CN103566376A - 一种黏膜给药的配方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黏膜给药的配方及其制备方法，该配方主要通过口腔、阴道和鼻腔黏膜等黏膜表面传递物质，配方中包含一个或多个具有黏膜胶粘或黏膜穿透性的蛋白或水解产物以及需要传递的一个或多个物质。本发明与现有技术相比，使用过程无毒无刺激，且使用方便，医疗成本和副作用明显降低，非常适合医药上广泛使用。

Description

一种黏膜给药的配方及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种黏膜给药的配方及其制备方法，属于生物医药领域。

背景技术

很多物质可以用于人或动物的健康的改善，这些物质包括治疗性药品和营养补充剂。通常，这些物质的给药途径包括肌肉注射，皮下注射和口服等。

肌肉注射或皮下注射有很多明显的缺点，如给药的过程需要相对专业的技能才能完成，不适合于大规模的给药，给药的过程本身比较昂贵，还有可能发生一些不良反应等等。然而不幸的是，许多生物活性剂还不得不通过注射途径给药，因为使用传统方法口服后其功效几乎或者完全丧失。这些不能得到有效口服的药物包括多肽类药物，如降钙素，促血红细胞生长素，释放激素类似物，生长抑素，胰岛素，干扰素等，也包括DNA和RNA及其片段等。

蛋白质或多肽药物口服给药是一个非常复杂的过程，因为它们可能被存在于胃和肠道的消化酶代谢，也可能被酸性环境分解，未受保护的蛋白质或多肽口服时，在通过肠壁进入血液循环前就会被大大降解。这种影响在一定程度上可以用大剂量给药的方式解决，然而这种做法对很多药物活性成分来说经济上是不可行的，而且还可能导致很多副作用。

因此，医药界仍然需要开发新的口服给药的配方与方法，以方便这类物质能被人或动物有效的使用。本发明的目的就是提供一种方便的口服给药的新配方，以及其制备方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的技术方案采用了黏膜给药的方式。黏膜给药指使用合适的载体将药物通过人体黏膜部位如鼻黏膜、口腔黏膜、眼黏膜、直肠黏膜、子宫及阴道黏膜，进入局部或全身血液循环而起药效的给药方式。黏膜给药系统相对其他的给药方式有很多优势。例如，通过黏膜给药可以直接进入血液循环系统进行吸收，这在很多时候可以让需要传递的生物活性物质绕过消化道以及肝脏系统的首过代谢。其次，生物活性剂如药物直接进入血液循环系统，从而使治疗剂更快速的达到所需要的目标位置，从而可以更快地引起预期的医疗或其它生物活性效果。此外，避免消化道和肝脏系统首过代谢意味着本发明可用是用较少的的药物使用量达到传统方法大量药物的同样效果，从而降低医疗成本与副作用。

本发明技术方案涉及一种黏膜给药配方，包括水相、油相及需要传递的物质，其特征在于：所述配方还包括一个或多个具有黏膜胶粘或黏膜穿透性的蛋白水解物，所述蛋白水解物占整个配方的比重(重量比)为0.1％-80％。

本发明技术方案所述配方是一种乳液，需要传递的物质溶解在乳液的油相或水相中。所述需要传递的物质为生物活性物质，可包含两种或多种成分，如药品，维生素，营养补充剂，草药提取物，激素或类似物与衍生物等。这些物质进入人体后可以在细胞、组织或器官层面上导致所需的身体功能改变和/或外观的改变。

优选的，本发明配方传递的物质可以用来治疗各种疾病，如神经疾病，呼吸系统疾病，免疫系统疾病，肌肉疾病，生殖系统紊乱，胃肠功能紊乱，肺部疾病，消化系统疾病，代谢紊乱，心血管疾病，肾脏疾病，增生性疾病，癌症疾病及炎症等。另一优选的，本发明传递的物质还可以是用途广泛的各类药物，包括但不限于抗菌剂，杀菌剂，抗惊厥，镇痛药，消炎药，钙拮抗剂，麻醉剂，抗疟药，抗寄生虫，抗高血压药，抗组胺药，退热药，α-肾上腺素受体激动剂，αβ-肾上腺素受体阻滞剂，避孕药，心血管药物，钙离子通道抑制剂，抗抑郁药，利尿剂，酶，安眠药，激素，降糖药，肌肉松弛剂，糖蛋白，核蛋白，脂蛋白，镇静剂，类固醇，镇静剂，泌尿系统药物，疫苗，阴道药物，维生素，矿物质，非类固醇消炎药，血管紧张素转换酶，核苷酸，多肽，多糖，DNA和RNA及其片段与衍生物等。在某些实施案例中，本发明配方还用于传递保健成分，包括但不限于维生素，矿物质，激素，抗氧化剂，中药提取物等。

本发明技术方案中黏膜给药配方的蛋白水解物，可以是该水解物的部分纯化或完全纯化的水解片段，与黏膜通过二级化学键连接。所述水解物由具有黏膜胶粘或黏膜穿透性的转铁蛋白(Transferrins)或粘蛋白(Mucins)水解形成。优选的，蛋白为乳铁蛋白(Lactoferrin)、乳铁蛋白结合蛋白(lactoferrinbinding proteins)、重组乳铁蛋白(recombinant lactoferrin)、乳铁蛋白肽(Lactoferricins)、乳铁蛋白肽(Lactoferricins b)、转铁蛋白结合蛋白(transferrin binding proteins)、转铁蛋白(transferrin)或卵转铁蛋白(ovotransferrin)。符合需要的乳铁蛋白可以是从乳制品中分离获得的，包括牛初乳，牛奶和乳清，其来源可以是人、牛、水牛、马、羊、猪或骆驼等，也可以从各种商业渠道取得，如美国的Glanbia公司，新西兰Westland等，还可以通过重组蛋白或基因重组的生物(GMO)生产等方法获得。

优选的，本发明技术方案的黏膜给药配方还包含一个或多个表面活性剂。表面活性剂用于帮助形成稳定的乳液，其用量由需要传递的物质的性质以及乳液中的其他成分性质来决定，因为有些物质具有自乳化的性能，乳液中的其他成分也可能影响表面张力。表面活性剂溶解在水溶液中时，可以降低溶液的表面张力或水相和油相之间的界面张力，形成稳定的油包水或水包油乳化剂。表面活性剂分子同时含有亲水基团以及疏水基团，可以在乳液中形成各种大分子结构，如胶束、反胶束、脂质体、液晶等，确切的大分子结构的形成取决于表面活性分子的亲水性和疏水性区域的相对大小。在某些实施案例中，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，山梨醇，山梨醇月桂酸，硬脂酸山梨醇棕榈酸酯，聚山梨酯，如聚氧乙烯(20)山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)山梨醇单硬脂酸酯，磷脂，神经酰胺，糖脂，脂蛋白，合成聚合物等，以及它们的组合。在某些实施案例中，表面活性剂为磷脂，卵磷脂，磷脂酰乙醇胺类，磷脂酰丝氨酸类，磷脂酰甘油，磷脂酰环己六醇，磷脂酸，混合链磷脂，溶血磷脂，氢化磷脂，部分氢化磷脂，或其混合物及制品。在某些实施案例中，表面活性剂则为吐温80，卵磷脂等。在某些实施案例中，表面活性剂是TPGS，TPGS是维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇1000的酯化产物。表面活性剂的量按重量计可以小于0.1％，也可高达35％。形成的稳定乳液，可以包含一个或多个胶束，脂质体及其混合物等，它们可以把药传递的成分包裹起来，然后吸附在黏膜表面，渗透，从而达到传递药物的目的。

优选的，本发明技术方案的黏膜给药配方还包含助溶剂、聚合物或各种添加剂。

助溶剂通常为液体，无毒，药学上可接受，用于帮助溶解活性成分或粘合黏膜或渗透黏膜。在某一实施例中，助溶剂是一种多元醇或多元醇组合，如乙二醇，丙二醇，二丙二醇，聚乙二醇，甘油，丁二醇，己二醇，聚氧乙烯，聚丙二醇，山梨糖醇，乙二醇，或其混合物。助溶剂的数量取决于活性成分在油或水相中的溶解度，以及黏膜胶粘或黏膜穿透性物质的溶解度。通常情况下，助溶剂的量足以完全溶解活性成分。优选的，当助溶剂是丙二醇时，重量可在1％左右，也可以达总重量约30％的浓度。

聚合物一般用于改变配方的粘度，其组成与用量可以根据所需的终端产品的特点各不相同。优选的，聚合物为聚乙二醇酯，·如聚乙二醇400双硬脂酸，其用量在0.1％，也可达组成总重量10％的浓度。

优选的，本发明配方可以进一步包含一个或多个其它添加剂，如矫味剂，缓冲剂，螯合剂，着色剂，渗透改性剂，防腐剂，消毒剂，增溶剂，微量元素等。矫味剂包括但不限于调味剂，甜味剂和掩味剂，如自然和人工香草，糖，乳糖等。缓冲剂包括但不限于酸化剂和碱化剂如柠檬酸，富马酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，以及柠檬酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，钠或钾的磷酸盐和氧化镁等。着色剂包括但不限于FD&C着色剂，天然着色剂，天然浓缩果汁，二氧化钛，二氧化硅和氧化锌颜料等。稳定剂包括但不限于抗氧化剂，螯合剂，酶抑制剂，抗坏血酸，维生素E，丁基醚(BHA)，二丁基羟基甲苯(BHT)，没食子酸丙酯，双十二烷基硫代二丙酸，硫代二丙酸，零陵香胶，柠檬酸，依地酸及其盐类等。本发明配方也含有防腐剂，包括但不限于苯甲酸钠，山梨酸钾，苯甲酸酯及其衍生物，如尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，山梨酸及其盐类，丙酸及其盐类，亚硫酸盐，醋酸和醋酸，亚硝酸盐和硝酸盐等。

本发明的技术方案还包括所述黏膜给药配方的制备方法，包括如下步骤：

(1)制作蛋白水解物：将一个或多个有黏膜黏胶或黏膜穿透性质的蛋白水解，得到蛋白水解物，所述水解过程为有机酸水解、无机酸水解、有机碱水解、无机碱水解或酶水解；

(2)制作水相：取步骤(1)中制得的蛋白水解物溶液，依次加入助溶剂、防腐剂，pH调节剂，如三乙胺，所述添加剂的剂量保持在不得导致有效成分降解的范围，保持温度一般不超过65℃，PH值范围为8-14，以1万RPM以下的转速搅拌溶解；

(3)制作油相：依次添加助溶剂、防腐剂至油相中，保持温度为35-65℃，以1万RPM以下的转速搅拌溶解；

所述生物活性物质溶入水相或者油相中，并进一步混合；

(4)制备乳化液：将水相加入油相，或将油相加入水相混合，并以100RPM-10万RPM的转速混合直至乳化。

优选的，所述黏膜给药配方的制备方法，还包括将步骤(4)的乳化液浓缩干燥或冷冻干燥，减少水分含量，并加入药用辅料，也可以先加入辅料再干燥，然后制备成胶囊剂、粉末剂、片剂等。

步骤(1)中，黏膜胶粘或黏膜穿透的蛋白可以溶解到水中，浓度为0.1-30％(重量计)，优选的为5-15％(重量计)，pH值可以调整在1-4，优选的为2-3，反应时间取决于溶液的pH值以及相应的温度。当pH值调整到1-2时，温度可以在80摄氏度到130度。pH值调整到2-4时，温度可以在100到130度，反应时间可以在1到180分钟，最好是15-60分钟。当采用酸水解时，将市场上出售的乳铁蛋白(Westland Milk Products，New Zealand)溶解在纯净水中形成5％浓度的溶液，分别加入1M盐酸调整pH值到1，2，3和4。水解反应可以在不同pH值下，温度在0度到100度之间，优选的在35-90℃，水解时间可以在5-180分钟之间，最好在60-120分钟。

酶解也可以按照常规方法进行。将有黏膜胶粘或黏膜穿透性的蛋白物质溶解在水或纯净水或pH值特定范围的水中，浓度0.1-30％(重量计)之间，优选的在5-15％之间，进一步调整pH值到最适合酶解反应的pH值范围内，保持温度在15度与55摄氏度，优选的在25到45摄氏度是进行酶解，时间为15-720分钟，优选的为60-300分钟之间。待酶解反应达到要求后，可以按照传统方法使酶失活。猪胃蛋白酶和其它酸性酶可以单独或联合使用。使用的酶的数量一般是0.1-5.0％，最好是0.5-3.0％，再使用传统方法冷却，如有必要还可以捣破，除盐，脱色，由此产生的黏膜胶粘或黏膜穿透的蛋白水解物可以直接用于液体或乳液产品的配制，该液体产品也可以进一步浓缩和/或干燥获得的浓缩液产品或粉状产品，以方便产品的配制。该水解物也可以部分纯化，甚至纯化成单一成分。上面提到的水解条件可以因温度，时间，压力以及酸或酶的种类和数量适当调整。

步骤(2)中，水相可以被加热并保持在一个预定的温度，以便于黏膜黏附或黏膜穿透性蛋白质水解物或要传递的成分或药物成分易溶于水相，同时保留其活性。例如，含有乳铁蛋白水解物的配方，温度保持65℃以下。优选的，可以添加助溶剂和防腐剂：助溶剂，如丙二醇等可以在预定的转速下溶解在水相；防腐剂，如苯甲酸钠和/或山梨酸钾可以添加到水相。水溶性表面活性剂，如土温80，可以加入到水箱中.整个过程中保持在特定温度和压力，避免相关成分的破坏。黏膜胶粘或黏膜穿透蛋白水解物的数量要足以达到转移活性成分或药物的目的，并加入到水相混合溶解。如果需要传递的活性成分或药物是水溶性的，它(们)就可以添加到水相，混合溶解。

步骤(3)中，油相中使用的成分包括天然或人工合成的，适合消费者使用的任何油脂，包括但不限于甘油单酯，甘油双酯，甘油三酯，脂肪酸，如油酸，亚油酸，棕榈酸，硬脂酸等的酯，以及丙二醇或其他多元醇酯，醚等。在某些例子中，油是短链，中链或长链甘油三酯。在某些例子中，油就是中链甘油三酯(MCT)。在某些实例中，MCT是三辛酸甘油酯。优选的，油相包含玉米油，燕麦油和三辛酸甘油三酯。油的用量要足以溶解所有油溶性成分。

油相在35至65℃之间制备，所有的油溶性成分都可以溶解在油相中。优选的，可以添加助溶剂如丙二醇或甘油到油相中，但不能导致任何有效成分的降解。所需的油相防腐剂，如甲基苯甲酸酯和尼泊金丙酯，可以加入油相中。需要的表面活性剂，如磷脂等可以溶解在油相。在某些实施案例中，反应容器需要密闭，以防止成分的蒸发，或通过其它条件最大限度地减少蒸发。在某些实例里，蒸发量是没有影响的，因而反应容器并不一定必须密封。

步骤(4)中，水相加入油相或油相加入水相都可以，混合速度要足以达到乳化效果，但不得导致任何有效成分的降解等。乳液混合的步骤可以包括剪切，也可以只是轻微的混合。在某些实施案例中，乳化一定要剪切混合。乳液通常保持在较低温度，优选的，为40摄氏度。

综上所述，采用本发明方法制备的黏膜给药配方中含有具有黏膜胶粘或黏膜穿透属性的组分，无论是通过口腔黏膜、鼻黏膜或阴道黏膜等方式给药，一接触到黏膜表面，就会胶粘和/或嵌入到黏膜表面，让相关成分渗透黏膜，从而实现将需要传递的物质传递进入循环系统，达到治疗与防治的目的。本配方与其他药物载体相比，可增加水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度、粒径小且均匀，使被包容的物质高度分散有利于吸收，大大提高药物体内F，药物被包埋在微乳中吸附、偶联在微乳表面延缓药物释放。本发明的配方使用方便、用药起效快，使用过程无毒无刺激，且医疗成本和副作用显著降低，非常适合医药上广泛使用。

具体实施方式

现结合实施例对本发明做进一步详细描述：

实施例1蛋白水解物的制备

甲：10克乳铁蛋白溶解于纯净水90克，然后用1M盐酸调整溶液的pH值到2，由此产生的溶液加热到120℃，酸水解，水解1小时，然后冷却，再用1M的氢氧化钠调节pH至8.5，过滤，得10％的乳铁蛋白水解物(净重10克水解物)的溶液约100克。

乙：10克的乳铁蛋白溶解于纯净水90克，由此产生的溶液用1M的盐酸调整pH值至2，然后加热到100℃水解6小时。水解液冷却，再用1M的氢氧化钠调节pH至8.5，过滤，得到10％的乳铁蛋白水解物(净重10克水解物)约100克。

丙：10克的乳铁蛋白溶解于纯净水90克，由此产生的水溶液用2M柠檬酸调整pH值至2.5，然后加入0.3克猪胃蛋白酶(10,000单位/克蛋白质)，均匀混合，温度维持在37℃。水解3小时后加热到80℃，10分钟后冷却，用1M氢氧化钠溶液调节pH至8.5，过滤，得约100克的乳铁蛋白水解液。

丁：60g的乳铁蛋白粉溶解于纯净水240克。以柠檬酸将溶液的pH值调整到pH2，将3克猪胃蛋白酶(10,000单位/克蛋白质)加入溶液中，搅拌并保持在37℃。反应1小时后用1M的氢氧化钠中和，由此产生的反应混合物加热到80℃。10分钟后冷却，并用1M氢氧化钠调节pH至8.3，过滤，得约300克的乳铁蛋白水解液。

戊：10克粉状乳铁蛋白加入纯净水90克。将此溶液用1M氢氧化钠调整pH值至6。然后往此溶液中加入胰蛋白酶2克，搅拌并保持在45℃，反应4个小时。再将反应混合物加热到80℃，冷却10分钟后再用1M氢氧化钠调节pH至8.5，过滤，得约100克的乳铁蛋白水解液。

实施例2：艾塞那肽配方制备

该配方共0.5公斤按如下表1制备：

表1：

成分	g/批次	％
			MCT(浙江建德千岛精细化工实业有限公司)(油)	65	13.00
玉米油(油)	39.9	7.97
			丙二醇(油相)	53.2	10.64
山梨酸钾(水相)	0.7	0.14
			苯甲酸钠(水相)	0.7	0.14
羟基苯甲酸甲酯(油)	0.7	0.14
			尼泊金丙酯(油)	0.7	0.14
卵磷脂(94％，油相)	48	9.60
			吐温80(水相)	66.6	13.32
苯甲醇	3.3	0.66
			艾塞那肽(深圳豪地华拓生化科技有限公司)	0.025	0.01
乳铁蛋白水解物溶液(见例1丁)	221.2	44.24
			总合	500.0	100.0

水相：准确称取适当数量的乳铁蛋白水解物溶液，山梨酸钾，苯甲酸钠，吐温-80加入500毫升烧杯中用高速搅拌机搅拌溶解。保持pH值在8.3，温度25到30℃，最后加入艾塞那肽，进一步混合水相。

油相：在1000毫升耐热烧杯中加入准确称重的适当数量的玉米油，MCT，卵磷脂，丙二醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯甲醇进行混合，加热到55至60℃。

乳化：在40℃以下将油相加入水相，混合，乳化。冷却乳液，加入更多的水，使总批次的重量到500克。乳液剪切在2000转，约40℃进行，直到它开始变粘稠，然后自然冷却到室温得产品。

分开安置的SD大鼠(约300克)禁食过夜，16小时后灌喂艾塞那肽33微克/公斤，及本实施例中的艾塞那肽制剂0.2克，然后立即置于各自单独的空间里。对照组大鼠(300克)则用空白的制剂同样处理。食物摄入量是指24小时的摄取量。灌喂艾塞那肽的大鼠大大减少食物的摄入，与对照组相比，在24小时内减少高达50％的食物摄入量。实验组和对照组大鼠继续用艾塞那肽制剂和空白处理制剂处理。与对照组相比，持续使用艾塞那肽的大鼠体重持续下降，连续4周体重降低约10％。

实施例3混合组分配方制备

该配方共0.5公斤按如下表2制备：

表2：

油相：在以下顺序添加成分：玉米油，MCT，丙二醇，甲基及丙基苯甲酸酯和苯甲醇。混合物加热到55-60℃，在250RPM搅拌下溶解所有成分。再在55-60℃下加入卵磷脂，在250RPM搅拌下混合溶解。

水相：乳铁蛋白水解溶液，山梨酸钾，苯甲酸钠和聚山梨酯80(吐温80)混合。pH值保持在8.3。然后慢慢加热，并用搅拌棒搅拌，直到所有的吐温80溶解。温度保持在25-30℃，用1M氢氧化钠调节pH值到8.3到8.5。最后加入海沙瑞林与GHRP-6。

乳化：在40℃以下，将油相加入水相，混合，乳化。冷却乳液，加入更多的水，使总批次的重量到500克。乳液剪切在2000转，约40℃进行，直到它开始变粘稠，然后自然冷却到室温的产品。

将10头雅南猪(约25kg)分为对照组和试验组两个组处理。试验组，每天喂多肽总量160μg/kg体重，即每头猪喂10克实施例3的制剂产品。试验期为4周，期间以周为单位记录重量和采食量，到28天时结束饲养试验。空白对照组则隔天喂相等剂量的空白制剂。结果表明，试验组全期生产性能与对照组相比，喂GHRP的猪体重增重15％，而日采食量两组几乎没有区别。

本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明，因此，凡是采用本发明设计构思，做一些简单的变化或更改的设计，都落入本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种黏膜给药配方，该配方包含一个或多个具有黏膜胶粘或黏膜穿透性的蛋白水解物，所述蛋白水解物占整个配方的比重(重量比)为0.1％-80％。

2.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述配方是一种乳液，需要传递的物质溶解在乳液的油相或水相中。

3.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述需要传递的物质为一种或多种生物活性成分或药物活性成分。

4.根据权利要求1或3所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述需要传递的物质为一种或多种具有生物活性的多肽。

5.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述蛋白水解物是该水解物的部分纯化或完全纯化的水解片段。

6.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述水解物由具有黏膜胶粘或黏膜穿透性的转铁蛋白(Transferrins)或粘蛋白(Mucins)水解形成。

7.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述配方的组成还包含表面活性剂，所述表面活性剂为聚山梨酯类或卵磷脂或聚乙二醇酯或糖酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的任意一种或多种混合物。

8.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述配方的组成还包含添加剂，所述添加剂为矫味剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、渗透改性剂、防腐剂、灭菌剂、增溶剂。

9.根据权利要求1所述的黏膜给药配方，其特征在于：所述配方通过口腔、阴道、鼻腔黏膜、肺黏膜、肠黏膜给药。

10.一种权利要求1所述黏膜给药配方的制备方法，包括如下步骤：

(1)制作蛋白水解物：将一个或多个有黏膜黏胶或黏膜穿透性质的蛋白水解，得到蛋白水解物，所述水解过程为有机酸水解、无机酸水解、有机碱水解、无机碱水解或酶水解；

(2)制作水相：取步骤(1)中制得的蛋白水解物溶液，依次加入助溶剂、防腐剂、pH调节剂、表面活性剂等，保持温度65℃以下，PH值范围为8-14，并搅拌溶解；

(3)制作油相：依次添加助溶剂、防腐剂至油中，保持温度35-65℃并搅拌溶解；

将所述生物活性物质或药物活性物质溶入水相或者油相中，并进一步混合；

(4)制备乳化液：将水相和油相混合，并以100RPM-10万RPM的转速混合至产生乳化效果。

(5)干燥：将步骤(4)的乳化液干燥减少水分含量，并加入药用辅料，或先加入药用辅料再干燥减少水分含量，然后制备成胶囊剂或喷剂或粉末剂或片剂。