、乳化剂吐温-80（Tween-80）和助乳化剂聚乙二醇-400（PEG-400），其中先将乳化剂吐温-80与助乳化剂聚乙二醇-400以质量比2︰1混合均匀制成混合表面活性剂，再将油相油酸（OA）与混合表面活性剂以质量比3︰7混合在一起，37℃磁力搅拌1h（均匀），再加入姜黄素，在37℃下避光搅拌，得治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，姜黄素的质量含量为20.3-20.7mg/g（即每1g口服自乳化剂中含有姜黄素20.3-20.7mg）。
该口服自乳化剂更好的促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗I型糖尿病，实现在制备治疗Ⅰ型糖尿病药物中的应用。
本发明制备方法简单，所得产品理化性质稳定，还可促进肠道淋巴转运，将CUR靶向递送至胰腺，大大提高治疗效果，是治疗Ⅰ型糖尿病药物上的一大创新，经济和社会效益巨大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
本发明一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，该口服自乳化剂包括姜黄素（CUR）、油酸（OA）、吐温-80（Tween-80）、聚乙二醇-400（PEG-400），制备方法是，取干净EP管，称取2g吐温-80与1g聚乙二醇-400混合在一起，涡旋30s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声10 min使其充分混匀，得混合表面活性剂，备用；称取油酸0.3g与混合表面活性剂0.7g，置于洁净西林瓶中，在37℃条件下磁力搅拌1h，得空白油酸自乳化给药系统（OA-SEDDS），混合均匀后再加入姜黄素，继续搅拌1h（均匀），室温下以5000rpm/min离心20min，取上清破乳得载药量为20.5mg/g的姜黄素-油酸口服自乳化剂（CUR-OA-SEDDS），包封率为（96.4±0.960）%。
该口服自乳化剂更好的促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗I型糖尿病，实现在制备治疗Ⅰ型糖尿病药物中的应用。
本发明制备的姜黄素-油酸口服自乳化剂还可在制备促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗糖尿病药物中的应用。
上述给出的仅是实施例，是用于说明本发明的具体实施方式，而不是用于限制本发明的保护范围，凡是采用等同、等效替换手段所作出的在本质上与本发明相同的技术方案，均属于本发明的保护范围。按照实施例给出的原料比例及方法，可以制得任意所需服用量的姜黄素-油酸口服自乳化剂，可有效用于治疗Ⅰ型糖尿病。
本发明制备的姜黄素-油酸口服自乳化制剂克服了姜黄素水溶性极差，中性和碱性环境下不稳定，在体内代谢快，生物利用度不高的缺陷，所用到的油相油酸（Oleic acid，OA），被用作口服药物的药用赋形剂，被证明有效地促进了药物的肠道吸收，有利于促进肠淋巴转运，将药物靶向递送到胰腺中积聚发挥更优的治疗作用；另外OA对增强胰岛素敏感性存在积极作用。因而本发明中CUR和OA共同用于制备CUR-OA-SEDDS，不仅提高药物生物利用度，而且通过肠道淋巴转运系统将药物递送至胰腺治疗T1DM，从而达到良好的治疗效果。并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关资料如下（以实施例1为例）：
实验1： CUR-OA-SEDDS制剂形态表征实验
外观及微观形态
取1 g CUR-OA-SEDDS置于西林瓶中，观察其在不同温度（4℃和25℃）下的外观性状。同时称取适量OA-SEDDS和CUR-OA-SEDDS，37℃去离子水稀释400倍乳化，然后取少量乳滴到200目铜网表面，用3%磷钨酸负染2 min，滤纸吸取多余液体，自然晾干，在透射电镜下观察大小、形态。
结果：观察CUR-OA-SEDDS浓缩液在低温（4℃）和室温（25℃）时，表现为流动性相对较好、粘稠且透明的深红色液体。透射电镜显示乳滴呈类圆形，粒径大小均一，为115±2.06nm。
实验2：CUR-OA-SEDDS在不同介质中的稳定性实验
称取6份质量相同的CUR-OA-SEDDS，分别用pH 1.2盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液（模拟胃肠液）稀释100倍，涡旋使其乳化充分，37℃避光放置，于0 h、2 h、4 h、6 h、8 h观察乳液状态，并于乳液上层取适量乳液进行药物含量测定。
结果：在37℃乳化过程中，pH 1.2下粒径从0 h的312±1.73nm到8 h的313±1.89nm，pH 6.8下粒径从0 h的207±4.40 nm到8 h的210±3.92 nm，说明制剂在胃肠道pH环境下的物理稳定性。将0 h时CUR含量定义为100%，pH 1.2下8 hCUR的含量为（100±0.480）%，pH 6.8下8 h CUR的含量为（101±1.14）%。因此从化学稳定性来看，8 h内制剂中药物含量保持稳定。
实验3：体外药物释放实验
采用透析法研究制剂的体外释放。模拟胃肠液pH条件，前2 h将其放置于含有0.5%Tween-80的pH 1.2的释放介质中，随后转移至含有0.5% Tween-80的pH 6.8的释放介质中，置于恒温振荡器中（37℃，100 rpm/min），分别于不同时间点取出5 mL样品，再补加5 mL新鲜释放介质，取出的样品溶液立即用荧光测定CUR的浓度。
结果：在模拟胃肠液pH条件下，前2 h内CUR累计释放量为5%，转移到pH 6.8磷酸盐缓冲液中之后，8 h累积释放量仅达15%，突出了制剂的缓释行为，为CUR-OA-SEDDS发挥长效体内靶向治疗作用提供了良好的基础。实施例4：OA-SEDDS靶向性研究
实验4：OA-SEDDS的肠道淋巴转运实验
采用腹腔注射STZ构建Ⅰ型糖尿病鼠模型，连续三天测定空腹血糖浓度≥11.1mmol/L，视为建模成功。使用疏水性物质香豆素（COU），代替药物CUR即制备COU-OA-SEDDS，使制剂能观察到荧光。使用环己酰亚胺（CXI）预处理干扰肠细胞乳糜微粒的分泌过程阻断淋巴转运途径。具体分组为：①糖尿病鼠-游离香豆素组（T1DM-COU）；②正常鼠-香豆素-油酸自乳化制剂组（UNTREATED-COU-OA-SEDDS）；③正常鼠-香豆素-油酸自乳化制剂+环己酰亚胺组（UNTREATED-COU-OA-SEDDS+CXI）；④糖尿病鼠-香豆素-油酸自乳化制剂组（T1DM-COU-OA-SEDDS）；⑤糖尿病鼠-香豆素-油酸自乳化制剂+环己酰亚胺组（T1DM-COU-OA-SEDDS+CXI）。
结果：相应时间点截取小鼠肠道和胰腺组织进行冷冻切片，荧光显微镜结果显示COU-OA-SEDDS在正常小鼠和糖尿病小鼠肠段里荧光分布相较于游离COU增多，且回肠部位和胰腺部位荧光明显增强。经CXI预处理后，UNTREATED-COU-OA-SEDDS+CXI和T1DM-COU-OA-SEDDS+CXI组内肠道和胰腺荧光减弱，尤其以回肠部分最为明显。说明在CXI抑制了肠道淋巴转运途径后，进而抑制了COU-OA-SEDDS的肠道转运和药物靶向递送。结果初步表明OA-SEDDS通过肠道淋巴转运途径将药物靶向递送至胰腺，回肠是主要的转运部位。
实验5：OA-SEDDS的组织分布实验
选用正常小鼠和STZ诱导的I型糖尿病鼠，使用近红外染料IR780来标记OA-SEDDS，并以游离IR780溶液作为对照组，以监测OA-SEDDS在胰腺的蓄积能力。
结果：IR780-OA-SEDDS相较于游离IR780在肠道中滞留时间延长，使药物作用时间延长。随着时间延长，IR780-OA-SEDDS逐渐在胰腺部位积累，且糖尿病小鼠体内积累现象更明显，进一步证实了OA-SEDDS的靶向能力。
实验6：CUR-OA-SEDDS的体内药效学实验
将正常的C57BL/6小鼠作为正常对照组（Normal Control，NC）；按实施例4造模方法，将具有稳定高血糖的I型糖尿病小鼠随机分为七组。分别为（1）正常对照组（NormalControl，NC）；（2）模型对照组（Model Control，MC）；（3）姜黄素-油酸自乳化制剂+胰岛素组（CUR-OA-SEDDS+INS）；（4）姜黄素-油酸自乳化组（CUR-OA-SEDDS）；
（5）油酸自乳化制剂组（OA-SEDDS）；（6）游离胰岛素组（INS）；（7）游离姜黄素组（CUR），每组5只。除了INS组采取每天腹部皮下给药一次的方式，其余制剂或药物每天灌胃给药一次，按照INS给药剂量为7.2 IU/kg，CUR的量为145 mg/kg，连续给药七周。观察正常对照组和实验组小鼠精神状况，每周进行一次血糖测定。
结果：经过治疗后，CUR-OA-SEDDS+INS组、CUR-OA-SEDDS组、CUR组的毛发逐渐变得顺滑有光泽，精神状态逐渐变好，进食量和进水量、尿量相比于模型对照组的小鼠减少。NC组小鼠血糖维持在8 mmol/L左右，而MC组小鼠血糖值持续升高超过了20 mmol/L。INS组血糖波动性强且在第7周并未看到显著下降，也说明胰岛素注射并不能长期改善和终止T1DM。口服CUR-OA-SEDDS组小鼠血糖相较于INS组和MC组都有明显降低（P＜0.001），在第7周可检测到血糖降低到10 mmol/L以下。从第4周到第7周，CUR组血糖水平趋于平稳，CUR-OA-SEDDS组血糖仍持续下降，进一步证明了制剂的体内靶向作用，提高了CUR的长效治疗作用。
实验表明，本发明与现有技术相比：
（1）本发明提供的口服自乳化剂提高了CUR的溶解度及生物利用度，制备方法简单，粒径均一，稳定性高，8h内药物含量保持稳定，药效时间长，生物相容性好，姜黄素载药量为20.7mg/g，包封率为（96.4±0.960）%；
（2）本发明提供的口服自乳化剂采用姜黄素（CUR），与OA、Tween-80、聚乙二醇-400相复合，协调支持，更好的促进肠道淋巴转运，利用口服自乳化制剂经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗I型糖尿病，治疗效果好，为I型糖尿病的治疗提供了新的技术支持，是治疗Ⅰ型糖尿病药物上的一大创新，经济和社会效益巨大。

Claims (3)

1.一种治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，其特征在于，该口服自乳化剂包括以下原料：姜黄素、油酸、吐温-80和聚乙二醇-400，其中先将吐温-80与聚乙二醇-400以质量比2︰1混合均匀制成混合表面活性剂，再将油酸与混合表面活性剂以质量比3︰7混合在一起，37℃磁力搅拌1h，再加入姜黄素，在37℃下避光搅拌，得治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，姜黄素的质量含量为20.3-20.7mg/g，包封率为96.4±0.96%，粒径大小均一，为115±2.06nm。
2.根据权利要求1所述的治疗Ⅰ型糖尿病的姜黄素-油酸口服自乳化剂，其特征在于，该口服自乳化剂包括姜黄素、油酸、吐温-80、聚乙二醇-400，制备方法是，取干净EP管，称取2g吐温-80与1g聚乙二醇-400混合在一起，涡旋30s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声10min使其充分混匀，得混合表面活性剂，备用；称取油酸0.3g与混合表面活性剂0.7g，置于洁净西林瓶中，在37℃条件下磁力搅拌1h，得空白油酸自乳化给药系统，混合均匀后加入姜黄素，继续搅拌1h，室温下以5000rpm/min离心20min，取上清破乳得载药量为20.5mg/g的姜黄素-油酸口服自乳化剂。
3.权利要求1或2所述的姜黄素-油酸口服自乳化剂在制备促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗Ⅰ型糖尿病药物中的应用。
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