JPH02218609A - 製薬配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、製薬配合物に関する。詳細には、生物学的活
性物質、特にタンパク質性物質の経口または直腸投与配
合物に関する。

（従来の技術） 医学的慣習で、長い間、多くの処置用生物学的活性物質
の投与、多種類の病気または状態の予防が規定、または
注意されてきた。最も公知、しかしこれだけではないが
、この規定された生物学的活性タンパク質性物質の１つ
はインシュリンであり、これは糖尿病の調節に使用され
る。

多分、薬剤を取る最も簡単な方法は、経口摂取である。

シロップ、エリキシル剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末
または他の便利な製剤の投与経路は、一般に単純、かつ
、直接的であり、そして患者の側からはしばしば最も不
便で好ましくない経路の投与である。タンパク質性製薬
およびタンパク質を含み、多くの物質に対して対立する
環境である胃を通過する物質を含む他の生物学的活性物
質投与の好ましい経路は、医学処置および予防の観点か
らは、適切ではない。胃の酸性、加水分解性およびタン
パク賀分解性環境ではタンパク質性物質がその後の同化
作用のアミノ酸およびオリゴペプチドへ十分に消化する
ので、多様な生物学的活性タンパク質性物質のほんのわ
ずか、またはいずれかが、もし単に経口投与されると、
胃を通過して生き残り、小腸本体で吸収されることはほ
とんど驚くにあたいしない。

多くの糖尿病患者が示すように、多くのタンパク質性製
剤は、患者が従うことの不便さ、つらさ、困難さのため
、非経口的、即ち皮下、筋肉または静脈注射によって摂
取される。

タンパク質性物質投与による患者の必要とする調節が極
めて拡大しているので、これは分離された問題ではない
。例えば、糖尿病メリタス（ｍａｉｌｉｔｕｓ）は、世
界中で多く提供者を要求する。これは、炭水化物、脂肪
およびタンパク質の代謝に影響を与える慢性障害である
。これは、不完全または不十分なインシュリン分泌応答
から生ずる高血糖症および糖尿で特徴づけられる。この
病気の２つの主な変体が存在する。全特発性疾患患者の
約１０％で見られる１変体、年少開始糖尿病またはイン
シュリン依存糖尿病メリタス（ＩＤＤＭ）として知られ
ている。この変体は、しばしば年少時において最初に現
われ、その後、すい臓のベータ細胞および炭水化物代謝
維持用外因性インシュリンの進行依存性によるインシュ
リン分泌機能の進行性損失によって特徴づけられる。こ
の特徴は非特発性疾患または「第２」糖尿病患者、即ち
これらの障害はすい臓疾患に起源を有する患者によって
分担される。全特発性疾患糖尿病メリタスの第２変体は
、後期開始糖尿病または非インシュリン依存糖尿病メリ
タスとして公知である。

部分的に、多くの患者が１または細形の糖尿病に苦しむ
ので、胃の対立性環境に対していくぶん保護されるイン
シュリンの経口製剤を開発する必要がある。かかる製剤
を開発する試みが従来なされたけれども、その出願人達
は、今日まで適切に商業化されるいかなる組成物にも注
口していない。

その出願人が注目する従来の提案は次のようである。

ＷＯ−Ａ−８７０１０３５には、脂肪可溶性薬およびビ
タミンの非経口投与可能な配合物が記載されており、こ
の配合物にはシュードミセルが含まれる。

ＷＯ−Ａ−８７０５５０５には、水溶性配合物から固形
粒子に被覆されたインシュリンの経口摂取性組成物が開
示されており、ここでインシュリン被覆粒子はその後脂
質で被覆されている。

ＵＳ−Ａ−４８４９４０５（１９８９年７月１８日発行
）には、インシュリンの経口摂取性組成物が開示されて
いる。その組成物は、二層製剤として記載されており、
両層がコアセルベート系によって十分に分離された層を
有し、水性であることは明らかである。

ＥＰ−Ａ−０１４００８５には、製剤含有脂質ベシクル
配合物が開示されている。

シチリー等は、ウォーター−イン−オイル−イン−ウォ
ーターインシュリン　ミセルを開示する［５ｈｌｃｈｉ
ｒｉ　ｅｔ　ａｔ、、　（Ａｃｔａ　ｄｉａｂｃｔ、　
ｆａｔ、　１５１７５−１８３　（１９７８）］。

ＵＳ−Ａ−４７８４８４５（１９８８年１１月１５０発
行）およびＵＳ−Ａ−４８１６２４７（１９８９年３月
２８日発行）には、疎水性薬品の注射投与用エマルジョ
ン組成物が開示されている。

ＪＰ−Ａ−５５０１７３２８には、経口摂取用インシュ
リン含有ウォーター−イン−オイル−イン−ウォーター
エマルジョンが開示されている。

（発明の解決しようとする課題） 本発明によれば、経口または直腸にプリバー可能な改良
製薬配合物を提供できる。更に、今まで注射だけで投与
可能なタンパク質性活性試薬が、より好ましい経口また
は直腸経路を介して、キロミクロンがインビボで粘膜ラ
イニング上で形成される物質またはキロミクロンを含ａ
する疎水性相を含む二相系における成分として与えられ
ることが見い出された。活性試薬が生物学的利用および
生物学的活性であるばかりでなく、活性物質デリバリ−
効果も少なくともある場合には高められる。

効果に関する潜在的な基礎は明らかではないが、生物学
的活性物質がキロミクロンまたはキロミクロン構成成分
と組み合わせて投与されると、腸壁のビラエ（ｖｌ　１
１ａｃ）およびミクロビラエを目標とし、そこから乳度
管および腸リンパ液へ分泌され、その後、胸部導管およ
び最後に循環血液流へ排出されると信じられる。

（課題を解決するだめの手段） 本発明の第１態様によれば、親水性相と疎水性相をａす
るミクロエマルジョンを含む製薬配合物を提供でき、該
（Ａ）親水性相が疎水性相に分散しており、（Ｂ）１４
水性相が生物学的活性物質を含みそして（Ｃ）疎水性相
がキロミクロンまたはインビボでキロミクロン形成性物
質を含有する。

親水性相は、水のような生物学的活性物質に生理学的に
適合した溶媒を含有し得る。

また、本発明は、生物学的活性物質の経口または直腸投
与性配合物を提供できる。ここで該配合物は、油中水滴
型ミクロエマルジョンを含み、ミクロエマルジョンの水
性または親水性相は生物学的活性物質を含み、そして油
性または疎水性相は投与後腸管粘膜にキロミクロン形成
性物質若しくはキロミクロンを含んでいる。

本発明配合物の生物学的活性物質は、吸収される。経口
投与製剤は好適であるが、直腸投与製剤はある状況下で
適切である。

それ故に、本発明の配合物は、前記従来技術と基本的に
相違する。ＷＯ−Ａ−８７０１０３５の「シュードミセ
ル」配合物が天然キロミクロンに類似すると記載されて
いるが、経口採取製剤を得るように配合されていない。

配合物が低ＨＬＢ界面活性剤を欠くために口で採取され
るべきであるならば、活性物質が生物学的に有用ではな
いことは明らかである。ＷＯ−Ａ−８７０５５０５の被
覆固形配合物は、低ＨＬＢ界面活性剤を含んでいないの
で、吸収性キロミクロンを形成しない。これらの配合物
を有すれば、活性有効成分は飲作用によって吸収される
と信じられる。ＵＳ−Ａ−４８４９４０５の配合物は、
水性であり、実際に２相（例えば油と水）系ではなく、
それ故特徴が完全に異なっている。これまたは前記従来
技術のいずれもがキロミクロン形成可能または投与可能
な組成物を開示ししていないと確信する。

「生物学的活性物質」なる用語は、特に、製薬活性タン
パク質性物質を含む。タンパク質性物質は純粋なタンパ
ク質であり、またはグリコタンパク質がタンパク質と糖
残基の両者を含むという意味においてタンパク質を含ん
でいる。その物質は、病気または症状の処置かまたは予
防手段のいずれかにおいてヒトまたは獣医薬として有効
であり、また化粧または診断上有効である。本発明の経
口または直腸投与性配合物として提供されるタンパク質
生物学的活性物質の例として、インシュリン、カルシト
ニンおよび成長ホルモン等のタンパク質ホルモン、ヒト
または動物から一部または全体的に合成Φ調製されたか
を問わず、エリトロポイエチン、プラスミノゲン　アク
チベータおよび１−ＰＡ、ウロキナーゼ、ブローウロキ
ナーゼおびストレプトキナーゼ等の前駆体、ヒト　イン
ターフェロンαヲ含むインターフェロン、ＩＬ−１，Ｉ
Ｌ−２、Ｉ　Ｌ−３１、Ｌ−４およびＩＬ−５を含むイ
ンターロイキンおよび因子■を含む血液因子が挙げられ
る。

本発明手段によって配合し得る生物学的活性物質に関し
て特別な分子の多きさに制限があるとは信じられないが
、本発明が巨大分子の配合に特に好適であることは、前
記生物学的活性物質の代表的であるが限定的でない選択
から明らかになる。

巨大分子の分子量は、約１ｋＤａ若しくは５ｋＤａ以１
−１約１０ｋＤａの若しくはそれ以１−１または約１５
ｋＤａ若しくはそれ以−ヒである。また、生物学的活性
物質の親水性または疎水性（脂肪親和性）が特に臨界的
であるとは信じられないが、本発明はインシュリン、カ
ルシトニン（特にサーモン　カルシトニン）、および成
長ホルモンまたはソマトトロピン（特に豚ソマトトロピ
ン）の如き親水性分子を、これらの全て（特にサーモン
カルシトニン）が親水性であり、吸湿性とすることが容
易である。

本発明配合物に存在する生物学的活性物質量は、物質の
性質に当然に依存し、そして便利な投与量処方を実際に
提案するほどの量である。これらのことを考慮すると、
本発明の配合物は、１リットル当り、１ｍｃＨ，１０ｍ
ｅｇ、０．１ａ＋ｇまたは１ｍｇから１リットル当り１
．１０ｇまたは１００　ｇ　含む。

ミクロエマルジョンはそれ自体公知であり、特にかかる
単純な有機分子を除草剤として配合することが知られて
いる。マクロエマルジョンの様に、ミクロエマルジョン
は二相、例えは親水性相と疎水性相または脂肪親和相、
を有する。本明細書において、「！！水性相」なる用語
は水がその相における他成分の全てを除（ために存在す
ることを意味すべきではなく、むしろその相が単に親水
性であることを示す。同様に、「疎水性相」または「非
水性相」なる用語は、油だけが存在する、または事実、
その相が油として公知の炭化水素物質を意味すべきでは
なく、むしろ、この相が一般に疎水性相であることであ
る。しかしながら、両相は一般に実質的に液体である。

ミクロエマルジョン特性には液滴の大きさおよび高揚さ
れた安定性が含まれる。ミクロエマルジョン液滴の大き
さは、平均直径が一般に１０μｍ以下であり、しばしば
１または２μｍ以下である。

事実、エマルジョンのなかには平均液滴径が２００ｎｍ
またはそれ以下のものもある。本明細書で使用される「
ミクロエマルジョン」なる用語は、−相が他相に分散す
る充分に安定な二相系を意味する。「エマルジョン」ま
たは「マクロエマルシコン」として時々分類される二相
系は、ここで使用される「ミクロエマルジョン」なる用
語の範囲に含まれる。実質的に不連続な分散相の液滴の
大きさは、２μｍ以下である。液滴の大きさは、走査型
電子顕微鏡、暗視野照明顕微鏡、導電率測定、光（例え
ばレーザー光）分散または他の便利な方法によって測定
し得る。「液滴」は、不連続相を形成する実態に関する
。

ミクロエマルジョン安定性は、その用語が本明細書で使
用されるが、ミクロエマルジョンが放置された場合に分
離しないという事実によって示される。安定性は、次プ
ロセス、所定または必要によりおよび／または十分な貯
蔵寿命が許容されれば１−分である。その−１−、ミク
ロエマルジョンのなかには、半透明または透明、しばし
ばうつすら着色したものもある。

親水性相と疎水性相との容積比は、一般に０゜１：１〜
１０：１、例えば０．２：１〜５：１、特に０５．：１
〜２：１である。

親水性相は、例えば配合を助けるために水混和性溶媒を
含んでもよい。それ故、エタノールまたは他の好適な単
純な有機溶媒が存在してもよい。

使用する溶媒の性質は活性物質に依存する。親水性相は
、水：溶媒混合物として、例えばｖ　／　ｖ比で０．５
：１〜２：１である。

疎水性相がキロミクロンまたは腸管粘着上にキロミクロ
ン形成物質を含むことは、前に述べた。

キロミクロンは、主に脂肪を含む微小粒子として自然に
発生し、通常、血液プラズマ中、特に脂肪分に富む肉の
消化後に存在する。各キロミクロンは、タンパク質−脂
質複合体とみなされ、主要脂肪成分はトリグリセリドを
含み、密度が約０．９５〜１．００６、超遠心分離の際
の浮遊速度は４００以」二である。一般に約８０〜９０
％、好ましくは８５〜８８％のモノ、ジ、トリーグリセ
リド、５〜１９％好ましくは６〜９％のリン脂質、１〜
３％、好ましくは２％のコレステロールエステル、０．
１〜２％、好ましくは、１％の遊離脂肪酸および１〜３
％、好ましくは２％以下のタンパク質を含む。タンパク
質成分はアポタンパク質、特に了ボタンバク質Ａ、　Ｂ
、　ＣおよびＥである。消化管にキロミクロンを形成す
るためには、それらのいくらかは体から供給されるので
、全成分を外部から供給する必要はないことに注意すべ
きである。

キロミクロンは、動物によるトリグリセリド吸収の間、
腸管壁粘膜上に形成される。摂取、脂肪酸のモノグリセ
リドへの加水分解および肝汁との相互作用による混合ミ
セルの形成後、脂肪酸およびモノグリセリドは粘膜へ拡
散し、そこで長鎖トリグリセリド誘導脂肪酸およびモノ
グリセリドはトリグリセリドへ再エステル化され、コレ
ステロールおよびリン脂質（両者は吸収または新たに合
成される）と相互に作用し会う。生成小球体位は、タン
パク買被ｆｆ１（主にアポタンパク質Ｂ）されキロミク
ロンとなる。コレステロールエステル、またはコレステ
ロールは、キロミクロンの他の非タンパク質成分用塩基
またはマトリックスとして作用すると信じられる。キロ
ミクロンは肝臓を迂回し、リンパ管から循環血液系へ続
く胸部導管へ分泌される。

キロミクロンは、ヒト、豚または牛血清からビニルポリ
マー、例えばポリビニルピロリドン（ＰｖＰ）で沈降さ
せ、胸部導管のリンパ液から抽出されまたは総合的に調
製される。例えば、新鮮なヒト、豚または牛血清から調
製する場合に、それぞれ１０ｍ１の新鮮な血清へ少なく
とも１．　２５ｇのＮａＣ１と２．５ｍｌのｐｖｐを加
え、その混合物を２５　Ｏｒｐｍで３０分間遠心分離に
かける。生成」二澄はＰｖＰ−キロミクロン複合体を含
んでいる。

また、キロミクロンは、通常の麻酔条件下で気管および
青用チューブを入れ、胸部導管をポリエチレンカテーテ
ルでカニユーレして麻酔、断食豚から得られる。約２５
０ｇのクリームを３時間ごとに青用チューブを通して動
物の胃へ弾送し、リンパ液を４℃でビーカーへ回収し、
一方、生理食塩水をカニユーレ静脈を通して潅流する。

リンパ液を１２〜１８時間カニユーレ胸部導管から回収
した後、回収リンパ液を２倍量の０．９％ＮａＣΩ溶液
で希釈し、４℃において３時間２５．０００ｇで遠心分
離にかける。−ヒ澄キロミクロン溶液へ最初に希釈０．
９％ＮａＣＤｍの１／２を加え、使用するまで４℃で保
存する［Ｓａｇａｍｉ　ｏｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ　Ｎｕｃｌｅｌｃ　Ａｃ１ｄ　［Ｅｎｚｙｍｅｓ（Ｊ
ａｐａｎｅｓｅ）、１０：４４３．１９６５を修飾した
］。

キロミクロンの代わりに、峠水性相は腸管粘膜にキロミ
クロン形成性物質を含むことができる。

かかる物質は、広く、コレステロールまたはキロミクロ
ンマトリックスを形成する他の物質、レシチンまたたは
他の一６効なリン脂質、および長鎖（例えばＣＩ６〜Ｃ
２４の飽和または不飽和）脂肪酸、必要によりモノ、ジ
、トリグリセリドのグリセロースエステルとしてエステ
ル化されたものの如き脂肪親和性界面活性剤を含む。

任意添加成分として、好適なコレステロールエステル（
例えば長期脂肪酸から形成されたもの）が挙げられる。

レシチン（これはホスファチジルコリンの通称である）
に代わるものとして、ホスファチジル　エタノール（セ
ファリン）、ホスファチジル　セリンまたはホファチジ
ル　イノシトール糖の他のホスファチジル　アミノ酸を
使用できるホスファチジル　グリセロール自体、３′０
−リシルホスファチジル　グリセロールおよびジホスフ
ァチジル　グリセロール（カルシオリピン）等のホスフ
ァチジルグリセロール誘導体も有用な代替品である。も
ちろん、リン脂質混合物も使用できる。脂肪親和性界面
活性剤として、脂肪酸または任意にエステル化してグリ
セリドを形成する酸を使用することが好ましい。該酸に
は、オレイン酸、リルン酸、リノール酸または他の好適
な酸等のＣＩ８〜Ｃ２４の飽和または不飽和酸が好まし
い。アポタンパク質がキロミクロン形成物質に加えられ
るけれども、その存在は強制的ではない。たとえアポタ
ンパク質がキロミクロン形成物質に加えられなくてもキ
ロミクロンはインビボで形成される。出願人がこの理論
に拘束されることを望まないけれども、アポタンパク質
は、キロミクロン形成物質が存在する場合に、すでに利
用可能であるかまたは新たに合成されることが好ましい
。

本発明によって推定される配合物が、疎水性相用に、投
与後に腸粘膜にキロミクロン形成物質を白゛するか否か
、簡単であるが適切な実験法によって容易に推定できる
。これは、試験配合物を豚の１２指腸にそぞぎ込み、リ
ンパ液、肝門血液および末梢静脈血液のインシュリン（
または他のバイオ活性物質）レベルを調べることによっ
て推定される。肛門血液ではなくリンパ液中のンシュリ
ンの顕著な増加は、活性物質が門静脈ではなくリンパ系
を通して吸着されることが確認される。リンパ液中のイ
ンシュリンレベルは、肝門脈血液における場合より２倍
、５倍、１０倍、５０倍または１００倍も高い。かかる
測定の詳細なプロトコールは、実施例に示され、そして
正確にまたは必要により好適に修正して追試される。

腸粘膜にキロミクロン形成可能な峠水相は、前記の如く
、最少必須成分として コレステロールまたはキロミクロンマトリックス形成性
物質、レシチンまたは他の有用なリン脂質および 脂肪親和性界面活性剤を含んでいる。

原則として、物質が腸粘膜に吸収される方法として３種
類ある。糖のような若干親水性、水溶性薬品は、肌脱の
「細孔系」を介して吸収され、毛細管循環へ、そしてヒ
トの肝門静脈へ運搬されることが知られている。一方、
脂質および脂肪親和性物質は、２種類の明らかに異なる
機構を介して吸収されることが知られている。相対的に
短い炭素−炭素鎖（例えばカプロン酸およびカブリリッ
ク酸のようなＣ２〜Ｃ６またはＣ８の酸）をｈ゛する脂
肪酸は、肝汗塩およびすい臓リパーゼからの酵素および
生理化学的「補助」により腸粘膜に吸収される。最後に
、かかる吸収された低級鎖脂肪酸は、キャピラリー血液
へ排出され、そして肝門静脈へ運搬される。相対的に長
鎖（例えば、膜内でキロミクロンを形成する物質もコレ
ステロールとリン脂質と同様にオレイン酸、ジオレエー
トおよびトリーオレエート　グリセライド）を何する脂
質および脂肪酸は、明確に理解されていない機構によっ
て肌脱壁から吸収される。肌脱において、それはキロミ
クロン形成に参加し、その後腸系ビラエ（ｖｌ　Ｉ　Ｉ
ａｅ）に「吸収」されるやいなや、リンパ液へ排出され
、コラシック（ｃｈｏｒａｃｉｄ）導管に集まり、最後
に体系的循環に入る。

一般的な口約のキロミクロン形成性物質の本発明の範囲
および好適な割合の組成（一般には重量／重量％、重量
／容積または容積／容積である）は、下記に示され、全
量は１００％を越えない。

範　　　　囲　　好ましい範囲 範　　囲　好ましい範囲　最　適 コレステロール　　　　　　０．１−９９．９　０．５
−５（または他のマトリックス） レシチン　　　　　　　　　０．１−９９．９　０．５
−１０（または池のリン脂質） 脂肪親和性界面活性剤　　　０．１−９９．９　０．５
−９５コレステロールエステル　　　０−１０　　　０
−５非エステル化脂肪酸　　　　　０−７５　　　０−
５０アポタンパク質　　　　　　　０−１０　　　０−
４コレステロール　　　　　　　　０．５−５（または
他のマトリフクス） レシチン （または池のリン脂質） 脂肪親和性界面活性剤 コレステロールエステル 非エステル化脂肪酸 アポタンパク賃 ０．５−２ 本発明の範囲および好ましい範囲内で、疎水性相が生物
学的活性物質の好ましい組成特性を白゛することが、測
定された。例えば、インシュリン（およびヒトインター
フェロンβおよびαのようなインターフェロンに対して
も同様）に対し、次の狭い比率（同一基準、同−条件付
き）が好ましい。

サーモンカルシトニン（エリスロポイエチンも同様）に
対し、次の狭い比率（同一基準、同−条件付き）が好ま
しい。

範　　囲　好ましい範囲　最　適 範　　囲　好ましい範囲　最　適 ０．５−５ コレステロール （または他のマトリ１クス） レシチン　　　０．５−７ （または他のリン脂り 脂肪親和性界面活性剤 コレステロールエステル 奔エステル化脂肪酸 アポタンパク質 ０．５−５ １．５−４ ２．７ １．５−４ ３．３ １−３．５ 豚ソマトトロピン（組織プラスミノゲンアクチベータお
よび因子■も同様）に対し、次の狭い比率が好ましい。

コレステロール　　　　　　　　０．５−５　　　　　
　　０．５−２　　　　　　　　　１（または他のマト
リ１クス） レシチン　　　　５−４０　　　１０−２５　　　１６
（または他のリン脂質） 脂ｖＩ［ｆＯ！界面活性Ｍ　　　　　　　１０−７０　
　　　　　　２０−４５　　　　　　　３１コレステト
ルエステル　　　　　　０−５　　　　　　　　　０−
１　　　　　　　　　０季エステル化脂肪１　　　　　
　　　０−５　　　　　　　　　０−１　　　　　　　
　　０アポタンパク質　　　　　　　　　　０−５　　
　　　　　　　０−１　　　　　　　　　０疎水相混和
性有機溶媒も製剤助剤として存在してもよい。溶媒特性
は、存在する他の物質に依存する。しばしばエタノール
が好ましい。溶媒量は、例えば油相容積に対して５〜５
０％ｖ　／　ｖである。

ミクロエマルジョンを形成するために、時々二種類の異
なる界面活性剤を使用する必要があり、その１つは親水
性であり、かつ高親水性−脂肪親和性バランス（ＨＬＢ
）を何し、残りはより脂肪親和性（前記）、かつ、低Ｈ
ＬＢを有する。ＨＬＢ値は、界面活性剤における親水基
の割合を、界面活性剤分子のその重量比率を５で徐して
表わしたものである。ポリエチレングリコールのような
全体的に親水性分子は、それ故に、理論最高ＨＬＢ値２
０を有する。

本発明に有効な親水性界面活性剤は、存在すれば、少な
くとも１７、好ましくは２０に近い極めて高いＨＬ　Ｂ
を有する。本発明で使用される脂肪親和性界面活性剤は
、たとえば１０以下の低ＨＬＢを有する。脂肪親和性界
面活性剤は、７以下または４以下のＨＬＢ値をＨするこ
とが好ましい。

一般に、本発明配合物の調製に使用される界面活性剤の
各々は、アニオン性またはノニオン性と分類される界面
活性剤から選択することが好ましい。これらの界面活性
剤は、製薬系における適合性、安定性および非毒性に、
特に打効である。本発明において各種口約に一般的に好
適な界面活性剤には、長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２４）脂肪酸、
例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸：
長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２４）脂肪酸エステル、例えばパルミ
チン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウムおよびオレ
イン酸ナトリウム；ソディウム　ラウリルスルフェート
；ポリエチレン　グリコール；ポリエチレン　グリコー
ル　アルキル　エステル；ポリエチレングリコールの脂
肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール　モノ、
ジステアレート；プロピレン　グリコール；プロピレン
グリコールの脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコ
ールモノステアレート；グリセリン：脂肪酸モノまたは
ポリグリセリド、例えばグリセリルモノステアレート；
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、エーテルおよびア
ミン、例えばポリオキシエチレンモノおよびジステアレ
ートおよびポリオキシエチレン　ラウリル　エーテル；
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオ
キシエチレン　ソルビタン　モノステアレート、モノパ
ルミテート、モノステアレートまたはモノ−オレエート
；ポリオキシエチレン　アルキル　フェノールおよびア
ルキル　フェノール　エーテル；ポリオキシエチレン　
キャストール　オイル；ソルビタン脂肪酸エステル；　
ザ　ポリソルベート；　ステアリルアミン、　ｔ−リエ
タノールアミン　オレエート；植物油、例えばゴマ種オ
イルまたはコーン油；コレステロール；およびトラガカ
ントゴムが挙げられる。

界面活性剤には、製薬用途に主に承認されたリストに挙
げたものが選択され、適切な低ＬＤ、。値をｈ゛する。

ＨＬＢ値が示され、それらのＬＤｌ、、値が公知の代表
的な界面活性剤の一覧表がこれに続く。

好ましい高ＨＬＢ界面活性剤の例を次に挙げる。

化学名称 ＋１ＬＢ ＰＥＧ−モノステアレート ポリオキシエチル化グリコールモノエーテルＰＯＥ（２
３）　　ラウリルエーテル ポリオキシエチル化詣訪酸 ＰＯＥ（４０）　　ラウリン酸 ＰＯＥ（１００）　　ラウリン酸 ＰＯＥ（４０）　　オレイン酸 ＰＯＥ（１００）　　オレイン酸 ＰＯＥ（４０）　　ステアリン酸 ＰＯＥ（５０）　　ステ了りン酸 ＰＯＥ（１００）　　ステアリン酸 １９．１ １７．０ １７．９ １９、ｌ １７．４ １８．８ １７．８ １７．９ １８．８ しＤ５０ ｇ／ｋｇ 好ましい低ＨＬＢ界面活性剤の例を次に挙げる。

化学名称 ＋１ＬＢ ＬＤｓｏ　ｇ／ｋｇ グリセロールモノオレエート ポリオキシエチル化グリコールモノエーテルＰＯＥ（４
）　　ラウリルエーテル ＰＯＥ（２）　　セチルエーテル ＰＯＥ（２）　　ステアリルエーテル ＰＯＥ（２）　　オレイルエーテル ポリオ半ジエチル化脂肪酸 ＰＯＥ（４）　　ラウリル酸 ＰＯＥ（４）　　オレイン酸 ＰＯＥ（４）　　ステ了りン酸 ソルビタン脂肪酸エステル ソルビタン　モノラウレート ソルビタン　モノパルミテート ソルビタン　モノステアレート ソルビタン　トリステアレート ソルビタン　モノオレエート ソルビタン　セスキオレエート ３．８ ９．５ ５．３ ４．９ ４．９ ９．３ ７．７ ７．７ ８．６ ６．７ ４．７ ２．１ ４．３ ３．７ 〉１６ 〉４０ ？ ソルビタン　トリオレエート　　　　　　　　　　　　
１．８ソルビタン　モノイソステアレート　　　　　　
　　４．７ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪エステル
ＰＯＥ（４）　　ソルビタンモノステアレート９．６Ｐ
ＯＥ（５）　　ソルビタンモノオレエー子　　　　１０
．０ポリオ半ジエチル化キヤストールオイルＰＯＥ（１
０）　　キャストール油　　　　　　　　　６．３ＰＯ
Ｅ（１０）　　水素化キャストール油　　　　　　６．
３ボロキサｖ−（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）ＰＯＥ（７）
−ＰＯＰ（１７）　　（Ｌ４２）　　　　　　　８ＰＯ
Ｅ（４）−ＰＯＰ（２３）　　（Ｌ６１）　　　　　　
　３ＰＯＥ（１０）−１’０Ｐ（２３）　　（Ｌ６２）
　　　　　　７ＰＯＥ　　２７）−ＰＯＰ（２３）　　
（Ｌ６４）　　　　　　ＴＰＯＥ　　６）−ＰＯＰ（３
０）　　（Ｌ８１）　　　　　　　２ＰＯＥ　１９）−
ＰＯＰ（３７）　（Ｌ９２）　　５．５ＰＯＥ　　８）
−ＰＯＰ（４３）　　（ＬＩＯＩ）　　　　　　ＩＰＯ
Ｅ　　３２）−ＰＯＰ（４３）　　（Ｌ１０３）　　　
　　９ＰＯＥ　　１０）−ＰＯＰ（５３）　　（Ｌ１２
１）　　　０．５〉４０ ？ 〉４０ 〉３７ 界面活性剤混合物がしばしば本発明の単一界面活性剤と
置換し得ることに注意すべきである。例えば、単一親水
性界面活性剤の代わりに２以にの相対的な親水性界面活
性剤混合物を使用し得る。

しかしながら、混合物の効果的ＨＬＢは１７以」二であ
る。「効果的ＨＬＢＪによって界面活性剤混合物の親和
性−脂肪親和性バランスが１７以上のＨＬＢを有する単
一界面活性剤と等価であることが示される。同様に、脂
肪親和性界面活性剤混合物は、単一脂肪親和性界面活性
剤と置換し寿る。

また、脂肪親和性界面活性剤の効果的ＨＬＢは、１０以
下であるべきである。

本発明組成物に用いられる界面活性剤使用量の選択は、
当業界の当業者の選択すべきこととして残される。当然
各場合に最適となる正確な使用量は、使用する界面活性
剤の正確な特性および製剤中に他成分が存在することに
極めて大きく依存する。それにもかかわらず、一般に、
親水性界面活性剤の使用量は、存在する場合に、配合物
全容積に対し、１リットル当り、０．１ｇ〜５０ｇ、好
ましくは０．５ｇ〜２５ｇ１最も好ましくはＩｇ〜Ｌｏ
ｇである。脂肪親和性界面活性剤は、ミクロエマルジョ
ン油層と関連して上記している。その使用量は、配合物
全容積に対し、１リットル当り、０．１ｇ〜１００ｇ、
好ましくは０．５ｇ〜５０ｇ、最も好ましくは２ｇ〜２
５ｇである。

実際に、他の成分が存在することは必須ではないけれど
も、通常他成分を加えることが極めて便利である。しば
しば非常に好ましい１成分は、プロテアーゼインヒビタ
ーであり、それは１以１−の個々のプロテアーゼインヒ
ビター形態である。本発明に有効なプロテアーゼインヒ
ビターは、大きく二種類のカテゴリーに分けられる。第
１に、バイオ活性物質がタンパク様であれば、その分解
のかかるプロテアーゼインヒビターは、トリプシン、キ
モトリプシンおよびカルボキシペプチダーゼの如く胃腸
管に見い出されるタンパク質分解性酵素阻害効果を何す
べきである。インシュリンの場合、プロテアーゼインヒ
ビターは、一般に、酵素トランスースルファターゼを含
むインスリナーゼとして公知の酵素の分類（クラス）を
阻害する。トリプシンインヒビターの好適な原料は、ダ
イズまたは卵白（オボムコイド）から抽出し褥る。第２
にアポタンパク質が本発明配合物に存在すると、プロテ
アーゼインヒビターを加えて、腸粘膜に到達する前に、
アポタンパク質の分解量を減少することが好ましい。一
般に、類似プロテアーゼインヒビターは、タンパク質性
生物学的活性物質の保護に使用され、そして単一プロチ
ア−ゼインヒビターは両件用に都合がよい。添加すべき
プロテアーゼインヒビターの使用量の選択は、当業界の
当業者に十分知られているが、一般に約０．１％Ｗ／ｖ
１または０．５％ｗ　／　ｖまでである。

他の任意成分は、生物学的活性物質用安定剤である。安
定剤の正確な性質は、それが存在すれば、もちろん生物
学的活性物質自体の性質に依存する。

例えば、インシュリンに対して多数の十分に明らかにさ
れた安定剤があり、本発明のインシュリン含有配合物と
組み合わせるとより効果的である。

これには、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、
カルシウム塩およびクエン酸塩がＳまれる。

カルシウムは、インシュリンを安定にするばかりでなく
、細胞膜細孔を増加させる別の有益な効果があり、それ
によって活性物質の腸管壁細胞への侵入を促進すること
が知られている。安定剤の使用量は、その性質および生
物学的活性物質の性質に依存する。その使用量は、当分
野の当業者の能力に基づく範囲で十分であるが、しばし
ば約１または２％ｗ／ｖまでである。

本明細書で規定するように、本発明配合物がミクロエマ
ルジョンであるけれども、ある場合に、マクロエマルジ
ョン調製に使用される便利な乳化酸（ｅｍｕｌｓｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ　ａｃｌｄ）である乳化酸を同時に使用す
ることが好ましい。乳化酸には界面活性剤もあり、この
目的に有益な界面活性剤は、特別なＨＬＢ値に制限され
ることはない。有益な乳化酸には、コレステロール、ス
テアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、バルミチン酸、
パルミチン酸ナトリウム、オレイン酸、オレイン酸ナト
リウム、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチ
レン５０ステアレート、ポリオキシエチレン４０ステア
レート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポ
リソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレング
リコールジアセテートおよびプロピレングリコールモノ
ステアレートが挙げられる。

存在すべき乳化補助剤の使用量は、必要ならば、安定な
エマルジョンを得るための補助をすれば十分である。正
確な使用量は、当業界の当業者によって決定し得る。一
般に、配合物全体のＯ〜１０％ｗ／ｖ、例えば、０．１
〜５ｗ／ｖである。

必要により、１以上の安定剤および／または可塑剤は、
さらに貯蔵安定性を高めるために、本発明配合物に加え
られる。上記の如く、ミクロエマルジョンは、通常の条
件で放置すると分離する傾向はないが、ある状況ではよ
り高い安定性が効果的である。安定剤および／または可
塑剤として有効な物質には、デキストリン、アラビアゴ
ム、カルボキシポリメチレンおよびコロイダルアルミニ
ウムハイドロオキサイドが挙げられる。安定剤／可塑剤
が加えられる場合には、全配合物の約１０％（Ｗ／Ｖ）
で、好ましくは約０．５〜６．５％が添加される。

本発明の配合物には、各種防腐剤が加えられる。

防腐剤の２種の特に有効なカテゴリーは、酸化防止剤と
抗菌剤である。酸化防止剤は、キロミクロンおよびキロ
ミクロン形成性物質（アポタンパク質を含む）が自動酸
化により分解しやすいために、特に有効である。この問
題は、本発明配合物を窒素等の不活性雰囲気下で調製す
ることによって避は寿るけれども、幾分不便でありかつ
高価となり、そこで化学酸化防止剤を加えることが好ま
しいことがある。好適な製薬上許容可能な酸化防止剤に
は、プロピルガラクテート、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ま
たはアスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ−またはＤ−αト
コフェロールおよびＤＬ−またはＤ−α−トコフエリル
アセテートが挙げられる。酸化防止剤は、必要により例
えば０，１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜０
．３％まで本発明配合物に加えられる。

ゴマ油、好ましくは製薬化学油は、酸化防止活性を有す
るので本発明配合物に加えられる。ゴマ油は、さらに配
合物の香りを改良する（特に東洋系の患者にとって）の
で患者の不快感を改良する効果もある。ゴマ油は、最終
液体配合物０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは５
〜２０％（ｗ／■）加えてもよい。他の芳香増加剤は、
適当量、その代わりにま、たはさらに存在してもよい。

本発明配合物が調製されそして無菌状態で保存されるの
で、この方法で菌汚染が妨げられる。しかしながら、こ
の方法は経口摂取製剤には高価なので、抗菌防腐剤を添
加することがより有効である。使用される抗菌剤は、一
般に全配合物の約３％（Ｗ／Ｖ）まで、好ましくは約０
．５〜２．５％であり、メチルパラベン、エチルパラベ
ン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノール、
デヒドロ酢酸、フェニルエチルアルコール、安息香酸ナ
トリウム、ソルビン酸、チモール、チメロサール、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、ベンジルアルコール、クレゾール
、Ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロブタノール、フ
ェニルメルキュリックアセテート、フェニルメルキュリ
ックボレート、フェニルメルキュリックナイトレートお
よびベンジルアルコニウムクラロイドが含まれる。

ミクロエマルジョンの固有熱力学的安定性のため、本発
明の液体配合物は、水相と油相を混合することによって
容易に、順番に各成分を混合することによって調製し得
る。

本発明の第２の態様によれば、第１の態様による経口摂
取配合物の調製方法、即ち各成分を混合することからな
る方法、を提供できる。

しかしながら、動力学的に考慮すると、事実、あるステ
ップが本発明のミクロエマルジョン配合物の急速かつ有
効な形成を保障するように採用することが示唆される。

特に、親水性相および疎水性相が一緒に加えられる際に
またはその後、ミクロエマルジョンはオートホモミキサ
ー（オートホモミキサーは、東京トクシュキカの登録商
標である）の如きホモジナイザーを使用して急速に形成
し得る。さらに、または他のミクロフルイダーザーの使
用も有益である。

一般に、親水性相成分の少なくとも数種類（または少な
くとも１種類）を疎水性相成分の少なくとも数種類（ま
たは少なくとも１種類、しかし好ましくは全て）へ急速
に撹拌しながら加えることが好ましく、残りの成分は適
時加えられる。

親水性（高ＨＬＢ）および脂肪親和性（低ＨＬＢ）界面
活性剤の両者を含む本発明配合物のある好適な調製方法
は、 （ａ）好適な水性溶媒中の生物学的活性物質と低ＨＬＢ
界面活性剤をＶＳｈする疎水相とを急速に混合し７、 （ｂ）さらに急速撹拌しながら高ＨＬＢ界面活性剤を加
え、そして （ｃ）任意に、そのように形成された配合物を用いて個
体キャリヤーを被覆する ことを含む。

プロテアーゼインヒビターは、生物学的活性物質が疎水
性相と混合される前に、該物質に加えられる。酸化防止
剤は、ステップ（ａ）の急速混合前に添加し得る。生物
学的活性物質安定剤は、さらにまた他の酵素インヒビタ
ーも添加されるので、高ＨＬＢ界面活性剤と同時に加え
られる。

本発明配合物がミクロエマルジョンなので、それらは液
体であることが好ましいと理解される。

しかしながら、液体配合物は固形配合物よりも不便な場
合があり、本発明配合物は固形配合物として製造されま
たは固形配合物へ添加される多くの方法がある。固形配
合物調製の一方法は、貯蔵温度において本発明配合物が
固形になるように容易に適切な成分を選択することであ
る。かかる配合物は、一般に、生理学的温度において液
体状態へもどるので、経口投与された後液体として作用
する。しかしながら、この方法は不便であり、または多
くの場合に実現不可能である。従って、固形配合物が必
要な場合に、一般に、本発明の液体配合物を顆粒または
粒状である個体キャリヤーに被覆することが好ましい（
被覆後粒子は顆粒に形成されるべきである。）。液体配
合物は、キャリヤ上へ吸着またはキャリヤーへ吸収させ
ることができる。キャ゛リヤー自体は、ある（特にヒト
への）使用の場合に、好ましくは生理学的に非吸収性で
あり、胃腸管通過後、糞便として排出される。胃腸管（
特に小腸）においてその容積の１０〜２００倍膨潤する
試薬をキャリヤーとして使用することが特に打効である
。急速に膨張する物質が特に好適であり、かかる物質に
はカルシウムカルボキシメチルセルロースまたはヒドロ
キシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゲラ
チン、網状ポリビニルピロリドン「噴出性」ライスおよ
びボリスチ１／ンが挙げられる。

急速膨張物質を含む代替固形キャリヤーとしては次のも
のが好ましい。カルシウムカルボキシメチルセルロース
（例えば２０〜６０％（Ｗ　／　Ｗ　）、好ましくは３
５〜４５％（Ｗ／Ｗ））；アルギン酸またはそのナトリ
ウム塩（例えば５〜２５％（Ｗ／Ｗ）　、好ましくは１
０〜２０％（ｗ／ｗ））；ゲラチン（例えば２〜２０％
（Ｗ／Ｗ）　、好ましくは５〜１５％（Ｗ／Ｗ））：ヒ
ドロキシプロピルセルロース（例えば２０〜６０％（Ｗ
／Ｗ）、好ましくは３０〜４０％（Ｗ／Ｗ））およびラ
ウリル硫酸ナトリウムまたは他の適切な界面活性剤（例
えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜１０
％（Ｗ／Ｗ））。これらだけが成分である場合、好まし
いことだが、１００％まで加えられる。

しかしながら、特に動物に使用される場合に、キャリヤ
ーは摂取性であり、処置される動物に白゛効な食事成分
（例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪またはミネラル
）をａんでもよい。タンパク質性キャリヤーはそういう
場合に好ましく、大豆粉末は、製剤が動物（例えば豚）
のエサに加えることが便利なので、特に好適である。

液体配合物は、その大部分は公知の種々の方法で被覆さ
れる。例えば、流動床におけるスプレーコート法が特に
好ましい。キャリヤーは液体配合物でその重量の５０〜
１００％被覆されることが好適である。

前記の如く、本発明の液体ミクロエマルジョンでキャリ
ヤーをスプレーコートする場合に、注意が必要である。

疎水性相（コレステロールまたは他のマトリックス、レ
シチンまたは他のリン脂質および脂肪親和性界面活性剤
）における通常の成分の特性のため、フルイダイザーに
おける液体配合物または粒子温度は余りにも高温にすべ
きではなく、さもなくば油相が自由に流れてしまう。反
対に温度を下げすぎると、配合物は流動床ヘスプレイす
るために余りにも粘性が高くなる。加えて、被覆キャリ
ヤー粒子がフルイダーザーで過度にケーキをつくらない
ように注意すべきである。

最良な結果は、それ自体が発明の一部分を形成する次の
方法によってキャリヤー粒子を被覆することによって得
られる。本発明の１態様によれば、キャリヤー粒子を疎
水物質を含む液体で被覆する方法を提供でき、該方法は
、キャリヤー粒子を流動床で流動させ、該液体を流動化
粒子にスプレィし、流動床の温度が低すぎる場合に流動
ガス（通常空気である）を加熱し、そして流動床温度が
高すぎる場合に流動ガスを冷却することを含む。流動ガ
スがあらかじめ加熱されるが、少なくとも流動床スプレ
ーは約８０℃で行なうことが便利であり、このような状
況下で冷却流動ガスを使用することは当業界で受けいれ
られている知識に反する。

本発明のこの態様によって、流動床温度は好適な範囲で
維持される。その範囲が正確にどのような大きさであり
そしていかなる制限があるかということは、スプレーさ
れる液体中の油性、キャリヤー粒子および液体の他成分
の性質および他のパラメーターに依存することが明らか
である。第１の態様による配合物がスプレーされている
間は、その温度は最良の結果を得るために２９℃±５℃
、好ましくは±２℃に保持すべきである。また、本発明
は、本発明のこの態様を実施するための装置に関する。

本発明の他の態様によれば、キャリヤー粒子を油からな
る液体を被覆する方法を提供でき、該方法は流動床のキ
ャリヤー粒子を流動させ、そして該液体を流動粒子にス
プレーすることを含み、該スプレーは間欠的である。

スプレィの時間間隔は、スプレィ期間よりもより長い。

スプレィ期間は、１〜２０秒、好ましくは２〜２５秒、
代表的には５〜１０秒である。スプレィの間隔は、５〜
４０秒、好ましくは１０〜３０秒、最も好ましくは１５
〜２０秒である。

この間欠スプレー法と前記安定温度法を組み合わせるこ
とが特に適している。従来のスプレードライ法と区別さ
れる水沫の他の好ましい方法には、チェンバー壁および
／または存在するフィルターに付着した粒子を除去する
流動ガスを有する流動床装置チェンバー内部を時々（例
えば１〜１０秒間）脈動させること；流動ガス（例えば
空気）を除湿すること；少なくとも一部の油または微生
物または両方を除くために流動ガスを濾過すること；お
よび／または軸のまわりに、流動がス供給方法に対し実
質的直角に回転する、好ましくは流動ガス供給方法に平
行に回転する機械的回転アジティターを具備することな
く、回転して塊を粉砕する手段を提供することが含まれ
る。また、本発明は、本態様を実施する装置に関する。

概括的な言葉において、親水性相の水含量は１、固形担
体粒子がスプレーコートされた際に低減ないし失われる
であろうことに留意すべきである。。

これは、得られる配合物を本発明の範躊から除去するも
のではない。該配合物は、投与において適切に脱水され
る。

本発明による固形配合物は、適当な量において薬理学的
に許容される充填物および／または結合剤を有し得る。

有用な充填物には、ラクトース、マンニトール、硫酸カ
ルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、
および微結晶セルロースなどが含まれる。有用な結合剤
には、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、ア
ルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリビニル
ピロリドン、珪酸マグネシウムアルミニウム、ポリアク
リルアミド類などが含まれる。

本発明の固形ないしは液状配合物における生物学的に活
性な物質の全てではないとしても、評価できる量は、胃
の加水分解的かつタンパク質分解的環境の通過にもかか
わらず残存する傾向にある。

付加された保護のために、本発明による固形ないし液状
配合物を腸的被覆あるいはその他の保護形態において処
方することが可能である。液状配合物の場合においては
、これらは中位鎖トリグリセリドの液状混合物などのよ
うな保護剤と混合あるいは単純に共投与されることがで
き、またこれらは腸的カプセル（例えば、軟質あるいは
硬質ゼラチンのカプセルであり、これら自身がさらに任
意的に付加的な腸的被覆をされる。）中に充填されるこ
とができる。一方、固形配合物はより多様に処理される
ことができる。これらは錠剤を形成するために腸的物質
で被覆されるか、あるいは腸的カプセル中に充填される
ことができる。錠剤ないしカプセル上の腸的被膜の厚さ
は、例えば０．５〜４１ｔｍであり得るが、適切な厚さ
は熟練した製剤師によって決定されるものである。腸的
被覆された顆粒（その粒径は、例えば０．５〜２ｍｍで
あり得る。）はそれ臼体が、被覆のために錠剤中に複合
されることなく、被覆され得る。同様に、マイクロカプ
セルは腸的に被覆されることができる。腸的被覆は、経
口投与可能な製薬配合物において一般的に用いられてい
る任意の腸的物質から構成され得る。好ましい腸的被覆
物質は、例えば、“レミントンズ　ファラマキューティ
カル　サイエンス”、第１５版、第１６１４〜１６１５
頁、１９７５年；第２版、第１１６〜１１７頁、第３７
１〜３７４頁、１９７６年；および“ハーガーハンドブ
ツケ　デル　ファラマゼウティシエンブラキイ　、第４
版、第７ａ巻（スブリンガーヴエルラグ　１９７１年）
、第７３９〜７４２頁および７７６頁〜７７８頁［”Ｒ
ｃｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｅａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、　１５ｔｈ　ＩＥｄｉｔｌｏｎ
、　ｐｌ）、１６１４−１６１５　（１９７５）；　２
ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐｐＨＢ−１１７，３７１−
３７４（１９７６）；　ａｎｄ″Ｉｌａｇｃｒｓ　ｔｌ
ａｎｄｂｕｃｈ　ｄｃｒ　Ｐｈａｒｍａｚｃｕｔｃｃｈ
ｃｎ　Ｐｒａｘ１ｃ″、　４ｔｈ　ＩＥｄｉｔｆｏｎ、
　Ｖｏｌｕｍｅ　７ａ（Ｓｐｒｆｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａ
ｇ　１９７１）、　ｐａｇｅｓ　７３９　ｔｏ　７４２
　ａｎｄ　７７８　ｔ。

７７８］から知られている。

好ましい腸的被覆物質の例としては、セルロースアセチ
ルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースホ
スフェート（ＨＰＭＣ−Ｐ）　、サリチル酸ベンゾフェ
ニル、アセト琥珀酸セルロース、スチレン−マレイン酸
共重合体、調合化ゼラチン、ケラチン、ステアリン酸、
ミリスチン酸、ポリエチレングリコール、シェラツク、
グルテン、アクリルおよびメタクリル樹脂類、ならびに
マレイン酸とフタル酸誘導体類との共重合体類などが含
まれる。腸的被覆物質は、例えばジクロロメタン、エタ
ノール−水、セルロースフタレート、あるいはポリビニ
ルアセテートフグレートなどのような溶媒中に溶解され
得る。腸的被覆として、ＨＰ　Ｍ　Ｃ−Ｐ　、ポリエチ
レングリコール６０００、またはシェラツクを用いるこ
とが好ましい。ヒト熱分解において遭遇するｐＨ５，５
での溶解ないし消散をめざしたＨＰＭＣ−Ｐの専用調製
物が、ＨＰ５−５の商標名において人手可能であり、そ
してこれが特に好ましい。

本発明による配合物を投与するのに特に便利な方法は、
腸的被覆されたゼラチンカプセルを提供することである
。ある腸的被覆材料によって硬質ゼラチンカプセルを被
覆することに必ずしも問題があるわけではないが、この
ようなカプセルを好ましいＨＰＭＣ−Ｐ被覆材料でコー
トすることは難しい。この困難性は、ＨＰＭＣ−Ｐが通
常塩化メチレン溶液からパンコーターにおいて被覆され
、そしてこの溶液は硬質ゼラチンカプセルを退室させる
傾向があるためである。

本発明のさらに別の観点によると、腸的被覆されたゼラ
チンカプセルを調製するための方法が提供されるもので
あり、この方法は、カプセルのゼラチンを塩化メチレン
の傷害効果から保護することのできる物質でカプセルを
最初に被覆し、そして続いてこのように保護されたカプ
セルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレ
ート（ＨＰＭＣ−Ｐ）の塩化メチレン溶液によってＨＰ
ＭＣ−Ｐで被覆することから構成される装置ある。

保護的な「アンダーコート」がなされることによって、
最適被覆剤のために用いられる溶剤の影響からカプセル
が保護されることとなる。好ましい保護的アンダーコー
ト剤としては、ＰＶＰ−Ｆ。

ＨＰＭＣ，ＡＶＴＣＥＬ　（結晶セルロース）およびＨ
ＰＣが含まれる。なお、ＨＰＣはその他の被覆材料と同
等の良好な被膜形成能を有しないゆえに、特に好ましい
ものとは言えない。さらにゼラチンカプセルに対し傷害
を与えることのない様式において被覆することのできる
その他の任意の保護的アンダーコート剤もまた使用する
ことが可能である。適当な被覆方法としては、用いられ
た条件下においてゼラチンに実質的に悪影響を及ぼさな
い溶剤（例えばエタノール）中の溶液（例えば５Ｗ／’
Ｖ％）からの堆積が含まれる。被覆操作（例えばパンな
いし回転ドラムコータ）の温度を、−般的な８０℃から
、より低い温度、例えば（エタノールに関し）５０℃な
いしそれ以下、４０℃ないしそれ以下、好ましくは約３
５℃へと低下させることによって、好ましい溶剤の範囲
を増加することができる。

「アンダーコート」材料の混合物を用いることも可能で
ある。ＰｖＰとＨＰＭＣの混合物は特に好ましいもので
ある。ＰＶＰ　（例えばＰＶＰ−Ｆ）：　ＨＰＭＣのｇ
ｉ重量比、０．１：１〜２０：１、好ましくは０．２：
１〜５：１の範囲の値を取り得、例えば重量比的０．５
：１である。被覆は１〜１０％（全カプセル重量に基づ
く重量比）のＰＶＰ−Ｆおよび２〜２０％（同一基準の
重量比）のＨＰＭＣで行なわれ得、それぞれ５％および
１０％が好ましい。

次にＨＰＭＣＰが、常法により塩化メチレン溶液（例え
ば５ｗ／マ％）から被覆される。この操作は、」二足ア
ンダーコートと同様に、パンコーターないしは回転ドラ
ムコーターにおいて、好ましくは同様に低減された温度
において、実行される。

ＨＰＭＰＣは好ましくはＨＦ２−５であり、そしてカプ
セル重量に基づき５〜４０重量％、好ましくは１５〜２
５重量％の範囲の量で被覆され得、例えば約２０重量％
である。

本発明による配合物は、これゆえ、経口的に投与される
ことができるが、異なる広範な方法においても投与され
得るものである。本発明の経口投与可能な配合物の利点
は、腸的被覆が通常必要とされないことである。さらに
また、高血清レベルは、本発明によって投与された生物
学的に活性な物質が高い生物学的利用性を有することを
示すものである。さらにまた、生理学的に顕著な血清レ
ベルは本発明による配合物によって非常に迅速に達成さ
れる。

直腸的投与に関し、液状ないし固形配合物が浣腸としで
あるいは坐剤の形態において投与され得る。串刺ベース
はココアバターないしはその他の適当な材料であり得る
。

本発明のさらに別の観点によると、これゆえに提供され
たヒトないしはその他の動物を治療する方法があり、こ
の方法は本発明の最初の観点による配合物の経口的ある
いは直腸的な投与により構成される。特に本発明は、生
物学的に活性な物質がインシュリンである本発明による
配合物の直腸的または好ましくは経口的投与により、糖
尿病を治療することに拡張される。本発明はまた、生物
学的に活性な物質によって治療可能ないしは制御可能な
疾患の治療ないしは予防のために経口的ないしは直腸的
に投与可能な配合物を調製するにおいて、本発明の最初
の観点による配合物の有効成分を使用することに拡張さ
れる。

特に、インシュリンは糖尿病の治療ないし制御を目的と
する配合物の調製において使用されることができる。鮭
カルシトニンは、（例えば骨のパジエツト病におけるよ
うな）高い骨格交代、悪性急性高カルシウム血症および
オステオポローシスの治療において使用されることがで
きる。ブタソマトトロピンは、上昇時間を低減するため
および背部脂肪の厚さを低減する可能性のためにブタに
対し投与されることができる。

（実施例） 以下、本発明を非限定的実施例において具体的に説明す
る。なお、実施例は以下の図面を参照するものである。

第１図は、実施例８において用いられた改良されたＳＰ
　ＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ装置の部分断面部分概略状態を示
すものであり、第２図は生物学的実施例Ｆにおける時間
に対するリンパ流量の棒グラフであり、また第３Ａ、３
Ｂおよび３０図はそれぞれ、生物学的実施例Ｆにおける
時間に対する末梢静脈血、肝門脈血、およびリンパ液に
おけるインシュリンレベルの棒グラフである。

実施例１ 液状の経口投与可能なインシュリン含有配合物が以下の
ように調製された。この実施例および他の実施例におい
て使用されたすべての化学品は、分析縁ないしは化学級
のものであった。最初に予備混合物Ａが以下の成分から
調製された。

卵黄レシチン　　　　　　　　６３．　５ｇグリセロー
ルモノオレエート　２２．４６ｇ（低ＨＬＢ界面活性剤
） コレステロール　　　　　　　３０ｇ エタノール（９５％）　　　　　　１００ｇエタノール
を７５℃に加熱し、グリセロールモノオレエート、レシ
チンおよびコレステロールを添加【７、すべての化学品
が溶解するまで攪拌し、そして混合物を室温（２２℃）
まで冷却した。

抗酸化剤予備混合物は以下の成分から調製された。

没食子酸プロピル　　　　　　３７．　５ｇブチル化ヒ
トａキシアニソール（ＢＨＡ）　　　　　　　　　　　
５．　　０ｇブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）　
　　　　　　　　　　　３７．　　５ｇエタノール（９
５％）　　　　　　１００ｍ１までこの３つの抗酸化剤
成分をエタノール中に室温にて溶解した。

予備混合物Ｂは次の成分から調製された。

オレイン酸　　　　　　　　　　４２０ｇ（乳化助剤） Ｄ−α−トコフェロール　　　３０ｇ （抗酸化剤） ポリソルベート８０　　［ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　　
８０１　　３　０　　ｇ（乳化助剤） 抗酸化剤予備混合物　　　　　２．７ｇアスコルビン酸
　　　　　　　１．２ｇ（抗酸化剤） プロピルパラベン　　　　　　　１．２ｇ（抗菌剤） メチルパラベン　　　　　　　６．８ｇ（抗菌剤） ″Ｔ−備混合物Ａ　　　　　　　　　３００ｇエタノー
ル（９５％）　　　　　　７５０ｇこれらを室温にてひ
とつに混合した。

予備混合物Ｃが以下の成分から調製された。

インスリン（ウシ、２４．６１Ｕ／ｍｇ　　　　　　　
　　　　２．　　５ｇ英国シービーファラマキューテイ
カルズ［ＣＰ　　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌｓｌｌ
）クエン酸　　　　　　　　　　　２．６ｇ（ＰＨ調節
剤／酵素抑制剤） アプロチニン　プロティ址ゼ　インヒビター　　　　　
　　２００，０００　　ＫＩＵ×１５ エタノール（９５％）　　　　　　３００ｍ１まで固形
成分を１００ｍ１のエタノールに溶解し、そしてエタノ
ールの残量を添加した。

予備混合物りは以下の成分から調製された。

ポリオキシエチレベ４０）ステアレート　　　　　　　
　　６　ｇ（高ＨＬＢ界面活性剤） ヒドロキシブａビルセルロース　　　　　　　　　　　
　　　　３０ｇ（安定化剤） 安息香酸ナトリウム　　　　　６ｇ （抗菌剤） 脱イオン水　　　　　　　　４００１まで最初の３つの
成分を室温にて水に溶解することによって調製した。

このように調製された種々の予備混合物を用いて、イン
シュリンを含有する油−中一水型ミクロエマルジョンが
、以下の量のこれら予備混合物から調製された。

予備混合物８　　　　　　　　４５０ｍ１予備混合物Ｃ
１５０ｍ１ 予備混合物Ｄ　　　　　　　　　１５０ｍ１２０℃にお
いて、オートホモミキサー［ＡＵＴＯＩＩＯＭＯＭＩ　
ＸＩＥＲコホモジナイザーを用いて７５００ｒｐｍにて
攪拌しながら、予備混合物Ｃを予備混合物りへとゆっく
りと添加した。得られた混合物を、同様の温度および回
転数で同様のミキサーを用いて予備混合物Ｂへとゆっく
りと添加した。得られたエマルジョンは、以下の条件下
においてミクロ流動化器（モデル　ＡＰＶ　　１５Ｍ８
ＢＡ）を連続的に５回通過させられた。

空気流量　　　　２ｄｍ３／分 空気圧　　　　　５０００ｐｓｉ　　（３５ＭＮ／ｍ２
）冷却チャンバー温度　１．５℃ 得られたミクロエマルジョンの液滴の大きさは平均約１
ミクロンであった。

実施例２ 液状の経口投与可能なインシュリン含゛Ｈ配合物が以下
の変更を伴ない実施ρ１１の手順に従って調製された。

１、　　Ｙ備混合物Ａは、３０ｇに変えて１５ｇのイン
シュリンを含有する。

２−　　ｒＲ混合物Ｂは、３００　ｇ　ｌ：変えテ２０
０ｇの予備混合物Ａを含有し、１５０ｇのＰＶＰ−キロ
ミクロン調製物を付加的に含ａする。

３、予備混合物りは、ポリオキシエチレン（４０）ステ
アｌノートに変えて、高ＨＬＢ界面活性剤として６ｇの
ポリエチレングリコールモノステアレートを含有する。

実施例３ 固形状の経口投与可能なインシュリン含有配合物が以下
のように調製された。固形核担体粒子は、以下の成分を
２２℃で混合することにより調製された。

カルシウム　カルボキンメチルセルロース　　　　　　
　　　　２００　ｇアルギン酸　　　　　　　　　　７
５ｇゼラチン　　　　　　　　　　　５０ｇヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
１７５　ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５ｇ試験試料は、３８℃で水
中に浸入させた際に、粒子がそれらの最初の容量の２０
０倍に膨張することを示すものであった。

核粒子はＧＬＡＴＴ　（商標名）流動床中で２９℃にて
４５分間乾燥させられた。続いて、スフエロナイザー［
：５Ｉ）ＩＩＥＩシ０ＮＩＺＩＥＲ］モデル１５流動床
流動床コーター／ドライヤー−て、８００ｇの粒子が、
実施例１の液状配合物１０１００Ｏで被覆された。

（なお、５ｌ）ＩＩＥＲＯＮＩＺＥＲなるｍ　語は、／
（−り’７　ヤー州アスコットのジービー　カレバ　リ
ミテッド［Ｇ、Ｂ、　Ｃａ１ｅｖａ　Ｌｔｄ、、　Ａｓ
ｃｏｔ、　Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ］の商標名である。） 実施例４ 腸的に被覆された粒状で固形の経口投与可能なインシュ
リン含有配合物が、実施例３で調製された被覆粒子を用
いて、さらにこれらを遠心反転テーブルスプレーコータ
ーにおいて以下の溶液で被覆することによって調製され
た。

ＨＰＭＣ−フタレート　　　　６５ｇ エタノール（９５％）　　　　　　６５０ｍ１塩化メチ
レン　　　　　　　　６５０ｍ１実施例５ 粒状で固形の経口投与可能なインシュリン含有配合物の
カプセルが、実施例３において調製された粒状固形物の
適当量を０〜４のサイズの硬質ゼラチンカプセル中に充
填することによって調製された。

実施例６ 腸的に被覆された粒状で固形の経口投与可能なインシュ
リン含有配合物のカプセルが、実施例４において調製さ
れた腸的に被覆された粒状固形物の適当量を０〜４のサ
イズの硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって
調製された。

実施例７ 予備混合物Ｂ中に１６ｇ　（２０ｍｌ）の精製（製薬縁
）ゴマ油を添加し、そしてオレイン酸の量を４０４ｇと
なるように１６ｇ減じた以外は、実施例１の方法を繰返
した。ゴマ油は、高められた抗酸化活性を提供し、そし
て組成物の風味を改良しく特に東洋の患者に対して）、
これによって患者応諾を改善するものである。

実施例８ 固形で経口投与可能なインシュリン六−６配合物が以下
のようにして調製された。固形核担体粒子は、実施例３
におけると同様にして調製された。

改良された５ＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ流動床コータ−／ド
ライヤーにおいて、該粒子８００ｇが実施例７の液状配
合物１０１００Ｏで被覆された。

（なお、ＳＰ　ＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷは、日本国東京のフ
ロイント　インターナショナル　リミテッド［Ｐｒｃｕ
ｎｄ　Ｉｎｔｏｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｔｄ、コの商標
名である。）この流動床コーター／ドライヤーは第１図
に一部断面的におよび一部概略的に示され、そして参照
番号１によって一般的に表される。

コーター／ドライヤー１は、流動空気通過人口５および
スリット空気通過式ロアを有するチャンバー３からなる
。流動空気は、入口５から流動空気導入チャンバー９中
へ入り、そしてここから網目環状ゲージ１１を通じてチ
ャンバー３へと通過する。環状ゲージ１１は、チャンバ
ー３の概して平坦な底部を限定するローター１３中に配
置されている。該ローター１３は、チャンバー３の下方
部分の周囲とともに環状スリット１５を限定し、そして
スリット空気は人ロアからスリット１５を通ってチャン
バー３中へと入る。従来のコーター／ドライヤーは、ロ
ーター１３と同軸的に回転する撹拌機を有しているが、
該コーター／ドライヤー１にはこのような撹拌機が存在
しない。そのかわりに、撹拌機が通常位置するところに
ほぼ円錐型のボス１７が配置され、そし、てチャンバー
からの粒子による過剰な浸透からローター１３のベアリ
ングを保護している。

チャンバーの壁面に放射状に配置された回転する塊破砕
器１９は、通常、複数の回転刃の形状を有するものであ
る。

チャンバー３の上方部分には、チャンバー中へ液状配合
物を下方に向ってスプレーするノズル２１がある。液状
配合物は貯蓄槽２５からポンプ２３によってこのノズル
２１に供給される。供給は、供給パイプ２７および過剰
な液体のための返還パイプによって行なわれる。ノズル
への空気供給（およびノズルからの返還）は、適当な噴
霧を生じさせる。

チャンバーの最上部には一対のバッグフィルター３１が
あり、流動化空気はチャンバー３を離れる前にこれによ
って濾過される。それぞれのバッグフィルター３１内に
は、それぞれのバッグフィルター３１上の粒子を除き払
うためのパルスを供給するパルスジェット３３が配置さ
打ている。

この装置の使用において、固形核担体粒子は、ドア（図
示せず）からチャンバー３中へ導入された。次いで、ド
アは閉められ、そしてコーター／ドライヤーへの流動化
空気の供給が始められる。

空気供給は、１００ｍｍＨ２０の圧力であり、そして除
湿され、かつ圧縮装置（図示せず）から運ばれてくるで
あろう微生物および油粒子を除去するために濾過される
。供給空気温度は通常４０℃である。流動化空気は入口
５および回転する環状メツシュ１１を通って、４Ｎ／分
の速度および５０ｍｍＨ２Ｏの圧力で導入され、チャン
バー中において担体粒子を流動化する。環状スリット１
５を通って導入されるスリット空気は、また４Ｒ／分の
速度であるが、チャンバー３の壁面に粒子を近よらせな
いことを助けるために、圧力はより低い５〜１０ｍｍＨ
２Ｑである。塊破砕器１９は２５００ｒｐｍで回転する
ようにセットされ、そしてローター１３は２５Ｏｒｐｍ
で回転するようにセットされる。ローター１３と同軸上
にある回転撹拌機に代るボス１７は、顕著に回転するこ
とはないが、ベアリングを遁走状態に保つためにゆるや
かに回転し得る。

実施例７の液状配合物は、貯蓄槽２４中に入れられ、そ
してポンプ２３によって供給ライン２７を通ってノズル
２１へと圧送され、ノズル２１にて流動化された担体粒
子中へ噴霧される。液状配合物は供給ライン２７を通っ
て１２．２ｍｌ／分の速度で圧送され、そして適当な噴
霧をもたらすために、空気が供給および返還ライン（図
示せず）においてノズルへと供給される。噴霧空気は、
１／２ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力にて２．３ρ／分で供給さ
れる。

液状配合物は１０秒間噴霧され、続いて１５秒間停止さ
れるが、流動空気およびスリット空気は担体粒子を流動
化させておくために連続して供給される。

チャンバー３内側の温度が３０°Ｃ以上に上昇し始めた
ら、供給空気の温度は４０℃より低められる。迅速な冷
却をもたらすために、必要であれば、供給空気を冷却す
るための、および噴霧粒子の温度が実質的に３０℃を越
えないことを確実なものとする手段（図示せず）が提供
される。

この方法は、実施例７の液状配合物の１０１００Ｏが、
担体粒子の８００ｇＬに被覆されるまで続けられる。

実施例９ 粒状で固形の経口投与可能なインシュリン配合物が、実
施例８において調製された粒状固体の適当量をサイズ０
〜４の硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調
製された。

実施例１０ 口腔摂取可能な鮭カルシトニン配合物１ｆｌを調製する
ために、以下の手順が取られた。最初に以下の成分が親
水性相を調製するために用いられた。

ポリオキシエチレン　４０　ステアレート　　　　　　
　　　　　６．　７　ｇ安息香酸ナトリウム　　　　　
１２．０ｇヒドロキシプロピル　七ルａ−ス　ＳＬ　　
　　　　　　　　　　　　６゜　　ＯｇＴブロチニ７（
ＴＲＡＳＹＬＯＬ　　　ｓｏｌ’　　）　　　　　　２
００．０００ＫＩＵクエン酸　　　　　　　　　　　　
４．３ｇアスコルビン酸　　　　　　　　３．２ｇ脱イ
オン水　　　　　　　　　１６６、７ｍｌ用いられた手
順は、ヒドロキシプロピルセルロースをＴＲＡＳＹＬＯ
Ｌ　（商標名）アプロチニン溶液中に溶解し、゛そして
これにポリオキシエチレン（４０）ステアレート、安息
香酸ナトリウム、クエン酸およびアスコルビン酸を混合
するものである。水が添加され、そそで混合物が成分を
溶解するためにオートホモミキサー［ＡＵＴＯＩＩＯＭ
ＯＭＩＸＥＲ］中において混合された。ｐＨがクエン酸
およびアスコルビン酸の濃縮溶液をゆっくりと添加する
ことによって３．０から３３２５の間に調整された。

得られた親水性水性相に、鮭カルシトニン（ローレア［
１？ｏｒｃｒｌによって提供されたが、米国ミズーリー
州セントルイスのシグマケミカルカンパニー［Ｓｌｇｒ
ｆｌａ　Ｃｈｃ＋＋＋１ｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、　Ｌ
ｏｕｔｓ、　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ。

ＵＳＡ］からも人手可能である。）が室温にてかつ相対
湿度４０％未満にて定常攪拌を行ないながら、ゆっくり
と添加された。６００〜１２００ＩＵ／ｍ　１の最終組
成を形成するのに十分な鮭カルシトニンが添加される。

１００ＯＩＵ／ｍｌが選択された量である。

一方、疎水性相が以下の成分から調製された。

卵黄レシチン　　　　　　　　３２．８ｇコレステロー
ル　　　　　　　２６．７ｇＤ−α−トコフェロール　
　　　１，３ｇグリ七クロールモノオレエート２３．　
７ｇオレイン酸　　　　　　　　　２１２．０ｇトゥイ
ーン８０　［Ｔｖａｅｎ　８０１　　１５７　ｇ抗酸化
剤−７’６ｉ混合物　　　　　　２．８ｇプロピルパラ
ベン　　　　　　　３．０ｇメチルパラベン　　　　　
　　２０．　０ｇゴマ油（製薬級’）　　　　　　　６
．７ｇエタノール（９７％）　　　　　十分な量用いら
れた手順は、コレステロール、トコフェロール、グリセ
リルモノオレエート、およびその他の成分をエタノール
中に一緒に混合することである。なおエタノールの容量
は、疎水性相の容量が前記親水性相の容量と同じになる
ように選択される。（抗酸化剤溶液は、ＢＨＡおよびＢ
ＨＴを任意に添加しない以外は、実施例１におけると同
様にして調製される。）得られた溶液は、完全に混合さ
れる。２０℃において７５００ｒｐｍで操作サレルオ−
トホモミ−ｔｌ−［ＡＵ’ｌ’ＯＩＩＯＭＯＭＩＸＣＲ
］ホモジナイザーが用いられ得るが、単純な機、械的な
いし磁気的混合で十分である。次に、前記親水性相が、
等量の疎水性相に攪拌しながら注がれる。

再び、単純な機械的攪拌で１−分であるが、上記と同様
の条件下で操作されるオートホモミキサーホモジナイザ
ーを用いることもできる。得られたエマルジョンは実施
例１において用いたものと同様のミクロ流動化器を、同
様の条件を用いて、連続的に３回通過させられる。

実施例１１ 固形の経口投与可能な鮭カルシトニン六ｈ“配合物は、
改良されたＳＰ！Ｒ−Ａ−ＦＬＯＷ装置において実施例
１０の液状配合物５００ｒｔ］１がカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム塩４００　ｇ　にに被覆される以外
は、実施例８において述べたものとほぼ同様にして調製
された。

実施例１２ 粒状で固形の経口投与可能な鮭カルシトニン配合物のカ
プセルが、実施例］、１において調製された粒状固体の
適当量をサイズ０〜４の硬質ゼラチンカプセルに充填す
ることによって調製された。

実施例１３ 経口投与可能な鮭カルシトニン配合物の腸的に被覆され
た硬質ゼラチンカプセルは以下のようにして調製された
。実施例１２のカプセルが、ハイコーター［１１１−Ｃ
ＯＡＴＥＲコ回転ドラムコーターにおいて、エタノール
中の５％ＰＶＰ−Ｆおよび１０％ＨＰＭＣで被覆された
。百分率はカプセルの重量に基づくものである。（ＩＩ
　ｌ−Ｃ０ＡＴＥＲなる用語は、日本国東京のフロイン
ト　インターナショナルリミテッド［Ｐｒｃｕｎｄ　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｔｄ、］の商標名である
。）このようにアンダーコートを施されたカプセルは次
に、再度ハイコーター［１１＋−ＣＯＡＴＥＩ？］回転
ドラムコーターにおいて、塩化メチレン中のＨＦ２−５
　（ｐＨ５，５に照準されたＨＰＭＣＰの組成物である
。）の２０％（カプセル重量に基づ＜重量％）を被覆さ
れた。カプセルは次に、経口投与のために準備された。

実施例１４ ０腔摂取可能なブタ　ソマトトロピン（Ｐ　Ｓ　Ｔ）配
合物が以下のようにして調製された。

予備混合物Ａは以下の成分から調製された。

大豆レシチン　　　　　　　　１５０ｇグリセリルモノ
オレエート　　２２．４６ｇコレステロール　　　　　
　　　３０ｇエタノール　　　　　　　　　　５０ｍ１
最初の３つの成分を加温（７５℃）エタノール中に溶解
し、そして残りの成分が溶解するまで攪拌した。エタノ
ールは次に蒸発除去された。

予価混合物Ｂは以下の成分から、これらを室温にて一緒
に混合することにより調製された。

オレイン酸　　　　　　　　　　４２０ｇＤ−α−トコ
フェロール　　　　３０ｇポリソルベート８０　　　　
　　３０ｇ抗酸化剤Ｔ備混合物　　　　　２．７ｇ（実
施例１より〕 プロピルパラベン　　　　　　　１・　２ｇメチルパラ
ベン　　　　　　　６．８ｇ予予備金物Ａ　　　　　　
　　　３００ｇエタノール（９５％）　　　　　　７５
０ｇ予備混合物Ｃは以下の成分から、室温にて混合する
ことにより調製された。ｐＨはリン酸緩衝液を用いて５
．０に調製された。

ブタ　ソマトトロピン　　　　５０ｍｇ（アメリカン　
シアナミド ［Ａｍｃｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄコから入手、シ
グマ［Ｓｉｇｎ＋ａコからも入手可能）アプロチニン　
　　　　　　　２００．０００ＫｌｔＪ炭酸ナトリウム
ｓｏｌ’　　　　　　３００　ｃｍ３Ｔ備混合物りは、
ポリオキシエチレン（４０）ステアレートが用いられな
い以外は、実施例１におけるものと同様にして調製され
た。

このように調製された種々のη備混合物を用いて、ブタ
　ソマトトロピン含ａミクロエマルジョンが、以下の量
のこれら予備混合物から調製された。

予備混合物８　　　　　　　　４５０ｍ１予備混合物Ｃ
ｌ５０ｍ１ Ｔ”（ｉｉ混合物Ｄ　　　　　　　　　１５０ｍ１２０
℃において、オートホモミキサー［：ＡＵ１’０１１０
ＭＯＭＩＸＩＥＩ？］ホモジナイザーを用いて７５００
ｒｐｍにて攪拌しながら、予備混合物Ｃを予備混合物り
へとゆっくりと添加した。得られた混合物を、同様の温
度および回転数で同様のミキサーを用いて予備混合物Ｂ
へとゆっくりと添加した。得られたエマルジョンは、実
施例１において述べたものと同様のミクロ流動化器を、
同様の条件下において、連続的に５回通過させられた。

実施例１５ 固形の経口投与可能なＰＳＴ含有配合物が以下のように
して調製された。固形核担体粒子は、以下の成分を２２
℃で混合することにより調製された。

大豆粉末　　　　　　　　　　３００ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０ｇアルギン酸　　　　　　　　　　５０ｇ核粒子は
ＧＬＡＴＴ　（商標名）流動床中で２９℃にて４５分間
乾燥させられる。続いて、実施例８において述べた改良
されたＳＰ　ＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ装置において、乾燥さ
れた核粒子上に、実施例１４の液状配合物５００ｒｒｔ
ｌが被覆される。

実施例１６ 実施例１５で得られた被ｍｔＭ子はＣＦグラニユレータ
−［ＣＰ　Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ］　　（日本国東京の
フロイント　インターナショナル　リミテッド［Ｆｒｃ
ｕｎｄ！ｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｔｄ、コ）にお
いて、１．５−２ｍｍの大きさに顆粒化される。該して
、−膜内な条件および／または製造業者によって再考さ
れた条件が使用される。エタノール中のヒドロキシプロ
ピルセルロース−Ｌ　（ＨＰＣ−Ｌ）溶液（約８胃、ｌ
Ｖ％）が粒子が顆粒化するように攪拌するために用いら
れる。顆粒は次に、塩化メチレン中の５％（Ｗ／’Ｖ　
）溶液としてパンないしはドラムコーターにおいて供給
された、８％（顆粒の中量に基づく中量％）ＨＰＭＣ−
Ｐにより腸内に被覆された。

最後に、このコーターは、ブタによって摂取された際に
ブタの胃の中に浮揚することのできる顆粒とするのに１
−分な量のワックスを、該腸内顆粒上に被覆するのに用
いられた。

実施例１７ ウシ　インシュリンを適当な量のヒト　インシュリンに
代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応する口腔摂
取可能なヒト　インシュリン配合物が調製される。この
液状配合物は実施例８において述べられた固形担体上に
被覆され得る。

実施例１８ ウシ　インシュリンを適当な量のヒト　インターフェロ
ン−γに代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応す
る口腔摂取可能なヒト　インターフェロン−γ配合物が
調製される。この液状配合物は実施例８において述べら
れた固形担体１ユに被覆され得る。

実施例１９ ウシ　インシュリンを適当な量のヒト　インターフェロ
ン−βに代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応す
る口腔摂取可能なヒト　インターフェロン−β配合物が
調製される。この液状配合物は実施例８において述べら
れた固形担体りに被覆され得る。

実施例２０ ウシ　インシュリンを適当な量のエリトロポイエチンに
代え、実施例１０の一般的手順を用いて、相応する口腔
摂取可能なエリトロポイエチン配合物が調製される。こ
の液状配合物は実施例８において述べられた固形担体上
に被覆され得る。

実施例２１ ウシ　インシュリンを適当な量の組織ブラスミノーゲン
アクチベーターに代え、実施１１ｊｌ　１４の一般的手
順を用いて、相応する口腔摂取可能な組織ブラスミノー
ゲンアクチベーター配合物が調製される。この液状配合
物は実施例８において述べられた固形担体１−に被覆さ
れ得る。

実施１列２２ ウシ　インシュリンを適当な量の因子■に代え、実施例
１４の一般的手順を用いて、相応する口腔摂取可能な因
子■配合物が調製される。この液状配合物は実施例８に
おいて述べられた固形担体上に被覆され得る。

全部で１７人の糖尿病患者（８人のインシュリン依存性
糖尿病患者（ＩＤＤＭ）および９人のインシュリン非依
存性糖尿病患者（ＮＸＤＤＭ））ならびに１人の：！譲
な男子脇力者が一晩断食した。

すべての経口低血糖剤およびインシュリン注射は、研究
の少なくとも１２時間前からこれらの患者に使用させな
かった。実施例５において調製されたインシュリンの経
口投与可能な配合物（インスリン結合マイクロエマルジ
ョンをスプレーコートされたが腸的被田はされていない
核担体粒子を３何する硬質ゼラチンカプセル）を経口的
に与えられた。それぞれのカプセルは約ＩＵのウシ　イ
ンシュリンを３育しており、そ１１．てそれぞれの披験
体は、約２５０ｍ１の水とともに、体重１ｋｇ当り約１
単位に相当する投′）量を経口的に与えられた。

血糖レベルは指先を針で突くことにより採取された血液
試料において、ヘモグルコテスト［ＩＩＡＥＭＯＧＬＬ
ＩＫＯＴＥＳＴ］セット２Ｏ−８０ＯＲおよびレフロラ
ックスＥＲＥＦＬＯＩ、ＵＸコ装置（西ドイツ、ベーリ
ンガーマインヘイム　ゲゼルシャフト　ミツト　ベシュ
レンクテル　ハフランク［ＢＯＯｂｒｉｎｇｅｒ　Ｍａ
ｎｎｈｃｉｍ　ｃｉｂｌｌ、　Ｍｏ５ｔ　Ｇｃｒｍａｎ
ｙｌ）を用いて測定された。いくつかの伸側においては
、血清インシュリンレベルがラジオイムノアッセイ法を
用いて測定された。

血清インシュリン分析に関し、血清試料は、ＴＲＡＳＹ
ＬＯＬ念有試験管中に静注され、そして分析まで−２０
〜−３５℃にて保存された。（ＴＲＡＳＹＬＯＬはアプ
ロチニンプロテアーゼインヒビターに関するベイヤー［
Ｂａｙｃｒｌの商標名である。

）　血糖レベルは、以下の第１表に示される。

幾人かの患者は、皮下的に注入されたインシュリンに対
し乏しい応答をするものであった（特に伸側番号２．５
．６．１０および１４）。彼らは規定注入されたインシ
ュリンに対し以下の血糖応答を示した。

実施例５の経口投与可能な調製物（粒子上に腸内被覆が
なされていないもの）は、このように、血糖レベルにお
ける観察された減少が臨床的に顕著ではないと考察され
る１つの伸側（伸側番号１１）を除く研究された全て糖
尿病患者において、上昇した断食血糖レベルを正常な血
糖レベルへないしは少なくともその方向へ向って低下さ
せることにおいてＵ効であった。健常な協力者は実施例
５の経口投与可能な配合物に対して応答しなかった。２
つの伸側（伸側番号１および１８）は、実施例５の配合
物の経口投与の後、それぞれ約７５分および１２０分に
インシュリン誘発性低面糖ショック（これは１００ｇの
糖水の摂取によって統御される）を引起した。

研究されたうちのい（つかの伸側においては、実施例５
の配合物の経口摂取の前および後に、−連の血清試料が
採取された。結果を以下の第３表に示す。

生物学的実施例Ｂ に与えられた。

結果は以下に示す通りである。

適当な量のマイクロエマルジョンが液状形態において、
１０ｍ１のＭＣＴ　（ＭＣＴは中位鎖トリグリセリド溶
液に関する米国インデイアナ州エバンスヴイールのメッ
ドージョンソン　アンド　カンパニーＥＭｃａｄ−Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ　＆　Ｃｏ、、　ＥｖａｎｓｖＮＪｃ、　Ｉ
ｎｄｆａｎａ、　ＬＪ、Ｓ、Ａ、］の商標名である。）
とともに、経口的にＪ）えらえた。このＭＣＴマイクロ
エマルジョン調製物は、インシュリン含ａマイクロエマ
ルジョンが腸内被覆をされていたかのように挙動する。

インシュリン含有配合物の１ｍｌには、各々約５単位の
ウシ　インシュリンが含有されている。

１２人の糖尿病患者（９人のＩＤＤＭおよび３人のＮＩ
ＤＤＭ）および１人の健常な男ＴＦｔｆｌ力者が、研究
に与かった。全ての患者が一晩断食させられ、そして経
口低血糖剤およびインシュリンが１２時間ないしそれ以
上の間使用されながった。

それぞれの被験体は、体ｆｆ１１ｋｇ当り１単位のイン
シュリンを上記したような形態において経口的伸側番号
１および８は、以下に見られるように、ディアベンゼー
ス［Ｄ１ａｂｅｎｓａｓｅ］の経口的５００ｍｇ錠剤お
よび皮下的に注入された規定インシュリンの２０単位の
いずれにも乏しい応答性であった。

研究された１２人の患者のうちのわずかに１人の糖尿病
患者のみが、インシュリン金白゛ミクロエマルジョンの
経口投与に対し乏しい応答性であった。研究された１人
の健常な協力者は、良好な応答を示しそしてインシュリ
ン誘発性低面糖ショックを引起こした。

研究されたうちのいくつかの伸側において、実施例５の
配合物の経口摂取の前および後において、一連の血清試
料が採取された。結果は以下の第６表に示す通りである
。

生物学的実施例Ｃ 実施例８において経口摂取されたものと同じ混合物が、
以下のように投与された。

それぞれ１２および１６ｋｇの体重がある２匹のピーグ
ル大において、インシュリン含有ミクロエマルジョン５
ｍ　ｌ　　（１ｍ　１当りそれぞれウシインシュリン５
単位を含有する）が十二指腸内へ５分間かけて注入され
た。２匹の犬における投与後の血清グルコースおよび血
清インシュリン（ＩＲＩ）レベルは以下の通りである。

インシュリン含有ミクロエマルジョンの１・二指腸内的
投与は、研究された双方の犬において、血糖レベルにお
ける低下および血清インシュリンレベルにおける相応す
る増加を誘発した。このことは経口／十二指腸内投与さ
れたインシュリンの良好な生物学的実験性を示すもので
ある。このように該インシュリンは生物学的に活性でか
つ生物学的に利用能のあるものである。

生物学的実験り 一晩の断食の後、年齢２１〜２６オ（−［４均２３゜１
才）で、体重５８〜７８ｋｇ　（平均６６ｋｇ）、身長
１７１〜１８７ｃｍ　（平均１７７．２ｃｍ）である６
人の男子協力者がこの研究に与かった。

午前６時に、断食条件下において、５人の被験者は実施
例１Ｏの配合物中の鮭カルシトニン４００〜４２０ＩＵ
を経口摂取し、そして別の１人の被験者は鮭カルシトニ
ン（ＣＡＬＣＹＮＡＲ，登録商標）２００１Ｕを皮下的
に注入された。全身系静脈血試料が、時間０（投薬前）
ならびに投薬後３０．６０．９０．１２０．１５０．１
８０．２１０．２４０．３００．３６０および４８０分
に採取された。採取された血液試料からの血清リン酸エ
ステルレベルは、フィスクーシュバロウ［Ｐｉｓｋｏ−
Ｓｕｂａｒｒｏｗｌ法によって測定され、またＥＤＴＡ
−処理血漿鮭カルシトニンレベルは、１２５■およびウ
サギ鮭カルシトニン抗体血清を用いて、ラジオイムノア
ッセイ法によって測定された。すべての測定は３ｍに行
なわれた。結果は第８表に示されるものである。

第８表　　血漿鮭カルシトニンレベル（ｐｇ１０＋Ｉ）
実施例７の配合物としての４００〜４２０１Ｕでの鮭カ
ルシトニンの経口投与は、２００ＩＵの皮下的注入によ
って得られるものと比較して、ヒトにおいて、血清リン
酸エステルレベルにおける概ね同様な度合の低減および
ＲＩＡ測定された血漿鮭カルシトニンにおける同様な上
昇をもたらすものであった。

実施例１０において調製された鮭カルシトニンの経口供
与形態は、若い男子協力者において、ヒト血漿中の鮭カ
ルシトニンの尖頂（ピーク）化および血清リン酸エステ
ルレベルにおける低減をもたらすものである。４００〜
４２０ＩＵでの鮭カルシトニン経口投与は、ヒトにおい
て、皮下的に注入された２０ｉＵ鮭カルシトニンと、概
ね同様な生物学向応？：（血清リン酸エステルにおける
低減として測定される）およびＥＤＴＡ処理血漿におけ
る鮭カルシトニン生物学的活性（ＲＩＡによって検定さ
れる）を誘発する。実施例７の配合物中に包含される鮭
カルシトニンは経口摂取後において生物学的に有効であ
りかつ生物学的利用能ををＨする。

生物学的実施ＦＩＩＥ 体重７５ｋｇの雄ブタに対し、体重１ｋｇ当り５００μ
ｇの経口用ブタ　ソマトトロピン（ＰＳＴ）（実施例１
６において調製されたもの）が胃管によって胃内へと配
され、一方体型８２　ｋ　ｇの他の雄ブタに対し、体ｍ
１ｋｇ当り５００μｇの経口用ＰＳＴが腸フィステル形
成術によって１・二指腸内へ投与された。

血液試料が頚静脈中配置された留置静脈内カニユーレを
介して採取され、そして血清Ｐ　Ｓ　Ｔがラジオイムノ
アッセイによってそれぞれの試料から測定される。

連続する３日間にわたり毎ｒｌ　５００　ｍ　ｇのデキ
サメタシンの筋向注入されることで−ｒ備試験（ＰＳＴ
の生体内分泌を抑圧するため）されていたこれらの２匹
のブタにおいて、体！ｒ１′１ｋｇ当り５゜ＯμｇのＰ
ＳＴの胃内段Ｌｊ−および一二指腸内投′ｊのいずれも
、−二指腸内段Ｌｊ−後６時間および胃内段Ｉｊ、後１
０時間をピークとするＰＳＴの生物学的利用能を示した
。

結果は第９表に示される。

ブタにおけるブタ 投′ｊ後の時間 （時間） 第９表 ソマトトロピンレベル 血清Ｐ　Ｓ　Ｔ　（Ｂ、’ｍｌ） ブタ１　　　　　ブタ２ （胃）（１−二指腸） ６．５　　　　１２ ６．５　　　　１７ １３．５ １３．５ これゆえ、胃ないしは十二指腸内へ投すされたＰＳＴは
生物学的利用能があると思われる。

生物学的実施ダｌｐ この実施例は、本発明の配合物中のインシュリンが、リ
ンパ管を通じて吸収されるものであって、膜の［乱糸［
ｐｏｒｏ　ｓｙｓｔｅｍ］　Ｊを介して吸収される（こ
の場合において、インシュリンはリンパ液中に見い出さ
れるべきではなく、そして吸収されたインシュリンの多
くが肝臓内へと排出する門脈中に見い出されるであろう
。）ものではないことを示すものである。

体ｆｆ１３５ｋｇの雌ブタが麻酔をかけられ、そして十
二指腸が露出された。カニユーレが十二指腸内に挿入さ
れ、十二指腸から排出される主要リンパ管がカニユーレ
挿入されそしてリンパ液が研究の全期間にわたる１５分
間隔毎においてシリンダー中に採取される。他のカニユ
ーレが門脈内へ抑大されそしてその開口端は肝臓内へと
進められ、カテーテルが右頚静脈内に配置され、そして
カニユーレが左前腕静脈内に配置されて、１０％グルコ
ース水溶液が静脈内的に注入される。

実施例１において調製された液状インシュリン含自°配
合物（５０ｍｌ、１ｍｌ当り５Ｕのウシインシュリンを
含有）が、時間０において、１−二指腸の内腔中に配置
されたカニユーレを通じて、１−二指腸内に迅速に注入
される。

血清インシュリンおよびリンパ液インシュリンは、ラジ
オイムノアッセイによって検定される。

リンパ液は、試料中に見い出された高インシュリンレベ
ルゆえに１対１０に希釈され、そして研究の１５〜３０
分において採取されたリンパ液試料に関してはさらに１
１５０まで希釈する必要があることが見い出された。

１−二指腸に排出する主要リンパ管は、そのカニユーレ
挿入後および麻酔条件下において、その流速においてわ
ずかに減少する傾向を示した。異例は、０ＤＤＳ−イン
シュリンの十二指腸内投１ｊ前に観察された流速の一時
的ヒ昇であり、これはこの研究において適用された麻酔
に起因するものであるだろう。リンパ流量は第２図に示
される。

インシュリン配合物の１・二指腸内注入後において、血
清インシュリンレベルの一時的−に昇が、薬剤処理後７
．５〜１５分に採取された肛門扉面から見い出された。

これ以外は、第３Ｂ図に図示するように、血清インシュ
リンレベルは、研究を通じて肛門扉面試料において変化
しないものであった。第３Ａ図に図示されるように、全
身系静脈血試料からは、血清インシュリンレベルにおけ
る変化は何ら見い出されなかった。

しかしながら、第３Ｃ図において明らかなように、リン
パ液におけるインシュリンの顕著でかつ持続する上昇が
観察され、そしてこの変化のレベルはリンパ液１ｍｌ当
り１０００〜５０００ｍｃＵの範囲にあるものである。

この−１−昇したインシュリンレベルはリンパ液流量の
増加によっては説明のできないものであり、そしてこれ
ゆえに濃度増加に起因するものにちがいないと思われる
。

例えば糖のような微小で親水性で水溶性の化学品は、ヒ
トにおいて脂膜の「乱糸」を通して吸収され、毛細循環
中へ、次いで肝門脈中へと運ばれることが知られている
。一方、脂質および脂質親和性物質は、２つの区別的に
異なった機構により吸収されることが知られている。比
較的短い炭素鎖を有するこれらの脂肪酸（カプロン酸お
よびカプリル酸などのような例えば０２〜Ｃ６あるいは
ＣＢの酸）は、胆汁酸塩およびパンフレリパーゼ（膵リ
パーゼ）からの酵素的および生理化学的「補助」をもっ
て脂膜を通して吸収される。最終的に、このように吸収
された低鉛脂肪酸は、毛細血中に排出され、そして・肝
門脈中へと運ばれる。

その他の化合物の中の例えばオレイン酸、ジオレエート
グリセリドおよびグトリオレエートグリセリド、ならび
にコレステロールおよびリン脂質などのような膜中にて
キロミクロンを形成する比較的長い鎖を有する脂質およ
び脂肪酸は、未だ明確に解明されていない機構によって
肌脱壁を通じて吸収される。ひとたび脂膜に達すると、
これらはキロミクロンの形成に関係し、そして次いで腸
器官系のビラエ［ｖｉ　ｌ　Ｉａｅ］に「吸引」され、
リンパ液中に排出され、胸管中に集められ、そして最終
的に全身系循環中に排出される。

この研究において十二指腸リンパ液中に最初に見られた
インシュリンの注目すべきかつ顕著な、１；昇は、十二
指腸内的に投与されたインシュリン配合物（キロミクロ
ンもしくはプロキロミクロン［ｐｒｏ−ｃｈｙｌｏｍ１
ｃｒａ］上に結合するものである。）がリンパ系を通し
て吸収されたものであり、「門脈系」を通じて吸収され
たものではないことを確証するものである。リンパ液か
ら回収されたインシュリンのレベル（１ｍ１当り最大５
０００ｍｃＵ）は、非常に顕著であるので、インシュリ
ンがキロミクロンの仲介によって吸収されるものであり
、門脈系を通じて吸収されるものではないことが確証さ
れる。

【図面の簡単な説明】 第１図は、本発明の製薬配合物の製造に用いられる流動
床コーター／ドライヤーの一例の構造を示す一部断面お
よび一部概略図、第２図は本発明の製薬配合物の一実施
例における被験体のリンパ流量の経時変化を示す図、第
３Ａ図は同実施例における全身系静脈血試料の血清イン
シュリンレベルの経時変化を示す図、第３Ｂ図は同実施
例における肛門扉面試料の血清インシュリンレベルの経
時変化を示す図であり、また第３Ｃ図は同実施例におけ
るリンパ液試料のリンパ液インシュリンレベルの経時変
化を示す図である。 １・・・流動床コーター／ドライヤー ３・・・チャンバー、５・・・流動空気通過入口、７・
・・スリット空気通過人口、 ９・・・流動空気導入チャンバー　１１・・・環状ゲー
ジ、１３・・・ローター　１５・・・環状スリット、１
７・・・円錐型ボス、１９・・・塊破砕器、２１・・・
ノズル２１．２３・・・ポンプ、２５・・・貯蓄槽、２
７・・・供給パイプ、３１・・・バッグフィルター３３
・・・パルスジェット。 特許出願人　　　　パトララン　リミテッド代理人　　
　弁理士　　　　八　１）　幹　雄（他１名） （分〕

Claims (60)

【特許請求の範囲】
1. （１）親水性相と疎水性相とを有するミクロエマルジョ
   ンからなる製薬配合物であって、 （Ａ）親水性相は疎水性相中に分散されており、（Ｂ）
   親水性相は生物学的に活性な物質から構成され、そして （Ｃ）疎水性相はキロミクロンないしは生体内において
   キロミクロンが形成される物質を含むことを特徴とする
   製薬配合物。
2. （２）親水性相が水混和性溶剤を含有していることを特
   徴とする請求項１に記載の製薬配合物。
3. （３）疎水性相がビニルポリマーを用いてヒト、ブタあ
   るいはウシ血清から沈降されたキロミクロンを含むこと
   を特徴とする請求項１または２に記載の製薬配合物。
4. （４）疎水性相が腸粘膜においてキロミクロンを形成す
   る物質を含み、このような物質がキロミクロンマトリッ
   クスを形成する物質、リン脂質および脂質親和性界面活
   性剤からなるようなものである請求項１〜３のいずれか
   に記載の製薬配合物。
5. （５）親水性相と疎水性相とを有するミクロエマルジョ
   ンからなる製薬配合物であって、 （Ａ）親水性相は疎水性相中に分散されており、（Ｂ）
   親水性相は生物学的に活性な物質から構成され、そして （Ｃ）疎水性相は（ｉ）キロミクロンマトリックスを形
   成する物質、（ｉｉ）リン脂質、および（ｉｉｉ）脂質
   親和性界面活性剤を含有することを特徴とする製薬配合
   物。
6. （６）キロミクロンマトリックスを形成する物質がコレ
   ステロールからなるものである請求項４または５に記載
   の製薬配合物。
7. （７）リン脂質がレシチンからなるものである請求項４
   〜６のいずれかに記載の製薬配合物。
8. （８）脂質親和性界面活性剤が、グリセロールエステル
   としてエステル化された長鎖脂肪酸である請求項４〜７
   のいずれかに記載の製薬配合物。
9. （９）コレステロールエステルを有するものである請求
   項１〜８のいずれかに記載の製薬配合物。
10. （１０）アポタンパク質を有するものである請求項１〜
    ９のいずれかに記載の製薬配合物。
11. （１１）疎水性相が疎水性相混和性溶剤を含有するもの
    である請求項１〜１０のいずれかに記載の製薬配合物。
12. （１２）少なくとも１７のＨＬＢ値を有する親水性界面
    活性剤を有するものである請求項１〜１１のいずれかに
    記載の製薬配合物。
13. （１３）親水性界面活性剤がポリエチレングリコールモ
    ノステアレートである請求項１２に記載の製薬配合物。
14. （１４）多くとも１０のＨＬＢ値を有する脂質親和性界
    面活性剤を有するものである請求項１〜１３のいずれか
    に記載の製薬配合物。
15. （１５）脂質親和性界面活性剤がグリセロールモノオレ
    エートである請求項１４に記載の製薬配合物。
16. （１６）プロテアーゼインヒビター、生物学的に活性な
    物質に対する安定剤、乳化助剤、安定化および／もしく
    は可塑剤、ならびに防腐剤からなる群から選ばれた１な
    いしそれ以上のものを有することを特徴とする請求項１
    〜１５のいずれかに記載の製薬配合物。
17. （１７）疎水性相が次の組成からなる請求項５に記載の
    製薬配合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
18. （１８）生物学的に活性な物質が、タンパク質性のもの
    である請求項１〜１７のいずれかに記載の製薬配合物。
19. （１９）生物学的に活性な物質がインシュリン、インタ
    ーフェロン−γ、またはインターフェロン−βからなる
    ものである請求項１８に記載の製薬配合物。
20. （２０）生物学的に活性な物質がインシュリンからなる
    ものである請求項１８に記載の製薬配合物。
21. （２１）疎水性相が次の組成からなる請求項１〜２０の
    いずれかに記載の製薬配合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
22. （２２）生物学的に活性な物質がカルシトニンまたはエ
    リトロポイエチンからなるものである請求項１８に記載
    の製薬配合物。
23. （２３）生物学的に活性な物質が鮭カルシトニンからな
    るものである請求項１８に記載の製薬配合物。
24. （２４）疎水性相が次の組成からなる請求項１〜２０、
    ２２および２３のいずれかに記載の製薬配合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
25. （２５）生物学的に活性な物質が成長ホルモン（ソマト
    トロピン）、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ま
    たは因子VIIIからなるものである請求項１８に記載の製
    薬配合物。
26. （２６）生物学的に活性な物質がブタソマトトロピンで
    ある請求項２５に記載の製薬配合物。
27. （２７）疎水性相が次の組成からなる請求項１〜２０、
    ２２、２３、２５または２６のいずれかに記載の製薬配
    合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
28. （２８）固体形状を有し、そしてミクロエマルジョンを
    被覆された固形担体からなるものである請求項１〜２７
    のいずれかに記載の製薬配合物。
29. （２９）固形担体が、水性液体と接触した際に迅速に膨
    脹する物質である請求項２８に記載の製薬配合物。
30. （３０）固形担体が次の組成からなる請求項２９に記載
    の製薬配合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
31. （３１）固形担体が栄養的な値を有するものである請求
    項２８に記載の製薬配合物。
32. （３２）固形担体がタンパク質性のものである請求項３
    １に記載の製薬配合物。
33. （３３）タンパク質性担体が大豆粉末からなるものであ
    る請求項３２に記載の製薬配合物。
34. （３４）腸的に保護されるように調製されたものである
    請求項１〜３３のいずれかに記載の製薬配合物。
35. （３５）固形であり、そしてヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ）によって腸的に
    保護されたものである請求項３４に記載の製薬配合物。
36. （３６）カプセルの形態である請求項１〜３５のいずれ
    かに記載の製薬配合物。
37. （３７）カプセル殻が硬質ゼラチンからなるものである
    請求項３６に記載の製薬配合物。
38. （３８）硬質ゼラチン殻がＨＰＭＣ−Ｐによって腸的に
    保護されているものである請求項３７に記載の製薬配合
    物。
39. （３９）カプセルのゼラチンを塩化メチレンの傷害効果
    から保護することのできる物質でカプセルを最初に被覆
    し、そして続いてこのように保護されたカプセルを、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭ
    Ｃ−Ｐ）の塩化メチレン溶液によってＨＰＭＣ−Ｐで被
    覆することからなる腸的被覆ゼラチンカプセルの調製方
    法。
40. （４０）最初の保護的被覆が、ＰＶＰとｈＭ４Ｃの混合
    物からなるものである請求項３９に記載の調製方法。
41. （４１）生物学的に活性な物質によって治療可能あるい
    は制御可能な疾患の治療ないしは予防のための経口的あ
    るいは直腸的に投与可能な処方の調製物における請求項
    １〜３８のいずれかに記載の製薬配合物の成分の使用方
    法。
42. （４２）生物学的に活性な物質がインシュリンで、疾患
    が糖尿病である請求項４１に記載の使用方法。
43. （４３）生物学的に活性な物質がカルシトニンで、疾患
    がカルシトニンにより制御可能なものである請求項４１
    に記載の使用方法。
44. （４４）生物学的に活性な物質が成長ホルモンで、疾患
    が成長ホルモンにより制御可能なものである請求項４１
    に記載の使用方法。
45. （４５）請求項１〜３８のいずれかに記載される製薬配
    合物の有効量を動物に投与することからなる動物を飼養
    する方法。
46. （４６）成分を混合することよりなる請求項１〜３８の
    いずれかに記載の口腔または直腸で摂取可能な製薬配合
    物の調製方法。
47. （４７）親水性相の少なくともいくつかの成分を、疎水
    性相の少なくともいくつかの成分に迅速な混合を行ない
    ながら添加し、そして残存成分を添加することよりなる
    請求項４６に記載の調製方法。
48. （４８）（ａ）適当な親水性溶媒中の生物学的に活性な
    物質を、脂質親和性界面活性剤を 含有する疎水性相と迅速に混合し、そし て （ｂ）必要に応じて、親水性界面活性剤を さらに迅速な混合にて添加する ことよりなる請求項４６または４７に記載の調製方法。
49. （４９）得られた混合物をミクロ流体化装置の区画にか
    けるものである請求項４６〜４８のいずれかに記載の調
    製方法。
50. （５０）混合物がミクロ流体化装置を３回通過させられ
    るものである請求項４９に記載の調製方法。
51. （５１）固形担体がこのように形成された配合物で被覆
    されることからなる請求項４６ないし５０のいずれかに
    記載の調製方法。
52. （５２）固形担体がスプレーコートされるものである請
    求項５１に記載の調製方法。
53. （５３）スプレーコートが流動床において行なわれるも
    のである請求項５２に記載の調製方法。
54. （５４）流動床における温度が低すぎる際に流動化ガス
    が加熱され、また流動床の温度が高すぎる際に流動化ガ
    スが冷却されるものである請求項５３に記載の調製方法
    。
55. （５５）スプレーコートは２９℃±５℃の温度において
    行なわれるものである請求項５３または５４に記載の調
    製方法。
56. （５６）スプレーコートは断続的に行なわれるものであ
    る請求項５２〜５５のいずれかに記載の調製方法。
57. （５７）被覆された担体粒子が顆粒化されるものである
    請求項５１〜５６のいずれかに記載の調製方法。
58. （５８）被覆された担体粒子が腸的被覆されるものであ
    る請求項５１〜５７のいずれかに記載の調製方法。
59. （５９）流動化ガスを供給することにより流動床中にお
    いて担体粒子を流動化させ、流動化された粒子上に疎水
    物からなる液体を噴霧し、流動床の温度が低すぎる際に
    は流動化ガスを加熱し、そして流動床の温度が高すぎる
    際には流動化ガスを加熱することからなる担体粒子を疎
    水物からなる液体で被覆する方法。
60. （６０）流動床、流動床に流動化ガスを供給する手段、
    流動床において流動化された担体粒子上に疎水物からな
    る液体を噴霧する手段、流動床の温度が低すぎる際に流
    動化ガスを加熱する手段、および流動床の温度が高すぎ
    る際に流動化ガスを冷却する手段からなる担体粒子を疎
    水物からなる液体で被覆するための装置。