KR20070001876A - 주사가능한 지속된 약물 전달 비히클로서의 계면활성제계겔 - Google Patents

주사가능한 지속된 약물 전달 비히클로서의 계면활성제계겔 Download PDF

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스탄 람
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Abstract

본 발명은 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서, 친수성 환경에 노출되는 경우 계면활성제와 용매는 점성 겔을 형성하고, 유익제는 겔에 분산되거나 용해된다. 다른 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서, 계면활성제, 용매 및 친수성 매질은 점성 겔을 형성하고, 유익제는 겔에 분산되거나 용해된다.
유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물, 점성 겔

Description

주사가능한 지속된 약물 전달 비히클로서의 계면활성제계 겔{Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본원에 참조로서 인용된 2003년 11월 14일에 허여된 미국 가출원 제60/519,989호 및 2004년 11월 10일에 허여된 미국 특허 출원 제10/...,...,호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서, 조성물은 친수성 환경, 예를 들면, 물, 체액 또는 체조직에 노출되는 경우 점성 겔을 형성한다.
발명의 배경
이식가능하거나 주사가능한 중합체성 약물 전달 비히클은 많은 결점이 있고, 유익제의 지속된 전달 방법은 이상적이지 못한 것으로 증명된다. 열가소성 또는 열경화성 생물분해성 중합체를 사용하는 이식가능한 약물 전달 시스템은 약물을 중 합체로 도입하고, 혼합물을, 예를 들면, 원통, 원반 또는 섬유로 형성시켜 체외에서 형성되어야 한다. 이어서, 이식은 주입을 통해 체내로 삽입되어야 한다.
이식가능한 약물 전달 시스템에 요구되는 주입을 피하는 하나의 방법은 체내로 방출될 수 있는 활성제를 포함하는 작은 입자, 미세구 또는 미세캡슐의 주입이다. 이러한 물질이 시린지로 체내로 주입될 수 있지만, 입자 특성 때문에 임의의 인공보철에 필요한 구조적 완전함을 갖는 연속적인 필름 또는 고체 이식물을 형성하지 못한다. 또한, 미세입자의 표면이 넓은 경우, 주사시 대량의 초기 약물이 종종 방출된다. 또한, 단백질 및 DNA-계 약물은 캡슐화 공정 동안 종종 조악한 용매 및 극한의 온도가 사용되기 때문에 열화된다. 미세입자의 주입은 또한 2-단계 공정에 관련되고, 여기서, 미세입자는 투여시 재구성되어야 한다.
주사가능한 이식물에서 사용되는 중합체 조성물은 종종 수성 체액에서 매우 또는 비교적 용해성이어서 이식 위치에서 신속한 중합체의 고형화를 촉진시키고, 이식물로부터 약물의 확산을 촉진시키는 용매/가소제를 사용한다. 이들 용매의 속방출은 종종 중합체 조성물로부터 유익제의 초기 방출을 야기하고, 특히 유익제가 용매에 용해성인 경우, 용매가 체액으로 신속하게 분산된다. 이러한 방출은 전부가 아니더라도 유익제의 상당량이 종종 매우 단시간, 예를 들면, 수시간 또는 1 또는 2일 동안 방출되게 한다.
미세입자 및 겔에 관련된 "방출(burst)" 효과는 지속된 전달이 바람직한 경우 즉, 일주일 또는 1개월 이상의 기간 동안의 유익제의 전달이 바람직한 경우, 또는 협소한 치료학적 기간이고, 과량의 유익제 방출이 치료될 피험자에 나쁜 영향을 미칠 수 있는 경우, 또는 치료될 환자의 체내에서 자연발생되는 유익제, 예를 들면, 호르몬 등의 매일 프로파일을 모방할 필요가 있는 경우의 환경에서 특히 허용되지 않을 수 있다. 이러한 경우, 통상적인 용매계 조성물 및 미세입자가 약물 방출되는 것이 통상적이고, 여기서 조성물에 포함된 약물 30 내지 75%가 초기 주입한지 1일 이내에 방출된다.
또한, 체액의 신속한 흡수는 중합체 침전을 생성하여 경화된 이식물 또는 경화된 피부를 갖는 이식물을 야기하여 내부 공간 및 대부분의 중합체 내부가 체액과 접촉되는 것을 제한된다. 약물은 이러한 중합체성 데포트에서 시간 경과에 따라 매우 느리게 확산되지만, 체액에서 데포트 내부로 서서히 접근하면 이식된 중합체가 완전히 생분해되는데 상당히 오랜 시간을 걸리고, 이는 일생 동안의 만성 치료에 바람직하지 않다.
당해 기술분야에서 이식가능한 또는 주사가능한 중합체성 약물 전달 비히클에서 발생되는 이러한 문제를 극복하는 유익제의 지속된 전달을 허용하는 조성물 및 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 초기 약물 방출이 최소화된 지속된 약물 전달 비히클로서 작용하는 비-중합체성, 용이하게 주사가능한, 생체친화성 및 생물분해성 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하는 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 주사가능한 조성물에 관한 것이고, 친수성 환경에 노출되는 경우, 유익제가 분산되거나 용해되어 계면활성제 및 용매는 유익제가 분산되거나 용해되는 점성 겔을 형성한다. 본 발명의 다른 양태는 계면활성제, 용매 및 유익제을 포함하는 주사가능한 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에게 지속된 시간 동안 유익제를 전달하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 수성 체액에 노출되는 경우, 계면활성제 및 용매는 유익제가 분산되거나 용해되는 점성 겔을 형성한다.
특정 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제을 포함하는 유익제의 지속적인 전달을 위한 조성물에 관한 것이고, 여기서, 계면활성제, 용매 및 친수성 매질은 점성 겔을 형성하고, 유익제는 겔에 분산되거나 용해된다. 본 발명의 다른 양태는 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 지속된 시간 동안 환자에게 유익제를 전달하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서, 계면활성제, 용매 및 친수성 매질은 점성 겔을 형성하고, 유익제는 겔에 분산되거나 용해된다.
도 1은 다양한 용매 및 계면활성제를 포함하는 몇몇의 리소자임 제형에서 수득된 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다.
실시되는 양태의 상세한 설명
본원에 사용된 용어 "유익제"는 단독으로 또는 다른 약제학적 부형제 또는 불활성 성분과 함게 배합하여 사람 또는 동물에게 투여하는 경우, 바람직한 유익한 효과, 종종 약리학적 효과를 나타내는 임의의 제제를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "주사가능한"은 피부 또는 다른 조직으로 주입하기에 적합한 조성물을 언급한다. 주사가능한 조성물을, 예를 들면, 시린지로부터 정상 조건하에서 정상 압력하에서 또는 자동주사기로부터 승온압에서 분배할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지속된 전달" 또는 "지속된 시간 동안 전달" 및 이의 모든 변형은 일반적으로 1주 또는 그 이상의 기간 동안, 바람직하게는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 일어날 수 있는 본 발명에 따른 점성 겔로부터 유익제가 연장된 시간 동안 방출되는 것을 언급한다. 본 발명의 특정 양태에서, 본 발명에 따른 조성물을 환자에게 투여한 후 유익제의 지속된 전달을 야기한다.
본원에 사용된 구 "분산되거나 용해된"은 본 발명에 따른 조성물 중 유익제를 존재하는 모든 수단이고, 용액, 분산액, 현탁액 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 포유동물 또는 사람을 의미한다.
용어 "투여", "투여제" 및 이의 모든 변형은 본 발명의 조성물을 환자에게 도입하는 임의의 방법을 의미하고 포함한다. 투여가 치료의 목적인 경우, 투여는 예방적 또는 치료학적 목적일 수 있다. 예방적으로 제공되는 경우, 조성물은 임의의 증상 이전에 제공된다. 치료학적으로 제공되는 경우, 조성물은 증상이 발병(또는 이후에)되면 제공한다.
본원에 사용된 용어 "점성 겔"은 점도가 약 100 내지 약 200,000poise, 바람직하게는 약 500 내지 약 50,000poise인 본 발명의 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "친수성 매질"은 수성 매질, 예를 들면, 물, 식염수, 하나 이상의 완충제의 용액 또는 체액 또는 조직을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "친수성 환경"은 수성 환경, 예를 들면, 사람 및 동물의 체액 또는 조직을 의미한다.
특정 양태에서, 본 발명은 지속된 약물 전달 비히클로서 작용하고 초기 약물 방출이 최소화된 하나 이상의 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비-중합체성, 용이하게 주사가능한 생체친화성 및 생물분해성 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자에게 용매, 계면활성제 및 유익제를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 유익제를 환자에게 지속된 시간 동안 전달하기 위한 방법에 관한 것이다.
광범위한 생물학적 분자, 예를 들면, 지질을 포함하는 계면활성제는 친수성 부분 및 소수성 부분을 갖는 분자이다. 인지질을 포함하는 대부분의 지질은 단지 약간 계면활성이다. 즉, 이들 지질은 수용해도가 매우 낮고, 임계 마이셀 농도(critical micelle concenrtation; CMC)가 매우 낮다. PEG화된 지질은 분자량이 약 1000 내지 약 50,000의 범위인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 공유결합되어 유도된 지질이다. PEG화된 지질 및 PEG화된 인지질은 친양쪽성, 높은 계면활성이고, CMC 및 용해도가 통상적인 지질에 비해 매우 높다. 용매 및 물의 존재하에 매우 높은 농도의 PEG화된 지질 및 인지질은 다양한 안정한 겔 상을 형성한다.
물 또는 소수성 용매 중에 용해되는 경우, PEG화된 인지질을 포함하는 계면활성제가 자가-응집하여 다양한 미세구조, 예를 들면, 마이셀, 소포, 층판, 원반 등을 형성하여 혼합 유리 에너지를 최소화한다. 계면활성제의 친수성-소수성 균형(HLB), 계면활성제 농도, 염 농도, 용매의 특성 및 온도를 포함하는 수성 매질의 특성에 좌우되어, 이들 삼원 시스템은 착체 상 거동을 나타낸다. 낮은 계면활성제 농도에서, 막대-유사 마이셀 상은 점탄성 용액을 야기할 수 있다. 높은 계면활성제 농도에서, 입방 상, 농축된 마이셀 상, 6각 상 및 수개의 이중연속 상은 전부 겔-유사 구조 상을 형성할 수 있다.
계면활성제는 계면활성제, 소수성 용매 및 친수성 매질을 포함하는 삼원 시스템 중 겔-유사 액정 상을 형성할 수 있다. 이러한 겔 상은 다양한 온도에서 상 다이어그램의 거대 분획, 즉, 대규모 조성 범위로 확장할 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 계면활성제, 소수성 용매 및 소수성 매질와 혼합하거나 소수성 용매 및 계면활성제를 예비혼합한 다음, 혼합물을 친수성 환경으로, 예를 들면, 피하 또는 근육내로 투여하여 동일계내에서 겔을 형성시켜 겔 상을 성취할 수 있다. 둘 다의 방법은 치료를 위한 데포트 전달 플랫폼으로 비경구 용도로 사용될 수 있고, 전자는 국소 약물 전달 플랫폼으로서 적용될 수 있다.
특성 양태에서, 본 발명은 계면활성제 및 용매로부터 유익제가 실질적으로 완전히 용해되거나 분산된 점성 겔로서 형성되는 조성물을 환자에게 투여하여 유익제를 환자에게 전신 또는 국부 투여하는 방법에 관한 것이다. 유익제를 환자에게 연장된 시간 동안 방출하고, 이에 따라, 유익제의 조절된 방출 및 이후 지속된 방출로 유익제를 전달한다.
본 발명은 추가로 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물에 관한 것이 고, 여기서, 겔-유사 액정 상을 하나 이상의 계면활성제 및 용매에 의해 친수성 매질의 존재하에 또는 친수성 환경에서 형성하고, 유익제는 겔에서 실질적으로 용해되거나 분산된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 겔을 형성하기에 충분히 높은 점도를 갖지만 정상 저장하에서 및 전달 온도에서 시린지 또는 자동주사기를 통해서 가공성 및 주사가능성이 충분히 낮은 점도를 갖는 액정 상으로 존재한다.
특성 양태에서, 본 발명은 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하는 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다. 조성물을 친수성 환경에 노출시키는 경우, 점성 겔이 유익제가 용해되거나 분산되어 형성된다. 본 발명의 다른 양태는 환자에게 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유익제를 환자에게 지속된 시간 동안 전달하는 방법에 관한 것이다. 수성 체액을 조성물로 확산시키는 경우, 유익제가 용해되거나 분산된 점성 겔이 형성된다. 이어서, 유익제는 점성 겔로부터 지속된 시간 동안 방출된다.
다른 측면에서, 본 발명은 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하는 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물에 관한 것이고, 여기서, 계면활성제, 용매 및 친수성 매질은 유익제가 용해되거나 분산된 점성 겔을 형성한다. 본 발명의 다른 양태는 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 지속된 시간 동안 환자에게 유익제를 전달하는 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 점성 겔을 형성하고, 주사 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 적합한 계면활성제는, 예를 들면, 이온성 계면활성제(하나 이상의 이온화된 잔기를 포함함) 및 비이온성 계면활성제(이온화된 그룹을 포함하지 않음)를 포함한다. 이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 지방산 및 지방산의 염(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트); 스테롤산 및 이의 염(예를 들면, 콜레이트 및 데옥시콜레이트); 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 알킬 트리메틸 및 에틸 암모늄 브로마이드(예를 들면, 세틸 트리에틸 암모늄 브로마이드(CTAB 및 C16TAB); 양쪽성 계면활성제, 예를 들면, 리소지질(예를 들면, 리소포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민) 및 CHAPS; 및 쯔비터제, 예를 들면, ZwittergentR 3-14를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 비이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 지방 알콜, 즉, 화학식 CH3(CH2)nC(H)OH의 알콜(여기서, n은 6 이상이다), 예를 들면, 라우릴, 세틸 및 스테아릴 알콜; 지방 당, 예를 들면, 옥틸 글루코사이드 및 디기토닌; 루브롤, 예를 들면, LubrolR PX; 트리톤, 예를 들면, TRITONR X-100; 노니덴트, 예를 들면, Nonident P-40; 소르비탄 지방산 에스테르(제품명: SPANSR), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(제품명: TWEENR), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(제품명: MYRJR), 폴리옥시에틸렌 스테로 이달 에스테르, 폴리옥시프로필렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 스테로이달 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르(제품명: BRIJR), 폴리글리콜 에테르(제품명: TERGITOLR) 등을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르, 프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 음이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 장쇄 알킬 설포네이트, 카복실레이트 및 설페이트 뿐만 아니라, 알킬 아릴 설포네이트 등을 포함한다. 바람직한 음이온성 계면활성제는 나트륨 도데실 설페이트, 디알킬 나트륨(예를 들면, 나트륨 비스-(2-에틸헥실)-설포석시네이트), 나트륨 7-에틸-2-메틸-4-도데실 설페이트 및 나트륨 도데실벤젠 설포네이트이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 양이온성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 장쇄 아민 염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 클로라이드 등이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 양쪽성 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카복실레이트 또는 포스페이트 그룹을 음이온으로서 포함하고, 아미노 또는 4급 암모늄 잔기를 양이온으로서 포함하는 화합물을 포함한다. 이들은, 예를 들면, 다양한 폴리펩타이드, 단백질, 알킬 베타인 및 천연 인지질, 예를 들면, 리소레시틴 및 리소세팔린을 포함한다.
바람직한 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인지질, PEG화된 인지질, PEG화된 지질, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 에톡시화된 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 에톡시화된 에테르, 에톡시화된 피마자유, 비타민 E-TPGS(D-α-토코페릴 PEG 1000 석시네이트), 스핑고리피드, 글리코리피드, 리소포스포리피드, 지방산, 담즙 염, 에톡시화된 글리세라이드, 에톡시화된 지방 알콜 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 PEG화된 지질은, 예를 들면, PEG-DSPE(디스테아로일포스파티딜에탄올아민에 접합된 폴리에틸렌글리콜), mPEG-DS(디스테아로일에 접합된 메틸에테르-폴리에틸렌글리콜) 및 PEG-세라미드를 포함한다.
본 발명의 특정 양태의 조성물 및 방법에서 계면활성제로 사용되는 지질 및 인지질은 PEG를 제외한 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리하이드록시프로필옥사졸린, 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸-아크릴아미드, 폴리하이드록시프로필메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸아크릴레이트, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아스파르트아미드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체, 상기한 중합체의 공중합체 및 이의 혼합물에 접합될 수 있다. 따라서, 상기한 중합체에 접합된 지질 및 인지질은 본 발명의 특정 양태의 방법 및 조성물에서 계면활성제로서 사용할 수 있 다.
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 총 중량을 기준으로 계면활성제 약 5 내지 약 80%를 포함한다. 보다 바람직한 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 총 중량을 기준으로 계면활성제 약 10 내지 약 70%를 포함한다. 보다 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 총 중량을 기준으로 계면활성제 약 15 내지 약 60%를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 친수성, 비양성자성 및 소수성 용매를 포함한다. 바람직한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, 라우릴 락테이트, 벤질 알콜, 라우릴 알콜, 글리코푸롤, 에탄올, 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리글리세라이드, 알킬트리글리세라이드, 디글리세라이드, 참기름, 땅콩유, 피마자유, 올리브유, 면실유, 퍼플루오로카본, N-메틸-피롤리돈, DMSO, 글리세롤, 올레산, 글리코푸롤, 라우릴 락테이트, 퍼플루오로카본, 프로필렌 카보네이트 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 총 중량을 기준으로 용매 약 20 내지 약 95%를 포함한다. 보다 바람직한 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 총 중량을 기준으로 용매 약 30 내지 약 90%를 포함한다. 보다 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 총 중량을 기준으로 용매 약 40 내지 약 55%를 포함한다 .
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 적합한 유익제는 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 달성할 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 악영향을 미칠지 않 는 약제학적으로 허용되는 담체 및 추가 성분, 예를 들면, 항산화제, 안정화제, 침투 증진제 등과 임의로 배합한 임의의 생리학적 또는 활성 물질을 포함한다. 유익제는 약물 제제, 약제, 비타민, 영양물 등을 포함할 수 있다. 이러한 조건을 만족하는 제제는 저분자량 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전 물질, 영양소, 비타민, 식품, 피임제, 영상 제제(imaging agent), 출산 억제제 및 출산 촉진제가 포함된다. 바람직한 유익제는, 예를 들면, 단백질, 펩타이드, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백, 폴리삭카라이드, 글리코프로테인, 지단백, 폴리펩타이드, 소분자, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 진통제, 국부 마취제, 항생제, 항염증성 코르티코스테로이드, 항균제, 조영제, 예를 들면, Gd- DTPA(가돌리늄(III) 디에틸트리아민펜타아세트산), 가도디아미드, 가도테리돌, Gd-DTPA-표지된 알부민, Gd-DTPA-표지된 덱스트란 및 크롬-표지된 적혈구, 안약 및 화학요법제가 포함된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있는 유익제는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격 근육, 심혈관 시스템, 평활근, 혈액 순환 시스템, 시놉틱 사이트(synoptic site), 신경효과 접합부, 내분비 및 호르몬 시스템, 면역 시스템, 생식 시스템, 골격 시스템, 오타코이드 시스템, 소화 및 배설 시스템, 히스타민 시스템 및 중추 신경 시스템에 작용하는 약물을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있는 유익제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프 로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카핀 하이드로클로라이드, 아토르핀 설페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로아미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포닌 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 펜옥시벤즈아민, 티에틸페르진 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루오르페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라즈아미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메토아손 및 이의 유도체(예: 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-δ-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올-3-메틸에테르, 프레니솔론, 7-α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노레틴드론, 노레티스테론, 노레티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 제1철 락테이트, 빈카민, 디아제팜, 펜옥시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 만 돌, 쿠안벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에날리프릴, 에날라프릴라트, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 미자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민)가 포함된다. 추가의 예로 단백질 및 펩타이드가 있으며, 여기에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 골 형태형성 단백질, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 티로이드 자극 호르몬, 파라티로이드 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 코리오닉 고나도프트로핀, 고나드로트로핀 방출 호르몬, 소의 소마토트로핀, 돼지의 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(이로써 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 교감 인터페론을 포함함), 인터루킨, 성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 및 이의 유도체, 예를 들면, 메티온-사람 성장 호르몬 및 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 소의 성장 호르몬 및 돼지의 성장 호르몬), 출산 억제제(예: 프로스타글란딘), 출산 촉진제, 성장 인자(예를 들면, 인슐린 유사 성장 인자), 응고 인자, 사람의 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 동족체와 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염 또는, 이들의 동족체 또는 유도체가 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 또한 전신 부작용을 최소화하거나 예방하기 위한 이러한 제제의 국부 적용을 위한 화학요법제의 적용을 발견하였다. 몇몇의 양태에서, 화학요법제를 포함하는 본 발명의 겔은 종양 조직으로 임의의 시간 동안 화학요법제의 지속된 전달하기 위해 직접적으로 주입된다. 몇몇의 양태에서, 특히 종양 절제 후, 겔은 수득한 공동으로 직접적으로 이식하거나, 피복물로서 잔여 조직을 적용할 수 있다. 겔이 수술 후에 이식된 양태에서, 겔은 직경이 가는 바늘을 통해 통과되지 않기 때문에, 점성이 보다 높은 겔을 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 양태의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 대표적인 화학요법제는, 예를 들면, 종양 유전자의 전이 또는 모사를 억제하는 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캅프토테신, 에토사이드, 사이토긴, 리보자임, 인터페론, 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 서열, 상기 물질의 작용성 유도체 및, 예를 들면, 본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허 제5,651,986호에 기재된 일반적으로 공지된 화학요법제를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 조성물 및 방법은 특히 수용성 화학요법제, 예를 들면, 시스플라틴 및 카보플라틴 및 파클리탁셀의 수용성 유도체의 지속된 전달에 사용된다. 방출 효과를 최소화하는 본 발명의 특정 양태의 특징은 모든 종류의 수용성 유익제를 투여하는데 특히 유리하지만, 특히 이러한 화합물은 임상적으로 유용하고, 유효하지만 불리한 부작용이 있다.
상기 언급하지 않은 범위까지, 전문이 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,242,910호에 기재된 유익제를 또한 본 발명의 특정 양태의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.
중요하게는, 미세캡슐화되거나 미세구로 가공되기 어려운 바이러스 및 비바 이러스 둘다의 벡터로 혼입되는 효소 리소자임 및 DNA로 예시되는 물질, 예를 들면, 단백질을, 고온에 노출되어 열화되거나, 다른 가공 기술에서 종종 존재하는 용매의 변성없이 본 발명의 조성물로 혼입될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 유익제는, 예를 들면, 건조 밀링, 습윤 밀링, 미세화, 동결건조, 분무 건조, 분무 동결건조, 균질화 또는 초임계 미세화를 통해 입자로 제형화된다. 본 발명의 몇몇의 양태에서, 입자를 피복하여 유익제의 방출을 추가로 조절한다. 본 발명의 특정 양태에서, 유익제의 입자는 안정화제, 예를 들면, 수크로스, 트레할로스, 만니톨 및 글리신; 완충제, 예를 들면, 포스페이트, 히스티딘 및 석시네이트; 또는 항산화제, 예를 들면, 비타민 E 또는 메티오닌을 포함한다. 본 발명의 몇몇의 양태에서, 유익제의 입자는 하나 이상의 안정화제, 완충제, 항산화제 또는 이의 배합물을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 유익제의 입자는 다른 분자, 예를 들면, 아연 염 또는 하나 이상의 중합체와 착화되어 안정화될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 유익제는 통상적으로 평균 입자 크기가 약 0.1 내지 약 200㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 125㎛, 종종 약 2 내지 약 100㎛인 입자의 형태로 계면활성제, 용매 및 친수성 매질로부터 형성된 점성 겔에 혼입된다.
계면활성제, 용매 및 친수성 매질로부터 형성된 점성 겔 중 유익제의 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위해, 임의의 통상적인 낮은 전단 장치, 예를 들면, 이중 유성 믹서(double planetary mixer)를 사용할 수 있다. 이러한 방법에 서, 유익제의 효율적인 분배는 실질적으로 유익제를 열화시키지 않고 수행될 수 있다.
바람직한 양태에서, 유익제는 본 발명의 조성물에 통상적으로 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 5 내지 약 40%, 종종 약 10 내지 약 30%의 양으로 용해되거나 분산된다. 조성물에 존재하는 유익제의 양에 좌우되어 상이한 방출 프로파일 및 방출 지수가 수득될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 유익제의 방출 속도 및 적재는 의도된 지속된 전달 기간 동안 유익제가 치료학적으로 유효하게 전달되도록 조절된다. 바람직하게는, 유익제는 물 중 유익제의 포화 농도 이상의 농도로 겔 중에 존재한다. 유익제의 방출 속도는 특정 환경에 좌우되고, 예를 들면, 투여되는 특정 유익제, 1일 약 0.1㎍에서 약 100㎎, 바람직하게는 1일 약 10㎍에서 약 10㎎의 순서의 방출 속도로 약 7 내지 약 90일의 기간 동안 수득할 수 있다. 보다 많은 양의 유익제는 단기간에 전달되어야 하는 경우 전달될 수 있다. 일반적으로 보다 높은 방출 속도는 다량의 방출이 허용되는 경우 가능하다. 또한, 유익제의 투여는 이식되거나 주사된 조성물의 용적을 조절하여 조절될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 친수성 매질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 식염수, 하나 이상의 완충제의 용액, 체액 또는 체조직을 포함한다. 친수성 환경은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수성 환경, 예를 들면, 사람 또는 동물의 체액 또는 체조직을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 조성물은 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하고, 조성물은 총 중량을 기준으로 친수성 매질 약 0.1 내지 약 10%를 포함한다. 보다 바람직한 특정 양태에서, 이러한 조성물은 총 중량을 기준으로 친수성 매질 약 0.1 내지 약 2%를 포함한다. 보다 더 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은 총 중량을 기준으로 친수성 매질 약 0.1 내지 약 0.5%를 포함한다.
특정 양태에서, 다른 성분은 이러한 추가 성분이 바람직하거나 조성물에 유용한 특성을 제공하는 정도까지 본 발명의 조성물에 존재할 수 있고, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 습도 제제(hydroscopic agent), 안정화제, 완충제, 기공형성제, 증점제 및 기타 물질이다. 조성물이 펩타이드 또는 수성 환경에서 용해되거나 용해되지 않는 단백질을 포함하는 경우, 예를 들면, 조성물 중에 안정화제일 수 있는 용해도 조절제를 포함하는 것이 매우 바람직할 수 있다. 다양한 용해도 조절제는, 예를 들면, 전문이 본원의 참조로서 인용된 미국 특허 제5,654,010호 및 제5,656,297호에 기재되어 있다. hGH의 경우, 예를 들면, 2가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 임의의 양으로 포함하는 것이 바람직하다. 유익제와 착체를 형성하거나 유익제와 함께 조합되어 안정화되거나 조절된 방출 효과를 갖는 용해도 조절제 및 안정화제의 예는 금속 양이온, 바람직하게는 2가 금속 양이온을 포함하고, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 설페이트, 아연 아세테이트, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 다른 제산제 등으로서 조성물에 존재한다. 사용되는 이러한 제제의 양은 형성된 착체의 특성, 임의의 경우, 또는 유익제와 제제 사이의 조합물의 특성에 따라 좌우될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 용해도 조절제 또는 안정화제 대 유익제의 몰 비는 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1로 통상적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 거대분자, 예를 들면, 동결건조보호제, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트레할로스, 수크로스 및 글리신을 안정화시키는 제제를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명의 조성물은 완충제, 예를 들면, 포스페이트, 석시네이트, 히스티딘 및 아세테이트를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 추가의 계면활성제, 예를 들면, Tween 20을 포함한다.
특정 양태에서, 증점제는 본 발명의 조성물에 분산되거나 용해되어 조성물의 점도를 증가시켜 조성물의 안정성을 수득한다. 증점제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록실 에틸 전분, 폴리-락타이드-글리콜산, 폴리 카프로락톤-LA-GA 공중합체를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 총 중량을 기준으로 증점제 약 0.1 내지 약 5%를 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 이식 또는 주사 전에 매우 점성이다. 조성물의 점성은 조성물 중에 추가의 계면활성제를 분산시키거나 용해시켜 감소시킬 수 있고, 조성물을 바늘을 통해 통과시키기에 충분한 점도로 감소시킬 수 있다. 또한, 기공 형성제 및 유익제의 용해도 조절제는 통상적인 약제학적 부형제 및 본 발명의 특정 양태의 조성물의 유익한 측면을 변화시키지 않는 다른 첨가제와 함께 조성물에 가하여 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 점성 겔로서 형성되기 때 문에, 전달 방법이 종종 바람직하더라도 조성물의 투여 수단은 주사에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 외과적 이식에 의해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 피부 또는 다른 조직에 국소적으로 적용될 수 있다. 조성물이 방치된(leave-behind) 제품으로 투여되는 경우, 이들은 외과 수술을 완료한 후 존재하는 체강으로 맞추어 형성할 수 있거나, 유동성 겔로서 브러슁(brushing)하거나 팔레팅(palleting)하여 겔을 잔여 조직 또는 뼈로 적용할 수 있다. 이러한 적용은 주사가능한 조성물에 통상적으로 존재하는 상기 농도로 겔 형태의 유익제의 적재를 허용할 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 상처 치료, 뼈 손상 및 다른 구조적 지지 목적에 사용될 수 있는 유익제를 포함하지 않는 조성물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 특정한 바람직한 조성물은 총 중량을 기준으로 계면활성제 5 내지 80%, 용매 20 내지 95% 및 유익제 1 내지 50%를 포함한다. 다른 양태에서, 바람직한 본 발명의 조성물은 총 중량을 기준으로 계면활성제 5 내지 80%, 용매 20 내지 95%, 친수성 매질 0.1 내지 10% 및 유익제 1 내지 50%를 포함한다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 양태의 예시이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예 1: 리소자임을 지속적으로 전달하기 위한 조성물의 제조
샘플 제조
4개의 시험 샘플 및 2개의 대조용 샘플을 다음과 같이 제조한다. 각각의 샘플에 대해, 하기 표에 기재된 중량 비로 계면활성제 및 용매를 20ml 신틸레이션 바이알에서 혼합한다. 각각의 샘플에서 계면활성제 및 용매의 총 량은 약 5g이다. 이어서, 샘플을 키엔스 하이브리드 믹서(Keyence Hybrid mixer)를 사용하여 10분 동안 혼합한다. 이어서, 리소자임(17970u/mgDW, 제조원: Worthington)을 건조 박스에서 각각의 바이알에 혼합물의 점도가 샘플이 방출 세포에 적재되기에 충분한 수준으로 증가할 때까지 가한 다음, 리소자임 약 1g을 각각의 샘플에 가하여 수득한다. 바이알을 단단히 밀봉하고, 키엔스 믹서에서 1분 동안 둔다. 이어서, 바이알을 균질한 혼합물이 수득될 때까지 오버헤드(overhead mixer)를 사용하여 교반한다. 맑은 겔 상을 하이드로겔 제형에 대해 수득한다(플루로닉(Pluronic) F127/물/부탄올)
샘플 제형(mg) 리소자임(mg) 리소자임(중량%)
플루로닉 F127/물/부탄올(18/72/10) 4.1682 0.8668 20.80
역 플루로닉 31Rl/벤질 벤조에이트(80/20) 5.1432 0.8557 16.64
플루로닉 L62/벤질 벤조에이트(80/20) 3.8020 0.8205 21.58
폴리소르베이트 80/벤질 벤조에이트(80/20) 5.5760 1.3730 24.62
폴리비닐피롤리돈/벤질 벤조에이트(50/50): 속방출 대조군 4.1008 1.0001 24.39
2wt% 플루로닉 F68 데포트를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)/벤질 벤조에이트(25/75): 조절된 방출 대조군 4.5522 1.0458 22.97
시험관내 방출 실험
샘플을 500mg 시험관내 방출 세포로 적재한다. 욕의 온도를 37℃에서 유지하고, pH를 7.4로 유지한다. 샘플을 1시간, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일 및 14일 후에 제거하고, HPLC를 사용하여 분석하여 단백질 농도를 측정한다. 도 1에서 나타낸 바와 같이, 14일째, 4개의 시험 샘플은 속방출 대조군 보다 느린 방출 속도를 나타내고, 또한 조절된 방출 대조군 보다 빠른 방출 속도를 나타낸다. 14일째, 역 플루로닉 31R1/벤질 벤조에이트 샘플은 시험 샘플의 가장 빠른 방출 속도를 나타내고, 플루로닉 F127/물/부탄올 샘플은 시험 샘플의 두번째로 빠른 방출 속도를 나타내고, 플루로닉 L64/벤질 벤조에이트 샘플은 시험 샘플의 세번째로 빠른 방출 속도를 나타내고, 폴리소르베이트 80/벤질 벤조에이트는 시험 샘플의 가장 느린 방출 속도를 나타낸다.
실시예 2: 사람 성장 호르몬을 지속적으로 전달하기 위한 조성물의 제조
재조합형 사람 성장 호르몬의 입자를 재조합형 사람 성장 호르몬, 수크로스, 글리신 및 포스페이트를 하기한 양으로 동결건조시키고, 입자 크기를 감소시키고, 사이징하거나/하고 분무 건조시켜 제조한다. 이어서, 겔을 폴리소르베이트 20 및 벤질 벤조에이트(하기 나타낸 양)를 이중 유성 믹서에서 혼합하여 폴리소르베이트가 벤질 벤조에이트에 용해될 때까지 제조한다. 하기한 양의 폴리비닐피롤리돈을 폴리소르베이트 20/벤질 벤조에이트 혼합물에 서서히 가하면 점성 겔이 형성된다. 이어서, 사람 성장 호르몬 입자를 겔로 서서히 분산시켜 투여형을 형성한다.
성분 기능 조성 범위
폴리소르베이트 20 계면활성제 9.9 내지 69.9%
벤질 벤조에이트 용매 9.9 내지 69.9%
폴리비닐피롤리돈(PVP) 증점제 0.1 내지 1.0%
사람 성장 호르몬 치료제 10%
수크로스/글리신 안정화제 8%
포스페이트 완충제 2%
실시예 3: 리소자임의 지속적인 전달을 위한 조성물의 제조
총 중량이 10g인 폴리소르베이트 80(제조원: Croda) 80중량% 및 벤질 벤조에이트(제조원: Charkit) 20중량%를 포함하는 계면활성제/용매 혼합물을 20ml들이 신틸레이션 바이알에서 2성분을 오버헤드 믹서 또는 주걱(spatula)으로 혼합하여 제조한다. 리소자임 입자를 리소자임 용액을 분무 건조하여 제조하여 약 5㎛의 리소자임 입자를 수득하거나, 동결건조된 리소자임 덩어리를 분쇄하고 체질하여 약 38 내지 125㎛의 리소자임 입자를 수득한다. 1 내지 2g의 리소자임 입자를 칭량하고, 오버헤드 믹서 또는 주걱을 사용하여 계면활성제/용매 혼합물에 완전히 분산시켜 제형의 점도를 증가시킨다. 제형을 시험관내 방출 세포에 적재하고, 방출 프로파일을 수득한다.
실시예 4: 모노클로날 항체를 지속적으로 전달하기 위한 조성물의 제조
총 중량이 40g인 플루로닉 L64(제조원: BASF) 60중량% 및 벤질 벤조에이트(제조원: Charkit) 40중량%을 포함하는 혼합물을 소형 이중 유성 믹서(double-plenatary mixer)에서 제조한다. 10g의 포비돈 17pF 또는 폴리비닐피롤리돈(제조원: BASF)을 용매/계면활성제 혼합물에 가하여 제형의 점도를 증가시킨다. 폴리비닐피롤리돈을 비히클에 용해시킨다. 입자 크기가 약 5 내지 10㎛인 모노클로날 항체 입자를 분무 건조하여 제조하고, 점성 비히클에 가하고, 이중 유성 믹서를 사용하여 진공하에서 분산시켜 공기 발포체의 형성을 예방한다. 수득한 제형을 대형 HDPE 시린지로 이동시키고, 개별적인 소형 0.5ml들이 유리 시린지로 채운다.
실시예 5: 재조합형 사람 성장 호르몬을 지속적으로 전달하기 위한 조성물의 제조
총 중량이 500g인 크레모포르 ELP(제조원: BASF) 50중량% 및 피마자유(제조원: Croda) 50중량%을 포함하는 계면활성제/용매 혼합물을 대규모 이중 유성 믹서에서 제조한다. 고형 재조합형 사람 성장 호르몬(rhGH) 입자를 진공하에서 연속적으로 혼합하여 계면활성제/용매 혼합물로 균질하게 분산시킨다. 제형을 폐쇄된 시스템에서 충전된 카트리지로 이동시키고, 여기서, 개별적인 시린지 바이알을 채운다.
본원에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허원 및 공보의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (27)

  1. 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하고, 친수성 환경에 노출되면, 계면활성제 및 용매가 점성 겔을 형성하고, 유익제가 겔에 분산되거나 용해되는, 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 주사가능한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 계면활성제가 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 계면활성제가 인지질, PEG화된 인지질, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 에톡시화된 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 에톡시화된 에테르, 에톡시화된 피마자유, D-α-토코페릴 PEG 1000 석시네이트, 스핑고리피드, 글리코리피드, 리소포스포리피드, 지방산, 담즙 염, 에톡시화된 글리세라이드, 에톡시화된 지방 알콜 또는 이의 혼합물인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 계면활성제가 총 중량을 기준으로 5 내지 80% 포함되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 소수성인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 소수성 용매가 에틸 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, 라우릴 락테이트, 벤질 알콜, 라우릴 알콜, 글리코푸롤, 에탄올, 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리글리세라이드, 알킬트리글리세라이드, 디글리세라이드, 참기름, 땅콩유, 피마자유, 올리브유, 면실유, 퍼플루오로카본, N-메틸-피롤리돈, DMSO, 글리세롤, 올레산, 글리코푸롤, 라우릴 락테이트, 퍼플루오로카본, 프로필렌 카보네이트 또는 이의 혼합물인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용매가 총 중량을 기준으로 20 내지 95% 포함되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 유익제가 단백질, 펩타이드, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백, 폴리삭카라이드, 글리코프로테인, 지단백, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국부 마취제, 항생제, 소염성 코르티코스테로이드, 항균제, 조영제, 안약 또는 화학요법제인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 유익제가 총 중량을 기준으로 1 내지 50% 포함되는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 친수성 환경이 물, 식염수, 체액 또는 체조직을 포함하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 계면활성제가 총 중량을 기준으로 5 내지 80% 포함되고, 용 매가 총 중량을 기준으로 20 내지 95% 포함되고, 유익제가 총 중량을 기준으로 1 내지 50% 포함되는 조성물.
  12. 계면활성제, 용매, 친수성 매질 및 유익제를 포함하고, 계면활성제, 용매 및 친수성 매질이 점성 겔을 형성하고, 유익제가 겔에 분산되거나 용해되는, 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 계면활성제가 인지질, PEG화된 인지질, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 에톡시화된 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 에톡시화된 에테르, 에톡시화된 피마자유, 비타민 E-TPGS, 스핑고리피드, 글리코리피드, 리소포스포리피드, 지방산, 담즙 염, 에톡시화된 글리세라이드, 에톡시화된 지방 알콜 또는 이의 혼합물인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 계면활성제가 총 중량을 기준으로 5 내지 80% 포함되는 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 용매가 소수성인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 소수성 용매가 에틸 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, 라우릴 락테이트, 벤질 알콜, 라우릴 알콜, 글리코푸롤, 에탄올, 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리글리세라이드, 알킬트리글리세라이드, 디글리세라이드, 참기름, 땅콩유, 피마자유, 올리브유, 면실유, 퍼플루오로카본, 프로필렌 카보네이트, N-메틸-피롤리돈, DMSO, 글리세롤, 올레산, 글리코푸롤, 라우릴 락테이트, 퍼플루오로카본 또는 이의 혼합물인 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 소수성 용매가 총 중량을 기준으로 20 내지 95% 포함되는 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 친수성 매질이 물, 식염수, 체액 또는 체조직인 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 친수성 매질이 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10% 포함되는 조성물.
  21. 제12항에 있어서, 유익제가 단백질, 펩타이드, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백, 폴리삭카라이드, 글리코프로테인, 지단백, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국부 마취제, 항생제, 소염성 코르티코스테로이드, 항균제, 조영제, 안약 또는 화학요법제인 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 유익제가 총 중량을 기준으로 1 내지 50% 포함되는 조성물.
  23. 제12항에 있어서, 계면활성제가 총 중량을 기준으로 5 내지 80% 포함되고, 용매가 총 중량을 기준으로 20 내지 95% 포함되고, 친수성 매질이 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10% 포함되고, 유익제가 총 중량을 기준으로 1 내지 50% 포함되는 조성물.
  24. 제1항에 따른 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 유익제를 지속된 시간 동안 환자에게 전달하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 조성물이 환자에게 주사로 전달되는 방법.
  26. 제12항에 따른 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 유익제를 지속된 시간 동안 환자에게 전달하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 조성물이 주사 또는 국소적으로 환자에게 전달되는 방법.
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