一种注射用自乳化药物乳剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物和化学制药技术领域,涉及一种注射用自乳化药物乳剂及其制备方法和应用。
背景技术
传统的自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System,SEDDS)是指由油相、表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)混合而成的药物传送系统。主要是用于口服传送难溶于水的固体或液体药物。自乳化制剂在胃液及肠液中随着胃肠道的蠕动与胃肠道的液体混合而自发乳化成为微乳后被吸收。自发乳化制剂解决了难溶性药物的难溶问题,提高药物的吸收,增大了药物的生物利用度和效果。目前市场自乳化药物包括环孢素,新山地明 (Sandimum neoral),黄体酮,维生素E,双氯芬酸钠,氢化考可的松,抗癌药物Captothecin等多个产品。
传统的自乳化药物传递系统有很多的局限性。其中的一个挑战只是该系统仅适用于传送脂溶性的药物,而不适用于水溶性的药物。另一个挑战是自乳化药物传递系统只能口服。由于安全性不过关,不能通过注射给药。不安全的原因是自乳化药物传递系统使用了大量的表面活性剂和助溶剂(占制剂总重的 30-70%),这些化学成分对局部组织有很强的刺激作用,进入血液后会引起严重的全身反应。最后一个问题是口服的自乳化药物传递系统的制剂,一般为微乳(粒径在几个微米甚至几十个微米),颗粒太大,很快被破坏掉,所以没有缓释作用。因此,一般要求每天一次或多次给药。
专利申请号为201310497168的发明专利,公开了原料为右旋布洛芬的注射乳剂及其制备方法。其特征在于每1000ml注射乳剂中,含有以下组份与质量数:右旋布洛芬30~100g,大豆油100~250g,磷脂9~24g,油酸2~6g,泊洛沙姆 1~16g,甘油20~25g,以及pH调节成分,其余为注射用水。该发明采用乳化技术,以油水界面膜载药,解决了由于右旋布洛芬在水中难容,提高载药量的问题,与其他制剂相比较,其不良反应降低,毒副作用减小,生物利用度提高,并且制剂成本降低,方便患者使用,但是该发明为右旋布洛芬的注射乳剂,使用范围受到限制,无法控制制剂中药物的长效释放,无法达到长效治疗的效果。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种注射用自乳化药物乳剂及其制备方法和应用,使用了低剂量(低于乳剂重量的10%)但乳化性强的表面活性剂,对机体组织的刺激性非常小,可以用于注射。该制剂使用范围广泛,适用于水溶性的药物和脂溶性的药物,包括化学药物、生物制品和疫苗。本发明的制剂颗粒是纳米乳剂,非常稳定,能够达到在体内缓释药物的效果,通过各组分含量的调整,能够实现较好的缓释效果和治疗效果。
本发明提供了如下的技术方案:
一种注射用自乳化药物乳剂,包括以下重量百分比的组份:30-50%油相、 5-10%乳化剂和40-60%药物水溶液。
优选的是,包括以下重量百分比的组份:35-48%油相、6-8%乳化剂和45-55%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,包括以下重量百分比的组份:40%油相、10%乳化剂和50%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,包括以下重量百分比的组份:50%油相、10%乳化剂和40%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,包括以下重量百分比的组份:35%油相、5%乳化剂和60%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,包括以下重量百分比的组份:30%油相、10%乳化剂和60%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,所述油相包括角鲨烯、角鲨烷、矿物油、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯-丙二醇、椰子油C8\C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10 丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、向日葵油单甘油酯、亚油酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、食用油、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、辛酸葵酸甘油三酯(GTCC)中的一种或多种。
上述任一方案优选的是,食用油包括豆油、花生油。
上述任一方案优选的是,乳化剂为非离子表面活性剂,是一种或多种亲水表面活性剂与一种或多种亲油的非离子表面活性剂的混合物,所述亲水的表面活性剂亲水亲油平衡值在10以上。
上述任一方案优选的是,所述亲油的表面活性剂亲水亲油平衡值小于4。
上述任一方案优选的是,能够制作乳化剂的原料包括卵磷脂、土温(Tween 80)、司盘(Span80)、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油三酯(Labrasol)中的一种或多种。
上述任一方案优选的是,所述土温为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
上述任一方案优选的是,所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物为泊洛沙姆。
上述任一方案优选的是,乳剂为纳米乳剂。
上述任一方案优选的是,乳剂为水包油包水的三层结构,最外层的是水相,含有药物总量的40-60%,中间层的油相不含任何药物,被油相包括的第三层的水相含有药物总量的40-60%。
上述任一方案优选的是,乳剂的颗粒粒径在200-250纳米之间。
本发明还公开上述注射用自乳化药物乳剂的制备方法,采用油相、乳化剂和药物水溶液制备而成,包括以下步骤:
(1)按照重量配比将油相和乳化剂充分混合制备乳剂预配液;
(2)乳剂预配液中按照重量配比加入药物水溶液,在加入药物水溶液的过程中继续搅拌,最后得到水包油包水的乳剂。
优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比为:30-50%油相、5-10%乳化剂和40-60%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比:45-48%油相、6-8%乳化剂和45-55%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比:40%油相、 10%乳化剂和50%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比:50%油相、 10%乳化剂和40%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比:35%油相、 5%乳化剂和60%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,油相、乳化剂和药物水溶液的重量配比:30%油相、 10%乳化剂和60%药物水溶液。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中油相的重量配比为70-90%,乳化剂重量配比为10-30%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中油相的重量配比为70%,乳化剂重量配比为30%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中油相的重量配比为85%,乳化剂重量配比为15%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中油相的重量配比为90%,乳化剂重量配比为10%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中油相包括角鲨烯、角鲨烷、矿物油、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯-丙二醇、椰子油C8\C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、向日葵油单甘油酯、亚油酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、食用油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸葵酸甘油三酯中的一种或多种。
上述任一方案优选的是,食用油包括豆油、花生油。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中乳化剂为非离子表面活性剂,是一种或多种亲水表面活性剂与一种或多种亲油的非离子表面活性剂的混合物。
上述任一方案优选的是,所述亲水的表面活性剂亲水亲油平衡值在10以上。
上述任一方案优选的是,所述亲水的表面活性剂亲水亲油平衡值小于10。
上述任一方案优选的是,步骤(1)中乳化剂采用卵磷脂、土温、司盘、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油三酯中的一种或多种制作而成。
上述任一方案优选的是,所述土温为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
上述任一方案优选的是,所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物为泊洛沙姆。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂为纳米乳剂。纳米颗粒在 200-250纳米之间。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂为水包油包水的三层结构,最外层的是水相,含有药物总量的40-60%,中间层的油相不含任何药物,被油相包括的第三层的水相含有药物总量的40-60%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂预配液的重量百分比为 40-60%,药物水溶液的重量百分比为40-60%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂预配液的重量百分比为40%,药物水溶液的重量百分比为60%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂预配液的重量百分比为50%,药物水溶液的重量百分比为50%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂预配液的重量百分比为60%,药物水溶液的重量百分比为40%。
上述任一方案优选的是,所述步骤(1)中混合的方法为:在室温下以每分钟150-300转的速度进行搅拌至澄清透明,搅拌时间为1小时。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中药物水溶液与乳剂预配液的重量比为1:1。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中在加入药物水溶液的过程中保持继续搅拌,继续搅拌1小时。
上述任一方案优选的是,所述步骤(2)中乳剂的平均粒径为200-250纳米。
本发明还提供上述注射用自乳化药物乳剂在提高药物的溶解度、吸收率,增大药物的生物利用度和药效方面的应用。
上述任一方案优选的是,所述药物包括水溶性的药物和脂溶性的药物。
上述任一方案优选的是,所述药物包括用来预防和治疗传染病和/或非传染病的化学药物、中药、生物制品和疫苗。
上述任一方案优选的是,所述化学药物包括抗菌素、抗慢性感染的病毒的药物(例如抗HIV、乙肝病毒、丙肝病毒的各种化药)、免疫刺激剂、免疫增强剂、佐剂等。
上述任一方案优选的是,所述生物制品包括生长激素、胰岛素、干扰素、细胞因子、单克隆抗体、生物酶、避孕药等。
上述任一方案优选的是,所述疫苗包括动物的疫苗,例如口蹄疫疫苗、猪圆环疫苗、猪链球灭活苗、巴氏杆菌灭活苗、禽流感疫苗、新城疫疫苗等。
上述任一方案优选的是,所述疫苗还包括人用疫苗,例如甲肝疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎疫苗、乙脑灭活疫苗、流脑疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗等。
本发明还公开上述注射用自乳化药物乳剂调整药物释放速度的方法,按照重量配比将油相和乳化剂充分混合制备乳剂预配液;乳剂预配液中按照重量配比加入药物水溶液,在加入药物水溶液的过程中继续搅拌,最后得到水包油包水的乳剂,调整药物释放速度通过调整乳剂预配液和药物溶液的比例实现,方法如下:
(1)如果需要缩短药物释放时间使其维持6-7小时,则乳剂预配液在乳剂中占比低于40%;
(2)如果需要延缓药物释放,则调整乳剂预配液在乳剂中占比大于65%;
(3)如果需要药物在体内的释放时间缩短为1天,则调整油相在乳剂预配液的占比超出90%,乳剂的颗粒粒径调整为几个微米;
(4)如果需要缩短药物释放时间,则调整油相在乳剂预配液的占比低于 70%,乳剂的颗粒粒径调整为50微米。
本发明自自乳化药物乳剂的缓释机制:
本发明的自乳化的药物缓释系统含有三层的结构。最外层的是水相,含有药物总量的40-60%;中间层的油相不含任何药物,被油相包括的第三层的水相含有药物总量的40-60%。注射以后,乳剂最外层的水相中的药物马上可以进入的血液或通过淋巴系统进入血液,迅速发挥治疗效果。油相以及其中的水相中的药物释放后通过两种途径,一部分乳剂停留在注射部位,经过5-7天的时间,乳剂逐渐的破裂并释放出最内层的水相的药物,这些药物进入到血液而达到治疗的效果。另一部分纳米乳剂在进入淋巴系统,把药物传送到淋巴结。有的药物例如疫苗能够直接在淋巴结发生作用-刺激免疫反应。有的药物可以经过淋巴系统进入到血液发挥治疗作用,所以每注射一针本发明自乳化的药物,能够拥有 5-7天的治疗效果,药效持久,治疗效果较好。
有益效果
(1)目前,水溶性的药物在注射后一般只有几个小时的半衰期,所以每天需要注射一次甚至两次,浪费时间,作用时间短。本发明为自乳化的水包油包水的传递系统有缓释作用,注射一次可以用5-7天逐渐的释放制剂中药物,实现长效缓释,达到长效治疗的效果,药效持久。
(2)与文献中或者市场上的自乳化制剂技术比较,本发明的自乳化制剂的药物传递系统另一个优势是安全性好。主要原因是本发明制备时使用了非常低浓度的乳化剂。本发明的制剂中乳化剂在所有成份质量的占比低于10%,甚至低于7.5%,所以注射后对局部的组织和整体的耐受性非常好。相对而言,市场上的自乳化制剂的30-70%的质量是乳化剂,只能口服,没有办法注射使用,使用范围受到限制。
(3)本发明的自乳化药物乳剂的另一个优势是稳定性好。主要的原因是乳剂的颗粒是纳米颗粒,在200-250纳米之间。这样颗粒的制剂可以长期保存,例如在4度的保质期为2年。在37度的条件下稳定性为7天左右。稳定的乳剂才有缓释的作用。传统的自乳化制剂的乳剂颗粒一般是几个微米到几十个微米,颗粒的稳定性只有几小时,所以没有缓释作用。
附图说明
图1、自乳化氨苄西林纳米乳剂显微镜观察图像;
图2、自乳化氨苄西林纳米乳剂的粒径分布;
图3、自乳化氨苄西林纳米乳剂的生物利用度;
图4、自乳化口蹄疫疫苗纳米乳剂诱导的阻断ELISA抗体滴度;
图5、自乳化口蹄疫疫苗纳米乳剂的保护率。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征,下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。
自乳化药物乳剂的制备方法
本发明的自乳化药物传递系统包括以下重量百分比的组份:30-50%油相、 5-10%乳化剂和40-60%药物水溶液。
生产过程中不需要高压匀质。将合适的重量比的油相和乳化剂在配液罐中充分混合。一般混合的方法在室温下以每分钟150-300转的速度进行搅拌至澄清透明。一般需要搅拌1小时。随后加入含药物的水相(药物水溶液),水相与含乳化剂的油相(乳剂预配液)的重量比一般为1:1。在加入水相的过程中保持继续搅拌。加完后继续搅拌1小时。所得的产品为乳白色,为水包油包水的乳剂。乳剂的平均粒径一般在200-250纳米。乳剂的稳定性在4度可以储存两年,在37度可以保存7天。
实施例子1.自乳化氨苄西林纳米乳剂的制备
在250毫升的烧杯中加入85毫升的矿物油,3毫升的Span80,3毫升的 Tween 80和9毫升的甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚。在室温下以每分钟150转的速度搅拌1小时至澄清。然后在121度下高压灭菌30分钟,得到乳剂预配液。
在无菌的洁净区制备50毫升的氨苄西林溶液,每毫升的溶液含有500毫克的氨苄西林,然后用0.22微米的滤膜过滤除菌备用。
在无菌条件下,取50毫升的乳剂预配液放入一个新的在250毫升的烧杯中,启动每分钟150转的速度搅拌,用带34G针头的注射器轻轻的将含有50毫升氨苄西林水溶液注入到乳剂预配液中。注射完成后继续搅拌1小时至乳白色的乳剂,得到自乳化氨苄西林纳米乳剂,乳剂是纳米颗粒,在200-250纳米之间。
每2毫升的纳米乳剂含有500毫克的氨苄西林。
实施例子2.自乳化氨苄西林乳剂的理化特性分析
实施例1制备的自乳化氨苄西林纳米乳剂,在倒置显微镜下1000倍放大观察可以看到许多颗粒大小均匀的乳剂颗粒如图1所示。这些乳剂颗粒的中间有多个的小颗粒。小颗粒是含有药物的水相而大颗粒是乳剂预配液中的油和表面活性剂成份。
用马儿文的Nanoziser纳米颗粒分析仪器分析显示,纳米颗粒的平均直径 210nm并且90%(体积)的颗粒的粒径在120-420nm之间,如图2所示。
取10毫升的乳剂放入试管中在37℃下放置14天,每天进行观察分层现象。前7天没有任何变化。从第8天开始,乳剂的上层出现透明的油相并逐天增多,管底开始出现透明的水相并逐天增多。14天后,乳剂被彻底破坏。
实施例子3.自乳化氨苄西林乳剂的安全性
在小鼠腹腔内注射2毫升的实施例1制备的自乳化氨苄西林纳米乳剂预配液或者2毫升的氨苄西林乳剂。同一个样品分别注射5只小鼠(昆明鼠,5-6周龄, 20-22克体重,雌性)。注射后的7天的时间,所有10只小鼠都存活。
分别在25斤重的5只仔猪注射4毫升的乳剂预配液或者4毫升的氨苄西林乳剂。在7天的观察期间,所有仔猪的耐受效果良好。与没有注射的小猪对比,所有注射的仔猪体重增加速度没有显著差异。
实施例子4.自乳化氨苄西林乳剂的有效性
实验动物含三组猪,每组两头猪,每头猪的体重在60-70公斤,采用三种不同的给药方式给药。第一组的猪口服500毫克的氨苄西林片剂,第二组肌肉注射2毫升氨苄西林的水溶液,第三组肌肉注射2毫升本发明实施例1制备的自乳化的氨苄西林纳米乳剂。每一头猪的剂量为500毫克的氨苄西林。在给药后的前9个小时每小时抽血一次,以后每天抽取血样,连续10天。用反向-高效液相测普检测血液中氨苄西林的浓度。
试验证明,口服给药的血清中对的氨苄西林浓度最高值为每毫升3.8毫克。最高峰的时间是给药后2-3小时,血清中对的氨苄西林的持续时间为7小时,如图3所示。
肌肉注射氨苄西林的水溶液在1小时的时间内就达到了最高峰,最高浓度为每毫升40毫克,但是浓度很快就下降下来。最长的持续时间为7小时,如图 3所示。
肌肉注射自乳化的氨苄西林纳米乳剂,也在1小时的时间内在血液中在就达到了最高峰,但是最高浓度为每毫升12毫克,以后5天的时间内,尤其是前 3天,氨苄西林在血液中维持较高的浓度。到第6天时才完全测不到,如图3所示。
实施例子5.自乳化口蹄疫疫苗纳米乳剂的制备
在250毫升的烧杯中加入85毫升的角鲨烯,1毫升的Span85,2毫升的 Tween 80,和12毫升的甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚非极性助溶剂.在室温下一每分钟150转的速度搅拌1小时至澄清。然后在121度下高压灭菌30分钟。所得的产品叫做乳剂预配液。
在无菌的洁净区制备50毫升的猪口蹄疫灭活病毒抗原溶液,抗原有效成分(146S)的含量为每毫升10微克然后用0.22微米的滤膜过滤除菌备用。
在无菌条件下,取50毫升的乳剂预配液放入一个新的在250毫升的烧杯中,启动每分钟150转的速度搅拌,用带34G针头的注射器轻轻的将含有50毫升抗原溶液注入到乳剂预配液中。注射完成后继续搅拌1小时至乳白色的乳剂,得到自乳化疫苗制剂。
自乳化疫苗制剂的平均粒径为200-250纳米。在37度下的稳定性为10天。显微镜下观察,乳剂为水包油包水的三层结构。
实施例子6.自乳化口蹄疫疫苗纳米乳剂的安全性
在昆明鼠(5-6周龄,20-22克体重,雌性)的腹腔内注射2毫升的乳剂预配液或者2毫升的实施例5制备的自乳化口蹄疫疫苗纳米乳剂。同一个样品分别注射5只小鼠。注射后的7天的时间,所有10只小鼠都存活。
在豚鼠(6-8周龄,约500-550克体重,雌性)的腹腔内注射4毫升的乳剂预配液或者4毫升的乳剂。同一个样品分别注射两只豚鼠。注射后的7天的时间,所有豚鼠都存活。
分别在25斤重的两只仔猪注射4毫升的乳剂预配液或者4毫升的乳剂.在 7天的观察期间,所有仔猪的耐受效果良好。与注射对照疫苗的的小猪对比,所有注射的仔猪体重增加速度没有显著差异。
实施例子7.自乳化口蹄疫疫苗制剂的免疫原性
实验用猪为健康易感架子猪,10头,体重30kg左右,用口蹄疫病毒抗体检测试剂盒液相阻断ELISA法检测为阴性(抗体效价≤1:4)。
实验用猪分成两组,每组5头。在试验的第一天,第一组的每一只猪肌肉注射2毫升市场购买的疫苗。第二组注射本申请的自乳化口蹄疫疫苗制剂。免疫后的21,28,98,和130天,静脉抽取2毫升的血液,分离血清,用口蹄疫病毒抗体检测试剂盒检阻断ELISA发测定抗口蹄疫抗体的水平,结果见图4所示。
第一组对照疫苗诱导的平均抗体滴度在第21天升至192并在这个水平保持了130天。本申请的自乳化口蹄疫疫苗制剂诱导的抗体滴度最高达到了504,并且在整个试验期间保持大于250的平均滴度。与市场对照疫苗相比,本申请的自乳化口蹄疫疫苗制剂在每一个时间点都诱导了更高的抗体滴度。
一般认为口蹄疫的阻断ELISA抗体效价达到64就有保护作用。按照这个标准,对照疫苗的保护率最高达到了60%(第21和28天),在免疫98天以后的保护率仅为20%,如图5所示。本申请的自乳化口蹄疫疫苗制剂的保护率在免疫后第21天为100%,在第130天仍然为60%。
自乳化口蹄疫疫苗制剂能够诱导高滴度并且持久性的抗体,一方面与制剂的缓释作用和颗粒的粒径有关。自乳化口蹄疫疫苗制剂在注射后的7天内逐渐的释放抗原,能够连续刺激免疫系统的反应。纳米乳剂的颗粒被直接传从到淋巴系统,直接刺激免疫系统,产生反应的强度会更高。
实施例子8.自乳化药物制剂配方成分的优化
用实施例1的配方配制的乳剂预配液与不同质量比例的氨苄西林溶液混合对制剂的剂型以及缓释性能有很大的影响。
试验证明,如果乳剂预配液占比低于40%,所得的剂型为水包油的制剂。油相中间没有水相的小颗粒。自乳化制剂在注射后在血液中的生物利用度与氨苄西林水溶液制剂没有任何区别,即只维持6-7小时。
如果乳剂预配液占比大于于65%,所得的剂型为油包水的制剂。油相的外面没有水相。这样的自乳化制剂在注射10小时后才开始释放氨苄西林,而且血液中的最高值与口服的效果类似,延缓释放影响治疗的效果。
上述结果证明,在整个自乳化的制剂中,乳剂预配液占比在40-60%,药物或疫苗的占比为40-60%,最好是各占50%,缓释性和治疗效果均较好。
另外,实施例1中的乳剂预配液,油的占比为85%,乳化剂的占比为15%.改变两者的比例对乳剂的理化性能以及缓释作用也有非常大的影响。
通过多组占比调整,试验结果表明,如果油相的占比超出90%,乳剂的颗粒增加到几个微米的粒径,同时乳剂的稳定性不足3天,油相在顶层析出。导致药物在体内的释放时间也缩短为1天。
如果油相的占比低于70%,乳剂的颗粒变得小至50微米。油滴内的药物占比降至药物总量的30%以下。药物的缓释时间缩短。同时,动物的耐受性也不好。
上述结果证明,各组分的含量占比和乳剂的颗粒对结果的影响较大,预配液的成份中优化的配方是,油相的占比在70-90%,乳化剂的占比为10-30%,最优的配方是油相占85%,乳化剂占15%,能够实现长效缓释,达到长效治疗的效果,药效持久。稳定性好,可以长期保存。
以上实施例只对本发明具有示例性的作用,而不具有任何限制性的作用,本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改,都应属于本发明的保护范围。