CN100349573C - 用于亲脂性药物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及亲脂性治疗剂的其中该药物溶于大量含水载体中的药物制剂，以及制备和应用该药物制剂的方法。

Description

用于亲脂性药物的制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2002年9月18日提交的第10/247,765号美国专利申请。
关于受联邦政府资助研究或开发的声明
不适用
技术领域
本发明涉及亲脂性治疗剂的药物制剂以及该制剂的应用，在该制剂中所述治疗剂溶于大量含水载体中。该制剂在水基载体中稳定，并具有治疗及商业有益浓度的活性成分。
背景技术
许多药理学活性物质是亲脂性的，即仅具有略微或可忽略不计的水溶性。亲脂性治疗药物涵括整个生物学和/或药理学活性物质的范围。例如，它们包括某些镇痛药与抗炎药、抗哮喘药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗肿瘤药与免疫抑制药、β-受体阻断药、皮质甾类、阿片类镇痛药、脂质调节药、抗焦虑药、镇静药、安眠药与精神安定药。
这些亲脂性药物的不良的水溶性经常导致制剂方面的重大困难，特别是需要易于灭菌及给药的均匀水溶液的时候。有效的水基制剂对全身给药、特别是非胃肠道给药(即可注射溶液)，及对某些用于如局部妇科、皮肤病学、眼科等应用的液体制剂，以及在口腔粘膜上的应用成问题。
已知得到略微水溶性药物的含水组合物的许多途径。此类途径试图增加该略微水溶性或亲脂性活性药物的水溶性，并从而使其制剂更易于生产及提高其生物利用度。此类途径之一包括通过引入离子基或可电离基团或能使其熔点降低的基团的对亲脂性药物的化学修饰。前者通常依赖于亲脂性药物具有能够用于生成各种类型的酯的羟基或羧基。后者基于分子要溶解就必须离开晶格的概念。降低熔点以及因而减少晶格能的任何分子的修饰趋向于增加其在所有溶剂中的溶解度。
另一种方法包括物理化学增溶技术，如通过表面活性剂的胶束增溶作用、即应用表面活性剂胶束溶解及转移治疗剂。胶束是由两性化合物在一定的条件下形成的胶体状附聚物。胶束以及含有胶束的药物化合物已经被广泛地研究并且详细记载于文献中。在水溶液里，胶束能使亲脂性药物掺入在胶束的烃核中，或能在胶束壁内部不同的部位缠绕药物。虽然胶束制剂能溶解各种亲脂性治疗药物，但是传统的胶束制剂的载药量受到治疗药物在胶束表面活性剂中的溶解度的限制。对多数亲脂性治疗药物而言，该溶解度太低而不能用于制备能够传递治疗有效的剂量的制剂。
应用适当的聚合物来形成复合物(complex)、固体溶液及固体分散体是另一种增加具有药物学活性物质的水溶性的途径。在这种情况下，该活性成分被结合至适当的亲水性载体内，在药物与聚合物基质间无需生成任何形式共价键，该载体即可增加其溶解度及生物利用度。固体溶液与固体分散体间的差异通常在于活性成分的形式。在固体溶液里，活性成分以无定形分子形式存在，而在分散体里活性成分以尽可能细密的晶体形式存在。
其中涉及非共价性质的化学键的通过聚合物与药物间的相互作用生成真正的复合物(true complex)的应用甚至更为广泛并被更多地研究。应用于制药领域的复合聚合物包括如聚乙二醇、聚丙二醇、环糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
共沉淀是用于制备具有更高的溶解度的复合物的另一个广泛应用的方法。该方法中，该物质和聚合物溶解于它们都可溶解的有机溶剂中，然后将该溶液在大气压下、在真空下蒸发、通过喷雾干燥或冷冻干燥得到事实上由被处理药物的复合物制成的干燥产品。上述的复合物还可通过使用其他方法得到，如在研磨机里研磨及混合各成分，或通过挤压含有两种产品及少量水的糊等。与起始药物相比，该复合物通常显示出得以可观地增强的水溶解性。
通过复合作用(complexation)设计增溶药物有效的方法时必须考虑到聚合物的分子量，因为活性成分的溶解度直接取决于其分子量。通常，低分子量比中等至高分子量更适合。
另一个方法包括应用各种共溶剂体系，即应用含有水及一种或更多种有机溶剂的溶剂混合物的组合物。一种在水系统中增溶亲脂性药物的途径是采用一些醇与二醇的组合(PDA J.Pharm.Sci.Technol.50(5)1996；美国专利6,136,799；6,361,758以及5,858,999)。为了保证在制造、贮存及给药期间的溶解度，通常要求有机质含量为50％或更高。虽然有机质水平在高的同时仍将低于低量非胃肠道剂量的LD50，但是该量通常仍然为不希望的。有机溶剂的高水平可引起注射时疼痛及组织坏死。
其他方法包括通过加入如柠檬酸、酒石酸、氨基酸、巯基乙酸及乙二胺四乙酸二钠的鳌合剂生成络合物。其他的方法应用缓冲试剂如醋酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐及磷酸盐。然而，缓冲剂及鳌合剂已经发现与致使产品的导致不良副作用的铝水平超过百万分之3.5份并有关(国际专利申请公开WO 96/36340)。此外，某些鳌合剂如EDTA已经发现与如中毒性肾损害及肾小管坏死的副作用有关(美国专利6,361,758)。
每个前述的方法有其内在的局限性。对许多药物物质而言，可用一种或另一种上面讨论的方法实现的溶解度水平仍不足以使它们在水基商业产品中的应用可行。
亲脂性药物中示例性及重要的一类为维生素D化合物。经适当地代谢的维生素D化合物对维持健康的骨骼必不可少，且已经发现其显示出更多其他的生物活性。维生素D的天然形式以及许多已知的合成的维生素D类似物的亲脂性使其难于加工成有效的制剂，特别是优选用于肾透析患者的非胃肠道制剂。
另外，已知维生素D化合物以及其他亲脂性化合物对氧气敏感，当其曝露在空气中时会被氧化，并且因此而丧失完整性。避免该问题的途径是直接添加抗氧化剂至药物的制剂中。然而，某些抗氧化剂如高水溶性的抗坏血酸及抗坏血酸钠会在实现它们的预期作用的过程中变色。缓冲剂和/或鳌合剂也已被加入以降低氧气敏感度从而维持活性药物的效力(美国专利4,308,264；4,948,788以及5,182,274)。然而，如上所述，缓冲剂及鳌合剂已知可将不良水平的铝引入至产品中。
因此，存在能够克服许多已知途径的局限性的亲脂性治疗药物的药物制剂的需要。
发明内容
本发明提供能够克服亲脂性药物的非胃肠道制剂相关问题的药物制剂。本发明提供可最终灭菌、并且含有微量或不含如乙醇的有机溶剂的制剂。还出乎意料地发现，本发明的新颖制剂提供协同溶解及抗氧化作用。另外，视预期的应用和/或处理而定，本发明还允许包含或包藏防腐剂。
本发明提供的药物制剂包含治疗有效量的(1)亲脂性治疗药物、(4)非离子增溶剂、(3)亲脂性抗氧化剂，以及(4)任选地，在含水载体中为有机溶剂或防腐剂(如抗微生物剂)或为有机溶剂和防腐剂的试剂。对适合应用于本发明制剂的亲脂性治疗剂无特别限制。特别适合的药物包括维生素D化合物及类似物。通过采用亲脂性即脂溶性抗氧化剂，与已知的采用水溶性抗氧化剂的制剂相比而言，可以使用更少量的抗氧化剂。
本发明的制剂排除了对一些患者具有刺激作用的高有机溶剂含量的需要。而且，本发明的制剂不含缓冲剂及鳌合剂。缓冲剂与鳌合剂在如一些前维生素D剂型中的应用已经被与将不良水平的铝引入至产品并最终至患者中相关联。
本发明还涉及治疗和/或预防某些疾病及病症的方法，包括如通过非胃肠道途径向需要的患者给药本发明的制剂。例如，对含有维生素D化合物或类似物的制剂而言，这些疾病包括甲状旁腺功能亢进如继发性甲状旁腺功能亢进、肿瘤性疾病如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌或前列腺癌，以及其他异常的细胞分化和/或细胞增殖疾病如牛皮癣及钙代谢障碍如骨软化症。
以下将通过对本发明的详尽说明以及所附权利要求书提供本发明具体特征的其他益处及更全面的评价。
附图说明
不适用
具体实施方式
本发明提供采用非离子增溶剂及亲脂性抗氧化剂的含水载体中的亲脂性治疗剂的稳定、自我保藏(self-preserved)的药物制剂。该制剂适用于非胃肠道给药。
于此使用时，“亲脂性”的治疗剂或药物意谓略微(或不良、些微、几乎不)溶解的生物活性或药物学活性物质或者含抗原的物质，其具有治疗或预防作用，并且可用于治疗或防止影响动物包括人类的疾病或病症、或者调节动物或人类生理情况。亲脂性药物在室温下的水溶性对于制备适于商业应用、具有充分的活性或优点的含有作为活性成分的化合物的任何含水制剂而言都通常太低。亲脂性治疗剂包括具有微弱水溶性或不溶的物质，其通常是化合物。可应用于本发明的亲脂性治疗剂的固有水溶性(即未离子化形式的水溶性)包括，例如，那些具有低于约1重量％、及通常低于约0.1重量％或0.01重量％或如低于约10μg/ml的溶解性的。
因为本发明方法出乎意料地能溶解及传递各种各样的亲脂性治疗剂，因此对适用于本发明制剂的亲脂性治疗剂并无特别的限制。可应用于本发明制剂的治疗剂可选自大量的在水系统中无增溶剂存在就不具有足够溶解度的生物学和/或药物活性物质。该治疗剂包括任何向动物、尤其是哺乳动物给药时具有治疗或其他价值的试剂，如药物、前药(即可转化为活性物质的试剂)、营养素(营养制品)、以及化妆品(美容制品)。该治疗剂可用于本发明的制剂中从而得到例如用于非胃肠道给药的有效的治疗剂量。该物质的准确的生物活性和/或药理活性无关紧要，只要该物质能够溶解于本制剂中。
具体的能应用于本发明制剂中的亲脂性治疗剂的非限制性实例包括下列代表性化合物，以及它们的药物学可接受的盐、异构体、酯、醚及其他衍生物。这些治疗剂包括：
镇痛药及抗炎药，如阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、辣椒碱、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲氧芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、羟基保泰松、保泰松、吡罗昔康、罗非考昔、舒林酸、四氢大麻酚、曲马多及氨丁三醇；
驱肠虫药，如阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、二氯芬、伊维菌素、甲苯哒唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、奥克太尔双羟萘酸盐、吡喹酮、噻嘧啶双羟萘酸盐及噻苯达唑；
抗心率失常药，如盐酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼及硫酸奎那定；
抗哮喘药，如齐留通、扎鲁司特、硫酸特布他林、孟鲁司特及沙丁胺醇；
抗菌药，如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯酚、苄星青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、地红霉素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、盐酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福喷汀、司帕沙星、螺旋霉素、磺胺苯酰、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶、曲伐沙星、及万古霉素；
抗病毒药，如阿巴卡韦、氨普奈韦、地位韦定、依法韦仑、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦、及司他夫定；
抗凝血药，如西洛他唑、氯吡格雷、双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、奥普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹定、及替罗非班；
抗抑郁药，如阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、盐酸氟西汀、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明、及盐酸文拉法辛；
抗糖尿病药，如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗西格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲及曲格列酮；
抗癫痫药，如曲格列酮、卡马西平、氯硝西泮、thotoin、非尔氨酯、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、硫噻嗪、盐酸噻加宾、托吡酯、丙戊酸、及氨己烯酸；
抗真菌药，如两性霉素、盐酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奥昔康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑及十一烯酸；
抗痛风药，如别嘌醇、丙磺舒及苯磺唑酮；
抗高血压药，如氨氯地平、贝尼地平、benezepril、坎地沙坦、卡托普利、达罗地平、dilitazem HCI、二氮嗪、盐酸多沙唑嗪、依那普利、eposartan、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、醋酸胍那苄、厄贝沙坦、伊拉地平、赖诺普利、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、喹那普利、利血平、盐酸特拉唑嗪、替米沙坦、及缬沙坦；
抗疟药，如阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙胍、盐酸卤泛群、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶及硫酸奎宁；
抗偏头痛药，如甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、夫罗曲坦、马来酸美西麦角、盐酸那拉曲坦、马来酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒马普坦、及佐米曲普坦；
抗蕈毒碱药，如阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸普罗吩胺、莨菪碱、溴美喷酯、盐酸羟苄利明及托吡卡胺；
抗肿瘤药及免疫抑制药，如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比生群、白消安、喜树碱、卡培他滨、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、玫瑰树碱、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸吗啉乙酯、尼鲁米特、紫杉醇、盐酸丙卡巴肼、西罗莫司、他克莫司、枸橼酸他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酪、盐酸拓扑替康、及枸橼酸托瑞米芬；
抗原生动物药，如阿托伐醌、苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑及替硝唑；
抗甲状腺药，如卡比马唑及丙硫氧嘧啶；
镇咳药，如苯佐那酯；
抗焦虑药、镇静药、安眠药及精神安定药，如阿普唑仑、异戊巴比妥、异巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙嗪、癸三氟噻吨、fluphenthixol decanoate、氟西泮、加巴喷丁、氟哌啶醇、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、甲丙氨酯、美索达嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪达唑仑、吗茚酮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、伪麻黄碱、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、唑吡坦、及佐匹克隆；
β-受体阻滞药，如佐匹克隆、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔及普萘洛尔；
强心药，如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花苷C及甲地高辛；
皮质类固醇，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、desoxymethasone、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松及曲安西龙；
利尿药，如乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、利尿酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯及氨苯蝶啶；
抗震颤麻痹药，如甲磺酸溴隐亭、lysuride maleate、普拉克索、盐酸罗匹尼罗、及托卡朋；
肠胃药，如比沙可啶、西眯替丁、西沙必利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、lanosprazole、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、雷贝拉唑钠、盐酸雷尼替丁及磺胺基水杨嗪；
组胺H1及H2受体拮抗药，如阿伐斯汀、阿司咪唑、扑尔敏、桂利嗪、西替利嗪、富马酸氯马斯汀、赛克力嗪、盐酸赛庚啶、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、盐酸氟桂利嗪、氯雷他定、盐酸美克洛嗪、奥沙米特、及特非那定；
角质软化药，如阿维A脂、calciprotriene、骨化二醇、骨化三醇、维生素D3、维生素D2、阿维A酯、类维生素A、targretin、及他扎罗汀；
脂质调节药，如阿托伐他汀、苯扎贝特、西立伐他汀、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、普伐他汀、普罗布考、及辛伐他汀；
肌肉松弛药，如丹曲林钠及盐酸替扎尼定；
硝酸酯及其他抗心绞痛药，如硝酸戊酯、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯及四硝酸季戊四醇酯；
营养药及脂溶性维生素，如骨化三醇、胡萝卜素、双氢速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氢维生素K1(phytonadiol)、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E及维生素K；
阿片类镇痛药，如可待因、右丙氧芬、二醋吗啡、双氢可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡及喷他佐辛；
性激素，如克罗米酚柠檬酸盐、醋酸可的松、达那唑、脱氢表雄甾酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氢可的松、氟甲睾酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、结合雌激素、黄体酮、利美索龙、司坦唑醇、己烯雌酚、睾酮及替勃龙；
兴奋药，如苯丙胺、右旋安菲他明、右芬氟拉明、芬氟拉明及马吲哚；
以及其他如治疗勃起功能障碍药、抗骨质疏松药、减肥药、益智药、抗尿失禁药、抗良性前列腺增生药的药物，如贝卡普勒明、盐酸多奈哌齐、L-thryroxine、甲氧沙林、维替泊芬、毒扁豆碱、吡啶斯的明、盐酸雷洛昔芬、盐酸西布曲明、枸橼酸西地那非、他克林、盐酸坦洛新、及托特罗定。
应当理解，该亲脂性治疗剂及它们的治疗分类的列举仅仅是说明性的。与功能类别无关，实际上本发明剂型的独特的特征及令人惊讶的优点是本发明剂型溶解与传递宽范围亲脂性治疗剂的能力。毫无疑问，亲脂性治疗剂的混合物也可应用于所需之处。
特别合适的亲脂性药物的实例包括活性维生素D化合物。于此使用时，术语“经活化的维生素D”或“活性维生素D”意谓包括任何生物活性维生素D化合物，该化合物包括其代谢任何阶段的前药(或激素原)、
前体、代谢物或类似物。已知维生素D显示多种生物活性，如在钙与磷酸盐的代谢(例如见美国专利5,104,864)中、作为抗肿瘤药物(例如见美国专利5,763,429)，以及作为抗甲状旁腺功能亢进药物(例如见美国专利5,602,116)，并且预期维生素D的任何生物活性形式都可应用于符合本发明的制剂。通常，活性维生素D化合物或类似物至少在其分子的C-1、C-24或C-25位被羟基化，并且或者该化合物自身或者其代谢物与维生素D受体(VDR)结合。前药例如包括C-1位羟基化的维生素D化合物。这些化合物在体内经历进一步的羟基化作用且它们的代谢物与VDR结合。
前体包括前维生素，如1α-羟基前维生素D2、1α，24-二羟基前维生素D2、1α，25-二羟基前维生素D2、24-羟基前维生素D2、1α-羟基前维生素D3及1α，25-二羟基前维生素D3，它们都是维生素形式的热异构体。代谢物通常包括已经经历进一步的代谢过程如羟基化的化合物或类似物。
适用于本发明制剂的维生素D化合物的实例包括但不限于1α，24-二羟基维生素D2、1α，2-二羟基维生素D4、1α，24-二羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)、1α-羟基维生素D3(α-calcidol)、1α，25-二羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D4、以及1α，24，25-二羟基维生素D2、seocalcitol(EB-1089)、卡泊三醇、22-氧代骨化三醇(马沙骨化醇)、如氟骨三醇的氟化的化合物，以及如paricalcitol的19位去甲基的化合物。在这些如在侧链如C-24具有手性中心的化合物中，应明白两种差向异构体(即R与S)以及差向异构体混合物都包含在本发明的范围内。
还应明白任何于此列举的数值包括所有从低值到高值范围内的数值。举例来说，若浓度范围列举为1％到50％，这意谓着如2％到40％、10％到30％或1％到3％等显然列举在该说明中。这些仅仅是意欲明确指出的实例，而应认为所有介于最低与最高数值间的数值的所有可能的组合已在该申请中明确陈述。
本发明对所选择治疗剂的数量并不苛求，且其可被改变以对特定患者达到预期的治疗反应。本发明制剂中的活性治疗剂的数量将部分取决于所采用的特定表面活性剂的溶解度及其预期的应用。本领域熟练的技术人员无需过多试验就能调整其比例。所选择的剂量还将取决于特定治疗剂的活性、给药途径、所治疗的疾病的严重性以及特定患者的病情和病史。例如，维生素D类化合物的治疗剂量可在每剂量约2μg到约100μg范围内。
适用于本发明制剂中的增溶剂包括非离子型增溶剂。非离子型增溶剂为其亲水部分不携带电荷却由于如羟基或聚氧乙烯基的高极性基团而具有水溶性的物质。一些已知可用于制药领域的表面活性剂也具有增溶功能。
增溶剂通常包括但不限于聚氧化烯、葡聚糖、蔗糖的脂肪酸酯、低聚葡萄糖苷的脂肪醇醚(例如烷基丙基葡萄糖苷(akylpolyglucosides)如TRITONTM)、脂肪酸甘油酯(即甘油单/二硬脂酸酯或甘油单月桂酸酯)及聚氧乙烯类化合物(如POE、PEG、PEO、SOLUTOLTM、CREOMOPHORTM、MACROGOL、CARBOWAX、POLYOXYL)。后者还包括失水山梨糖醇聚乙氧基化脂肪酸酯(如聚山梨醇酯如TWEENTM、SPANTM)、聚氧乙烯脂肪酸酯(如硬脂酸聚氧乙烯酯)、聚氧乙烯脂肪醇醚(如聚氧乙基化的月桂基醚)、聚氧乙烯烷基苯酚醚(如聚乙氧基化的辛基苯酚)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(还称为泊洛沙姆，如“普流罗尼克”)、以及乙氧基化脂肪与油(如乙氧基化蓖麻油、或聚氧乙基化蓖麻油、还称作三蓖麻醇酸聚乙二醇甘油基酯)。本发明还包括增溶剂的混合物。该混合物可轻易从普通商业来源获得。特别适合的增溶剂包括聚山梨醇酯，如TWEENTM。这些增溶剂存在于本发明剂型中的数量包括从约0.05％到约5重量％。
适当的亲脂性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯(BHT)、硫辛酸、番茄红素、叶黄素、番茄紫素、胡萝卜醇、胡罗卜素、玉米黄质或者维生素E和/或其酯。该亲脂性抗氧化剂以极少却有效的量、如约20到约2000ppm存在。
若需要的话，本发明的制剂可任选地包括附加试剂用以加强亲脂性治疗剂在载体系统中的溶解度。这种任选的试剂的实例包括有机溶剂、防腐剂或者两者。该试剂包括醇和多元醇类，如乙醇、苯甲醇、氯代丁醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、transcutol、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素及其他纤维素衍生物、环糊精及环糊精衍生物。任选的试剂的数量包括0％到约30重量％，如有机溶剂。有益的范围为0％到约10重量％，特别有益的范围为约1％到约3％。
因此，本发明的制剂包括亲脂性药物(如在水中溶解度＜10μg/mL的药物)、约0.05到约5重量％的非离子型增溶剂、约20到约2000ppm的亲脂性抗氧化剂、以及0到约30重量％的任选试剂。治疗继发性甲状旁腺功能亢进的特定制剂包括2-6μg/mL的1α-羟基维生素D2(度骨化醇)、2.5重量％苯甲醇、0.5％-2.5重量％的TWEENTM-20、以及20ppmBHT。任选的试剂例如苯甲醇或乙醇的量可在从0到30重量％的范围内，非常有益的范围包括1到3重量％。对维生素D剂型(如度骨化醇剂型)而言，任选试剂的最有益的含量包括2.5重量％。
符合本发明的药物制剂包含含水载体。该含水载体当然含有水，但其此外还可包含pH调节试剂、稳定剂、增溶剂(见上文)、等渗调节试剂以及溶剂(如有机溶剂；如上文所述)。符合本发明的制剂排除了对一些患者具有刺激作用的高有机溶剂含量的需要。然而，在某些情况下，其可适宜地包含有机溶剂或共溶剂。在符合本发明的制剂中，水的数量通常至少为约50到约99重量％。
对本发明的药物制剂而言，预期的给药途径适当地为非胃肠道给药，即用于通过注射至如动物或人体内。该途径包括静脉内、肌内及皮下给药，静脉内途径尤其适合用于如与继发性甲状旁腺亢进或肿瘤疾病相关的本发明的制剂。
然而，只要在恰当时，符合本发明的制剂还可通过其他的给药途径如经口途径、局部途径或鼻内途径加以适当地应用。在这种情况下，本领域熟练技术人员可对制剂中所包含的活性物质的浓度以及其他成分作任何必要的调整。
通常，符合本发明的制剂为水溶液。然而，在某些情况下，如与通过局部或经口途径的剂型的给药有关时，符合本发明的制剂可包括可以溶液或凝胶形式存在的液体组合物。
可使用药典级试剂容易地制备药物制剂，其中所述试剂是由储备液构成的，而且通过该储备液可制备适当浓度的所得溶液。一旦与适量的储备液合并，通常应在混合物表面之上轻吹氮气，即在氮气覆盖下搅拌药物若干分钟。然后加入经脱气的注射用水至预期的最终体积，并在氮气下再搅拌若干分钟。
含有象上述的那些物质的维生素D化合物或维生素D类似物的符合本发明的药物制剂适用于治疗和/或预防(i)以异常的细胞分化和/或细胞高度增生为特征的疾病或病症例如牛皮癣，以及其他角质化障碍、肿瘤性疾病及癌症如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌与前列腺癌以及皮肤癌；(ii)免疫系统疾病或免疫系统失调，如宿主对抗移植物及移植物对抗宿主反应及移植排斥，以及自身免疫疾病如盘状与系统性红斑狼疮、糖尿病与自身免疫型的慢性皮肤病如硬皮病和寻常型天疱疮；(iii)炎症疾病如类风湿性关节炎；以及还适用于治疗和/或预防许多(iv)其他疾病或病状，包括甲状旁腺功能亢进、尤其是与肾衰竭相关的继发性甲状旁腺功能亢进，以及用于促进(v)骨生成及治疗/防止骨质疏松症与软骨病中的骨丢失(维生素D化合物用于治疗及预防的应用见如美国专利5,9722,917；5,798,345；5,763,428；5,602,116；5,869,386；5,104,864；5,403,831；5,880,114；5,561,123)。符合本发明的维生素D制剂特别适用于治疗细胞过度增殖疾病、钙代谢障碍如软骨病、或肿瘤疾病如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌或前列腺癌。治疗的方法包括以能够有效改善或预防该疾病或病症的量治疗细胞和/或向需要的患者给药符合本发明的剂型。例如，在治疗过度增殖或肿瘤疾病中，有效的剂量为如生长抑制有效的量。可预期日剂量以及如每周一次或每周三次的阶段性剂量(episodic doses)。
另外，如上文所述，符合本发明的维生素D化合物包括前药，即需要在体内进行如额外的羟基化作用的进一步代谢处理的药物。据发现为有效的治疗药物的维生素D化合物的这种前药通常较如二羟基的天然激素、1α，25-二羟基维生素D3的反应性更低。这些化合物用于剂型之中可提供进一步的优势。
此外，本发明的制剂可通过如高压灭菌的方式最终灭菌。
本发明将由以下实施例作进一步说明，其不应被认为是意欲限制本发明的范围。
实施例
                          储备液的制备
实施例1：度骨化醇(1α-羟基维生素D2)储备液
称量12.558mg的度骨化醇并转移至10ml的容量瓶中。将该固体用乙醇稀释到刻度并用力振摇该容量瓶使固体溶解。
实施例2：丁基化羟基甲苯(BHT)储备液
将2.22g的BHT转移至100ml容量瓶中。将该固体用乙醇稀释到刻度并用力振摇该容量瓶使固体溶解。
实施例3：10％TWEENTM-20
将100g的TWEENTM-20KR转移至1L容量瓶中并且用经脱气的注射用水稀释到刻度。加入磁性搅拌棒，搅拌混合物使之混合。
                     制剂
实施例4：度骨化醇制剂
制备度骨化醇制剂的总工艺如下。将度骨化醇储备液、10％TWEENTM-20、BHT储备液及乙醇按所列顺序加至玻璃制剂容器(glassformulation vessel)中。于混合物表面之上轻吹氮气。将搅拌棒加至混合物中并搅拌不少于20分钟，期间氮气持续覆盖。加经脱气的注射用水至1升的最终容积。在氮气持续覆盖期间，将该混合物搅拌不少于20分钟。用于制备制剂的各成分的体积列于下表1。
表1：度骨化醇剂型的制备
  度骨化醇储备液(mL) TweenTM-20储备液(mL)   BHT储备液(mL)   乙醇(mL)   注射用水(mL)
  2.06.0 50250   1.01.0   2723   920720
制剂的应用
实施例5：显示继发性甲状旁腺功能亢进的末期肾病(ESRD)患者中的双盲试验。
基于美国两大主要大城市区域，在多中心、双盲、安慰剂对照的试验中对多达120名正经受长期血液透析的ESRD(末期肾病)患者进行研究。所选择的患者居住于美国大陆中两大主要大城市中，其年龄介于20到75岁之间并具有继发性甲状旁腺功能亢进的病史。他们已至少进行了四个月的血液透析，血清白蛋白正常(或几乎正常)，并且血清磷已得以控制(通常通过口服应用钙磷酸盐结合剂)。
在被接纳至试验中时，将每位患者随机分配至两治疗组中的一组。其中一组接受1α-羟基维生素D2(度骨化醇)的两个连续的为期12周的疗程；另一组接受一个为期12周的1α-羟基维生素D2疗程，然后不间断地接受为期12周的安慰剂疗程。
在开始1α-OH-维生素D2治疗(日剂量为4μg度骨化醇，以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20、及20ppm的BHT)前，每位患者需中断任何25-(OH)2-维生素D3治疗达八周。在该八周的洗净(或控制)期间及接下来的两个为期12周的治疗期内，患者每周监控血清钙及血清磷的浓度。每周或每两周监控血清全段PTH，并以选定的间隔监控骨特异性血清标记、血清维生素D代谢物、血清白蛋白、血液化学参数(blood chemistries)、血红蛋白及血细胞比容。
在试验期间，应用1.24mM钙透析液对患者进行常规的血液透析(每周三次)，并以足以控制血清磷酸盐(6.9mg/dL)的量摄取钙磷酸盐结合剂(如碳酸钙或醋酸钙)。于治疗期间发展出持续的轻度高钙血症或轻度高磷酸血症的患者将他们的1α-OH-维生素D2的剂量减至每周三次4μg(或更低)。发展出显著的高钙血症或显著的高磷酸血症的患者立即中止治疗。以每周两次的间隔对该患者进行监控直至血清钙或磷恢复正常，并且继续以4μg每周三次的比率(或更低)定量给予1α-羟基维生素D2。
在八周的洗净期间，平均血清PTH水平逐渐并显著地增高。在开始定量给予1α-羟基维生素D2后，平均血清PTH显著地减少到低于治疗前水平的50％。由于血清PTH的该下降，一些患者必须将他们的1α-羟基维生素D2剂量减少至4μg每周三次(或至更低的水平)以预防血清PTH的过度抑制。在这些显示血清PTH过度抑制的患者中，可观察到短暂的轻度高血钙症，其可通过适当减少1α-羟基维生素D2的剂量来矫正。
在首个为期12周的治疗期末，对末期肾病患者而言，平均血清PTH在130到240pg/ml所预期的范围内且血清钙与磷水平都正常或几乎正常。在第二个为期12周的治疗周期末(在此期间停止1α-羟基维生素D2治疗而以安慰剂治疗代替)，平均血清PTH值显著增高，达到治疗前水平。该试验证明：(1)1α-羟基维生素D2可有效降低血清PTH水平，及(2)1α-羟基维生素D2比目前使用的治疗更安全，尽管其剂量更高并同时应用高水平的口服钙磷酸盐结合剂。
实施例6：由于继发性甲状旁腺功能亢进从而血液PTH升高的老龄受试者的开放试验。
30名患继发性甲状旁腺功能亢进的老龄受试者登记参与开放试验。经选定的受试者的年龄介于60到100岁之间且具有升高的血清PTH水平(高于年轻人的正常范围的上限)。受试者还股骨颈骨骨质稀少(股骨颈骨骨质密度为0.70μg/cm2)
受试者需要在不使用钙补充剂的情况下持续食用每日提供大约500mg钙的膳食。在为期12周的治疗期间，患者自己口服2.5μg/天的1α-羟基维生素D2(即2.5μg的度骨化醇、2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20、及20ppm的BHT)。在治疗期间，每隔一定间隔监控受试者的血清PTH水平、血清钙与磷、以及尿钙与磷水平。通过将治疗前后血清PTH水平进行比较，从而评价效力。通过血清与尿中的钙及磷值来评估安全性。
经发现，1α-羟基维生素D2的给药可显著降低PTH水平，高血钙症、高磷酸血症、高钙尿症及高磷酸尿症的发生可忽略。
实施例7：1α，24-(OH)2维生素D2在前列腺癌治疗中的临床试验
患有晚期非雄激素依赖性前列腺癌的患者参与了1α，24-二羟基维生素D2开放试验。有资格的患者年龄至少为40岁，显示出前列腺的腺癌组织症状，并且具有先前对激素干涉起反应的渐进性疾病。在被接纳至试验中时，患者开始接受持续26周的1α，24-(OH)2D2的静脉内疗程，同时中断所有先前所应用的钙补充剂、维生素D补充剂以及维生素D替代治疗。在治疗期间，每隔一定时间监控患者的：(1)高钙血症、高磷酸血症、高钙尿症、高磷酸尿症以及其他毒性；(2)转移性疾病进展的变化迹象；以及(3)所指定的受试药物剂量的依从性。
分两阶段进行试验。在第一阶段期间，通过向相继组中的患者给药逐渐升高的剂量，从而测定每日1α，24-(OH)2D2的最大耐受剂量(MTD)。所有剂量都在清晨早饭前给药。以25.0μg的1α，24-(OH)2D2(以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20以及20ppm BHT配制)对第一组的患者进行治疗。后续组的患者以50.0、75.0以及100.0μg/天治疗。试验期间不间断地连续给药，除非血清钙水平超过11.6mg/dL或观察到3级或4级的其他毒性，在这种情况下，中止定量给药直到所观察到的毒性作用消退，并在之后以降低10.0μg的水平继续给药。
试验第一阶段的结果显示，1α，24-(OH)2D2的MTD为20.0μg/天以上，比1α，25-(OH)2D2所能达到的水平高10到20倍。对以一定时间间隔收集自参与的患者的血液样品进行分析显示，1α，24-(OH)2D2的循环水平与所给药剂量成比例地升高，直至在最高剂量时升高到最大水平大大高于100pg/Ml，且1α，25-(OH)2D2的循环水平通常被抑制至不可测得的水平。血清和尿钙以剂量响应性方式得以提升。以1α，24-(OH)2D2的MTD治疗至少6个月的患者报告，与转移性疾病相关的骨痛得以显著地减少。
在第二阶段期间，以0.5及1.0倍MTD的1α，24-(OH)2D2治疗患者24个月。在治疗1年及2年后，用以评价转移性疾病的进展的CAT扫描、X-射线以及骨扫描显示，在低剂量时所治疗的许多患者的疾病得以稳定或部分好转，在高剂量时所治疗的许多患者的疾病得以稳定或部分或完全好转。
实施例8：1α-(OH)D2
对活性维生素D化合物、1α-(OH)D2(以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20以及20ppm BHT配制)重复实施例7的试验。第一阶段试验的结果显示，用1α-(OH)D2的MTD治疗至少6个月的患者报告与转移性疾病相关的骨痛得以显著地减少。第二阶段试验的结果显示在两年后，用以评价转移性疾病的进展的CAT扫描、X-射线以及骨扫描显示，在低剂量时所治疗的许多患者的疾病得以稳定或部分好转，在高剂量时所治疗的许多患者的疾病得以稳定或部分或完全好转。总而言之，本发明提供用于在含水载体中仅微溶的亲脂性药物的经改善的制剂。除亲脂性药物外，该制剂还包括亲脂性抗氧化剂、非离子型增溶剂或表面活性剂，以及任选地为有机溶剂/防腐剂的试剂。
本文所引用的所有的专利、出版物以及参考文献并入此处作为参考。在本发明公开与所并入的专利、出版物以及参考文献之间存在冲突时，应以本发明公开为准。
尽管以一些特性对本发明加以描述和举例说明，但是本领域熟练技术人员应明白，包括变化、增加、省略的各种改进可在所描述的范围之内实施。因此，这些改进应认为是被包括在本发明之内，且本发明的范围仅通过合法的与所附权利要求书一致的最广的解释加以限制。

Claims (23)

1.一种不含缓冲剂、不含螯合剂的非胃肠道制剂，其包括维生素D、0.05-5重量％包括聚山梨醇酯20的非离子型增溶剂、20-2000ppm包括丁基化的羟基甲苯的亲脂性抗氧化剂、0-30重量％的醇、以及50-99重量％的水性载体。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述维生素D包括度骨化醇、seocalcitol、骨化三醇、卡泊三醇、马沙骨醇、氟骨三醇以及paricalcitol。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括度骨化醇。
4.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括seocalcitol。
5.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括骨化三醇。
6.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括paricalcitol。
7.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括卡泊三醇。
8.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括马沙骨醇。
9.如权利要求2所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括氟骨三醇。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述维生素D化合物存在的浓度为2-10μg/mL。
11.一种制剂，其包括：维生素D、包括0.5-2.5重量％聚山梨醇酯20的非离子型增溶剂、包括20ppm的丁基化的羟基甲苯的亲脂性抗氧化剂、2.5重量％乙醇、以及50-99重量％的水性载体。
12.一种制剂，其包括：维生素D、包括0.5-2.5重量％聚山梨醇酯20的非离子型增溶剂、包括20ppm的丁基化的羟基甲苯的亲脂性抗氧化剂、2.5重量％苯甲醇、以及50-99重量％的水性载体。
13.一种适用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的不含缓冲剂、不含螯合剂的制剂，其包括2-10μg/mL的活性维生素D化合物、0.5-2.5重量％聚山梨醇酯20、20ppm丁基化的羟基甲苯、2.5重量％乙醇以及水性载体。
14.一种适用于治疗肿瘤性疾病的不含缓冲剂、不含螯合剂的制剂，其包括10-100μg/mL的活性维生素D化合物、0.5％-2.5重量％聚山梨醇酯20、20ppm丁基化的羟基甲苯、2.5重量％苯甲醇以及水性载体。
15.如权利要求1所述的制剂在制备用于在患者中降低高的或者维持低的甲状旁腺激素血液水平的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中高的甲状旁腺血液水平是源于甲状旁腺功能亢进。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述甲状旁腺功能亢进是继发性甲状旁腺功能亢进。
18.如权利要求1所述的制剂在制备用于抑制过度增殖性细胞生长的药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其中所述药物向需要的人类患者所给药的量能有效抑制过度增殖性细胞的生长。
20.如权利要求19所述的应用，其中所述药物用于非胃肠道给药。
21.如权利要求19所述的应用，其中所述细胞包括乳腺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞以及胰腺癌细胞。
22.如权利要求19所述的应用，其中所述细胞归因于牛皮癣。
23.如权利要求1所述的制剂在制备用于治疗钙代谢失调的药物中的应用。
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