CN118103030A - 可注射的高浓度药物制剂及其制造和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含一种或多于一种活性药物成分的组合物，其中所述组合物为能够使用标准的市售注射器以相对低的体积注射到动物体内的高固体浓度糊剂的形式。本发明还提供了制备这种组合物的方法，特别是在高固体浓度糊剂中包含相对高的治疗浓度高分子量活性成分(例如抗体、酶和其他蛋白质和肽)的那些组合物。本发明还提供了使用此类制剂治疗、预防和/或改善有此需要的动物包括人类的某些疾病和身体病症的方法。本发明还提供了包含本发明制剂和合适注射器的试剂盒，在一些方面，该试剂盒可以预装或预充有本发明组合物。

Description

可注射的高浓度药物制剂及其制造和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年9月9日提交的美国临时申请第63/242405号和2022年6月13日提交的美国临时申请第63/351786号的优先权，其公开内容通过引用整体并入。

关于发明人或共同发明人先前披露的声明

本文公开的一些材料在美国专利第8110209号、第8790679号和第9314424号以及美国公开申请号2017/0216529中公开。

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及药物制剂的非肠道注射，即皮内、皮下和/或肌内注射，所述药物制剂包括含有至少一种高浓度活性药物成分的药物制剂，特别是糊剂形式的药物制剂，并且提供了这种制剂、这种制剂的制造和使用方法以及包含这种制剂的试剂盒。

相关技术的描述

非肠道注射是指通过在动物的一层或多于一层皮肤或黏膜下或透过动物的一层或多于一层皮肤或黏膜注射来施用药物、药剂或疫苗。对动物(例如人类患者)的皮下或肌内区域进行常规注射。这些深层位置是目标，因为相对于浅层皮肤部位，所述组织更容易膨胀，以容纳递送大多数治疗剂所需的0.1cc(ml)至3.0cc(ml)注射体积。

一般来说，注射剂被分为不同的类别，包括(1)准备注射的溶液；(2)在注射到患者体内之前准备与溶剂混合的干燥可溶性产品(溶质)；(3)在施用前易于与合适的注射介质混合的干燥的不溶性产品；(4)准备注射的悬浮液；和(5)准备注射的乳剂。这些注射制剂的施用途径包括静脉内、皮下、皮内、肌内、脊柱内、脑池内和鞘内施用。治疗剂和所治疗的疾病或病征的性质很快决定了施用途径。然而，所需的施用途径限制了治疗制剂本身。例如，用于皮下施用的溶液需要严格注意张力调节，以避免刺激注射周围区域的神经和组织。同样，考虑到不溶性颗粒堵塞毛细血管的可能性，混悬液不能直接施用到血流中。

与其他剂型和施用途径(例如口服、透皮)相比，注射剂具有某些优点，包括立即发挥生理作用(例如通过静脉注射)、避免许多药物伴随的肠道吸收问题以及将所需剂量准确施用至患者的血流中。另一方面，注射剂的一个缺点是与某些药物活性剂相关的施用部位的疼痛和不适，以及将针头插入皮下或静脉的创伤。每次注射都会给患者带来一定程度的不适。

目前，生物药剂通常被重新配制成无菌溶液，并使用大规格针头例如18Gauge至30Gauge的针头注射到皮下或肌肉间隙中。疼痛是由针头的穿刺深度、针头的尺寸“规格”、注射的大体积以及药物从注射部位扩散出去等因素引起的。除了由于与注射相关的疼痛而导致的注射施用问题之外，目前的注射实践还存在其他缺点。例如，许多蛋白质和缓释药物需要在施用前即刻重新配制。药物的剂量可能不灵活且不准确。此外，许多制剂需要冷藏以保护药物免受物理和/或化学降解(例如水解)。此外，当前的施用系统是浪费的，因为注射装置保留了大量的药物产品。此外，为了实现所需必要剂量的递送，可注射制剂通常必须是浓缩的和稳定的。标准的注射剂以液体形式提供。以液体或冻干粉形式销售的产品需要在注射前在含水载体中重新配制。许多治疗性蛋白质和疫苗产品以干燥的固体形式制备，以提高保存时的稳定性。这些制剂在注射前在药学上可接受的介质中稀释/重新配制为溶液或悬浮液，所述药学上可接受的介质包括注射用无菌水(SWFI)、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水。

最近，已经描述了低水分悬浮液、胶体或糊剂形式的高浓度药物制剂的制备和使用(参见例如美国专利第8110209号、第8790679号和第9314424号以及美国专利公开第2017/0216529号，所有这些专利的公开内容通过引用整体并入本文)。这些制剂含有的活性药物成分的浓度比传统水溶液药物制剂中的浓度高得多。糊剂或分散在非溶剂液体(例如相对于固体而言)中的固体的两相混合物可以是用于递送药物(例如经皮施用)的有效剂型。例如，糊剂能够获得比典型溶液(例如基于水的溶液)高得多的固体(例如药物)浓度，同时还提供相对于水溶液更大的稳定性，因为糊剂中的活性成分可以以固态(例如粉末)配制。这种方法对于配制活性药物成分会特别有利，所述活性药物成分在水溶液中不太溶，或者在配制成用于递送给患者的低浓度高含水制剂时易于化学降解(例如水解)和/或物理不稳定性(例如聚集)。

糊剂是半固体剂型，在油质材料(例如油或烃基)中含有高百分比的细分散的固体(例如粉末颗粒)，具有相对较硬和较稠的稠度。实际固体含量(或固体浓度-在两种情况下都描述了制剂中的固体量，其中“固体含量”表示固体相对于制剂总重量(固体加液体)的重量百分比，而“固体浓度”表示单位体积的固体浓度(例如g/mL、mg/mL等)将主要取决于组分粉末的性质，并且可以在USP-NF定义(参见例如美国专利第8110209号、第8790679号、第9314424号和第11129940号，所有这些专利的公开内容通过引用整体并入本文)中提供的范围之下和之上。为了制备糊剂，添加到粉末中的最小流体的量必须足以包覆粉末颗粒。在理想情况下，所有粉末-粉末接触都已完全中断，每个粉末颗粒都没有与任何其他颗粒黏附/附着/聚集。然而，在实践中，许多微粉化的粉末具有很高的黏结性，尽管应用了高剪切混合技术，也不可能完全破坏所有粉末-粉末的直接接触。然后向混合物中加入其他的流体，以填充粉末颗粒之间的间隙(即空隙体积)，从而使颗粒在超过糊剂的屈服应力时能够以流体形式流动。因此，与具有较低表面积-体积比的粉末相比，具有非常低密度的粉末(即具有高表面积-体积比的粉末)将需要更大体积的流体来形成糊剂。因此，如将进一步讨论的，糊的固体含量百分比可以变化很大，并且可以取决于多种因素，包括其制备工艺(例如，非限制性实例包括冷冻干燥、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、薄膜冷冻、溶剂提取/交换、凝聚和本领域已知的其他颗粒工程技术)。

尽管是两相系统(包含分散在液体(稀释剂/非溶剂)相中的固体(颗粒)相)并因此通常属于混悬液的范畴，但糊剂在物理上不同于传统混悬液和其他具有高固体浓度的制剂如凝胶，因为组合物中颗粒物质(例如粉末)的浓度足够高，从而防止颗粒在与商业药物产品相关的贮存条件和贮存期间在流体中沉降。相对于凝胶、乳膏、泡沫和其他“半固体”药物剂型，这为糊剂提供了高稠度，使糊剂具有高黏性。

因此，这种糊剂的非肠道(例如皮内、皮下和/或肌内)递送(例如注射)可能会造成困难。特别地，当与传统水溶液相比时，这种糊剂通常具有明显更高的表观黏度，并且通常认为，如果不是不可能的话(例如，需要过度的力和/或由于例如使用大针头而导致过度疼痛)，使用传统注射器注射这种高黏度糊剂是困难的。此外，作为含有均质分散颗粒物质的液体两相混合物，这些组合物特别容易部分和/或完全堵塞递送装置，进一步限制了经皮内递送治疗糊剂的潜力。

先前已经公开了注射糊剂的方法。例如，美国专利第8790679号、第8110209号和第9314424号以及美国专利公开第2017/0007675号和第2017/0216529号(其全部公开内容通过引用整体并入本文)公开了用于皮内施用的治疗糊剂的制备，并指出由于糊剂制剂在常规注射器中通常表现出较差的流动性能，因此需要新型针头/注射器设计来递送这种制剂。为了实现递送，注射装置优选地包括柱塞，该柱塞能够装进针头的内腔中，并且其作用方式使得装载到装置中的全部量的治疗制剂被装载到针头的内腔中，然后在使用正排量设计进行施用时被推出到患者体内。然而，值得注意的是，这种类型的配置需要安装在针头腔内的柱塞，该柱塞在启动时朝向针头的端部移动，使得基本上所有(例如，接近100％或等于100％)装载的治疗制剂通过针头分配并进入注射位置。

如本领域公知的，市场上可买到的注射器具有比针头内腔内径大几倍的内筒直径。例如，许多商业可注射的药物产品中使用的标准1-mL长注射器的内径约为6.4mm(相比之下，25G针头的内径约为0.26mm)。此外，现有技术中描述的注射装置只能通过标准针头递送非常少量的糊剂和/或流体。例如，用于皮下注射的典型针头是27Gauge(或27G)、超薄壁(UTW)6-mm长的针头。该针头的内径约为300μm(0.300mm)。将针头的内部体积模拟为高度为6mm、直径为0.300mm的圆柱体，这种针头可容纳的糊剂体积为4.24x10^-4cm³，约为0.42μL。皮内施用的典型注射量通常为100μL至1000μL(0.1mL至1.0mL)，根据适应症、药物等，注射量可以更大(例如2000μL或3000μL)。因此，大多数治疗相关体积的递送将需要非常长且非常大(相对于内径而言)的针头。

如本领域中进一步讨论的，“注射装置的针头部分的长度为约6cm至约8cm，从而提供了具有足够内部容积的内腔，以容纳半固体治疗制剂的剂量和柱塞。”美国专利公开第2006/0211982号，第[0115]段。皮内(I.D.)和皮下(S.C.)施用的典型针头长度≥0.5英寸(或1.3厘米)。甚至更深的肌内注射通常仅使用1.0英寸至1.5英寸(或2.5cm至3.8cm)的针头。因此，预期用于施用黏性治疗糊剂的针头必须至少是市售针头的两倍长。然而，即使使用这些长的和特殊设计的针头，并且还假设相对较大的内径，可以放置在内腔内的体积可能仍然远低于达到治疗剂量所需的体积。例如，8cm长、18G的针头(内径0.84mm)的内部体积仅为4.4x10^-2cm³，或约44μL。

除了可以从将全部剂量包含在针头腔内的布置中施用的小体积之外，这种长针头通常必须专门制造，并且由于其长度而可能使某些患者害怕或排斥。此外，由于注射疼痛可能与针头的总直径(即规格)有关，因此这种大针头会非常疼痛，从而不利地影响患者对需要用这种大针头进行多次注射的施用方案的依从性。

因此，本领域需要使用与通常用于施用的针头连接的标准注射器用于非肠道递送高浓度、黏性、非牛顿流体(如糊剂)的储存稳定的组合物、方法、试剂盒和装置，所述组合物、方法、试剂盒和装置包含一种或多于一种高浓度的治疗剂，特别是本身具有相对高分子量的治疗剂(例如，包括抗体(单克隆和/或多克隆)及其片段或复合物的生物制剂、疫苗、酶、受体激动或拮抗肽和蛋白质、包含它们的寡核苷酸和载体等)。还需要用于递送一定体积的这种治疗性流体(包括糊剂)的组合物、方法、试剂盒和/或装置，该治疗性流体的体积可以超过针头内腔的容积。

发明内容

本发明提供了适于高浓度药物制剂的非肠道(即皮内、皮下和/或肌内)施用的组合物，并提供了这种制剂、制造和使用这种制剂的方法以及包含这种制剂的试剂盒。本文描述的本发明的某些方面涉及发现包含高浓度活性药物成分的非牛顿流体和黏弹性半固体组合物如糊剂(甚至高黏度牛顿流体)可以容易地从标准(即，可商购的)注射器/针头组合进行非肠道递送。以这种方式，本发明提供了在相对低体积的稀释剂或载体中包含高质量活性药物成分的药物制剂(与传统的水溶液药物制剂相比)，特别是其中所述制剂是以这样的方式制造的，即允许以提供即用型制剂(即，在给患者施用前不需要重新配制或稀释的制剂)的方式将制剂除了通过静脉内(例如，皮下、皮内或非肠道)施用给患者，并且可以额外提供比以前更长期的储存稳定性。因此，本发明有助于制造、储存和非肠道药物的施用，这些药物以前只能通过静脉注射施用，即能够使用大量药物(无论施用途径如何)并通过较小体积的皮内注射、皮下注射或肌内注射达到相同的治疗效果。在某些实施方案中，这种方法伴随着注射部位不良反应的减少，而不良反应通常伴随着大容量药物制剂的非肠道注射。

一方面，本发明提供了制备高浓度/高黏度(例如，表观黏度高于约50cP、高于约100cP、高于约200cP或高于约250cP的制剂)的注射制剂的方法，所述注射制剂用于高固体含量糊剂形式的治疗剂或活性药物成分的非肠道注射。根据本发明这一方面的某些方法包括喷雾干燥和冻干包含一种或多于一种活性药物成分的水溶液制剂，然后加工(例如研磨、过筛等)所得粉末，以破碎较大的聚集体，并产生直径相对较小且粒径分布较窄的粉末和粉末颗粒，使得它们可以通过适于非肠道注射施用的小直径针头递送。然后将这种粉末与一种或多于一种非溶剂稀释剂共混，以制备高固体含量和高活性成分浓度的糊剂制剂，其适于以低体积注射到动物(例如人或兽医动物)中，以治疗、改善、预防或诊断动物的疾病或身体病症。本发明还提供了通过本发明的这种方法制备的这种糊剂制剂。

在其他的方面，本发明提供了用于治疗剂或活性药物成分的非肠道(例如皮内、皮下和/或肌内)施用的高浓度/高黏度可注射制剂，以及以产生高浓度/高黏度、储存稳定的即用型制剂(即使用前不需要重新配制和/或稀释)的方式制造这种制剂的方法。出于本发明的目的，术语“治疗剂”或“活性药物成分”或“药物活性成分”(这些短语在本文中可互换使用且等效，且本领域普通技术人员容易理解)包括药物、疫苗、激素(尤其是肽激素，例如胰岛素、胰高血糖素、普兰林肽、人生长激素、催乳素、乳腺萎缩激素、加压素、催产素、甲状腺素、皮质醇等)、抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)或其片段(例如Fab片段、Fc片段等)、抗体缀合物(包括与另一种活性药物成分缀合即直接或间接连接的抗体或其片段)、抗体复合物(例如多聚免疫球蛋白复合物)、抗生素、酶和其他生物制剂(例如生长因子、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素等)或小分子活性药物成分(包括但不限于抗癌小分子活性物质、抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、抗惊厥剂、抗凝血剂和抗血栓剂、抗癫痫治疗剂和预防剂、抗偏头痛治疗剂和预防剂等)，用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈病况、不适或疾病。在某些实施方案中，制剂包含一种或多于一种提供治疗化合物持续释放的聚合物或共聚物载体，例如聚乙二醇(“PEG”)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(“PLGA”)等。在某些这样的制剂中，治疗剂本身可以与一种或多于一种这样的聚合物或共聚物复合或结合。在另外的方面，本发明的制剂通常包含一种或多于一种赋形剂、载体或缓冲剂，例如一种或多于一种糖类(例如海藻糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、果糖等)、一种或多于一种糖醇(例如甘露醇、木糖醇、甘油、赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨醇等)、一种或多于一种缓冲剂(例如组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等)、一种或多于一种表面活性剂(例如失水山梨醇月桂酸酯(span 20)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、HS15)、甘油三酯(例如，810、812、818、829、840)等、一种或多于一种氨基酸(可以是任何天然存在的氨基酸，例如组氨酸、脯氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、精氨酸和半胱氨酸等)、以及相关领域普通技术人员容易熟悉的其他药学上可接受的载体、赋形剂和填充剂。

本发明提供的制剂是稳定的，通常在使用前不需要重新配制，对于单剂量注射制剂，包含约0.1微升至约3mL的浓缩半固体或固体制剂，对于不溶性制剂，包含约10mL的有效量的至少一种治疗剂(在一些实施方案中，混合物中包含大于一种，例如两种、三种、四种或多于四种的治疗剂，特别是其中存在两种或多于两种在典型水溶液制剂中彼此不相容的治疗剂的这种合剂)均匀地包含在药学上可接受的载体中。在某些这样的方面，制剂包含约10重量％至约95重量％的固体、约15重量％至约90重量％的固体或约20重量％至约85重量％的固体，以及在某些优选的实施方案中，约40重量％至约70重量％的固体，特别是约40重量％、约42重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约67重量％或约70重量％的固体。在某些这样的方面，治疗剂或药物活性剂具有约10纳米(0.01微米)至约100微米的平均粒径范围，没有大于约1mm的颗粒，并且在某些这样的实施方案中，其具有约0.1微米至约25微米的平均粒径，没有大于约25微米的颗粒，并且在某些其它实施方案中，它具有约1微米至约15微米的平均粒径，特别是其中至少约一半的颗粒的粒径为约2微米至约8微米。具体地，用于制备本发明制剂的方法产生其中颗粒尺寸相对均匀的制剂，尽管不一定被认为是单分散的。例如，颗粒的测量尺寸分布(例如，通过常规技术如激光衍射测量并报告为D₁₀、D₅₀和D₉₀)可以产生0.5至5.0、1.0至3.0或1.5至2.5的跨度(通常在本领域中定义为((D₉₀-D₁₀)/D₅₀)。理想地，治疗剂的颗粒具有一定的尺寸和尺寸分布，以促进高填充效率和最小的表面积，这些特征可以使用如本文其他地方所述的本发明提供的制造方法来控制。

在某些实施方案中，制剂还包含一种或多于一种载体(例如一种或多于一种稀释剂、添加剂和/或聚合物)，其赋予制剂触变性质。优选地将治疗剂均匀地掺入药学上可接受的载体中，并且所述制剂处于糊剂或浆料的触变性或非牛顿状态。

在某些优选的此类实施方案中，治疗剂以粉末形式存在，并且均质地包含在药学上可接受的载体中。载体优选是生物相容的，并且是治疗剂粉末的非溶剂(使得粉末在载体中不发生溶解或发生最小程度的溶解)，并且在某些优选的实施方案中，以使治疗剂粉末颗粒流动的方式填充它们之间的空间。在某些这样的实施方案中，载体选自苯甲酸烷基酯、苯甲酸芳基酯、苯甲酸芳烷基酯、三乙酸甘油酯、非质子极性溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷5(NMP)、二甲基亚砜(DMSO))、中链甘油三酯(MCT，例如810、812N、818、829、840等)、烷烃、环烷烃、氯化烷烃、氟化烷烃、全氟化烷烃及其混合物。载体可以是单一流体或半固体，或者是两种或多于两种流体(或半固体)的混合物，这些流体可以是彼此部分或完全混溶的，或者是彼此不混溶的，例如形成乳液的两种或多于两种流体的混合物。

在某些实施方案中，可注射制剂可以提供控释(缓慢)或缓释。在这样的实施方案中，例如，所述制剂可以包含药学上可接受的聚合物，其量为在通过注射到动物的表皮、真皮或皮下层中施用时有效减缓治疗剂从所述制剂中释放的量。在这种制剂中，促进活性药物(治疗)成分控释或缓释的试剂可以掺入组合物的连续(稀释剂)相和/或分散(颗粒物质)相中。另外地或可选地，治疗剂可以掺入脂质体或与多糖和/或其他聚合物结合或复合，以在通过注射到动物的表皮、真皮或皮下层施用时提供治疗剂从所述制剂中的控释。在某些优选的实施方案中，可以将治疗剂掺入生物相容性聚合物和具有低水混溶性的生物相容性溶剂中，所述生物相容性溶剂与聚合物形成黏性凝胶并限制组合物吸收水。这种组合物在例如美国专利第6130200号中公开，该专利通过引用整体并入本文，并且例如利用PEG聚合物或PLGA共聚物以及有效塑化量的溶剂(例如，包含苯甲酸的低级烷基或芳烷基酯)与聚合物形成凝胶。

在其他的实施方案中，本发明还提供了将可注射制剂非肠道例如皮内(进入表皮或真皮)、皮下或肌内施用至动物(例如人或兽医或农业动物)的方法，以将较高浓度或量的活性药物成分以低于可能的量递送至动物体内，或实现治疗剂的无痛或基本无痛施用，包括将约0.1微升至约50微升的浓缩半固体或固体制剂(例如浆料或糊剂)注射到动物的表皮、真皮或皮下皮肤层中，所述浓缩半固体或固体制剂包含约20重量％至约85重量％的固体并包含有效量的治疗剂。

在优选的实施方案中，治疗剂例如通过喷雾干燥或冻干来加工，以产生适于通过窄量计(gauge)针头(例如25gauge至30gauge)注射的粒径。治疗剂通常与一种或多于一种赋形剂一起被加工成粉末，所述赋形剂包括例如促进稳定性、实现所需的药物代谢动力学特征和/或改善治疗剂的可制造性。

在本文的其他地方、特别是在下文的实施例中提供了制备这种制剂的示例性方法。

在某些优选的实施方案中，治疗剂被掺入到非含水或半含水药学上可接受的载体中。在还优选的实施方案中，当从注射装置注射时，制剂表现出剪切变稀性质。

本发明还部分涉及利用本发明的可注射制剂、注射装置和制备方法治疗动物、例如人类患者或兽医或农业动物的方法。

术语“皮内”包括向动物例如人或兽医或农业动物的皮肤层即表皮或真皮施用。

术语“皮下”是指向动物例如人或兽医或农业动物的皮肤表层以下但肌肉层以上施用。

术语“肌内”是指向动物例如人或兽医或农业动物，的肌肉层施用。

术语“药学上可接受的载体”是指用于向动物或人递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂、稀释剂或载剂。载体可以是液体、半固体或固体，并且可以是牛顿或非牛顿流体。

术语“药学可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有(或减少了)过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。

术语“治疗剂”是指在对人或动物施用时，无论是单独施用还是与其他药物赋形剂或惰性成分联合施用，都能产生所需的有益的、通常是药理作用的药剂。

术语“化学稳定性”表示关于治疗剂，形成可接受的通过化学途径，例如氧化或水解所产生的降解产品的百分比。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如室温)下储藏一年，或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年，或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月，优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过最多约50％，例如不超过约10％、约20％、约30％、约40％或约50％，那么认为制剂是化学稳定的。

术语“物理稳定性”是指就治疗剂而言，形成了可接受百分比的聚集体(例如二聚体、三聚体和更大的形式)。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如冷藏或室温)下储藏一年，或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年，或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月，优选三个月至六个月后形成的聚集体不超过约15％，那么认为制剂是物理稳定的。

术语“稳定制剂”表示在室温下储藏两个月后剩下至少约65％的化学和物理稳定的治疗剂。特别优选的制剂是在这些条件下保留至少约80％化学和物理稳定的治疗剂的制剂。特别优选的稳定制剂是在消毒照射(例如γ射线、β射线或电子束)后不表现出降解的那些。

就本发明的目的而言，术语“生物利用度”被定义为治疗剂从制剂中吸收进入到被施用该制剂的动物或人的血流和/或组织中的程度。

术语“系统的”是指在向对象递送或施用有益物质时，该有益物质在对象血浆中的生物学显著水平上是可检测的。

术语“糊剂”是指分散在药学上可接受的载体中的治疗剂的浓缩物，其具有浓稠的稠度以形成黏稠的可注射半固体。糊剂可归类为两相系统，颗粒物质(即固相)构成“分散相”，稀释剂(即非溶剂)构成“连续相”。

术语“浆料”是指稀的糊剂。

术语“控释”和“缓释”为了本发明限定为治疗剂在约1小时或大于1小时，优选12小时或大于12小时的时间内以使得血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内，但是在毒性浓度以下的速率的释放。

在某些方面，本发明提供了已经预装了本发明的高浓度/高黏度药物糊剂制剂的注射器。在某些这样的实施方案中，预装式注射器包括限定储液器的注射器主体；设置在储液器内的糊剂，所述糊剂的固体浓度至少约为100mg/mL至1000mg/mL、约为100mg/mL至1000mg/mL、或大于100mg/mL至1000mg/mL(特别是约100mg/mL、约200mg/mL、约300mg/mL、约350mg/mL、约400mg/mL、约425mg/mL、约450mg/mL、约475mg/mL、约500mg/mL、约525mg/mL、约550mg/mL，约575mg/mL、约600mg/mL、约625mg/mL、约650mg/mL、约675mg/mL、约700mg/mL、约750mg/mL、约800mg/mL、约850mg/mL、约900mg/mL、约950mg/mL和约1000mg/mL，最特别是约300mg/mL至约850mg/mL)；柱塞和/或活塞，所述柱塞和/或活塞设置在储液器内，并被配置为被移动以从储液器分配糊剂；鲁尔接头，所述鲁尔接头设置在注射器主体上并与储液器流体连通；和密封帽，所述密封帽设置在鲁尔接头上以密封储液器。一些实施方案包括限定内腔的针头，所述针头被配置成经由鲁尔接头联接到注射器本体上以允许糊剂的皮内递送，其中储液器的内部第一横截面尺寸大于内腔的内部第二横截面尺寸。本发明的预装式注射器的实施方案可具有通过鲁尔锁扣接头或鲁尔滑扣接头(“滑动尖端”)固定到注射器上的针头。本发明的替代实施方案可以使用例如桩针头配置将针头永久地固定到注射器主体上，其中针头不能像鲁尔接头那样从注射器主体上移除。

在某些实施方案中，预装式注射器包括限定了具有内部第一横截面尺寸的储液器的注射器主体；置于储液器中的糊剂，所述糊剂具有至少约300mg/mL至600mg/mL、约300mg/mL至600mg/mL或大于约300mg/mL至600mg/mL的固体浓度；针头，其具有小于内部第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔，所述针头被配置为与所述储液器流体连通，使得糊剂能够皮内递送；和置于储液器中的柱塞，其被配置为移动以将糊剂经由内腔从储液器中分配。

在本发明的预装式注射器的一些实施方案中，糊剂的体积为15μL、40μL、50μL、100μL、150μL、250μL或500μL至1000μL、2000μL或3000μL。在某些方面，糊剂的体积可以为15μL至1000μL。在一些实施方案中，糊剂具有最大约40μL的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约50μL的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约100μL或约150μL的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约200μL至约1000μL的体积，例如约200μL、约300μL、约350μL、约400μL、约450μL、约500μL、约550μL、约600μL、约650μL、约700μL、约750μL、约800μL、约850μL、约900μL、约950μL或约1000μL。

本发明的预装式注射器的一些实施方案被配置成在施加到柱塞上的力的大小为约或至多50牛顿(N)、60牛顿或70牛顿的情况下以至少约15微升每秒(μL/s)、约15微升每秒(μL/s)或大于15微升每秒(μL/s)的流速分配糊剂。在某些方面，施加到柱塞上的力可以低于5N、10N、20N、25N、30N、35N、40N、45N、50N、55N、60N、65N或70N。在其他方面，施加到柱塞上的力可以为低于25N。一些实施方案被配置成在施加到柱塞上的力的大小为约或至多50N至70N的情况下以大于65μL/s的流速分配糊剂。在其他方面，特别是使用自动注射器或其他辅助递送装置(例如，可重复使用的自动注射器)的那些方面，预装式注射器或装置被配置成以上述力的流速或甚至以高于约70N例如约75N、约80N、约85N、约90N、约95N或约100N的力分配糊剂。

本发明的试剂盒的一些实施方案包括注射器本体和针头，注射器本体限定了具有内部第一横截面尺寸的储液器，针头被配置成联接到注射器本体上并限定了具有小于第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔。在一些实施方案中，糊剂被布置在储液器内。在一些实施方案中，注射器主体包括与储液器连通的鲁尔接头(例如鲁尔锁扣接头或鲁尔滑扣接头)和设置在鲁尔接头上以密封储液器的密封帽，其中针头被配置成通过鲁尔接头连接到注射器主体。在其它实施方案中，针头与注射器本体成一体，而不是可拆卸地连接。在一些实施方案中，储液器的容积为50μL、75μL或100μL至1000μL、2000μL或3000μL。

本发明的试剂盒的一些实施方案包括柱塞，所述柱塞设置在储液器内部并被配置成在施加到柱塞上的力的作用下以大于30μL/s的流速从储液器通过内腔分配糊剂，该力的大小如本文其它地方所述。一些实施方案包括设置在储液器内的柱塞，该柱塞被配置成在施加到柱塞上的力的作用下以大于65μL/s的流速从储液器通过内腔分配糊剂，该力的大小如本文其它地方所述。

替代实施方案是使用团注式注射器(bolus injectors)，这种注射方式也被称为贴附式泵(patch pump)或大容量注射器。在某些方面，可以使用贴附式泵来延长向患者递送黏性糊剂的时间。这些注射器的实例包括SmartDose^TM电子可穿戴团注式注射器(WestPharmaceutical Services,Inc.)和团注式注射器(Bespak)以及本领域已知的其他注射器(参见例如Badkar A.V.等人，Drug Des.Devel.Ther.15:159-170(2021),doi:10.2147/DDDT.S287323)。这些装置可以佩戴在身体上，并且可以相对于传统的自动注射器或手动操作的注射器以较慢的输注速率提供高浓度糊剂的自动皮下或皮内递送。在这些装置中，糊剂被填充在内部储液器中，并以低体积流速缓慢注入患者体内(相对于手动注射器和自动注射装置)。这些装置可以像贴在皮肤上的贴片一样佩戴，在几分钟或长达约一小时的时间内递送药物。作为可以在这些系统中使用的体积流速的非限制性示例，在10分钟内递送3mL治疗糊剂会需要5μL/秒的递送速率。在1小时内递送3mL的糊剂会需要0.83μL/秒的递送速率。

用于皮内注射一定体积的糊剂的本方法的一些实施方案包括移动注射器的柱塞以通过注射器的针头的内腔从注射器的储液器分配糊剂，储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸的内部第一横截面尺寸，例如，其中第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，其中糊剂的固体含量为约20％至约80％，包括其间的所有值和其间的范围，固体浓度大于约100mg/mL，例如约300mg/mL至约800mg/mL，包括其间的所有值和其间的范围，特别是活性药物成分浓度为约300mg/mL至约600mg/mL，包括其间的所有值和其间的范围，并且其中当柱塞以每秒0.5毫米(mm/s)至每秒50毫米(mm/s)的速度移动时，糊剂以大于30μL/s的流速分配。一些实施方案包括将针头放置到患者的皮肤组织中和/或穿过患者的皮肤组织。一些实施方案包括从储液器的鲁尔接头上移除密封帽。一些实施方案包括通过设置在针头和储液器中的至少一个上的鲁尔接头将针头连接到储液器。在一些实施方案中，其中糊剂的流速基本上与柱塞运动的速度成线性比例。

在本发明的方法的一些实施方案中，注射的糊剂体积大于约1μL。在一些实施方案中，对于单次注射剂量，糊剂的注射体积为15μL、30μL或100μL至1200μL、2000μL或3000μL，对于输注使用，注射体积最高约10mL。在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，第一横截面尺寸大于第二横截面尺寸。在一些实施方案中，第一横截面尺寸为1mm、2mm、3mm、4mm至5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm，包括其间的所有值和其间的范围。在一些实施方案中，第二横截面尺寸为0.1mm、0.2mm、0.3mm或0.4mm至0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm或0.9mm，包括其间的所有值和其间的范围。

在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，针头的规格为18Gauge或更高规格(其中更高规格表示针头外径和/或内径方面物理上更小的针头)。在一些实施方案中，针头的尺寸为23Gauge或小于23Gauge。在一些实施方案中，针头的尺寸为25Gauge或27Gauge或小于27Gauge(即更高规格)的尺寸。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于50mm或约为50mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于40mm或约为40mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于13mm或约为13mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度约为8mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度约为6mm。

在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，糊剂具有大于200mg/mL的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂的固体浓度为200mg/mL至800mg/mL。在一些实施方案中，糊剂的固体浓度为300mg/mL至750mg/mL。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为1％至99％。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为30％至75％。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为40％至65％或50％至60％。在一些实施方案中，糊剂的密度在约0.5g/mL、0.7g/mL、0.75g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL、1.2g/mL、1.3g/mL至约1.4g/mL、1.5g/mL、1.6g/mL、1.7g/mL、1.8g/mL、1.9g/mL、2.0g/mL，包括其间的所有值和其间的范围。

如在本公开中所使用的，糊剂是分散在液体(例如生物相容性稀释剂)中的固体两相混合物(例如，含有药物的粉末，和必要时含稳定剂和/或赋形剂的粉末)，所述液体对固体是非溶剂或仅最低程度地溶解固体(例如，因此稀释剂通常但不总是亲脂性的)。在施加足够大的载荷或应力(通常称为“屈服应力”)之前，糊剂表现为固体，施加力之后糊剂像液体一样流动(例如，糊剂可被定义为半固体)。糊剂可以表现出非牛顿流体行为，特别是剪切变稀流动特性和/或黏弹性行为。

术语“结合”被定义为连接，尽管不必须直接连接也不必须机械连接；“结合”的两个物体可为彼此是一体的。

除非本公开明确要求，元素前不使用数量词可以表示“一个或多于一个”的意思。

如本领域普通技术人员所理解的，术语“基本上”被定义为大部分但不一定完全是指定的(并且包括所指定的内容；例如，基本上90度包括90度，以及基本上平行包括平行)。在任何公开的实施方案中，术语“基本上”、“大约”和“约”可以用“在指定的[百分比]内”代替，其中百分比包括0.1％、1％、5％、10％和20％。

如本文所用，术语“皮内注射”包括表皮注射、皮内注射、皮下注射或肌内注射。

如本文所用，“相”被定义为系统的均匀的、物理上不同的部分，其通过边界表面与系统的其他部分分开。已知物质有三种主要相(固态、液态和气态)。例如，含有悬浮在液体中的颗粒物质的系统被认为是两相系统，该液体对颗粒物质是非溶剂。相反，由均匀分布在整个液体中的有机大分子组成的系统，在大分子和液体分子之间不存在明显的边界，则被认为是单相溶液。

如本文所用，“半固体”是表现出塑性流动行为的材料的属性。半固体材料是不可流动的，在室温下不易顺应其储液器，并且在低剪切应力下不流动。因此，在塑性(即不可逆)变形发生之前，半固态具有必须超过的屈服应力。半固体通常具有黏弹性流变流型。

因此，半固体不是特定的物理组合物或药物剂型，而是指材料的物理性质。因此，由于多种材料尽管是物理上不同的组合物，但是会具有半固体材料的属性，所以它们可以被认为是半固体。例如，USP-NF将霜剂和药物泡沫都描述为具有半固体稠度，因此两者都可以被认为是半固体流体或半固体，尽管它们是物理上不同的组合物。类似地，凝胶和糊剂通常都被称为半固体，尽管它们在物理上是不同的。USP-NF将凝胶定义为这样的剂型，其是小颗粒的半固体分散体或大分子的溶液，其中渗透有含胶凝剂的溶液以提供硬度。因此，凝胶可以是单相或两相系统。如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2006)中所定义的，由于包含凝胶的成分可以不完全溶解或不溶解，或者它们可以形成聚集体并分散光，因此凝胶系统可以是清澈的或浑浊的。凝胶被定义为“半刚性系统，其中分散介质的运动受到分散相中颗粒或溶剂化大分子的交织三维网络的限制……交织和随之产生的内摩擦是黏度增加和半固态的原因。”

大分子以大分子和液体之间不存在明显边界的方式分布在整个液体中的凝胶被称为单相凝胶。在凝胶团由小而独特的颗粒絮状物组成的情况下，凝胶被归类为两相系统，通常被称为乳浆剂或乳状物。凝胶和乳浆剂被认为是胶体分散体，因为它们都含有胶体尺寸的颗粒。一般公认的“胶体”物质的粒径为1nm至0.5μm。

相比之下，糊剂可以被定义为含有高百分比的具有坚硬稠度的精细分散固体的半固体剂型。如前所述，糊剂的实际固体含量主要取决于组分粉末的性质。为了制备糊剂，添加到粉末中的最小流体量必须足以在每个单独的粉末颗粒周围涂覆并产生单层流体。值得注意的是，这是一种理想化的情况，其中所有粉末-粉末接触都已完全破坏，然而在现实中许多微粉化的粉末具有很高的黏结性，尽管应用了高剪切混合技术，但完全破坏所有粉末-粉末直接接触可能是不可行的。然后向混合物中加入额外的流体，以填充粉末颗粒之间的间隙(即空隙体积)，从而使颗粒在超过糊剂的屈服应力时能够以流体形式流动。因此，与具有较低表面积体积比和/或良好填充的粉末相比，具有非常低密度(即高表面积体积比)和/或较差填充(即颗粒之间较大的间隙空间)的粉末将需要更大体积/质量的流体来形成糊剂。因此，凝胶和糊剂都可以具有半固体特性，并且都可以被称为半固体，但是它们是物理上不同的剂型。具体而言，糊剂的固体浓度通常大得多，并且颗粒通常比胶体区域的上限(0.5μm)大得多。总体而言，USP-NF将至少六种不同的剂型定义为半固体，包括霜剂、泡沫剂、凝胶剂、果冻剂、软膏剂和糊剂。然而，普通技术人员容易知道和理解的是，这些药物剂型是具有不同物理性质的不同物理组合物，尽管它们都具有半固体流变属性，因此被广义地称为半固体。

本文所用的“固体含量”是指糊剂中固相(例如粉末)占包含糊剂的两相(固相加液相)总质量的百分比(％重量)。固体含量通常以％为单位表示/讨论。例如，如果通过将0.65g固相与0.35g液相混合来制备1g糊剂，则该糊剂的固体含量为65％。

本文所用的“固体浓度”是指每单位体积糊剂中固体相的质量。固体浓度的典型单位包括mg/mL和g/mL。糊剂的固体浓度与固体含量有关，可以通过将糊剂的固体含量乘以糊剂的密度(使用合适的方法如氦比重瓶法测量)来获得。例如，密度为1250mg/mL(1.25g/mL)且固体含量为60％的糊剂的固体浓度约为750mg/mL(0.75g/mL)。注意，糊剂固相中的药物浓度不会大于糊剂的固体浓度，并且通常低于固体浓度，因为固相中存在稀释药物浓度的额外组分(例如，填充或稳定赋形剂)。

本文所用的“非牛顿流体”定义了黏度取决于剪切速率或剪切速率历史的流体。这与牛顿流体形成对比，牛顿流体的黏度通常与所施加的剪切速率无关。

这里使用的“触变性”定义了表现出剪切变稀特性的流体。更具体地说，触变流体表现出与时间相关的剪切变稀特性，这与假塑性流体形成对比，假塑性流体是特征表现出与时间无关的剪切变稀的流体。然而，出于本申请的目的，触变性流体通常描述剪切变稀流体。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适合于正常的药物应用，即在患者中不引起严重的不良事件。

术语“药学上可接受的载体”是指用于向动物或人递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂、或载剂。载体可以是液体、半固体或固体。

术语“药学上可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。

术语“治疗剂”在本文中可与术语“药物活性成分”、“活性成分”或“活性药物成分”互换使用，是指在单独或与其他药物赋形剂或惰性成分组合对人或动物施用后产生所需的、有益的、通常为药理学的效果的药剂。在本发明的某些方面，治疗剂包括用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈病症、病痛或疾病的药物(例如小分子、肽、蛋白质、生物制剂)、疫苗、寡核苷酸、基因治疗载剂/载体等。

术语“化学稳定性”是指就治疗剂而言，通过化学途径，例如氧化或水解形成产生的降解产品可接受的百分比。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如4℃(冷藏)或25℃(室温))下储藏一年、或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年、或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月、优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过约20％，那么认为制剂是物理稳定的。

术语“物理稳定性”是指就治疗剂而言，形成了可接受百分比的聚集体(例如二聚体、三聚体和大于三聚体的形式)。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如室温)下储藏一年、或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年、或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月、优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过约15％，优选不超过约1％至10％或约1％至5％，那么认为制剂是物理稳定的。

术语“稳定制剂”表示在室温下储藏两个月后剩下至少约65％的化学和物理稳定的治疗剂。特别优选的制剂是在这些条件下保留至少约80％化学和物理稳定的治疗剂的制剂。

术语“生物利用度”为了本发明限定为从制剂吸收治疗剂的程度。

术语“系统的”是指在向对象递送或施用有益物质时，该有益物质在对象血浆中的生物学显著水平上是可检测的。

术语“浆料”是指稀的糊剂(术语“糊剂”在下文中定义)。

术语“控释”为了本发明限定为治疗剂在约1小时或大于1小时，优选12小时或大于12小时的时间内以使得血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内，但是在中毒浓度以下的速度的释放。

此外，以特定方式配置的设备或系统以至少这种方式配置，但是也可以以除了那些具体描述的方式之外的其他方式配置。

术语“包括”、“具有”(任何形式)、“包含”和“含有”是开放式连接动词。结果，“包括”、“具有”或“包含”一个或多于一个元件的装置拥有那些一个或多于一个元件，但不限于仅拥有那些元件。同样，“包括”、“具有”、“含有”或“包含”一个或多于一个步骤的方法拥有那些一个或多于一个步骤，但不限于仅拥有那些一个或多于一个步骤。

任何设备、系统和方法的任何实施方案可以由或基本上由(而非包括/具有/包含)任何所描述的步骤、元件和/或特征组成。因此，在任何权利要求中，术语“由……组成”或“基本上由……组成”可以替代上述任何开放式连接动词，以改变另外使用开放式连接动词的给定权利要求的范围。

除非本公开或实施方案的性质明确禁止，否则即使没有描述或示出，一个实施方案的一个或多个特征可以应用于其他实施方案。

本发明的其他目的、优点和特征对于本领域普通技术人员来说，在阅读了这里给出的描述、附图、示例和权利要求后将变得显而易见。

附图的简要说明

以下附图通过实施例而非限制的方式示出。出于间接与清楚的目的，给定的结构的每一个性质并非都可以标记在每一个显示结构的图中。相同的参考编号并非必需的显示相同的结构。相反，相同的参考编号可以用于显示相似的性质或具有相似功能的性质。附图按比例绘制(除非另有说明)，意味着至少对于附图中描绘的实施方案，所描绘的元件的尺寸相对于彼此是准确的。

图1是一对扫描电子显微照片，显示了根据本发明的喷雾干燥方法使用不同的喷雾干燥器(Buchi B290)设备设置制备的治疗性蛋白粉末(在这种情况下为单克隆抗体(mAb))的颗粒。图1A：入口温度90℃，吸气器65％(27m³/hr)，喷嘴气体速率473L/小时(压降0.41巴)，进料溶液泵速率3％(约1mL/分钟)，喷雾干燥后没有二次干燥或加工(例如筛分)。图1B：入口温度70℃，吸气器85％(34m³/hr)，喷嘴气体速率473L/小时(压降0.41巴)，进料溶液泵速率10％(约3mL/分钟)，喷雾干燥后进行二次干燥(冻干)和筛分。

图2是一对扫描电子显微照片，显示了根据本发明的喷雾干燥方法使用不同的喷雾干燥器设备设置制备的治疗性蛋白粉末(在这种情况下为单克隆抗体(mAb))的颗粒，如下表4所示。图2A：制剂1；图2B：制剂2；图2C：制剂3；图2D：制剂4；图2E：制剂5；图2F：制剂6；图2G：制剂7；图2H：制剂8。

图3是显示根据本发明的喷雾干燥方法使用不同的喷雾干燥器设备工艺设置制备的治疗性蛋白粉末(在这种情况下为单克隆抗体)颗粒的尺寸分布(通过扫描电子显微镜的视觉检查进行评估)的一系列柱状图。制剂编号和喷雾干燥器设置对应于上面图2的描述中所述的那些。图3A：制剂1；图3B：制剂2；图3C：制剂3；图3D：制剂4；图3E：制剂5；图3F：制剂6；图3G：制剂7；图3H：制剂8。

图4显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图5是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。在冷冻干燥机(lyo)中减压喷雾干燥后进行二次干燥。

图6是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图7是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点(T＝0)和喷雾干燥后在40℃下储存五天后)的聚集百分比的图表柱状图。

图8是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图9是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图10是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图11是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图12是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图13是一组显示在喷雾干燥之前(“pre-SD”)和之后(在喷雾干燥之后的零时间(t0)和喷雾干燥之后在50℃储存一天之后(50Cx1d))对根据本发明方法制备的含半胱氨酸制剂进行离子交换层析时观察到的主峰(图13A)、酸性变体(图13B)和碱性变体(图13C)的图表。

图14是根据本发明的方法制备的两种制剂在喷雾干燥之前(＂pre-SD＂)和之后(在喷雾干燥后的零时间(＂t0＂)和喷雾干燥后在50℃储存一天后(＂50Cx1d＂))的代表性轨迹的比较，一种制剂含有1.5mg/mL半胱氨酸(图14A)，另一种制剂含有6mg/mL半胱氨酸(图14B)。

图15是显示根据本发明的方法制备的某些制剂在不同入口温度下喷雾干燥之前和之后(喷雾干燥后的时间零点和喷雾干燥后在50℃下储存一天后)的聚集百分比的图表(顶部)，以及以图表形式描述这些结果的柱状图。

图16是显示了从商业制剂中喷雾干燥的治疗性肽粉末(在这种情况下为单克隆抗体)的颗粒的一系列扫描电子显微照片，显示了在曲妥珠单抗(TmAb)(图16A)、西妥昔单抗(西妥昔单抗)(图16B)和Privigen(免疫球蛋白)(图16C)的喷雾干燥制剂中观察到的颗粒。

图17是显示了用激光衍射测量的图16中所示的三种制剂的粒径分布的图表。D₁₀：百分之十的粒径；D₅₀：百分之五十的粒径；D₉₀：百分之九十的粒径。跨度＝(D₉₀-D₁₀/D₅₀)。

图18是描绘使用具有23G针头(底部轨迹)或27G针头(顶部轨迹)的1mL长注射器分配1mL本发明糊剂制剂所需的注射力(使用质构仪测量)的曲线图。

图19是显示了在市售含水形式的曲妥珠单抗制剂中获得的峰(红色轨迹)、通过本发明的喷雾干燥方法制备然后在水中重新配制的粉末(绿色轨迹)或本发明的XeriJect^TM糊剂制剂(粉色轨迹)的离子交换色谱图。

图20是显示注射到试验动物体内的曲妥珠单抗制剂的药代动力学(PK)的，并评估静脉注射的市售含水制剂中的血浆抗体浓度(蓝色轨迹)，以及使用10mg/Kg和20mg/Kg的剂量皮下注射到试验动物体内的本发明的两种XeriJect^TM糊剂制剂(图20A)的曲线图(顶部)；以及以表格形式显示某些PK参数的图表(图20B)。

图21是显示通过冻干法(图21A)或通过本发明的喷雾干燥法(图21B)从商业含水制剂制备的人类酶制剂粉末的一对扫描电子显微照片。

图22是显示了静脉注射(图22A)图21中使用的酶的商业含水制剂或皮下注射含水酶制剂(图22B，“第2组”)或根据本发明方法制备的酶Xeriject^TM糊剂(图22B，“第3组”)的药代动力学(PK)结果的一系列曲线图。

图23是显示静脉注射(图23A)图21中使用的酶的商业含水制剂或皮下注射含水酶制剂(图23B，“第2组”)或根据本发明方法制备的酶Xeriject^TM糊剂(图23B，“第3组”)的药效学的结果的一系列曲线图。

图24是显示了皮下注射市售胰高血糖素水溶液制剂(图24A和24B中的“GEK”)或根据本发明方法制备的胰高血糖素Xeriject^TM糊剂(图24A和24B中的“Xeris糊剂”)的药代动力学(图24A)和药效动力学(图24B)结果的一系列曲线图。

图25是显示通过本发明的喷雾干燥方法从商业含水制剂制备的人重组蛋白制剂粉末的一对扫描电子显微照片。图25A：低浓度进料溶液；图25B：高浓度进料溶液。

图26是描述注射约150μL由图25中所示的粉末制备的重组蛋白糊剂所需的注射力(使用质构仪测量)的柱状图，使用附接有规则壁或薄壁27G针头的市售大小注射器，以每秒30μL的体积流速注射。

图27是显示通过本发明的喷雾干燥方法制备的人单克隆抗体(贝伐珠单抗，BmAb)制剂粉末的一对扫描电子显微照片。图27A：制剂XJ-1(pH 4.0)；图27B；制剂XJ-2(pH 6.0)。

图28是显示了注射入小型猪后XeriJect贝伐珠单抗(BmAb)各种制剂的血浆浓度随时间的变化的一对药代动力学线图。图28A：线性标尺；图28B：相同的结果，但在半对数尺度上。

图29是显示注射入小型猪后XeriJect贝伐珠单抗各种制剂达到最大血浆浓度的时间(T_max)的柱状图。

图30是显示了注射入小型猪后XeriJect贝伐珠单抗各种制剂的最大血浆浓度(C_max)的一对柱状图，未校正的(图30A)或剂量校正的(图30B)。

图31是显示注射入小型猪后XeriJect贝伐珠单抗各种制剂的血浆半衰期(T_1/2)的柱状图。

图32是显示了注射到小型猪体内后，XeriJect贝伐珠单抗各种制剂的经剂量校正的总动物暴露量的一对柱状图。图32A：剂量校正的AUC_last；图32B：剂量校正的AUC_∞。

图33是显示注射小型猪后贝伐珠单抗各种制剂在注射后14天的剂量校正部分动物暴露量(AUC₃₃₆)的柱状图。

图34是显示在尤卡坦小型猪中皮下施用Humulin R和XeriJect胰岛素制剂后平均(±SEM)血浆胰岛素浓度的曲线图。

图35是显示在尤卡坦小型猪中皮下施用Humulin R和XeriJect胰岛素制剂后平均(±SEM)血糖浓度的曲线图。

图36是显示通过本发明方法制备的示例性喷雾干燥IgG粉末制剂。图像以不同的放大率提供的一对扫描电子显微照片。描绘了两个不同的放大倍数，在更高(图36A比例尺＝10μm)和更低(图36B比例尺＝20μm)的情况下的放大倍数。

图37是显示通过本发明方法制备的示例性喷雾干燥IgG粉末制剂的粒径分布分析的曲线图。

图38是显示通过本发明方法制备的示例性喷雾干燥IgG糊剂的一系列扫描电子显微照片。图像以不同的放大率提供。描绘了三种不同的放大倍数，在更高(图38A比例尺＝10μm和38B比例尺＝8μm)和更低(图38C比例尺＝20μm)的情况下的放大倍数。

图39是显示通过本发明方法制备的示例性喷雾干燥IgG粉末制剂的粒径分布分析的曲线图。x轴：距离(mm)；y轴：力(N)。

发明内容

除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文所描述的方法相似或等同的任何方法和材料，但是优选的方法和材料将被描述。

一些本发明人的先前工作描述了制备能够含有相对高浓度的药物活性化合物的高固体浓度糊剂形式的制剂的方法(参见例如美国专利第8790679号、第8110209号和第9314424号以及美国专利公开第2017/0007675号和第2017/0216529号，所有这些专利的公开内容通过引用并入本文)。本发明代表了这一早期工作的显著扩展和改进，得到的制剂不仅具有更高的固体含量，因此能够含有更高浓度的活性成分(导致更低的注射体积和在递送给患者时更容易控制活性物质的药代动力学和药效学的能力，特别是当皮下注射到患者体内时)，而且还可以长期储存稳定。此外，使用本发明提供的方法，可以制备包含比以前认为可能的和以前证明的更高分子量和/或更高固体含量的活性成分的制剂。

在疫苗或靶向治疗产品的情况下，本发明至少有四个要素可产生将浓缩治疗剂施用至患者皮内空间的效果，从而导致治疗剂的全身循环或抗原暴露于免疫系统。这些要素如下：(i)相对于当使用在显著低的治疗剂浓度下制备的相应溶液(通常为水溶液)时所需的较高注射量而言，低注射量；(ii)被保护溶液(通常是不含水的)包围的浓缩治疗剂(例如药物)颗粒群或分散的固体制剂；(iii)适于皮内施用的窄直径针头；和(iv)将治疗剂的浓缩分散体(例如糊剂、浆液)浅注射到皮肤的表皮、真皮、皮下或肌层中。本发明的制造方法提供了满足所有这些要素的组合物，与现有组合物和方法相比，本发明的制造方法提高了能够实现的固体装载量以及所得糊剂制剂的储存稳定性。

组合物及其制造方法

在第一方面，本发明提供了制备或制造能够通过用于皮内和/或肌内注射的典型针头递送并包含一种或多于一种活性药物成分的高固体含量和黏性糊剂的方法，以及通过这种方法制备的组合物。在某些方面，本发明提供了将含水制剂干燥成粉末制剂并用于制备高固体浓度糊剂制剂的方法，当所述糊剂制剂与不含水稀释剂混合时可含有相对高浓度的活性成分，并适于以相对低的体积施用至动物(例如，人或兽医动物)，以将动物注射后的不适和/或注射反应降至最低的方式递送一种或多于一种活性药物成分的治疗性大剂量。先前的这类方法利用某些冻干、喷雾干燥和其他颗粒工程方法来制备用于制备糊剂制剂的粉末，但是本发明的发明人发现这种方法导致糊剂具有不期望的固体含量和活性成分浓度上限。因此，本发明的一个目的是确定合适的制造方法，所述方法允许形成含有较高固体浓度和增加的活性成分含量的糊剂制剂，所述糊剂制剂可以使用可商购的注射器/针头组合以相对低的体积进行皮内和/或肌内递送，而不会导致针头堵塞，或者不需要使用过大的注射力和/或递送时间，过大的注射力和/或递送时间通常会导致接受治疗的动物不适。

因此，一方面，本发明提供了制备适用于本发明目的的糊剂制剂的方法。本发明人已经发现，高固体浓度糊剂的制备需要含有活性药物成分和一种或多于一种药学上可接受的赋形剂或载体的起始粉末材料以导致形成粉末颗粒的方式生产，所述粉末颗粒优选为球形并具有优选尺寸和尺寸分布(使用常规技术如激光衍射表征)。如本文实施例中所述，这种粉末可以有利地形成比以前可用的固体浓度更高的糊剂(具有高治疗剂含量的潜力)。

下文实施例1和2详细描述了制造这种粉末的合适制备方法。简而言之，将一种或多于一种活性药物成分的含水制剂与合适的溶液进行缓冲液交换(例如4℃至25℃)，以促进蛋白质浓缩和/或缓冲液交换。这种合适的溶液可以包含一种或多于一种糖类(例如海藻糖或蔗糖)、一种或多于一种缓冲剂和/或稳定剂(例如乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、脯氨酸、蛋氨酸等)、一种或多于一种表面活性剂/界面活性剂(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)等。可以使用促进蛋白质浓缩和/或缓冲液交换的被动和/或主动方法，包括但不限于透析、过滤和离心。例如，也可以在室温下使用切向流过滤(TFF)制备含水制剂，随后向溶液中直接添加一种或多于一种糖类(例如海藻糖或蔗糖)、一种或多于一种缓冲剂和/或稳定剂(例如乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸、蛋氨酸等)、一种或多于一种表面活性剂(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)等。使用合适的方法(例如透析、TFF等)浓缩和/或缓冲液交换后，含水制剂经历两个阶段的干燥：(1)使用喷雾干燥仪器(例如BUCHI B-290微型喷雾干燥器)上的一组固定设置对粉末进行喷雾干燥，即入口温度为约70℃至约90℃，优选约70℃至80℃；通过B-290球形流量计测得的干燥气体流速约为40mm至60mm(相当于约470L/hr至800L/hr)；根据B-290控制，吸气器流量为70％至100％(相当于大约30m³/hr至40m³/hr)，优选为大约85％、90％、95％或100％；和根据B-290控制的约3％至20％的进料流速(对应于1mL/分钟至6mL/分钟)；和(2)在减压(真空)下干燥喷雾干燥的粉末一段合适的时间，以将粉末的水分含量降低至特定水平(例如，小于5％(重量/重量)、小于4％(重量/重量)、小于3％(重量/重量)、小于2％(重量/重量)或小于1％(重量/重量))。喷雾干燥后的后续干燥步骤可称为二次干燥步骤，并可使用本领域已知的各种技术进行(例如，在环境温度或其他温度下减压，在环境温度或其他温度下在连续的惰性气体流下等)。

制备后，如果需要，对所得粉末进行加工(例如过筛、研磨等)以减少松散固体相中存在的聚集体。使用这种方法，本发明人已经成功地制备了看起来具有更均匀的球形形态和通常多分散的粒径分布(例如，其中多分散表示测量的粒径范围(D₉₀-D₁₀/D₅₀)≠1.00)的粉末原料，提供了用于制备如以下实施例中所述的本发明的高固体浓度糊剂制剂的更合适的原料。

糊剂通常可以被描述为两相组合物，其中固相(例如颗粒物质、粉末)与液相(例如稀释剂)混合，并且其中固相通常不溶于或至少不完全溶于液相。在这种混合物中，液相可称为连续相，固相称为分散相。正如PHOSITA所理解的，术语“连续相”和“分散相”也可用于描述由具有相同相的混合物制备的组合物，例如由两种或多于两种彼此不完全混溶的液体制备的组合物，其非限制性实例包括水包油(O/W)和水包油包水(W/O/W)乳液。两相组合物与单相组合物(如溶液)不同，单相组合物通常被描述为在合适的溶剂或可互溶的溶剂混合物中含有一种或多于一种溶解的化学物质的制剂。

一般来说，糊剂可以定义为处于溶液和润湿固体之间的多组分制剂。在溶液中，固体浓度足够低，当小瓶在与商业药物产品相关的储存期内(例如1个月、6个月、12个月、18个月、24个月)保持不动时，颗粒最终将开始沉降(例如在重力作用下)。在范围的另一端是湿固体，其中相对于液相存在过量的固相，导致可以广义地描述为湿砂、壤土、淤泥和/或黏土的结构。与糊剂相比，润湿的固体不容易流过适用于皮内和/或肌内注射的注射器-针头组合，并且在施加的剪切作用下(例如，使用振荡和/或旋转流变仪)易于破碎和/或粉碎，而糊剂在类似的剪切条件下是可流动的并且通常均匀分散。

为了制备糊剂，将一定量的非溶剂流体(稀释剂)添加到粉末中，足以在粉末颗粒周围产生至少一层流体涂层。请注意，这是理想化的情况，其中单个粉末颗粒之间的所有粉末-粉末直接接触都已被完全破坏，然而在实践中许多微粉化的粉末具有高黏性(包括在本文所述的粒径范围内)，尽管应用了粉末加工(例如研磨、筛分、研磨等)和/或高剪切混合技术，但完全破坏所有粉末-粉末直接接触是不可能的。然后向混合物中加入额外的流体，以填充粉末颗粒之间的间隙(即空隙体积)，从而使颗粒在超过糊剂的屈服应力时能够以流体形式流动。因此，与具有较低表面积体积比的粉末相比，具有非常低密度(即高表面积体积比)的粉末将需要更大量的流体来形成糊剂。在上述悬浮液和润湿固体之间的范围内，可以在一定的固体含量范围内(例如48％至55％)形成糊剂，其中在该范围内糊剂的稠度可能不同(例如，相对于该范围内的较低固体含量区域，较高固体含量区域的硬度增加)，但该组合物保持与悬浮液或润湿固体不同(例如，就其流动性质和/或在相关储存期内对固相沉降的抵抗力而言)。观察/形成糊剂的固体含量区域/范围将取决于其组成液相和固相的性质，尽管固相通常具有最大的影响。作为非限制性实例，如上所述，相对于具有较高密度和/或较小比表面积的粉末可以形成较高固体含量范围(例如58％至64％)的糊剂，具有较低密度和/或较大比表面积(例如通过氮吸附测量)的粉末可以形成较低固体含量范围(例如15％至23％)的糊剂。尽管固体含量差异很大，但如前所述，两种组合物都不同于悬浮液或润湿的固体。

糊剂通常被称为半固体和/或黏弹性组合物，这是用来描述组合物/物质的流变性质/行为的广义术语。这些术语(“半固体”和/或“黏弹性的”)可以包括广泛的药物剂型。因此，凝胶和糊剂都可以具有半固体特性，并且都可以被称为半固体，但是它们是物理上不同的剂型。具体而言，糊剂的固体浓度通常大得多，并且颗粒通常比胶体区域的上限(0.5μm)大得多。总体而言，USP-NF将至少六种不同的剂型定义为半固体，包括霜剂、泡沫剂、凝胶剂、果冻剂、软膏剂和糊剂。然而，熟练的技术人员很容易知道和理解这些药物剂型是不同的物理组合物，尽管它们都具有半固体属性，因此被广义地称为半固体。

通过将粉末与一种或多于一种流体非溶剂材料共混，可以由本发明方法提供的粉末形成糊剂。根据本发明的这个方面，适用于制备糊剂的非溶剂流体包括油，例如Miglyol810或Miglyol 812，或其他药学上可接受的化合物，药学上可接受的化合物的非限制性实例包括三乙酸甘油酯或苯甲酸苄酯。根据本发明的方法，优选使用的是三乙酸甘油酯和/或Miglyol 812，它们与含有一种或多于一种活性药物成分的粉末混合/共混以产生糊剂制剂，从而产生固体浓度为至少约30％、优选至少约40％、优选至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的糊剂。然后可以将这种糊剂装入市售注射器(宽孔或小孔)中，该注射器装有市售针头(例如，23G、25G、27G或30G)，这些针头具有用于预期施用途径的适当规格、壁厚和长度，并用于通过皮内和/或肌内注射将相对少量的治疗糊剂递送到动物体内。

如本领域中已知的那样(特别是如本文其它地方所述的那样)，可以表明，对于给定的注射器、针头和/或物质组合而言，注射力和/或流动阻力可以基本上由储器出口附近的黏性效应所控制，例如，由于注射器的较宽针头筒导致针头的内腔小得多，因此该区域附近的横截面积发生急剧变化。此外，已经观察到，在包含非常容易形成坚固聚集体的黏性微粉化的粉末的糊剂中(其中聚集体由两种或多于两种在加工、混合期间没有完全分散和/或可能在长期储存期间形成的粉末颗粒组成)，在将糊剂从注射器储器递送到针头中的过程中可能会出现部分和/或完全堵塞。完全堵塞会导致流体从装置中完全流出。相比之下，部分堵塞不会导致流体流动的完全阻塞，但可能会在递送过程中出现力/压力的突然增加，并可能导致流体递送过程中的不连续。

因此，本发明通过提供制备起始材料和制剂的方法来解决这些限制，所述方法最终导致糊剂从注射器中更自由地流动，而不会完全堵塞并且不会导致制剂中的颗粒聚集。

在某些实施方案中，糊剂制剂设置在注射器储液器内，该注射器储液器可由适用于预期应用并且与糊剂制剂相容的任何材料制成。储液器材料的非限制性实例包括玻璃(例如硼硅酸盐玻璃)和塑料(例如聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、环烯烃聚合物和共聚物等)。如上所述，储液器可以包括任何合适的尺寸，并且储液器的任何合适的体积可以包括糊剂。例如，在一些实施方案中，糊剂的体积为15μL至1000μL。在一些实施方案中，糊剂可以具有大于50μL的体积，并且在一些实施方案中，糊剂可以具有大于100μL的体积。在一些实施方案中，糊剂可以具有大于1000μL的体积，并且在一些实施方案中，糊剂可以具有大于2000μL的体积。布置在储液器内的糊剂的体积有时可以称为注射体积(例如，如果基本上所有体积的糊剂都要从注射器注射和/或分配)。

在某些实施方案中，具有与其成一体的针头的注射器(即，作为永久固定件连接到注射器上，而不可拆卸地连接，例如通过鲁尔锁扣)可适用于递送本发明的制剂。这种注射器/针头组合将适当考虑上述注射器和针头的尺寸要求。根据本发明的这些方面有用的注射器/针头组合可从商业上获得，例如从Becton Dickinson或Medtronic/Covidien获得。

根据本发明适用的糊剂可以包括任何合适的材料性质(例如，固体浓度、固体含量、黏度分布、密度和/或类似性质)。例如，在一些实施方案中，糊剂可包含大于100mg/mL、大于200mg/mL或300mg/mL至500mg/mL(例如，大于100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL、475mg/mL、500mg/mL、525mg/mL、550mg/mL、575mg/mL、600mg/mL、625mg/mL、650mg/mL、675mg/mL、700mg/mL、725mg/mL、750mg/mL、775mg/mL、800mg/mL、825mg/mL、850mg/mL、900mg/mL、950mg/mL、1000mg/mL或大于1000mg/mL中的任何一个或介于任意两个之间)的固体浓度。作为另一个实例，糊剂可包括约30％至约70％的固体含量(例如，相对于糊剂总质量的粉末质量)(例如，大于1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或大于85％中的任何一个或介于任何两个值之间，并且合适地为约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％或约70％)。作为又一实例，糊剂可以包括1.0g/mL至1.4g/mL(例如，1.20g/mL)(例如，大于1.0g/mL、1.1g/mL、1.2g/mL、1.3g/mL、1.4g/mL、1.5g/mL、1.6g/mL、1.7g/mL、1.8g/mL、1.9g/mL、2g/mL或大于2g/mL中的任何一个或介于任何两个之间)的密度。关于糊剂的活性药物成分(“API”)组分，本发明的糊剂可以包含相对于糊剂总质量至少约20％的API含量，例如约20％至约70％的API、约30％至约65％的API、约35％至约60％的API、约20％至约50％的API、约25％至约50％的API、约20％至约40％的API、约30％至约40％的API或约30％至约35％的API，包括这些范围内的所有值。

在某些方面，合适的糊剂可以是固体含量为35％、密度为1.15g/mL且固体浓度约为400mg/mL的蛋白质糊剂。在其他某些方面，合适的糊剂可以是固体含量为50％、密度为1.25g/mL且固体浓度约为625mg/mL的蛋白质糊剂。在其他某些方面，合适的糊剂可以是固体含量为65％、密度为1.3g/mL且固体浓度约为845mg/mL的蛋白质糊剂。在一个实例中，可以通过从各种注射器分配糊剂来测试、表征或优化这种糊剂，每个注射器配备有21Gauge、22Gauge、23Gauge、25Gauge或27Gauge的常规壁、薄壁、超薄壁、特薄壁、特殊薄壁针头等，其中针头具有不同的暴露长度(例如，0.25英寸、0.5英寸、1.0英寸)以确定商业上可获得的最佳针头和注射器组合，用于以小体积递送特定糊剂，同时最小化向动物皮下递送糊剂所需的注射力。

体积流速(例如，微升/秒(μL/s))可取决于储液器的横截面尺寸和柱塞速度。因此，具有不同储液器的注射器之间的体积流速可以通过改变注射器之间施加的柱塞速度来匹配。例如，与具有较大内部横截面尺寸的储液器(例如，1000μL容积的储液器)的注射器相比，具有较小内部横截面尺寸的储液器(例如，100μL容积的储液器)的注射器可能需要更高的柱塞速度来获得给定的容积流速。再例如，对于具有不同容积和内部尺寸的储液器的四个示例性注射器，表1提供了实现两种特定容积流速33.3μL/s和67.0μL/s所需的相应柱塞速度.

表1：与某些注射器一致的储液器在两种示例性流速下的柱塞速度

如表所示，在一些实施方案中，注射器被配置成当柱塞以2mm/s至40mm/s的速度移动时以大于30μL/s的流速分配糊剂。此外，如所示示例所示，糊剂的流速基本上与柱塞运动的速度成线性比例。

用于皮内注射一定量糊剂的本方法的一些实施方案包括移动注射器的柱塞以通过注射器的针头的内腔从注射器的储液器分配糊剂，该储液器的内部第一横截面尺寸大于内腔的内部第二横截面尺寸，其中第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，其中糊剂的固体浓度大于100mg/L，并且当柱塞以2mm/s至40mm/s的速度移动时，糊剂以大于30μL/s的流速分配。一些方法包括从储液器的接头(例如鲁尔接头)上移除密封帽。一些方法包括通过设置在针头和储液器中的至少一个上的鲁尔接头将针头连接到储液器上。一些方法包括将针头置入和/或穿过患者的皮肤组织。

在某些方法中，注射的糊剂的体积大于10μL。在一些方法中，注射的糊剂的体积为15μL、500μL或1000μL至1200μL、2000μL或3000μL。在一些方法中，注射的糊剂的体积为30μL至100μL。

药物活性成分

本发明的组合物适宜地包含一种或多于一种(例如1种、2种、3种、4种、5种或多于5种)药物活性成分(在本文中可与“活性药物成分”或“治疗成分”互换使用)。“药物活性成分”是指组合物中的成分，当引入动物(例如人或兽医动物)体内时，该成分具有生理、代谢、物理或机械作用，因此可用于治疗、改善、预防和/或诊断引入药物活性成分的动物的疾病或病症的治疗和诊断方法。用于制备本发明提供的糊剂制剂的合适药物活性成分的实例包括但不限于肽、蛋白质和小分子治疗剂或诊断剂。

在某些实施方案中，药物活性成分是肽或蛋白质治疗剂。示例性的肽或蛋白质治疗剂包括那些已被批准用于人类和/或兽医动物治疗和/或诊断用途的肽或蛋白质，例如在线“THPdb”数据库(可在http://crdd.osdd.net/raghava/thpdb/获得)中列出的那些治疗肽和蛋白质。这种肽和蛋白质治疗剂包括但不限于酶(例如链道酶α(dornase alpha)、维拉苷酶α(velaglucerase alpha)、他利西酶α(taliglucerase alpha)、天冬酰胺酶、谷卡匹酶(glucarpidase)、阿福他酶α(asfotase alpha)、艾洛硫酸酶α(elosulfase alpha)、脂溢酶α(sebelipase alpha)、骶苷酶(sacrosidase)和聚乙二醇重组尿酸酶(Pegloticase))、抗凝血酶剂(例如来匹鲁定、比伐卢定、去纤肽(defibrotide)和舒洛地特)、血栓溶解剂(例如瑞替普酶、阿尼普酶、替奈普酶(tenecteplase)、链激酶和尿激酶)、肽或蛋白质激素(例如甲状旁腺激素、糊精、血管紧张肽、生长激素、生长素释放因子、格拉替雷、艾塞那肽、胰岛素样生长因子、促肾上腺皮质激素(cosinotropin)、绒毛膜促性腺激素(例如人绒毛膜促性腺激素)和生长激素)、骨活性肽或蛋白质(例如降钙素、例如鲑鱼降钙素)、糖尿病活性肽或蛋白质(例如胰岛素(人或猪)及其类似物(包括赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素和赖谷胰岛素)、普兰林肽和胰高血糖素及其类似物(包括达西格列酮(dasiglucagon))、抗体或其片段(其可以是单克隆抗体或其片段，例如西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、吉妥珠单抗、卡那单抗、伊匹单抗、达雷妥尤单抗、维得利珠单抗、优特克单抗、司妥昔单抗、雷莫西尤单抗、派姆单抗、奥法木单抗、纳武单抗、美泊利单抗、布罗达单抗(brodalumab)、帕妥珠单抗、地舒单抗、戈利木单抗、贝利尤单抗、瑞西巴库单抗(raxibacumab)、博纳吐单抗(blinatuomab)、地努图希单抗和替伊莫单抗)、非抗体抗肿瘤剂(例如亮丙瑞林、地尼白介素(denileukin diftitox)、阿地白介素、天冬酰胺酶、培门冬酶(pegasparagase)、干扰素β、阿波西普(afibercept)、来格司亭和普罗文奇(sipuleucel-T))、能育剂(例如亮丙瑞林、促卵泡激素(menotropin)、促黄体生成素α、卵泡刺激素β、尿促卵泡激素和绒毛膜促性腺激素α)、和免疫抑制剂(例如依那西普、聚乙二醇干扰素α、干扰素α、非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭、阿那白滞素、干扰素β、干扰素γ、阿达木单抗、英夫利昔单抗、巴利昔单抗、莫罗单抗、依法利珠单抗、达克利珠单抗、阿巴西普、利纳西普、贝拉西普、那他珠单抗、blintumomab、优特克单抗和人免疫球蛋白)。适用于本发明组合物和方法的其他蛋白质和肽治疗剂为本领域普通技术人员所熟悉。使用本领域公知的肽和蛋白质制备方法，根据本发明有利使用的蛋白质和肽治疗剂可以是天然衍生的、合成的或重组制备的。

适用于通过本发明方法制备本发明组合物的其它活性药物成分是小分子治疗和/或诊断剂及其盐。这种药剂通常是低分子量(例如，小于约1000道尔顿)的有机或无机化合物，一旦该药剂被引入动物(例如，人或兽医动物)体内，它们就具有使其可用于治疗、改善、预防和/或诊断疾病或病症的所需生物活性。适用于本发明的这种小分子活性药物成分(及其盐)的实例包括但不限于肾上腺素、苯二氮儿茶酚胺(catecholemines)、“曲坦类”舒马曲坦、诺法鲁胺(novantrone)、化学疗法小分子(例如(米托蒽醌)(mitoxantrone))、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙、二丙酸倍氯米松)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺一水合物、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、利索茶碱、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬酸、三氟酸(triflumic acid)、双氯芬酸、芬氯芬酸、阿氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、苯噁洛芬、吡洛芬、托麦汀、佐美酸、氯吡酸(clopinac)、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、羟基保泰松、阿扎丙酮、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经疾病的小分子(例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、美曲磷酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、苯妥英)、用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、顺氯氨铂、氟维司群、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(例如阿托伐他汀、氨氯地平、罗苏伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、和其他紫杉烷衍生物、用于治疗肺结核的小分子(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑、酮康唑)、小分子抗焦虑剂、小分子抗惊厥药(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能药物(例如阿托品)、小分子β-激动剂药物(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子肥大细胞稳定剂和用来治疗过敏的小分子药物(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂和抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗生素(例如妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲坦)、和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)。适用于本发明组合物和方法的其他小分子治疗剂和诊断剂及其盐是本领域普通技术人员所熟悉的。额外的制剂包含这些试剂的组合，包括本文所述的小分子治疗剂和诊断剂中的至少两种以及本领域普通技术人员熟悉的其他药物。根据本发明可以有利地使用的小分子及其盐可以从各种来源(例如ThermoFisher、Aldrich Chemical等)商购获得，或者可以使用本领域公知的化学和生物化学合成方法合成。

使用方法

本发明的组合物可用于治疗、改善、预防或诊断需要这种治疗、改善、预防和诊断的动物(包括兽医动物或人类)的多种疾病和身体病症。合适的此类方法包括以相对低的体积(例如1μL至10000μL或更低)通过注射(合适地为皮内注射、皮下注射或肌内注射)施用一种或多于一种本发明的糊剂组合物，从而与使用具有较低浓度活性成分的含水治疗制剂的其它施用方法(例如通过静脉输注)相比，以潜在更低的体积和/或更快的速度递送大剂量的治疗化合物。这些使用方法可减少动物注射后的不适，并显示出某些药物动力学和药效学优势，如下文实施例所述。使用本发明的糊剂组合物适当治疗、预防、改善或诊断的疾病和身体病症对于本领域普通技术人员来说是显而易见的，并且基于使用本发明的糊剂组合物治疗、预防、改善或诊断的疾病、身体病症或病况，选择用作制备本发明糊剂的起始材料的活性成分对于普通技术人员来说也是熟悉的。

在一些实施方案中，本发明的这种示例性方法包括通过向患有低血糖症或有可患低血糖症风险的对象以治疗或预防低血糖症的有效量施用本文所述糊剂制剂或组合物来治疗或预防低血糖症。在一些实施方案中，向患者施用包含胰高血糖素的糊剂。在某些方面，低血糖症可以由糖尿病或非糖尿病相关疾病、病况和病症引起，或者患者可能因糖尿病或非糖尿病相关疾病、病况和病症而处于经历低血糖症的更高风险中。

如关于低血糖症的美国糖尿病协会工作组和内分泌学会所述的(Seaquist等人，Diabetes Care 36:1384-1395(2013))，通常不指定定义糖尿病低血糖症的单一血糖浓度阈值，因为低血糖症症状(以及其他反应)的血糖阈值在近期既往低血糖症后会转变为较低的血糖浓度，而在糖尿病控制不佳和罕见低血糖症的患者中会转变为较高的血糖浓度。

尽管如此，可以定义一个警戒值，以引起患者和护理人员对与低血糖有关的潜在危害的注意。有低血糖风险的患者(即用磺酰脲类、格列奈类药物或胰岛素治疗的那些患者)应警惕在自我监测的血浆葡萄糖或连续葡萄糖监测的皮下葡萄糖浓度≤70mg/dL(≤3.9毫摩尔/L)时发生低血糖的可能性。因为它高于非糖尿病患者和控制良好的糖尿病患者的血糖阈值，所以它通常有时间防止临床低血糖发作，并为低血糖水平监测设备的有限准确性提供一些余量。

严重的低血糖是需要他人协助才能主动服用碳水化合物、胰高血糖素或采取其他纠正措施的事件。事件期间血浆葡萄糖浓度可能无法测定，但认为血浆葡萄糖恢复正常后的神经功能恢复是表明该事件是由血浆葡萄糖浓度低引起的充分证据。通常，这些事件在血浆葡萄糖浓度≤50mg/dL(2.8毫摩尔/L)时开始发生。有症状性低血糖是指典型的低血糖症状伴有测得的血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL(≤3.9毫摩尔/L)的事件。无症状性低血糖是不伴有典型的低血糖症状但是测得的血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL(≤3.9毫摩尔/L)的事件。可能症状性低血糖是指典型的低血糖症状未伴有血浆葡萄糖测定，但可能是由≤70mg/dL(≤3.9毫摩尔/L)的血浆葡萄糖浓度引起的。假性低血糖是糖尿病患者报告有任何典型的低血糖症状，其血浆葡萄糖浓度测得>70mg/dL(>3.9毫摩尔/L)，但接近该水平。

可由本发明治疗的适应症还包括低血糖相关性自主神经衰竭(HAAF)。如PhilipE.Cryer,Perspectives in Diabetes,Mechanisms of Hypoglycemia-AssociatedAutonomic Failure and Its Component Syndromes in Diabetes,Diabetes,Vol.54,pp.3592-3601(2005)所述，“最近的既往医源性低血糖症导致葡萄糖反调节缺陷(在胰岛素无减少和胰高血糖素无增加的情况下，将肾上腺素反应降低至给定水平的后续低血糖症)和低血糖症无意识(将交感神经肾反应和由此产生的神经性症状反应降低至给定水平的后续低血糖症)，并因此导致低血糖症的恶性循环”。HAAF影响1型和晚期2型糖尿病患者。此外，本公开的发明还可以治疗胰岛细胞移植后患者的低血糖。

本发明的组合物还可用于治疗或预防高胰岛素性低血糖症，其广义地指由过量胰岛素引起的低血糖水平的病况和影响。最常见的严重但通常为短暂的高胰岛素性低血糖症是由1型糖尿病患者使用外源性胰岛素引起的。这种类型的低血糖可定义为医源性低血糖，是1型和2型糖尿病血糖管理的限制因素。夜间低血糖(night-time hypo)是常见的医源性低血糖，发生在服用外源性胰岛素的患者中。然而，高胰岛素低血糖症也可由内源性胰岛素引起，例如先天性高胰岛素血症、胰岛素瘤(胰岛素分泌瘤)、运动诱发的低血糖症和反应性低血糖症。反应性低血糖是非糖尿病性低血糖，是由餐后低血糖引起的-通常在餐后四小时内发生。反应性低血糖也可称为餐后低血糖。反应性低血糖的症状和体征包括饥饿、虚弱、颤抖、嗜睡、出汗、意识模糊和焦虑。胃部手术(例如减肥手术)是一个可能的原因，因为手术后食物可能会过快进入小肠(例如减肥后低血糖(PBH))。其他原因包括酶缺乏，使身体难以分解食物，或对激素肾上腺素的敏感性增加。

在一些实施方案中，用本发明的糊剂组合物治疗或预防的疾病、病况和病症是糖尿病病况。糖尿病病况的实例包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、高血糖症、低血糖症和代谢综合症。在一些实施方案中，疾病、病况和病症是低血糖症，包括但不限于糖尿病相关性低血糖症、运动诱发的低血糖症和减肥手术后低血糖症，或本文所述的和本领域普通技术人员已知的其他类型的低血糖症。在一些实施方案中，疾病、病况或病症是糖尿病。

在一些实施方案中，本发明的方法包括通过以对治疗糖尿病有效的量向患有糖尿病的患者施用如本文所描述的糊剂制剂中的治疗剂来治疗糖尿病。在一些实施方案中，对患者施用包含胰岛素的糊剂制剂。在一些实施方案中，对患者施用包含普兰林肽的糊剂制剂。在一些实施方案中，对患者施用包含胰岛素和普兰林肽的糊剂制剂。在一些实施方案中，对患者施用包含艾塞那肽的糊剂制剂。在一些实施方案中，对患者施用包含胰高血糖素和艾塞那肽的糊剂制剂。

在某些方面，包含肾上腺素的本发明糊剂制剂可以施用于有过敏反应风险或怀疑有过敏反应的对象。肾上腺素适用于I型过敏反应的紧急治疗，I型过敏反应可能由多种原因引起，包括但不限于食物、药物和/或其他过敏原、过敏原免疫疗法、诊断测试物质、昆虫叮咬以及特发性或运动诱发的过敏反应。

使用本发明的组合物和方法适当治疗、预防、改善或诊断的其他疾病、病症和病况是普通技术人员容易熟悉的，包括但不限于癌症、传染病、细菌性疾病、真菌性疾病、病毒性疾病以及涉及炎症、神经病学、骨学、胃肠、循环、心血管、皮肤、肌肉、发育和其他症状、体征或功能病况的其他疾病、病症和病况。

这里已经参考说明性实施例描述了本发明。尽管上文已经以一定程度的特殊性或者参考一个或多于一个单独的实施方案描述了一些实施方案，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围的情况下对所公开的实施方案进行多种改变。因此，方法和系统的各种说明性实施方案不旨在限于所公开的特定形式。相反，它们包括落入权利要求范围内的所有修改和替代方案，并且除了所示实施方案之外的实施方案可以包括所描绘实施方案的一些或全部特征。对相关领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明或其任何实施例的范围的情况下，可以对本文描述的方法和应用进行其他合适的修改和适应。类似地，应该理解，上述优势和优点可以涉及一个实施方案，或者可以涉及若干实施方案。现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更清楚地理解本发明，这些实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明。

实施例

包括以下实施例以及附图以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解的是，实施例或附图中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中能够很好地起作用的技术，因此可以认为是构成其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本文公开的具体实施方案进行改变。

实施例1：制造工艺对含蛋白质的喷雾干燥的粉末稳定性的影响

一些本发明人的早期工作建立了制备含有相对高浓度的某些蛋白质和肽的可注射糊剂制剂的初始方法(参见例如美国专利8790679；8110209和9314424；和美国专利公开第2017/0007675号和第2017/0216529号，所有这些公开内容通过整体引用并入本文)。在本研究中，检验了各种制造参数对含有高浓度抗体的喷雾干燥的粉末和糊剂的制备和稳定性的影响，目的是优化用于制备储存稳定的商业制剂的制造工艺，所述制剂包含高浓度的治疗活性成分，特别是高分子量蛋白质如抗体。

包含含有IgG抗体的喷雾干燥的粉末的不同糊剂制剂最初是通过喷雾干燥含有各种载体和赋形剂且处于不同pH值(在喷雾干燥前测量)的IgG水溶液(例如，含有20mg/mLIgG的含水“进料溶液”)来制备的。详情见下表2。

表2.代表性粉末组合物

然后使用在表3所示的以下设置和条件下喷雾干燥这两种制剂。

表3.两种示例性制剂的喷雾干燥条件

除非另有说明，本申请中讨论的所有喷雾干燥研究都是使用由BUCHICorporation制造的配备标准双流体喷嘴的B-290微型喷雾干燥器进行的。喷雾干燥器包括内置浮球流量计，用于测量0mm至60mm的喷嘴(雾化)气体流量。使用B-290仪器以0％至100％的比例输入吸气器空气流量和液体进料泵设置，并将其转换为B-290操作手册中提供的空气流速(L/hr)和液体流速(mL/min)的标准单位。

在制备这两种喷雾干燥的粉末制剂后，对样品进行扫描电子显微镜(SEM)检查两种制剂的颗粒形态。如图1所示，两种制剂的SEM显微照片显示了颗粒形态的明显差异。制剂1的颗粒被大量点蚀并显示出不规则的形状，而制剂2的颗粒显示出更加规则的球形形状，没有明显的点蚀。此外，平均而言，制剂1中的颗粒比制剂2中的颗粒稍大。这些物理特性一起表明制剂1的颗粒比制剂2的颗粒具有更高的表面积。

然后通过向这两种制剂中加入Miglyol 812N至获得糊剂组合物的程度，但在将糊剂转化为悬浮液之前，由这两种制剂制备糊剂，其中相对固相过量的液相将使颗粒随时间沉淀。对于制剂1，形成糊剂的固体含量范围显著低于制剂2形成糊剂的范围。制剂1形成约38％重量/重量至42％重量/重量的固体含量的糊剂，代表475mg/mL固体的固体浓度和约400mg/mL的IgG含量。相反，对于制剂2，制备了含有65％重量/重量固体含量的糊剂，代表约820mg/mL固体浓度和约630mg/mL IgG浓度。这些结果表明，相对于制剂2，制剂1的喷雾干燥的粉末的物理性质(例如，由于表面粗糙而具有更大的表面积)产生了更低浓度的糊剂(就固体浓度和IgG浓度而言)。

为了评估固体含量对通过皮下注射针头递送糊剂所需注射力的影响(模拟将治疗性糊剂制剂注射到动物体内)，将1mL这些糊剂装载到玻璃注射器(内径约4.6mm)中，并通过27G超薄壁1/4英寸(约6mm暴露长度)针头递送，该针头通过鲁尔锁扣接头固定到注射器上。使用质构分析仪测量(力相对于柱塞行进的距离绘制)在30秒内从注射器递送1mL糊剂所需的力(例如33.3μL/秒的体积流速)。制剂1(42％重量/重量固体，约400mg/mL IgG)需要约36N的注射力才能在30秒内排出1mL糊剂，而需要约60N的注射力才能排出制剂2(65％重量/重量固体，630mg/mL IgG)，这部分反映了它们在总固体含量上的差异。

较低的注射力可有助于递送并提高整体施用便利性。因此，需要制备高活性成分(例如，mAb)浓度的糊剂制剂，其可以使用商业上可获得的注射器/针头组合以相对低的注射力递送。为了评估其他喷雾干燥工艺参数对制备稳定的可注射治疗性蛋白质糊剂制剂的能力的影响，发明人评估了在初始溶液的不同pH值下喷雾干燥前后非特异性IgG制剂中的蛋白质聚集水平。在上文表3中描述的“制剂2”溶液中制备20.0mg/mL的IgG含水进料溶液，但pH值为4(使用柠檬酸盐缓冲液)或pH值为6(使用组氨酸缓冲液)。然后使用尺寸排阻色谱法测定喷雾干燥后mAb聚集的相对百分比。在两种制剂中，喷雾干燥后pH值为6的制剂的聚集水平约为2.6％，pH值为4的制剂的聚集水平约为1.9％，表明起始进料溶液的pH值可促进最终喷雾干燥的粉末的蛋白质聚集的百分数的可测量差异。对于某些IgG制剂来说，使聚集形成最少的优选pH值可以为pH＝3.5至pH＝4.0。

为了进一步评估喷雾干燥过程参数本身的影响，进行了一系列实验来检查在IgG溶液的喷雾干燥过程中入口温度、吸气器流量和喷嘴压力气体流量对所得喷雾干燥的粉末中IgG颗粒的所得形态(球形度)、尺寸和尺寸分布的影响。评估了八组工艺参数(表4)，使用在上述pH值为6.0的制剂2溶液中的20mg/mL非特异性IgG起始溶液。所有样品在喷雾干燥前过滤，然后在真空下进行二次干燥。

表4：喷雾干燥工艺参数

喷雾干燥后，目测评价所得粉末的外观，然后将其以1mg/mL溶解在注射用水(WFI)中，并通过尺寸排阻色谱法(SEC)评估溶解时间和聚集百分比。结果示于表5。

表5：喷雾干燥参数对IgG粉末外观的影响

如表5所示，在本研究中评估的由不同进料溶液制备的粉末在溶解时含有相似的测得蛋白质聚集百分比，每种粉末也表现出在22秒至27秒的接近范围内近乎相似的溶解时间。

为了在颗粒水平上更仔细地检查这些粉末，使用扫描电子显微镜(SEM)检查了表5中描述的八种制剂中每一种的粉末样品，以评估给定样品中每种粉末的粒径、颗粒形状和分布。结果示于图2。

如图2A至2D所示，制剂5至制剂8均使用90℃的喷雾干燥器入口温度，表现出多种粒径和颗粒形态，小颗粒和大颗粒的混合显示出球形和环形的混合。相比之下，如图2E至2H所示，制剂5至制剂8均使用70℃的喷雾干燥器入口温度，显示出在尺寸和形状方面更均匀的颗粒，大多数颗粒看起来是球形的，仅观察到非常少量的环形颗粒。在这些制剂中，制剂7和制剂8的尺寸似乎最均匀，表明小球形颗粒占优势。

当测量粒径分布时，通过单独测量每种制剂约200个IgG颗粒的直径(在代表性的SEM显微照片上)证实了这些结果；这些测量的结果如图3至图4所示。如图3所示，与喷雾干燥器入口温度为70℃的制剂5至制剂8(图3E至图3H)相比，喷雾干燥器入口温度为90℃的制剂1至制剂4显示出更大的粒径分布(图3A至图3D)。有趣的是，在给定的喷雾干燥器入口温度下，较高的气体流量往往有利于产生更小且更均匀的颗粒；例如，将那些在40mm气体流量下干燥的制剂(图3A、3C、3E和3F)与其在60mm气体流量下干燥的相应制剂(分别为图3B、3D、3G和3H)进行比较。

综上所述，这些研究的结果表明喷雾干燥设置会影响具有合适尺寸分布的球形颗粒的制备。特别地，大约70℃至90℃、更特别地大约70℃至80℃的入口温度，以及大约40mm至60mm，更特别地大约60mm的气体流量似乎在粉末中产生更小和更球形的颗粒。事实上，已经确定在B-290喷雾干燥器上，大约70℃的入口温度是可用于获得球形颗粒的最低温度；使用较低的温度和本实施例中描述的进料溶液和工艺参数，预期蛋白质或肽可能不太容易发生温度诱导的变性，实际上具有产生更多大小分布不均匀的环形颗粒的效果(数据未显示)。制备具有合适尺寸分布的较小球形颗粒的能力对于最终制备高固体含量、高蛋白浓度的糊剂是重要的，所述糊剂可以以相对较小的体积合适地注射到动物体内，特别是人体内，用于治疗和诊断目的。

实施例2：制剂赋形剂对喷雾干燥的蛋白质的制备和注射性的影响

除了喷雾干燥器设置之外，来自本发明人的结果表明，喷雾干燥的制剂的组分会对由给定制剂制备的喷雾干燥的粉末的物理和性能产生影响。为了进一步检查和优化这些制剂成分的效果，在存在多种赋形剂和缓冲剂、药学上可接受的载体或填充剂、表面活性剂等的情况下配制代表性单克隆抗体(曲妥珠单抗或“TmAb”，市售药物中的API)；并且评估了在通过喷雾干燥制造粉末后的0时刻和粉末储存时每种赋形剂对制剂聚集水平的影响。TmAb是单体形式的大小为148kDa的蛋白质，但在聚集时，它形成二聚体和其他更大分子量的多聚体，这些多聚体本身不仅具有免疫原性，而且在溶液中作为形成甚至更大的聚集体的成核中心；这类聚集体可以是免疫原性的和/或在抗体有机会发挥其治疗作用之前被免疫系统清除。因此，从治疗的角度来看，能够制备含有TmAb且储存时聚集水平低的粉末(例如，通过喷雾干燥)是理想的，所述粉末可适用于注射到包括人类在内的动物体内的高固体含量/高浓度糊剂。

为了制备，在恒定搅拌下，在4℃下将商业TmAb溶液(50kDa截留分子量)用所需制剂缓冲液(见下表)透析过夜。然后使用70℃的入口温度、40mm的喷嘴流量、85％的吸气器设置和10％的进料泵(约3mL/分钟)对透析的TmAb溶液进行喷雾干燥。一旦制备了粉末，为了将水分含量降低到<1％(重量/重量)的目标水平，将粉末在150mT、5℃下二次干燥(例如在真空下)一天，然后在30℃下干燥三小时，然后将粉末储存在回填有氮气的玻璃瓶中，并用塞子塞住以产生封闭系统。样品在40℃下储存4天或在50℃下储存4小时，并通过将粉末样品溶解到水中达到1mg/mL TmAb的浓度，然后通过尺寸排阻、离子交换和反相色谱分析溶液，与t＝0样品(冻干后立即进行)的聚集度和其他稳定性参数进行比较。

在第一轮实验中，制备了五种制剂，每种制剂含有20mg/mL TmAb、5.15mg/mL海藻糖、0.05mg/mL聚山梨醇酯20、0.412mg/mL甲硫氨酸以及其余赋形剂，并将pH值调节至表6所示值。

表6:pH值和缓冲剂种类制剂(第1轮)

然后通过尺寸排除色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平。结果示于表7。

表7：pH和缓冲剂种类对TmAb聚集的影响(第1轮)

	％聚集，喷雾干燥前	％聚集，喷雾干燥后
			pH 4.0，柠檬酸盐(TF2)	0.48	0.61
pH 4.0，己二酸盐(TF3)	0.46	0.62
			pH 5.0，己二酸盐(TF4)	0.46	0.63
pH 4.0，乳酸盐(TF5)	0.49	0.67
			pH 5.0，乳酸盐(TF6)	0.54	0.66

为了扩展这些研究，制备了第二轮制剂，其含有与上述第一轮相同水平的TmAb、海藻糖和聚山梨醇酯80，但含有琥珀酸盐或乳酸盐缓冲液且pH值为pH＝4至pH＝6，如表8所示：

表8：pH值和缓冲剂种类制剂(第2轮)

然后通过尺寸排阻色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平，比较喷雾干燥前测试的样品和喷雾干燥后t＝0时取出的样品以及在50℃储存一天的其他样品。结果示于图4。与第一轮制剂的结果一起，这些结果表明，为了使喷雾前溶液和喷雾后干燥粉末中的聚集量最小化，喷雾前干燥溶液的最佳缓冲液和pH条件是使用乳酸盐缓冲液，pH值为约3.5至约4.5，例如pH值为约4.0，特别是对于含IgG的制剂。

接下来，评估了喷雾干燥前制剂中海藻糖的量对溶液中和喷雾干燥后粉末中聚集的影响。制备在5mM乳酸盐缓冲液，pH值为4.0或pH值为6.0中的TmAb制剂(20mg/mL)，其含有表9中所示的量的海藻糖和其他赋形剂：

表9:含糖量不同的制剂

然后通过尺寸排阻色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂(进料溶液)中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平，比较喷雾干燥前测试的样品和喷雾干燥后t＝0时取出的样品以及在50℃储存一天的其他样品。结果示于图5。这些结果表明海藻糖对喷雾干燥和喷雾干燥后储存具有稳定作用，减少了粉末的聚集。然而，在制剂中需要相对高的量的海藻糖来达到这种稳定性，从而降低了糊剂制剂中的活性含量(在这种情况下，TmAb)。因此，海藻糖的含量必须与其他赋形剂和制剂组分一起优化，以提高稳定性，同时也允许糊剂制剂中包含相对高的活性成分含量。本发明人的结果还表明，对于在本实施例的条件下制备的制剂，在相似的浓度下使用蔗糖代替海藻糖可以对粉末制剂提供更大的稳定作用。可以有利地以类似方式使用的其它赋形剂包括氨基酸，有利地为一种或多于一种天然存在的氨基酸，例如疏水氨基酸(其可有助于防止一个TmAb分子的疏水核心与第二个TmAb结合，从而减少聚集)、酸性/碱性氨基酸，例如精氨酸，其具有稳定蛋白质和肽制剂的能力，甚至在干燥状态下也是如此，以及糖的组合，例如葡聚糖/海藻糖共制剂。

继续这些研究，评估了喷雾干燥前制剂中的聚山梨醇酯20含量对进料溶液中和喷雾干燥后粉末中聚集的影响。在这些研究的第一轮中，制备了在pH为6.0的4.8mM组氨酸缓冲液中的TmAb制剂(20mg/mL)，其含有聚山梨醇酯20和表10中所示含量的其他赋形剂：

表10：聚山梨醇酯20含量的评估

如表11所示，还制备了含有聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的其他制剂：

表11:聚山梨醇酯制剂(续)

然后通过尺寸排阻色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平，比较喷雾干燥前测试的样品和喷雾干燥和冻干后时间0(例如1天内)时取出的样品以及在50℃储存一天的其他样品。结果如图6至图7所示。这些结果表明聚山梨醇酯对喷雾干燥和喷雾干燥后储存稳定性具有稳定作用(即减少粉末的聚集)。在本研究评估的条件下，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80在粉末稳定性方面似乎没有显著差异。此外，随着添加到喷雾干燥前制剂中的聚山梨醇酯量的增加，稳定性仅略有增加；约0.5mg/mL的聚山梨醇酯20似乎提供了稳定化的适当改善，而没有向制剂中加入太多固体物质(如上文提到的海藻糖一样，这会对能够包含在糊剂制剂中的活性物质(在此情况下为TmAb)的量产生负面影响)。

接下来，评估了作为赋形剂的各种氨基酸对聚集和储存稳定性的影响。首先，根据表12所示的组分含量制备各种含甲硫氨酸的制剂：

表12：含甲硫氨酸的制剂

以类似的方式，评估了如表13和表14所示制备的制剂中脯氨酸或甘氨酸的包含情况：

表13:含脯氨酸/甘氨酸的制剂

表14：含脯氨酸的制剂(续)

然后通过尺寸排阻色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平，比较喷雾干燥前测试的样品和喷雾干燥后t＝0时取出的样品以及在50℃储存一天的其他样品。结果如图8(甲硫氨酸)、图9(脯氨酸/甘氨酸第一轮)和图10(脯氨酸第二轮)所示。综上所述，这些结果表明，尽管甲硫氨酸(图8)、脯氨酸(图9和图10)和甘氨酸(图9)都起到稳定赋形剂的作用，但在本研究评估的条件下，可能需要相对较高量的这些氨基酸才能看到对稳定性的影响，而不仅仅是边际影响。由于在进料溶液中增加这些赋形剂的含量(同时保持mAb含量相对恒定)会稀释粉末和所得糊剂制剂中的活性成分，因此这些氨基酸可能不是在本实施例的条件下制备和评估的这些制剂的优选赋形剂，因为这些制剂中活性含量的减少仅换取稳定性的微小增加是不值得的。

最后，根据表15、表16和表17制备包含不同浓度半胱氨酸的制剂：

表15:含半胱氨酸的制剂

表16：含半胱氨酸的制剂(续)

表17：含半胱氨酸的制剂(续)

然后通过尺寸排阻色谱法评估这些制剂在喷雾干燥前制剂中和在溶解的喷雾干燥的粉末中的蛋白质聚集水平，比较喷雾干燥前测试的样品和喷雾干燥后t＝0时取出的样品以及在50℃储存一天的其他样品。结果显示在图11至图12中，表明在喷雾干燥前制剂中包含即使少量的半胱氨酸也会对在本实施例所述条件下制备的喷雾干燥的粉末的储存稳定性具有强烈的积极影响。

为了进一步评估半胱氨酸的作用，溶解由各种含半胱氨酸的制剂制备的粉末，然后通过离子交换色谱进行分析。这些结果显示于图13和图14中；图13显示了TmAb的含半胱氨酸制剂中存在的主峰(图13A)、酸性变体(图13B)和碱性变体(图13C)的水平(以总量的百分比表示，由AUC测量指示)，而图14提供了两种制剂的稳定性曲线的代表性轨迹，一种制剂含1.5mg/mL半胱氨酸(图14A)，另一种制剂含6mg/mL半胱氨酸(图14B)。综上所述，这些结果表明高水平的半胱氨酸会破坏TmAb分子中存在的内部Cys-Cys键，可能导致抗体失活，因此除了储存稳定性损失外，还损失其治疗效果。因此，在喷雾干燥前制剂中包含较低含量的半胱氨酸(例如1.5mg/mL)可以增强稳定性，同时避免制剂中包含较高含量的半胱氨酸所带来的储存稳定性的损失和生物活性的潜在损失。

最后，在优化的赋形剂制剂中制备TmAb的透析溶液，并用于优化某些喷雾干燥参数，特别是用于最大化蛋白质浓度和储存稳定性同时最小化聚集的最佳进料溶液浓度和入口温度设置。如表18所示制备制剂：

表18:用于优化喷雾干燥参数的制剂

通过离子交换色谱对喷雾干燥前和喷雾干燥后在50℃下t＝0和t＝1天时的聚集进行评估。结果示于图15。这些结果表明，在给定的喷雾干燥器入口温度下，使用更高的进料溶液浓度(例如30mg/mL TmAb比20mg/mL TmAb)导致产生更少聚集的起始溶液、更少聚集的喷雾干燥的粉末和更耐储存的粉末(比较例如图15中批次52a比批次29a；批次52b比批次29b；和批次52c比批次29c的结果)。此外，在给定的进料溶液浓度下，与在较高入口温度下制备的粉末相比，70℃的入口温度似乎导致产生更少聚集的粉末(在t＝0时)和更稳定储存的粉末(在50℃下t＝1天)(例如，比较图15中批次29a比批次29b和29c；和批次52a比批次52b和52c)；该结果证实了上述实施例1中关于最佳入口温度的报道。

基于上述研究，表19中详述的组合物代表了一种表现出良好的抗体稳定性，同时还在所得糊剂制剂中提供高抗体药物浓度(>400mg/mL)的示例性制剂：

表19:高浓度TmAb糊剂的Xeriject^TM糊剂制剂

总之，这些研究提供了代表性含水进料溶液制剂和喷雾干燥和工艺条件的实例，以生产制备治疗性蛋白质如单克隆抗体的高浓度、高固体含量和储存稳定的干粉制剂，所述制剂适用于制备高浓度可注射糊剂制剂，所述制剂允许皮内注射、皮下注射和/或肌内注射以前只能在相当长的时间内静脉内施用的治疗性肽和蛋白质。事实上，使用本实施例中描述的方法，可以制备制剂和设备参数的矩阵，该矩阵将有助于赋形剂和工艺参数的筛选，以促进用于制备高固体浓度制剂的合适制剂的开发，该制剂可以有利地喷雾干燥成用于治疗用途的可流动的、储存稳定的糊剂制剂。这种方法—制备高固体浓度的可注射糊剂治疗制剂，由Xeris Pharmaceuticals,Inc.在其Xeriject^TM技术平台下开发的技术，在此进行了描述，因此为患者带来了诸多益处，包括施用方便、避免不适以及治疗性肽/蛋白制剂的可能功效。

实施例3：包含治疗性单克隆抗体的高浓度糊剂的制备

XeriJect^TM(XJ)是专利制剂技术，可以显著提高一剂药物中活性药物成分(API)的浓度和/或热稳定性。使用XeriJect^TM技术，将活性药物成分(API)的干燥颗粒(优选根据上述实施例1和实施例2中描述的方法通过喷雾干燥制备)与非溶剂液体共混，并混合形成糊剂。如前所述，糊剂是介于悬浮液和润湿固体之间的两相组合物，其中粉末中的固体浓度通过这种方法可以达到30％重量/重量或高于30％重量/重量的药物浓度(250mg/mL或高于250mg/mL)。这项技术代表了对当前疗法的重大改进，当前疗法通常必须在诊所中以低浓度溶液的长期静脉输注形式进行施用。该技术可用于向患者皮下注射大剂量的蛋白质，如抗体或小分子。此外，在某些制剂中，即使在常规的低剂量浓度下，Xeriject^TM也能提高制剂(尤其是制剂中的活性药物成分)的热稳定性。

在这些研究中，Xeriject^TM技术被评估为小体积皮下施用治疗的平台，以前只能通过静脉施用。具体而言，几种市售单克隆抗体产品被配制成Xeriject^TM糊剂制剂：

表20：使用Xeriject^TM技术制成糊剂的商业药品

1)5mg/kg，70kg患者

2)3mg/kg，70kg患者

3)3.6mg/kg，70kg患者

4)3mg/kg，70kg患者

为了设定基线，其他三种商业产品的样品-(TmAb；参见实施例1至实施例2)、(西妥昔单抗；Eli Lilly和公司)和(免疫球蛋白；CSL BehringAG)进行喷雾干燥，然后通过扫描电子显微镜检查，以观察粉末产品中抗体颗粒的形态和大小。图16显示了代表性的显微照片，其显示了在TmAb(图16A)、西妥昔单抗(图16B)和免疫球蛋白(图16C)的喷雾干燥的制剂中观察到的颗粒，这些颗粒让人想起在实施例1中对其他治疗性蛋白质观察到的颗粒。这些商业产品中的大多数显示出宽范围的颗粒尺寸，并且TmAb商业制剂还显示出高度的环形颗粒，根据实施例1中给出的结果，已知这些环形颗粒导致在使用Xeriject^TM制剂技术制备治疗糊剂时使用的粉末材料不是最佳的。事实上，当通过激光衍射获得这三种制剂的粒径分布时，存在多分散特征，其特征在于在所有制剂中观察到的第10百分位至第90百分位的粒径范围，如图17所示。

为了制备这些商业产品的Xeriject^TM糊剂制剂，将每种产品小批次喷雾干燥，并根据上述实施例1和2中所述的方法制备糊剂。将蔗糖而不是海藻糖加入到市售西妥昔单抗和免疫球蛋白制剂中，并通过透析降低西妥昔单抗的盐含量。TmAb制剂是从商业制剂中喷雾干燥的。由喷雾干燥的粉末制备糊剂，并且包含三乙酸甘油酯(密度＝1.16g/mL)，使得最终估计的糊剂密度为约1.24g/mL。然后计算每种糊剂制剂中的总固体和活性成分含量，其值如表21所示：

表21：Xeriject^TMmAb糊剂的固体和活性成分含量

在糊剂制备之后，对制剂在两种不同的注射器/针头组合中递送1mL给定糊剂所需的注射力进行评估：1mL注射器带有组套23Gauge1/2英寸普通壁(RW)针头(GerresheimerAG；本德，德国)，syriQ1mL长注射器带有27Gauge1/2英寸常规壁(RW)针头(SchottAG；美因茨，德国)。对于每种配置，使用3.0mm/秒的柱塞速度(对应于约98μL/秒的体积流速)来产生注射力分布。图18显示了用三乙酸甘油酯作为稀释剂(连续相)以42％固体含量制备的(免疫球蛋白)制剂的代表性结果。正如预期的那样，在较大(较低规格)针头中递送1毫升糊剂所需的注射力明显较低；这一结果证实了先前使用较低浓度糊剂制剂的结果。然而，重要的是，即使是27G针头也能递送全部1mL的糊剂产品，而无需过度的注射力。与这种抗体的标准IV施用相比，使用适于皮内和/或肌内注射且注射力相对较小的相对较小规格的针头以小体积皮内注射治疗性抗体的糊剂制剂的能力显著增强了这种注射对患者的益处，即减少了不适和接受治疗性抗体治疗所需的时间。

接下来，评估将TmAb配制成可用的高浓度糊剂的能力。将该商品在水中重新配制，样品保存在溶液中，喷雾干燥成粉末，或使用上述Xeriject^TM技术将喷雾干燥的粉末配制成糊剂(三乙酸甘油酯中固体含量为45.2％)。通过尺寸排阻色谱法对这些样品进行评估表明，它们之间的差异非常小(图19)，所有样品都包含主峰和具有相同保留曲线的片段，而Xeriject^TM糊剂样品包含与糊剂制剂中的三乙酸甘油酯相对应的其他峰。因此，与溶液中重新配制的商业产品相比，喷雾干燥和糊剂形成过程没有导致TmAb蛋白质的聚集。

为了评估这些不同TmAb制剂、特别是Xeriject^TM糊剂制剂的药代动力学，按照前面实施例中的描述对市售抗体溶液进行喷雾干燥，产生用于制备上述高固体含量糊剂的喷雾干燥的粉末。该制剂中的API载量为259mg/mL，并使用市售注射器/针头组合以两种不同的剂量体积对雄性Sprague Dawley大鼠进行皮下注射施用。为了比较，曲妥珠单抗的商业制剂也通过静脉注射施用于对照动物。如图20所示，IV剂量的曲妥珠单抗的药物水平出现早期峰值，而XeriJect^TM制剂没有峰值，并在约24小时后上升至平稳药物水平(图20A)。在接下来的六天采样中，XeriJect^TM制剂和IV剂量保持在平稳的药物水平。如图20B所示，XeriJect^TM制剂的药代动力学与剂量相关，20mg/kg XeriJect^TM平台药物水平与10mg/kgIV剂量相似。与IV TmAb相比，10mg/kg和20mg/kg剂量的Xeriject^TMTmAb的C_max降低了约15％，而10mg/kg和20mg/kg剂量的Xeriject^TMTmAb与10mg/kg IV TmAb相比的生物利用度(AUCo-t)分别为39％和45％(剂量常规化)。最后，虽然IV TmAb的T1/2约为10天，但Xeriject^TM制剂的T1/2比研究分配的时间更长，因此此处未确定。药物和医学领域的普通技术人员将容易理解，钝化的Cmax和持续暴露(即，更长的T1/2)可能有利于具有Cmax驱动的毒性特征和AUC驱动的功效的化合物，从而提供使用本发明的Xeriject^TM技术制备的糊剂的另一个益处。这些结果表明，可以在快速浓注中以相对低的体积施用高剂量的药物，同时获得与IV施用相似的动力学(尽管持续时间更长)的治疗上有益的循环药物水平。因此，Xeriject^TM方法显著改善了这种特殊的药物治疗/递送方式，并可能同样适用于使用高分子量肽和蛋白质(如治疗性抗体和酶)的其他治疗。

实施例4：包含治疗性酶的高固体糊剂的制备

为了进一步检验本发明提供的Xeriject^TM技术的实用性，制备了包含治疗性酶的高固体浓度糊剂。在这些示例性研究中，多聚聚乙二醇化治疗酶被用作活性成分。第一步，通过冻干和前面实施例中描述的喷雾干燥方法将聚乙二醇化酶的溶液转化成干粉。然后通过扫描电子显微镜检查每种粉末制剂的形态和尺寸分布。代表性的显微照片如图21所示。如图21A所示，通过冻干进料溶液制备的聚乙二醇化酶粉末显示出具有相对高比表面积的大的不规则颗粒。相比之下，如图21B所示，通过本文所述的喷雾干燥方法制备的粉末显示出比表面积相对较低的小球形颗粒。此外，当由这两种粉末制备糊剂时，由喷雾干燥的粉末制备的糊剂显示出比由冻干粉末制备的糊剂更高的固体浓度，因此具有更高的酶浓度，如表22所示：

表22：酶糊剂的特性

这些结果与本文前述实施例中的讨论一致，即包含更规则、更小尺寸和表面积分布的球形颗粒的粉末更适于制备活性成分的可流动糊剂，并且最终更适于动物的治疗性皮下注射。因此，这些研究的其余部分是使用喷雾干燥的粉末作为治疗性Xeriject^TM糊剂制备的起始原料进行的。

为了研究Xeriject^TM酶糊剂制剂的药代动力学参数，使用市售注射器/针头组合通过皮下注射向雄性Sprague Dawley大鼠施用上述喷雾干燥的糊剂酶制剂。为了比较，酶的水溶液(在PBS中)制剂也通过IV和皮下注射施用于对照动物。然后随时间测定每组动物的血浆酶浓度，结果如图22所示。静脉内施用的水溶液(PBS)制剂显示了血浆中酶的初始峰值，然后在接下来的48小时至72小时内迅速下降(图22A)。相比之下，皮下注射水溶液(PBS)和Xeriject^TM糊剂制剂表现出相似的药代动力学特征，血浆浓度峰值上升较慢，然后更长时间逐渐下降(图22B)。如表23所示，皮下施用制剂的T1/2、Tmax、Cmax和AUC(0-T)值与IV-施用酶的T1/2、Tmax、Cmax和AUC(0-T)值相似且显著不同，这让人想起本文实施例2中描述的TmAb的IV水溶液与皮下Xeriject^TM糊剂制剂获得的结果：

表23：IV和皮下注射酶制剂的药代动力学特征

对治疗动物血浆样品的药效学分析表明，不仅IV施用(图23A)和皮下施用(图23B)的酶制剂之间存在差异，而且皮下施用的水溶液(PBS)制剂和Xeriject^TM糊剂制剂之间也存在差异(图23B)。具体而言，虽然含水制剂和糊剂制剂显示出与上述相似的药代动力学特征，但Xeriject^TM糊剂制剂在药效学研究中显示出更大的峰值目标损耗(6μM比2μM)。此外，处死后病理学报告的结果(未显示)表明，在皮下注射了Xeriject^TM糊剂制剂的动物中没有观察到明显的注射部位反应(因此没有注射后不适)。

总之，这些结果表明，本发明提供的高浓度高分子量蛋白质治疗剂的糊剂制剂可用于皮下递送小体积的治疗性蛋白质的控释或缓释储库，其方式与传统静脉内施用这种治疗性蛋白质相比改善了患者的体验。

实施例5：包含高浓度胰高血糖素的高固体糊剂的制备

在其他研究中，通过薄膜冷冻(可制备表面积相对较大的粉末的颗粒工程技术)从含有胰高血糖素、海藻糖和缓冲剂(甘氨酸)的水溶液中制备含有高浓度胰高血糖素的Xeriject^TM糊剂制剂，并将其pH值调节至3.0。通过温和研磨并与足量的三乙酸甘油酯共混形成糊剂，将薄膜冻干粉末配制成糊剂。将1mg胰高血糖素作为5ul糊剂以与更大体积(1ml)的市售含水胰高血糖素制剂(胰高血糖素应急试剂盒或“GEK”；Eli Lilly)相同的剂量皮下施用于大鼠。这样就可以直接比较Xeriject^TM糊剂制剂与市售水溶液的药代动力学和药效学。结果示于图24。

对两种制剂的药代动力学特征的研究(图24A)表明，尽管注射量减少了200倍，但Xeriject^TM(Xeris)糊剂制剂的药代动力学与高体积注射的胰高血糖素的含水制剂相当。药效特征也是如此(图24B)，Xeriject^TM(Xeris)糊剂制剂表现出与含水GEK制剂相似的药效，尽管与其他治疗性肽相比，药效随时间的衰减较慢(见前述实施例)。这些结果表明，本发明提供的较高浓度肽(胰高血糖素)的糊剂制剂可用于皮下少量递送胰高血糖素，其方式与传统的需要相对较大体积注射的肌内施用胰高血糖素含水制剂相比改善了患者的体验。

实施例6：包含胰岛素的高固体糊剂的制备

除了使可注射制剂具有非常高的治疗剂浓度之外，本文所述的可注射糊剂还可用于显著增强治疗剂的热稳定性，包括以相对较低浓度施用的那些治疗剂。一个这样的实例是市售浓度为u100(约3.5mg/mL)至u500(约17.4mg/mL)的人胰岛素。胰岛素剂量体积取决于患者，但通常为30μL至100μL的u100制剂。因此，对于这种治疗蛋白来说，不需要显著增加药物浓度来减少剂量体积。然而，商业胰岛素药物产品被配制成水溶液，需要冷藏(2°至8℃)运输和长期储存条件。这一冷链要求会限制第三世界国家商业胰岛素的供应，并损害其质量。因此，需要具有显著改善的热稳定性的可注射胰岛素制剂，其可以在至少25℃、30℃或35℃的温度下显示长期稳定性(即，储存稳定至少一年，更优选至少18个月、24个月、30个月或36个月)。

本文提供了喷雾干燥的胰岛素粉末相对于市售含水胰岛素药物产品的热稳定性增强的实例。胰岛素粉末从含水进料溶液中喷雾干燥，所述含水进料溶液含有选自甘氨酸或组氨酸(约5mM至20mM)的缓冲液、选自PS20或PS80(约0.001％(重量/体积)至0.1％(重量/体积)的表面活性剂和pH值为8.5的糖/二糖海藻糖(来自二水合物)。由于糊剂的高固体含量，加上最终制剂中所需的胰岛素浓度相对较低(例如u100＝3.5mg/mL)，进料溶液中的赋形剂浓度超过总量的99％(按重量计)。赋形剂与胰岛素的高比例使得糊剂组合物(具有约55％(重量/重量)至65％(重量/重量)的固体含量(粉末浓度约为600mg/mL至780mg/mL，和约1.1g/mL至1.2g/mL的测量密度约)含有约3.5mg/mL(相当于u100)的最终胰岛素含量。

用于制备粉末的Buchi B-290微型喷雾干燥器的入口温度为140℃，雾化喷嘴压力为60(由仪器中的浮球流量计测得)，液体进料速率为10％(约3mL/分钟)，吸气器设置为90％。喷雾干燥的粉末在真空下进一步干燥(即二次干燥)，以将测得的水分含量降低至约1％(重量/重量)以下，然后储存在玻璃瓶中并置于40℃/75％ RH的稳定室中。123天后(约4个月)对胰岛素粉末的化学稳定性进行了评估，结果显示在该储存期内胰岛素峰值纯度损失不到2％。

作为对比，将市售R胰岛素(水溶液)储存在40℃的玻璃瓶中，使用与粉末相同的UHPLC方法测量，1个月后纯度下降约7％。胰岛素注射剂药品的USP专论为标签标示量的95％至105％，表明商业药品在加速条件下一个月内低于其稳定性规格。因此，制备用于治疗糊剂的热稳定喷雾干燥胰岛素粉末的能力可以提高目前可获得的商业制剂的热稳定性，同时仍允许相当的注射体积。

实施例7：包含高剂量人类蛋白质或肽的高固体糊剂的制备

在其他研究中，根据前面实施例中描述的喷雾干燥方法制备了高浓度人类重组蛋白的XeriJect^TM糊剂制剂。在第一步中，通过前述实施例中描述的喷雾干燥过程将根据本文所述方法制备和优化的人类重组蛋白溶液(参见实施例1和实施例2)转化为干粉。然后通过扫描电子显微镜检查粉末制剂样品的形态和尺寸分布。代表性的显微照片如图25所示。

如在前面的实施例中所讨论的，在相对低体积的糊剂制剂皮下注射中注射高浓度和高量的蛋白质的能力需要在用于制备治疗用糊剂的粉末中形成适当尺寸较小且通常为球形的颗粒。如图25A和图25B所示，通过本文所述的喷雾干燥方法制备的蛋白粉产生小的球形颗粒，每个颗粒的比表面积相对较低。基于本文别处所述的研究(参见例如前述实施例)，粉末制剂的总体统计(未示出)确定中值粒径对于糊剂的形成是最佳的。

然后使用上述方法将这些粉末用于制备Xeriject糊剂制剂，得到固体含量约为45％且蛋白质含量超过300mg/mL的糊剂。具有该活性物质浓度的糊剂的治疗剂量经计算仅为约150μL。然后如上所述，在装有普通壁或薄壁27G针头的市售大型和小型注射器中，以每秒30μL的体积流量测量递送该实施例中制备的该体积糊剂所需的注射力。这些研究的结果在图26中示出，并且证明了最佳注射器/针头配置(即具有薄壁针头的小注射器)能够实现低至6N的注射力。

实施例8：包含贝伐珠单抗的高浓度糊剂的制备

在这些研究中，Xeriject^TM技术被评估为常用治疗性单克隆抗体制剂贝伐珠单抗(由Genentech以品牌商业化)的小体积皮下施用平台，该制剂此前只能通过静脉施用。贝伐珠单抗是结合血管内皮生长因子(VEGF)的人单克隆抗体，可防止VEGF与其受体相互作用，并延缓或防止新血管形成，特别是在癌组织中。因此，它已被批准用于人类的多种适应症，包括治疗转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌。它通常以10mg/kg的剂量和25mg/mL的含水浓度通过大约每两周30分钟至90分钟的输注进行静脉注射(IV)。本产品的半衰期约为20天，平均清除率约为0.262L/天，具体取决于患者的具体参数，如体重、性别和肿瘤负荷。因此，本发明人评估了Xeriject^TM技术是否可用于产生贝伐珠单抗制剂，该制剂与静脉注射产品相比，可以以更低的体积/更高的剂量施用，并且即使不是更有利，具有至少相似的药代动力学。如本文其他地方所述，这种制剂将为患者和护理人员提供显著的益处，包括使用非常小体积的注射剂，其更易于作为皮下剂量而不是通过IV途径施用，两者均使患者的不适感减轻。

为了进行这些研究，将市售贝伐珠单抗原料药配制成两种不同的治疗糊剂制剂，命名为XJ-1和XJ-2。表24提供了喷雾干燥前水溶液的组成(mg/mL)和喷雾干燥的粉末的大约％重量。

表24:使用Xeriject^TM技术制备的贝伐珠单抗制剂

为了在颗粒水平上更仔细地检查这些粉末，使用扫描电子显微镜(SEM)检查了两种配方的粉末样品，以评估估颗粒大小、尺寸分布和形状(形态)，如上面实施例1至实施例3所讨论的。图27显示了代表性的显微照片，其显示了在XJ-1(图27A)和XJ-2(图27B)的喷雾干燥制剂中观察到的颗粒，显示了一系列平均粒径为约3.3μm(XJ-1)或约3.0μm(XJ-2)的球形颗粒。与XJ-1制剂相比，XJ-2制剂还显示出更高程度的环形颗粒。

基于这些结果，这些制剂用于制备贝伐珠单抗的Xeriject^TM制剂，以用于动物药代动力学研究。对于每种糊剂，使用行星轨道混合器将XJ-1和XJ-2粉末分别与Miglyol 812在HDPE储液器中共混。XJ-1和XJ-2两种糊剂制剂的固体含量分别为62％和55％。两种制剂的测量(280nm处的吸光度)单克隆抗体含量XJ-1为429mg/mL，XJ-2为328mg/mL。

在这些研究中，以100mg的单次剂量向四组雌性哥廷根小型猪通过静脉注射(IV)或皮下注射(SC)四种不同的贝伐珠单抗(BmAb)制剂中的一种。

表25：贝伐珠单抗PK研究设计

注射每种制剂后，在注射后5分钟和30分钟、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时和3天、5天、7天、10天、14天、17天、24天、28天、31天、35天、38天、42天、45天、49天、56天和60天对动物进行血浆取样。然后测量血浆样品的循环贝伐珠单抗浓度，以评估达到最大血浆浓度的时间(T_max)、最大吸收浓度(C_max)、血浆半衰期(T_1/2)、剂量校正暴露量(AUC)和部分暴露量(AUC)。这些研究的结果如图28至图33所示。

如图28所示，无论是以线性比例(图28A)还是半对数比例(图28B)绘制结果，两种Xeriject^TM贝伐珠单抗制剂，XJ-1和XJ-2，均显示出与皮下施用的制剂非常相似的血浆浓度动力学。静脉施用的Avastin在早期时间点显示出典型的推注效应，这在IV施用的治疗中常见。然后评估每种制剂达到最大血浆浓度所需的时间(T_max)，结果如图29所示。发现两种Xeriject制剂的T_max均短于皮下施用的Avastin制剂(XJ-1为18小时，XJ-2为24小时，而皮下施用的Avastin为72小时)，尽管如预期的那样它长于IV施用的Avastin制剂(0.08小时)。

接下来，评估这些不同制剂的最大吸收(C_max)，未校正的C_max值(图30A)或针对动物的剂量和体重校正的C_max值(图30B)的结果显示于图30中。这些结果以及图29所示的T_max结果表明，贝伐珠单抗的Xeriject制剂比皮下施用的Avastin具有更快的吸收，如更短的T_max(图29)和更高的剂量校正C_max(图30B)值所示。对这些制剂的半衰期评估表明，皮下注射贝伐珠单抗制剂(Xeriject和Avastin)的半衰期比静脉注射Avastin的半衰期短(图31)。

为了评估动物对抗体的总暴露量，评估了剂量校正暴露量(AUC_last和AUC_∞)。结果显示在图32中，表明Xeriject制剂和皮下施用的Avastin制剂之间的剂量校正暴露量(AUC_last(图32A)和AUC_∞(图32B))相似，两项评估均显示接受静脉内施用Avastin的动物的暴露值略高。在评估剂量校正的14天部分暴露时观察到类似的结果(AUC_0-336hr；图33)，尽管其中一种Xeriject制剂(XJ-2)与皮下施用的Avastin相比显示出稍高的部分暴露值。

这些研究的汇总结果(未校正剂量或校正剂量)见表26和表27：

表26:Xeriject与Avastin的总体药代动力学结果(未校正)

*T_max值为中值；所有其他值都表示平均值。

表27：Xeriject与Avastin的总药代动力学结果(剂量校正的)

所有数值均为平均值。

综上所述，本实施例中的结果表明，皮下施用的两种不同Xeriject^TM贝伐珠单抗制剂和皮下施用的在小型猪中的贝伐珠单抗血浆浓度-时间曲线相似，而静脉施用的Avastin具有更高的峰值暴露量。两种贝伐珠单抗糊剂制剂均显示出比皮下施用的Avastin更快的吸收，这通过两种Xeriject制剂更短的T_max和显著更高的剂量校正C_max值来表明。此外，Xeriject制剂和皮下施用Avastin的剂量校正暴露量(AUC_last和AUC_∞)相似。与皮下施用Avastin相比，XJ-2贝伐珠单抗制剂的剂量校正部分2周暴露量(AUC₃₃₆)呈上升趋势。最后，皮下施用的Avastin和Xeriject贝伐珠单抗制剂的总生物利用度低于静脉施用的Avastin，尽管两者可能仍在治疗剂量水平内。因此，Xeriject技术可用于制备高浓度的贝伐珠单抗制剂，与目前用于静脉内递送Avastin的制剂相比，该制剂可以较低的体积和较低的频率进行皮下注射，同时仍能递送治疗水平的抗体，该抗体在受试动物中表现出良好的耐受性和快速吸收。

实施例8：包含胰岛素的高固体糊剂的非临床评价

为了评估胰岛素糊剂的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)特征，按照实施例6所述制备了两种糊剂制剂(XJ-6和XJ-8)，并在尤卡坦小型猪中进行了评估。XJ-6和XJ-8的胰岛素含量与u200(7.5mg/mL)相当。通过喷雾干燥制备胰岛素粉末，其中进料溶液包含50mg/mL的总固体负载(溶解物质)并包含重组人胰岛素(0.52mg/mL)、海藻糖(来自二水合物；49.0mg/mL)、组氨酸(0.3mg/mL)、PS80(0.01mg/mL)、EDTA(0.1mg/mL)，并用NaOH和/或HCl将pH调节至9.0(±0.1)。

过滤该溶液(0.2μmPVDF膜)并用BUCHI B-290仪器在以下设置下喷雾干燥：入口温度＝140℃/液体进料速率＝8％/喷嘴气体压力球表读数＝60mm/吸气器设置＝90％。在真空下对粉末进行二次干燥，以将粉末的水分含量降低至<2％(重量/重量)。该粉末与纯Miglyol812(XJ-6)或含有1％(体积/体积)PS80的Miglyol 812(XJ-8)共混。XJ-6和XJ-8的固体含量分别为57％和56％，对应的固体浓度分别约为680mg/mL和670mg/mL。

对这些试验药物(XJ-6(XeriJect-6)和XJ-8(XeriJect-8))在尤卡坦小型猪中的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)(血糖变化)进行了评估，并与商业产品Humulin R(u100)进行了比较。每种制剂以0.5U/kg胰岛素(0.017mg/kg胰岛素)的剂量通过皮下注射施用于6只雄性尤卡坦小型猪。

尽管如图34所示，XJ-6的胰岛素暴露量较低，但所有三种制剂的胰岛素药代动力学特征相似。给小型猪SC施用0.5U/kg Humulin R(3.5mg/mL胰岛素)产生的血浆胰岛素暴露的平均(±SD)C_max为13±3ng/mL，平均(±SD)AUC_last为1175±144ng*分钟/mL。中位T_max为30分钟(范围：10分钟至45分钟)，平均(±SD)半衰期为79分钟±12分钟。与Humulin R相比，向小型猪SC施用0.5U/kg XJ-6(17.4mg/mL胰岛素)产生的胰岛素暴露量相似，但略低，其平均(±SD)C_max为10±3ng/mL，平均(±SD)AUC_last为902±139ng*分钟/mL。中位t_max(30分钟，范围：30分钟至60分钟)与Humulin R相似，半衰期(129分钟)长63％。XJ-8(17.4mg/mL胰岛素)与Humulin R相比，向小型猪SC施用0.5U/kg产生的胰岛素暴露量较低，平均(±SD)C_max为7.0±1.1ng/mL，平均(±SD)AUC_last为643±92ng*分钟/mL。中位T_max(30分钟，范围：20分钟至45分钟)和半衰期(67分钟)与Humulin R相似。

如图35所示，施用Humulin R、XJ-6和XJ-8通过快速降低血糖水平产生了类似的PD反应。Humulin R在38分钟的中位时间内(范围：30分钟至45分钟)将血糖从平均(±SD)基线72±2mg/dL降低至平均(±SD)21±4mg/dL。XeriJect-6在75分钟的中位时间内(范围：20分钟至360分钟)将血糖从平均(±SD)基线78±3mg/dL降低至平均(±SD)14±6mg/dL。XeriJect-8在83分钟的中位时间内(范围：30分钟至120分钟)将血糖从平均(±SD)基线78±3mg/dL降低至平均(±SD)17±6mg/dL。胰岛素施用后出现了一些低血糖的情况，动物口服50％葡萄糖进行治疗。此处显示的测试品对葡萄糖水平的药效学影响仅适用于提供葡萄糖治疗低血糖症的小型猪。

实施例9：包含免疫球蛋白G(IgG)的可注射糊剂的生产、表征和制备

以下实施例描述了含有高浓度多克隆抗体(pAb)免疫球蛋白G(IgG)的可注射糊剂制剂的制备。该实施例中的固相包含通过喷雾干燥含水进料溶液制备的IgG粉末，所述含水进料溶液具有约51mg/mL的固体负载，其中40mg/mL是IgG蛋白(相当于超过78％(重量)的总固体负载量)。在制备最终的进料溶液之前，用水溶液对IgG进行缓冲液交换，得到表28中列出的最终进料溶液组合物。

表28.用于IgG粉末制备的制剂进料溶液成分

成分	浓度	％重量
			IgG	40mg/mL	78.66
海藻糖(来自二水合物)	10.3mg/mL	20.26
			聚山梨醇酯20	0.1mg/mL	0.20
乳酸	0.45mg/mL	0.88
			pH	3.8	-
总量	50.85	100

使用BUCHI B-290喷雾干燥器参数和条件将该制剂进料溶液喷雾干燥，如下表29所示。

表29制备IgG粉末的喷雾干燥器参数和条件

参数	值
		入口温度	80℃
吸气器	70％(28m3/h)
		进料流量	10％(3mL/分钟)
喷嘴流量	60mm(742L/h)

将喷雾干燥的粉末在减压下二次干燥以降低水分含量(<1％(重量/重量))，然后通过扫描电子显微镜(SEM)评估以检查颗粒形态。如图36A和图36B所示，颗粒呈现出大致球形的形状，具有相对光滑的表面，最小至没有观察到表面点蚀(凹陷)，以及适度的多分散尺寸分布(跨度约2.0)。

接下来，通过激光衍射测定IgG粉末的粒径和粒径分布(其中样品分散在非溶剂(例如丙醇)中，连续进行样品超声处理以破坏粉末聚集体)。如图37所示，D90<10μm的小颗粒群具有中等多分散性(跨度约2)和双峰分布，其中有确定的细颗粒群(<1μm)和较大颗粒群(1μm至10μm)。注意到在该实施例中描述的条件下，观察到相对双峰的粒径分布。然而，制剂和/或工艺参数和/或设备(例如，更大规模的喷雾干燥器等)和/或表征方法的变化会使观察到的粒径分布转变为通常的单峰或多峰(例如，双峰、三峰等)分布，这仍然适合于制备高固体浓度的糊剂。

在通过SEM、激光衍射和水分含量分析(数据未显示)表征后，通过将粉末与Miglyol 812N(使用行星轨道混合器)共混至固体含量为65％来制备糊剂。通过氦比重瓶法测得的粉末密度约为1.2g/mL，对应于约780mg/mL的固体浓度。进料溶液的固体含量，特别是进料溶液中蛋白质的重量百分比占总固体含量的百分比(约78％重量/重量)，可以转化为喷雾干燥的粉末中IgG的近似重量百分比(约78％(重量/重量))，然后可以用于确定糊剂中蛋白质的近似浓度(约600mg/mL)。

IgG糊剂也通过SEM成像，以检查颗粒(与Miglyol共混后)的形态和/或尺寸分布的任何变化，并观察糊剂中的颗粒堆积。如图38A、图38B和图38C所示，在制备IgG糊剂后，包含糊剂固相的颗粒的形态和尺寸分布保持相对不变。IgG糊剂的SEM分析表明，糊剂的高浓度固相产生了良好的颗粒填充/排列，这赋予了糊剂的半固体性和黏弹性，并可在与药物产品相关的储存条件和时间内从空间上抑制颗粒随时间的沉降。

最后，为了评估高固体浓度IgG糊剂的可注射性，将1mL糊剂装载到具有5.0mm筒内径的环烯烃共聚物(COC)注射器(Schott)中，并通过25Gauge超薄壁6mm针头递送。图39提供了注射力分布图(绘制为以牛顿为单位的力(N；y轴)对使用TA.XT Plus模型质构仪(StableMicro Systems)测量的65％固体含量IgG糊剂的以毫米(mm，X轴)为单位的柱塞移动距离。通过质构仪测量，在31μL/秒的体积流速下，测得的注射力(平均下滑力)低于30N。

因此，该实施例表明，具有高固体浓度(>700mg/mL)和高蛋白质浓度(>500mg/mL)的糊剂组合物可以用中等注射力通过与皮内注射相关的注射器和针头制备和递送。

与前述实施例的结果一起，这些结果表明本发明提供的高浓度治疗性蛋白质的糊剂制剂可用于以小体积皮下递送治疗性蛋白质(包括相对高分子量的治疗性蛋白质)的控释或缓释储库，其方式与较大体积施用重组人蛋白质水溶液制剂相比改善了患者的体验。

上面已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构建块描述了本发明。为了便于描述，这里任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。

特定实施例的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在不脱离本发明的一般概念的情况下，在不进行过度实验的情况下，容易地修改和/或适应这些特定实施例的各种应用。因此，除了本文具体描述的那些实施例之外，基于前述描述和示例以及相关领域中通常可获得的知识，本发明的其他合适实施例对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。因此，基于本文给出的教导和指导，这种适应和修改旨在处于所公开的实施例的等同物的含义和范围内。应当理解，这里的措辞或术语是为了描述的目的而不是限制，因此本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。

本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施例的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来定义。

本文引用的所有参考文献，包括美国专利和公开的专利申请、国际专利和专利申请以及期刊参考文献或其他公开可得的文献，都以引用的方式全文并入本文，如同每个参考文献都被具体引用用于适用于本申请相关部分的参考文献的一部分或多部分。

Claims (67)

1.一种组合物，其包含固体浓度大于约350mg/mL的糊剂，所述糊剂包含一种或多于一种活性药物成分、一种或多于一种药学上可接受的赋形剂和一种或多于一种非溶剂流体，其中所述糊剂能够使用市售针头/注射器组合以至少30μL/s的流速以3ml或小于3ml的体积皮下注射、皮内注射或肌内注射到动物体内。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/mL至约850mg/mL。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/mL至约750mg/mL。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/mL至约700mg/mL、约350mg/mL至约650mg/mL、约350mg/mL至约600mg/mL、约350mg/mL至约550mg/mL、约350mg/mL至约500mg/mL、约350mg/mL至约450mg/mL或约350mg/mL至约400mg/mL。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有至少约20％的活性药物成分相对含量。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约20％至约70％的活性药物成分相对含量。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约30％至约65％的活性药物成分相对含量。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约35％至约60％的活性药物成分相对含量。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约20％至约50％的活性药物成分相对含量。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约25％至约50％的活性药物成分相对含量。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分具有至少1000道尔顿的分子量。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述所述活性药物成分选自肽、蛋白质和小分子治疗剂。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分是肽或蛋白质治疗剂。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂选自酶、抗凝血酶剂、血栓溶解剂、肽激素、骨活性肽、糖尿病活性肽、抗体、非抗体抗肿瘤剂、能育剂和免疫抑制剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是选自以下的酶：链道酶α、维拉苷酶α、他利西酶α、天冬酰胺酶、谷卡匹酶、阿福他酶α、艾洛硫酸酶α、脂溢酶α、骶苷酶和聚乙二醇重组尿酸酶。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述活性药物成分是抗凝血酶剂，其选自来匹鲁定、比伐卢定、去纤肽和舒洛地特。

17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是血栓溶解剂，其选自瑞替普酶、阿尼普酶、替奈普酶、链激酶和尿激酶。

18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是肽激素，其选自促肾上腺皮质激素、绒毛膜促性腺激素和生长激素。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述绒毛膜促性腺激素是人绒毛膜促性腺激素。

20.根据权利要14所述的组合物，其中所述肽治疗剂是骨活性肽。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述骨活性肽是降钙素。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。

23.根据权利要求14所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽或蛋白质选自胰岛素、普兰林肽、胰高血糖素、及其类似物。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽是胰岛素或其类似物。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素和赖谷胰岛素。

26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素是人胰岛素。

27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素是猪胰岛素。

28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽或蛋白质是胰高血糖素或其类似物。

29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述胰高血糖素类似物是达西格列酮。

30.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是抗体或其片段。

31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述抗体是单克隆抗体或其片段。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述单克隆抗体选自西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、吉妥珠单抗、卡那单抗、伊匹单抗、达雷妥尤单抗、维得利珠单抗、优特克单抗、司妥昔单抗、雷莫西尤单抗、派姆单抗、奥法木单抗、纳武单抗、美泊利单抗、布罗达单抗、帕妥珠单抗、地舒单抗、戈利木单抗、贝利尤单抗、瑞西巴库单抗、博纳吐单抗、地努图希单抗和替伊莫单抗。

33.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂为非抗体抗肿瘤剂，其选自亮丙瑞林、地尼白介素、阿地白介素、天冬酰胺酶、培门冬酶、干扰素β、阿波西普、来格司亭和普罗文奇。

34.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是能育剂，其选自亮丙瑞林、促卵泡激素、促黄体生成素α、卵泡刺激素β、尿促卵泡激素和绒毛膜促性腺激素α。

35.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是免疫抑制剂，其选自依那西普、聚乙二醇干扰素α、干扰素α、非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭、阿那白滞素、干扰素β、干扰素γ、阿达木单抗、英夫利昔单抗、巴利昔单抗、莫罗单抗、依法利珠单抗、达克利珠单抗、阿巴西普、利纳西普、贝拉西普、那他珠单抗、blintumomab、优特克单抗和人免疫球蛋白。

36.根据权利要求13所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是重组肽或蛋白质。

37.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分是小分子治疗剂。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂选自肾上腺素、苯并二氮儿茶酚胺、“曲坦类”、舒马曲坦、诺法鲁胺、化学疗法小分子(例如米托蒽醌)、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙、二丙酸倍氯米松)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺一水合物、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、利索茶碱、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、三氟酸、双氯芬酸、芬氯芬酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、苯噁洛芬、吡洛芬、托麦汀、佐美酸、氯吡酸、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、羟基保泰松、阿扎丙酮、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经疾病的小分子(例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、美曲磷酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、苯妥英)、用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、顺氯氨铂、氟维司群、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(例如阿托伐他汀、氨氯地平、罗苏伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、紫杉醇和其他紫杉烷衍生物、用于治疗肺结核的小分子(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑、酮康唑)、小分子抗焦虑剂、小分子抗惊厥剂(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能药物(例如阿托品)、小分子β-激动剂药物(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子肥大细胞稳定剂、用来治疗过敏的小分子药物(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂/抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗生素(例如妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲坦)、和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)、及其盐或其类似物。

39.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是苯并二氮

40.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是肾上腺素或其类似物。

41.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多于一种药学上可接受的赋形剂选自糖类、表面活性剂、氨基酸和缓冲剂。

42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖类选自海藻糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖和果糖。

43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述赋形剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Miglyol 810、Miglyol 812和Miglyol 840。

44.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。

45.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是脯氨酸或半胱氨酸。

46.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是色氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或组氨酸。

47.根据权利要求41所述的组合物，其中所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。

48.根据权利要求1所述的组合物，其中所述流体是三乙酸甘油酯或Miglyol 812。

49.一种用于治疗、预防、改善或诊断患有或易患所述疾病或病症的动物或人类的疾病或病症的方法，其包括将权利要求1所述的组合物皮下注射、皮内注射或肌内注射到所述动物或人体中。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法包括：

制备包括与注射器相连的针头的组合装置，所述装置在所述注射器的针头筒中包含所述组合物，其容积足以将治疗剂量的至少一种活性药物成分递送到所述动物或人体中；

将所述注射器-针头组合的针头引入所述动物或人的皮肤、皮下或肌肉层；和

移动注射器的柱塞，以通过连接到注射器的针头的内腔从所述注射器的储液器分配糊剂，所述储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸的内部第一横截面尺寸，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，从而通过针头将糊剂分配到动物或人体内；

其中所述糊剂的固体浓度大于350mg/mL；和

其中所述糊剂以大于30μL/s的流速分配。

51.根据权利要求50所述的方法，其包括通过设置在所述针头和所述储液器中至少一个上的鲁尔接头将针头连接到所述储液器。

52.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的流速基本上与柱塞运动的速度成线性比例。

53.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一横截面尺寸比所述第二横截面尺寸大3倍至40倍。

54.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一横截面尺寸为1mm至5mm。

55.根据权利要求50所述的方法，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm。

56.根据权利要求50所述的方法，其中所述针头的尺寸为18Gauge或小于18Gauge。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述针头的尺寸为23Gauge或小于23Gauge。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述针头的尺寸为27Gauge。

59.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的注射体积大于10μL。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述糊剂的注射体积为15μL至3000μL。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述糊剂的注射体积为30μL至1000μL。

62.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体浓度大于350mg/mL。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述糊剂的固体浓度为350mg/mL至850mg/mL。

64.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体含量为1％至99％。

65.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体含量为30％至40％。

66.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的密度为1.0g/mL至1.5g/mL。

67.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病症选自糖尿病性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经性疾病或病症、癌症、传染性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病、病毒性疾病以及涉及炎性、神经性、骨学、胃肠、循环、心血管、皮肤、肌肉或发育体征或症状的疾病、病症或病况。