HUT54033A - Process for producing pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HUT54033A
HUT54033A HU895107A HU510789A HUT54033A HU T54033 A HUT54033 A HU T54033A HU 895107 A HU895107 A HU 895107A HU 510789 A HU510789 A HU 510789A HU T54033 A HUT54033 A HU T54033A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phase
hogy hogy
hydrophilic
substance
htt htt
Prior art date
Application number
HU895107A
Other languages
English (en)
Inventor
W Cho Young
Michael J Flynn
Original Assignee
Patralan Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patralan Ltd filed Critical Patralan Ltd
Publication of HUT54033A publication Critical patent/HUT54033A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1275—Lipoproteins; Chylomicrons; Artificial HDL, LDL, VLDL, protein-free species thereof; Precursors thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találnia? gyifyáasati kiasltniayek ©lőáítáaára elkel··· •Ijárásre vcnatkealk·
A talÓUMfay tárgy· kteolobbról «<4Λβ1π aljárá· mMUmb vagy tektáHate b»áwt4 M< ógiailag aktív anyagot, teltetem prstaintaxtalM anyagokat· tartalnasó gyógyáasati kóasítateysk •leállítására· ás orvosi gyakarlst tesssú itejo aláírja vagy javasolja este •os biológiailag aktív anyagaak · bta4l*f^t teltebösó tetogsógok áa ogésssógi állapotok asálaa vóltosatainak a kosolósóro vagy •ogelósósóro· A legtóbb jól isnort, te na* ogyateU* biológiailag aktív protointartalaú anyagok ogyite as insulin, anoly cukor· batogsógte gyógyítására korul taltemáUara·
A gyógyssoroo kosolósi aódok kasul a lagtfbteslr · lagteny* nyste a gyógyssorkóssítnteysk aráiig bcvótolo· as ilyen boadóai tea, anoly szirup, alixir· kapszulák, grsmlátvnsk· patak vagy aás alkalma gyógyászati teaaítateyok τ^fl*1** Amóy·· áHaláten agy* •sara áa a le^tenyobb, valanlnt a laggyakrabban alkalnasatt, a lagtevtete te?1sastlan te · 1 agnagf al al óbb alkalaasásl nód a te* •«k asaanentiából tekintve* A svtevkaaalte ón nairslÁTÓs maMttt· Jóból viszont noa atersaasO as, hagy a protointartalte anyagok te sós biológiailag aktív agyagok baaóóaánák a* alteyte nó4ja asMFlat tevitt batÓMavaa! 4·*·^»·» p vwaaran· analv teteaarötloa kimyatet aak agyagra· így a «raotelMk asánára la* Anint a «avas, hidrolizáló és fabórjobsntó karajosat lótrajte a gyteorbaa, aa tógytegoaos átalakítja ateaatte üt jón a protoiataitalte agyag·» kát aatoassvakká te allgapaptláakte as est kbvató assslalláoió •sására· így tevtebó noglopó, hagy a biológiailag aktív protelte tartóin! aayagsteak ángyon kis rósso vagy azéten vülteontáMii aa* cm ki· kfayaCa, te m41ím* tVrttaik · kw4M, 4U
- i , • 5· «1 alt» hogy dthaladjon a 4« tejWMft a vékonybélbe» ahal a tettbe vald felvitel nagtdrtdnik· ab eredmény as»ahogy saámoa cukorbeteg lgaaolja· hqy a pro· telatartalaú gyógyszereket parenterális, gyakran asubkMtáa» intnunaosMárls vagy intravénás Injekció formájáben kell beadni, amely kallanatlanaéggel» kényolnotlettadggel 4s nehóaséggel jár ogyQtt a betegre nézve* így nem elszigetelt probléma 4a sséles körben elterjedt nézet, hogy szükség van arra* hogy a betegségeket proteintartslmá anyagok bosdásáral gyógyíts** 4a ollen4rlaaak« A dlabotos maliitea például nagyon nagy oaénd áldozatot karótól a világ számos orszdgáben* Egy idolt randellaneoség aa, amely a szénhidrátok, a asírok 4a a fehérje snyagesorójét megaehesítl* Esnek jelleasóje a nagy vérodkorérték 4a a oukorviaelés, amely ex inzulint kivdlassté anyag hiányoeságíból vagy elégtelanségébél arad·
Egy változat» amely valamennyi Idiopatlkns /elsódlogoo/ ©»* korbetogndk körülbelül a 10 Xt teszi ki, a gyerekkori cukorbetegség vagy ex InziOlntól függd dlabotos melUtua /IDOM·/· es a váltósat gyakran a fiatalkor elad idejében jelenik meg 4a az instilinkiválassté működdé fokozatosan növokvd vesztesége jellemzi, amelyért a hasnyálmirigy /pankroass/ béta-sejtjei a felelősek 4a ennélfogva egy f okoaatooan nWeM függladg lép M a kólád inzulintdl a sztohldrét-anyagcsero focntartása érdekében· Szak a betegek a nen*idiopatikua vagy *náoo<Lagoo· cukorbetegek, akiknek a betegsége a hasnyálmirigy betegségéből ered· Az idiopatikus diabotos nellitua második váltósat* a kései cukorbetegség vagy a nea»inzulintdl függd diabetos neUitus /«MIDDM·/.
— 4 —
Λ cukorbetegség egyik va©r adóik formájában ozouvodő bet·* gok nagy ozása alatt esükaégoaoé Tóit Olyon insaiinkéasítnányok kidolgozása, onelyek valssllyen séden védelmet biztosítanak a gyomor kodveaőtlon környezetével tftbbwii Jóllehet ktüönbözé kisáriatokat végeztek Uyen készitményak kidolgozására, az alkaA* mazők azonban non értesültök olyan korábbi késsitményrél* amely abban az Időben kereakedelal forgaloaba került volna mgfelelő sértőkben· Olyan korábbi járatiatokat, smlyek az alkalmaik előtt lámátok voltak, a következőkben laaortotOdu
A WO-A-8701035· számú közzétett találmányi bejelentésben pa* renteráliaan alkalasshaté saírolhsté és vitamintartalari gyógyszer· fontat iaaertetaak· lsek a gyégyazertoraák *poseiaioaisellábst· foglalnak aggokban·
A vo-a-8705505. szánd közzétett találnányl bejelentésben orálisan bevehető ^nkészítMányokat írnok le* molyokét szilárd részecskékre vlaanak rá vísea kéoaitnényokből· Aa inzulinnal bevont részeoskőket ragokat azután lipidokkel vonják be·
As US-A- 4 849 505. szánd USA-beli saabadolai leírásban orálisan bevehető inzulinkészítményeket ismertetnek· Ezek a készítmények kétfázisú koopcsleiék és úgy tűnik, hogy mindkét fásig vizéé készítmény, a fázisokat ténylegesen ogy konoerváviéa rmadssor tartja elkülönített állapotban·
As ΕΡ-Α*Ο14θ0β5. számi közzétett eurúpai találmányi bejelentésbon zsíxhőlyagooskákat tartalmazd gyógyszerkészítményeket írnak le.
Shichiri et al. az Ásta· diabot· lat· 15,175 - 1ÖJ /1978/ irodalomban vís-olajban-vízbm inzulin mioellákről íxnak·
Ab ÜS-A-4 784 845. Bzámú 4b az IB*á4 816 247. szánd USA btll szabadalmi leírásokban hldref Ób gyógyszerek parentorálls beadására alkalmas emulziós készítményeket ismertetnek.
A JP-A-53017382. számú japán szabadalmi leírásban olyan orális bevételre szolgáló víz-olajban»vízboB emulziókat írnak le» amelyek inzulint tartalmaznak.
A találmány olyan mezöveit hatású gyógyászati káazítnónySk» re vonatkozik» amelyek orálisan vagy rektálisan alkalmsakat&· Közelebbről megjelölve felismertük» hogy hogy proteintartalaú hatóanyagok» amelyeket eddig csak parenterállaan lehetett boad^ ni» beadhatók az előnyösebb orális vagy rokt&is úton kétfázisú rendszer alkotóanyagakónt» amelyben az egyik fázis chylmaloronoΛ kat vagy olyan anyagot tartalmaz» amelyből in vivő cgylomlcronok képződnek a nyükahártyebevonaton. Nem csupán az aktív anyag látszik biológiailag alkalmazhat ónak 4a biosktivnak, hanem az aktivanyog adagol ágának a hatásossága is növelhető legalább bizonyos esetekben. Jóllehet az alapul szolgáló aogysrásat ezeknél a jelenségeknél nem ismert» úgy véljük» hogy a biológiailag aktív anyag» ha chylomicronokkal vagy chylemlkron^alketókkal együtt adjuk be» akkor az a bélfal-villákhoz vagy -mikrevillákboz igyák» szik» automatikusan ott kiválasztódik» a nyirekedányekbe vagy a bélnyirokba 4a ezután a nyirokvezetékbe kerül» végül pedig a koringe vérárasba jut·
A találmány tárgya tehát eljárás gyógyászati készítmény elé· állítására» amely egy hidrofil fázissal ás egy hldrefób fázissal mikroemulziót tartalmaz, rendelkeződ amelyben /a/ a hldref 11 fázis a hldref4b fázisban van dlaspergálva» /B/ a hidrofil fázis valamely biológiailag /c/ aktív anyagot foglal Bégében éo<a hidrofób fial· chylcnicrono· kot vagy olyan anyagot tatain·*, anelybdl In vív· ohyleota·» nők. Iréjwóíliudr i A hidrofil £ dala flsioláglailag ^rwféibvtff oldásáért· íav vísot· tartalaashst a m ain*a aktív navna •tata·
A találtay aaarlntl eljáráasal előállítható gyógyáaaatl j^danítagey valanely biológiailag aktív anyag orálisát vagy rek tállaan alkalnaxható faradja, naoly vía-aa olajban mtkrcenul aldt foglal aagdban, talybon a nikroaaulalónak a vlnoo vagy hidrofób f*01 r* a a* dl*g aktív anyagot da aa -^ftj*** ^^gy hidrofób fdalaa ehyloalaronokat vagy olyon anyagot foglal aagá» bon· analy bípeo ohyloaicroackat képesni a bél nyál * tfAdr%yfb^> a beadd* után·
A taltadny mrtotl eljárással előállított kéMÍtaéayok* ben a Mól óg^*** *g aktív anyag abaaeibedlva van jelen· A* ordk Hson beadható késsítnényok előnyösek, de reaktállaan sikálná*» ható kóasítaények la negfelelóek lehatnak blsonyea körűlnéayeAK köaött.
A találmány sserlntl eljártaal előállított gyógyáaaatl kéazítaánvek nAanlábon ktilHnMIonek as eddlai· előzőekben Ináért·* tett kóasíttayekta. A WO-A-8701035· osáaá kősaftett találaényl bejolaatUebea leírt *pMetataella»*ta*ítadnyek jóllehet hasonlóak a teradaaetMi ahvlaaleronokhas· non Μ·*»!**»» azanban orállam bevehető f aradban· λ hatóanyag · úgy tűnik · nea válik biológiailag ólból oailinl ilré. ha a késxítaéayek bevétele aaájon ét történik alacsony HLB felületaktív anyag hiánya alatt· A t
• 7 · ^Ο-Α-β7Ο55Ο5. s*á*ú Uvftrtt találaányi tojelantéston liMrt·tott torost esilárd készítmények nem képeznek abszorbeálható ehylenteromMat és ugymesok nem tartalminak alacsony HLB fa* luletaktiv anyagot· Ezeknél a készítményeknél · véloményuak szerint - a hatóanyagfelvétal sztoctaedrXolvétel útján abszer* beálódik· Az US-A- 4 «49 405· számú aratodal «1 leírásban imr· totott készítmények víz·· 4« nem valódi kétfázisú/példúul olaj és víz/ rendszerek és így teljese* eltold jellegtok· Se* etek» se* a tatot - a technika állásánál «elített - készítaény· néz·» ttok szériát» ne* olya* készítafoyekre vonatkozik* amelyek képesek ehyloaúcronok képzésére vagy bevitelire· «biológiailag aktív anyag* aegjeldlds különösen gydgyászatilag hátú··· proteintartalatí anyagokra vcaatkeaik· A pmteintaxtalaá anyag lábét tiszta protein vagy proteint torta!··* zó anyagot foglalhat magában olymódon* hogy a glikoprotein mind pmtoint* mind eikoromradékokat tartalma· az anyag ******* lehet mlad a huadagyógydasatton* mind az állatgyógyászatban betegségek vagy tüneteik kezelésére* de alkalmashatók kozmetikai és diagnosztikai célokra is· Proteintartolaú biológiai anyagok azok» aaelyek erálism vagy rvktálisan beadható készítmények előállítására alkalmasak a találmány értel*éton» és amelyek protein* homoaokat* így inzulint* kaiéitenint* növekedési koracnt* akár ostort* akár állati bement vagy félig vagy teljesen szintetikusan előállított bement foglalnak magukban. Ilyen hóménak az eritropoetin* plantnogfa aktivátorok és ezek prekursorei /elővegydletoi/» így a t-PA* urokinás* pro-umkiná* és aztroptokinás* intexferea* ide számítva a humán lntexXeren alfát is* interleuki-
• β nők, így az TL-1, IL-2, XL-3, IL-4 és 11-5 lnterlaekint, valamint a vérfaktorokat· 14· számítva a Faetor VXII-st.
Kőzetünk szerint a molekulaméretA nem gyakorolnak gátldhstást a hatóanyagokra, amelyek a találmány szerinti készítményekké alakíthatok· A fant példaszerűen negadott, 4« non korlátozó Jelleggel klvákaaztott biológiailag aktív anyagok kiválása alkalmasak askromolekulák képzésére· Az llyeo makromolekulák molekulasúlya körülbelül lkDa vagy 5kDa fölött, körülbelül lCkDa vagy e fölött, vagy éppen körülbelül 15kDa vagy · felett lehet· Mivel non hisszük, hogy a biológiailag aktív anyagnak a hidrofil Jellege vagy a hldrcfób Jellege /liofll Jellege/ küianöeen kritikus, a találmány könnyen lehetővé teaxl, hogy a hidrofil molekulák, így ax inzulin, kaloitonin /például a lazae-kaloitenin/ és a növekedési hormonok vagy a azomatotrofln /különösen a sertéa-szomatctrofin/, amelyeknek mindegyike /ktflönüsen a lazao-kaleitenin/ hidrofil, így hlgroszképos legyen·
A találmány szerinti eljárással előállított gyégyászatl készítményekben lévő biológiailag aktív anyag mennyisége függ az anyag természetétől és így a kényelmesen beadható mennyiségek előírása gyakorlati Javaslat· Tekintettel az ésszerű megfontolásokra, a találmány szerinti készítmények 1 scg-tél, 10 mcg-től, 0,1 jag-tél vagy 1 ag-tól 1 g-lg, 10 g-ig vagy 100 g-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot literenként·
A nlkroemulzlók maguk ismertek, különösen olyan egyszerű szerves molekulák formálására, mint a herbieid hatóanyagok· A fcakroemulziókhoz hasonlóan, a mlkroeaulziők is két fázissal rendelkeznek t egy hidrofil-fázissal és egy hidrefób- vagy llofll- 9fázissal· E meghatározással kaposolstbon meg kell jegyeznünk, hogy a “hidrof il-fázis* nem azt jelenti, hogy víz van jelen és ez kizárja, hogy minden aáa alkotóanyag legyen ebben a fázisban, hanta a fázis egyszerűen hidrofilA^zkedvelÓ/· Hasonló sódon a hidrát ób-fásie* vagy nen-vízoa-fázls negjolölés non jelenti azt, hogy csak olaj van jelen, valójában azonban azt is jelenti, hogy a fázis bánaoly szénliidrogénféleségot, amely általában Olaj néven ismert, tartalmaz· Ez a fázis általában hidrofób /nem vizkedveló/· Mindkét fázis azonban általában és lényegében folyadék·
A mikroemulzijkra Jellemző a cseppméret és a fokozott stabilitás. A mikroeaulziók olyan oseppméretekkel rendelkeznek· amelyeknek az átlagos eooppátméróje általában 10 mikronnál kisebb és gyekre 1-2 mikronnál is kisebb, a nikroomulzlók tényleges cseppmérete 200 nm vagy «ónéi kisebb. A leírásban alkalmazott nikroomulzió megnevezés minden olyan eléggé stabilis rendszert jelent, amelyben az egyik fázis a másikban van diszpergálva· Bizonyos kétfázisú rendszereket néha emulziók*-nok vagy mskroemulzidk«»nak lehet nevezni a mikroemazió” körében* A lényegében nem folytonos diszperzéit fázis oseppoérete 2 mikronnál kié aebb lehet. A cseppméretet letapogató elektronmikroszkóppal, sötét fázisú fénymikroszkóppal, vezetóképeaségmérésekkel, fény-szóró /például lézexf ény-szóró/ vagy bármely más megfelelő módszerrel meg lehet határozni· A osepp” megjelölés azoknak az ismérveknek az Összességét jelenti, amelyek a nem-folyt«nos fázist alkotják.
• 10 ·
Α ntkroemOzlé stabilitásét» shegy · leíráséin haszaMjnk» az a tény mutatja» hagy a mikrcemulaiók naa hajlameaak a szétválásra állás közben· A stabilitás kielégítő* akkor» ha a nikroemulzió további feldolgozásáig kívánt vagy szükséges esetben ée/vagy elég hosszú raktározási idő alatt megtartja az állapotát. Ezen túlmenően bizonyáé mikroemulziók átlátszók vagy áttetszők lehatnak és gyakran van valaallyen színárnyalatuk.
A hidrofil-fázis és a hidrátób-fázls tértogat/térfogat áré· nya által&en O»lil · 10:1» például 0»2tl · 511» előnyösen pedig 0»5il - 2:1 tartományban van·
A hidrát ób-fázis tartalmazhat vízzel elegyedő oldószert» például a formálás elősegítésére· Etanol vagy Más Megfelelő egyező* rü szerves oldószer használható erre a ©ólra. Az alkalmazott oldószer természete függ a hatóanyagtól· A hidrofil-fázis víz/oldószer-elegy például G»5«l - 2:1 tf/tf arányú lehet·
Az előzőekben említetttflc, hogy a hidrofób-f ázis chylőnie rónákat vagy olyan anyagot tartalmaz» amely képes chylomicroaokat képezni a bélnyálkahártyán.
A ehyloaieronok a természetben perces részocsks«-ként létező» túlnyomórészt zsíros anyagok és szokásosan a vérplazmában vannak jelen különösen zsíros ételek emésztése után· indegylk prcty&lipid-kcmplexként fogható fel» amelynek a nagyobb lipidkeaponenso triglioerideket foglal magában» a sűrűsége körülbelül c»95 - 1.008» flctáiási sebessége pedig ultraoentrifugálás esetén ACC-nál nagyobb» és általában körülbelül 80 · 90 %, előnyösen 85 - 88 Μ» mono·» di- és triglleeridet foglal magában; a foszt©· llpidtartalma 1 · 3 %, előnyösen 2 %j a koleszterol4szter*tar talon Otl - 2 %· különösen 1 a szabad zsírtartalma 1 - J %, különöeen 2 3í*aál kisebb, protein. A protein komponensei az apó· proteinek· különösen «ζ A, B, C ü E Jelű apaproteinek· Megjegyezzük» hogy obylonioranoknak a bélben való képzéséhez naa ssakségos valamennyi komponenst kívülről bevinni· hanem ezek közül egyeseket a test szolgáltatja·
A chyloaicronok a bélfal nyálkahártyáján képződnek akkor· sálkor az állatok abszorbeálj a trlglicerldeket. A zsírsavak* nak a felvétele ás aanogüceridokké való hidrolizálása és az epével aioellák képzésére történő együttműködése után a zsírsavak és a nonegliooridok a nyálkahártyába diffundálnak· amelyben a triglioeridskből származó zsírsavak ás a nonoglieeridek újra triglieoridokké észtereződnek, amelyek kölcsönösen egymásra hatnak a kolesztemllal ás a fosztolipldekkel /amelyek mindegyike abszorboáládik vagy ájőlag szintetizálódik/· A keletkező gőnböcskék beépülnek a proteinbevonstba /főként az apoprotein B-bo/ és ohylomioronokat erednényoznek· Úgy váljak· hogy a koleszterolészter vagy maga a koleszterol alapként vagy mátrixként szolgál a chylomicrasek más, nem-protein konponensei szénára· A ehy&onioronek megkerülik a májat és kiválnak p nyirokedényeken át a nyirokvezetékbe és így a keringő véráraaba Jutnak·
A ohyloaioronok klosaphatók humán*» sertés* vagy szarva*· smrfeaasénmbdL vinilpolinerekkel· például polivinil-pirolidon* nal /PVV/9 kivonhatők a nyirokfolyadékból a nyirokvezetékbe vagy szintetikusan előállíthat &· így például· ha friss humán*· sortén- vagy szarvasmarhaszérumbM készítJOk ezeket· akkor minden «1 friss szérumhoz legalább 1,25 g MaCl-t 4» 2,5 < PVP-t adunk, majd az elegyet 2500 ford/pero sebességgel 30 percig centrifugáljuk· A keletkező felWúszó anyagok PVC-chyloaicro»-komplexet tartalmaznak.
Máz változatban chyloaicronokat kaphatunk elkábított Ős koplaltatott sertésekből olymódon, hogy légcső* és gyomorszáj dákat helyezünk be az állatokba általános anesztézia soréi és a nyirokvezetékbe polietilén-katétert vezetünk be· Körülbelül 250 g krémet nyomunk be az állat gyomrába gyomorszondán keress* tül minden három órában és a nyirokfolyadékot mérőpohárban 4 C°on összegyűjtjük, miközben fiziológiás sóoldatot viszünk be infúzióval kanülözött vénán át. A nyirokfolyadékot 12-18 óra alatt összegyűjtjük a kanülözött nyirckvezetéken át, utána az összegyűjtött nyirokfolyadékot 0,9 >os NeCl-oldat kétszeres térfogatával és 25.000 g /g « nehzségi gyorsulás/ erő alkalmazása mellett 5 óra hosszat centrifugáljuk 4 Ce-cn. A felülúszó ohyloaicron-oldathoz a 0,9 %-os N’aCl-oldat kezdeti hígított térfogatának a felét hozzáadjuk és hidegen /4 C*-on/ tartjuk a felhasználásig /módosítva: Sagami et al által, Nucleic Acid, mzymes /Japán/» 10: 443 1965/.
Más változat szerint úgy is kaphatunk chylomicronokat, hegy olyan hldrofób fázisú anyagot használunk, amely ehylomicronokat képek a bél nyálkahártyáján· Ilyen anyag a legszélesebb értelemben a következő anyagokat foglalja magában:
koleszterolt vagy bármilyen más anyagot, amely chylcaicros-matrixet képes:
locitlnt vagy bármely használható foszfölipidet; és * 15valamely lipofH felületaktív anyagot, így heszd azéhlánod /például 16-24 nfattoaM telített vagy telítetlen/ zsírsavat, amely adott esetben glicerolészterként észterezve van, amely mono-, dl- vagy trXgllcerld.
Adott esetben valamely további komponens, egy megfeleld kolesztereléazter /például valamely hosszú széniáneú zsírsavból/ Jelem lehet· LeeXtXn «ellett /amely a feazf ati<i»*kolin triviális elnevezése/ használhatók náa XoszfatXdll-amlnosavak is, így a f ossíat idil-etanolaaln /oefalXn/, a foazfatidil-azerin vagy a íoszfstldll-lnozltol. Foszfatldll-glleerol-származékok, így maga a feszfatidil-glioerol, a 5*-0-lX«H-foszfatXdXl-glXceról áa a dlíoaaíatidil-glicerol /kardXollpXn/ szintén használhatók negteleld változatokként. Természetesem a foazfolipidek elegye! is alkalmazhatók· LXpofll felületaktív anyagként használhatunk zsír· savat vagy zsírsavakat· amelyek glieerldekké vannak éazterezve. Szék előnyös®» 18-24 szénatomos telített vagy telítetlen savak, így az olaja*?· llnolsev, linolénsav vagy más alkalmas savak lehetnek. Jóllehet apoproteXneket adhatunk a ohylomXcrcnekat képező anyaghoz, ezeknek a Jelenléte tetszőleges. GhylomXcronok képezhetők Xn vXvo akkor Xs, ha nem adunk spoprot cineket a chyloaiercnokat képező anyagokhoz. Nem Kívánunk ugyan elméletet felállítani, de úgy tűnik, hegy az apoproteinek valószinííleg már hozzáférhetők vagy a használatra újra szint etXzálódtak, ha ohyICMaXorenokct képező anyagok vannak Jelen.
Könnyen meg lehet határozni egyszerű, de nem kívánatos kísérlettel azt, hogy a találmány szerint előállított készítmény a hldreCób-fáziea szánéra eeetleg rendelkezik-· chylcmXoronokat • JA · képeső anyaggsl a bdlmyálkahártyáben a beadás után· A me^atá· readat úgy végezhetjük* hegy a vizsgálandó készítményt luf vízióval bwiaszük a sertés duodenumjába /patkóbelébe/ és megállapít· juk az inzulinnak /vagy sás biológiailag aktív anyagnak/ a szint· jét a nyirokfolyadékban, a nájkapú-vérben és a perifériás vénás vérbon. az Inzulinnak a nylrokf olyadékban és ne» a májkapu-vérten való jelentős növekedése megerősíti azt, hogy az aktivanyag a nyiroRrendezeren át abszorbeál ódott és non a májkapu-vér útján· /iZ inzulinszint a nyirokfolyadékban kétszeresen, ötszörösen, tízszeresen, ötvenszeresen vagy éppen százszoroson nagyobb, mint a sájkapú-vdrben. Ilyen meghatározásra vonatkozó részletes vizsgálati jegyzőkönyveket megadunk a példákban és pontosan vagy sikál* más nódosításókkal ezek szerint járunk el, amennyiben megfelelő· eknek bizonyulnak.
Olyan hidrofil fázis, amely képes obylomicronok képzésére a bélnyálkahártyában, ahogy az előzőekben említettük, legalább a következő lényeges alkotóanyagokat tartalmazza!
koleszterelt vagy bármely más anyagot, amely chylooiciw •matrlxot alkot} lecitint vagy bármely más foszfolipideti és valamely llofil f elillrtaktiv anyagot·
Elvben három út létezik* amelyek szerint anyagok abszerbo· diódnak bélmembrán útján. Kevés olyan hidrofil, vízoldható kérni· ai anyag* így cukor, ismert* amely a bélmembrán pórusremdszorém· át jut a kapolláris keringésbe és utána az ember vénájába· Time·· retes másrész olyan lipld, illetve ismertek olyan lipidek ős lle* fii anyagok* amelyek két megkülönböztethető mechanizmus útján abaaexbeáléMk· Ezek. a viszonylag rbvldsbb széniánoú zsírsavak /például a 2 · 6 vagy 8 azénatomos zsírsavak, így a kapronsav és a kaprlleav/ absxerbeálódnak a bélaosbrán útján az tntlwael és fizikai-kémiai segédlettel«, amelyek epesókból és a hasnyálairlgy-llpázbdl kerülnek ki· Végül az így abazerbeált rö· vldebb szénláncú zsírsavak átszivárognak a kapilláris-vérbe és bekerülnek a májkapú-vénába. Ezek a llpldek és zsírsavak viszonylag hosszabb széniáncdak* például az olajsár* a dioleáté* trloleát-gllcerldek* valamint a koleszterol és a foazfoHpl* dek, más vegyületek közül, amelyek chyloaicronokat képeznek a membránban, abszorbeál ódnak a bélmeobránfalon át olyan mechmis* ausok szerint* amelyek még nem teljesen érthetők. Mihelyt ezek a bélmesbránba kerülnek* kicsapódnak chylomicrónak formájában ás ezután felszívódnak a bélrendszer villáiba* beszivárognak a nyirokfolyadékba· összegyűlnek a nyirokvezetékben és utoljára bejutnak a szlsztémiás keringésbe.
általános célokra szolgáló chyloalcromokat képező anyagok összetételeit széles és előnyös százalékokban /amelyek általában tőmeg/tömeg százalékok* de lehetnek töaeg/t érfogat vagy éppen térfogat/téri ogat százalékok/ az alábbiakban adjuk meg azzal a megjegyzéssel* hogy az összeg na» haladhatja meg a 100
százalékot. özéles Előnyös
koleszterol 0*1 * 99,9 0*5 - 5
/vagy más mátrix/
lecitln 0,1 - 99*9 c,5 - IC
/vagy máa foazfoüpld/
• 16 ·
Szálas glőnvfia
lipofll felületaktív anyag 0,1 · 99,9 0,5 * 95
koleasteraléazter 0 *10 0 - 5
nes-éaztorezett zsírsav 0 * 75 Q » 50
apoproteln 0 * 10 0 - 4
Megállapítottak, hogy ezeknél a széle* éa előnyös határé*» nál a hlárof őb-xfázls aeghatárosott előnyül összetétel·jellanzők· kel rondeUcezlk bizonyos biológiailag aktív anyagokra· Így pél· dául inzulinra /és Interferonokra 1·» például bét* és gama interferonokra/^ következő azukebb arányok /ugyanazon az alapon áa ugyanazzal a feltétellel/ előnyösekt
széles Előnyös Optlnálla
koleszterol /vagy aáa aatrix/ 0,5 - 5 0,5 * 2 1
looltin /vagy náa fesziolipid/ 4 · 10 7 * 9 8
lipafil felületaktív anyag 50 -95 80 -90 86
keleazterolészter 0 - 5 0 -4 5
nen-éazterezett zsírsav 0 -2 0 - 1 0
aproprotoln 0 ·4 1 -3 2
A lszac*kaloltonlnra /és az erltropoletliire Íz/» a követ·
Mező arányok /ugyanolyan alapom és ugyanazzal a feltétellel/ előnyösek!
X? ·
Széles Előnyős Optimális
koleazterol 0*5 · 5 1*5 - 4 2.7
/vagy aás mátrix/
lecitin 0*5-7 1*5 - 4 3»5
/vagy sás fosztolipid/
lipofil feltfletaktiv anyag 0*5 - 5 1 · 5*5 2*4
koleszterolészter 0 - 5 0 - 1 0
nem-észterezett zsírsav 0 - 45 1 - 35 a
aproproteln 0 -4 0 - 1 c
sertés -szómátotrof inra /és a szCvet-plazainogén aktivátorra, valamint a Factor VlII-ra is/ a kővetkező arányok előnyöseké széles Előnyős Optimális
koleszterol 0,5 - 5 0*5 · 2 1
/vagy aás mátrix/
lecitin 5 - 40 10 - 25 16
/vagy más foazfolipld/
lipofil felületaktív anyag/ IC - 70 20 w 45 31
koleszt erőiészter C -5 C - 1 0
nem-észterezett zsírsav G - 5 0-1 0
apoprstein 0 -5 0-1 0
Bizonyos elegyíthető, szerves oldószer hidrof Ób-fázls ismét Jelen lehet* alnt lehetséges segédanyag a formálásnál. Az oldószer természete más Jelenlévő anyagoktól függ. Az otanol előnyős gyakran.
Az oldószer mennyisége például 5 - 50 % /tí/U/ lehet az olajfázis térfogatára számítva·
A mikro emulziók előállításához gyekre szükség van két kft* lönböző felületaktív anyag használatára· az egyik hidrofil és nagy hidrof il-lipofil egyens Hyal Λ^Β « hydrophile-lipophile balance/ rendelkezik és a másik inkább lipof 11 /ahogy fent leírtuk/ és kis BLB-vel bír* A HLB-érték a felületaktív anyag hidrofil csoportjának a részaránya a felületaktív anyag-molekula tömegszázelékaként kifejezve» öttel elosztva· Egy teljesen hidrofil molekulának, így a polietilón-glikolnak, ennélfogva az elméleti legnagyobb :.LB-őrtóke 2C·
A tál ál mán szerinti eljárásnál használható hidrofil felületaktív anyagoknak» ha Jelen vannak, nagyon nagy a HLB-értéke» így legalább 17 és lehetőleg megközelíti a 20-at. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott lipofil felületaktív anyagok HLB értéke kicsi, például 10-nél kisebb. A lipofil felületaktív anyag HLB-értéke előnyösen 7-nél kisebb vagy méginkább 4-nél kisebb.
Általános irányelvként elmondhatjuk a felületaktív anyagokat, amelyeket a találmány szeronti készítményekben használunk, előnyösen az anionos vagy a nemionos felületaktív anyagok közül választjüc ki. Ezek a felületaktív anyagok különösen Jól használhatók a gyógyszerkészítményekben, mivel összéférhetők, stabilisak és nem toxikusak. Azok a felületaktív anyagok, amelyek általában alkalmasak különböző célokra a találmány szerinti eljárásnál, a hosszú láncú /16 - 24 szénatomos/ zsírsavak, például a p almit insav, sztearinsav és az olajssvj a hosszú láncú flü - 24 sséBatcmcs/ ssírsmk ésstarci, például a aátriun-palmitát, nát· riua-sztearát és a nátrlum-oleát; nátidum-lauril-szuLfát; pollatiién»glikol} pali stllén-glikol-alkilészt erek; polietilén-glikol-zs írsavé azt erek, például a polietllén-glikol-iaono- vagy dl· eztearát; prop11én-gllkai; propllén-gllkol-zsírsavéezterek, például a propllén-gllkol-mcnosztearát; glicerint zsírsav-mono· vagy poligliceridek, így a gliceril-monosztearát} polioxi-etilén*zsírsavészterek, - éterek és -aminők, például a polioxi-etllén-mono- és díszt «arát, valamint a polioxi-etilén-lauriléter; polioxi-etllén-szorbitánészterek, például a polloxietilén-szcrbit én-monol aurát, -monopalminát, -monosztearút vagy -mcnooleáti polloxi-etilén-alkll-f enolok és az -alkil-fenll-éterek; polloxl-etilén-ricinusolaj; szerbitón-zsírsavészt erek; a poliszorbátok; sztearilamin, trletanol-amin-oleát; növényi olajok, például a szezámolaj vagy a kukoricaolaj; koleszterol és a tragent.
A felületaktív anyagok közül természetesen olyat kell választani, amely szerepel a gyógyszerészeti használatra alkalmas üstén és megfelelően kicsi az LD^ értéke. A következőkben példaként megadunk egy felületaktív anyagokat összefoglaló listát és ahol ismert feltüntetjük HLB-értékelket és LD^-értékeiket.
Nagy HLB-értékü megfelelő felületaktív anyagok például a következők:
Kémiai megjelölés HLB W50 g/kg polioxietllén-glikoléazterek ? EG-monoaztearát
19,1
Uaiai esgjsIöUa
HLB g/kg polioxietilőnszett -glikolaono-
észterek
POE /23/ lauriVéter 17,0 9
pellexletllánesett zsírsavak
POE /*0/ laurlksav 17.9 ?
POE/lOO/ laurinsav 19,1 ?
POE/AO/ olajsav 17.4 ?
POEACO/ olajsav IS .8 ?
PCE/4C/ •ztearinsav 17,8 ?
POE/50/ sztearlnsav 17,9 <>25
POE/1CO/ szt sárin* gv 18,8 25
Kla HLB-értőkü wgfelelő fslülstaktiv anyagok például a következők:
Kéalai esgjelölős HLB LDy, g/kg
gHasrol-é sztárok
gllcsrol-nonooleát polioxletilezett gHkol-eonoiazterak 3,8 7
POE/4/ laurilMter 9,5 9
P0E/2/ eetil«4ter 5,3 22
HLB
POB/1/ astoarll’-étor 4*9 > 25
P0E/2/ oleU«4ter 4*9 25
pellexietilosett nínvnűt
9Q&M lauriasev 9.3 7
POE/4/ SlaJsav 7*7 7
POE/4/ sstearlnsav 7*7 7
szorbitáa-zsí rsavészterzk
szóibitáa-aonolaurát ®*6 41
ssorbitfe-aoaopslaitdt 6*7 >16
ezerbitán-aenesztearát 4*7 3X
esorbitán-trisztosréfc 2*1 >16
sseitdtábMMBeeXodt M >60
azarbit4iwaxaazirvial.adt 3»7 7
szorbittfn-trieleft M >40
szoibitán-noneisosxtoaHt 4,7 7
polioxiotilazatt szorbitá»»zsírs«r«
észterek
POE/4/ mibitós-aeneastesrét 9*6 >40
POB/5/ saexbitésHMBoeXeát 10*0 >37
Malii Megjelölés
HLB LD^ g/kg pollogletllénezett HalzMaolajek
PCE/10/ ricinusolaj
6,3 ?
PüE/lo/ hidrogénezett rlolzMoolaj 6,5
polozanerek
POE/7/ · Ρ0ΡΛ7/ /142/ 8 2
PCE/4/ - POP/23/ Λα/ 5 ?
poe/io/ - POP/23/ Λ62/ 7 ?
P01/27/ · POP/23/ Λα/ 7 ?
poe/6/ - POP/30/ Λα/ 2 7
PCE/19/ · POP/JF/ Λ92/ 50 ?
POE/8/ · POP /43/ /1101/ 1 ?
POE/32/ · POP/43/ /P103/ 9
POE/1O/ · POP/53/ /un/ 0,5
Megjegyezzük, hagy gyakran a felöletaktiv anyagok «legyét haaználjek a* egyez faautaktlv anyagok helyett a találMány szerinti gyógyászati készítnényokben· így például egyetlen hidra· fii felületaktív anyag helyett két vagy több viszonylagosan híd· rof 11 felületaktív anyag elegyít használhatjuk· Az elegy tény· leges HLMrWk· azonban non lehet nagyobb 17-nél· A “tényleges HLB* Megjelölés azt jelenti, hogy a hldrofll^llpefil-egyensdly a felületaktív elogyben egyonéitdktt az egyes felületaktiv anyag * 23
17-aél nem nagyobb HLB-értókénál. Hasonlta a lipofil felületaktív anyagok elegyót is haaználhat juk agyatlan lipofll felü» letaktiv anyag helyett. A llpef11 felületaktív anyagok tényleges HLB-árt&énok KMiél kisebbnek kell lennie·
A találmány szerinti készítményekben felhasználásra hereié felületaktív anyag mesnyiségét a szakterüloton járatos szoba·· bor határozza meg. Tomóazeteaon a pontos mennyiségok» amelyek· nők optlmáliaaknak kell lennlök nlndon egyes esetben» nagy mértékben függenek a felületaktiv anyagok pontos természetétől és a készítményekben jelenlévő más alkcttayagoktól. Mégis tájékoztatás vágott elmondjuk» hogy s hidrofil felületaktív anyag meny nyiségo - amennyiben jelen van · általában a készítmény egész mennyiségére áztatva o»l g-t415O ylg terjed literenként» elónyösen 0»5 g és 23 g között von literesként és az optimális tartomány 1 - 10 g literenként. A lipofil felületaktiv anyagról • nlkraamalzld'álades fázisával ιεμημμιοΊ étben az sí ŐTŐalrbmi mér beszéltüRk. Ez a föKHataktiv anyag általában 0»l g-tál 100 g-lg terjedő mennyiségben van jelen literenként» az előnyös mamaylaég 0»5 g és 50 g között ven literenként» az optimális mennyiség pedig 2 g»tál 25 g*lg terjed literenként a készítmény teljes mennyiségére számítva·
Jóllehet nem lényegem» hegy más alhBttayagok is jelen le» gyónók a készítményben» a gyakorlatban azonban nagyon kényelmes más hatóanyagok hozzáadása la· Egy további tapenons» amely Megyén kívtaboo valanoly protoás inhibitor· a proteáz inhibitor •gy vagy több egyedi protoás formájában lehet jelen. A találmány
- at szerinti készítményekben használható inhibitorokat a legtágabb értelesben két osztályba sorolhatjuk· Az első osztályba tartoznak a proteás inhibitort, amelyok arra szolgálnak, hogy gátolják vagy megelőzzék a biológiailag aktív anyag lebomlását, ha az proteintartalmú anyag* Ilyen proteáz inhibitort gátolják a gyomor- és bélrendszerben található fehérjebontó enrimákét, így a tripzzlnt, a klmotrlpszint és a karboxipoptidázt· Az 1»· sulin esetében a proteáz inhibitort a gátlóenzlmsk osztályába tartozik, amely inzulinéi néven Ismert, amely ingában foglalja a transa-szulfatáz enzimet· Megfelelő trlpszin inhibitor-forrásokat szójababbél vagy tojásfehérjéből extrahálhatunk /ovomukold/* Másodszor, abban az esetben, ha apoprotein van jelen a találmány szerint előállított készítményekben, akkor szukaég van proteáz inhibitort adagolására annak érdekében, hogy csökkentsük az apoprotein bomlásét, mielőtt felhalmozódna a bélnyálkahártyában· Általában hasonló proteáz inhibitorokat használhatunk proteintartalmi biológiailag aktiv anyagok védelmére és így egyetlen proteáz inhibitor mindkét feladatot el tudja látni* Az adagolandó proteáz inhibitor mennyiségének a megválasztását a szakterületen járatos ezekemben jól meg tudja határozni, de általában a mennyiségek 0,1 tönog/térfogat % vagy éppen 0,$ tömog/ténfogat ?í körűi mozognak.
Más - adott esetben alkalmazott · alkotóanyag valamely stabllizátor a biológiailag aktiv anyag számára* A stsblllzátor természete, anennyibon jelen von, természetesen függ magának a biológiailag aktiv anyagnak a természetétől* Számos jól martatározott stsbillzátor ismeretes az inzulin számára, amelyek elé·· • 25 · nyöaen bevihetők * találmány szerinti eljárással előállítható inzuliotartalmd készítményekbe· Ilyen anyagok például a hidroxi-propil-eellulóz /HPC/, a kalaiumsók és a olt ráérnék· A kálóiamról tudott, hogy nem esek stabilizálja az inzulint, hanem továb· bi kedvező hatása az, hogy növeli a sejtmembránok parazitását és így megkönnyíti a hatóanyag bejutását a bélfal sejtjeibe· Az alkalmazandó stabilizáter mennyisége szintén függ a saját terád· esetétől és a biológiailag aktív anyag természetétől· A stabil!· zátort szükség szerint képes negrálasztani a szakterületen jára· tos szakember és snnak mennyiségét is meg tudja határozni. A ka· talizátor mennyisége szokásosan 1 · 2 tömeg/térfogat %·
JŐUohot a taldlmfay szerinti él járással előállított gyógyászati készítmények mikroemulziók, ahogy az előzőekben már meghatároztuk, de bizonyos esetekben szükséges lehet omulgodló azé· rékot bevinni a kéazítnényekbe, amelyek hagyományos emulgedló segédenyngolíltŐiTt kerülnék felhasználásra a makroemulziók kéazí· tésénél· Számos omulgeálé segédanyag felületaktív anyag és az ilyen óéira használt felületaktív anyagok nem korlátezódaak meg· határozott mJMrtékokro· Használható emulgeáló segédanyagok a kolesztáréi, sztmurinsav, nétrium-sztezrét, paláitinaav, nátrium* •pataitét, olajsár, nátrlua-oloáé, glieoril-monosztearát, pali· oxietilén*50*sztezrét, polioxiotilén-40-sztearát, poliszorbét 20, poliszortát 40, poliszorbét ÓO, poliszorbét ÖO, propilén-glikol· •disaetát és a propilén-glikol-menosztearát·
Az amolgeáló segédanyag mennyiségét· ha jelen vtafy úgy választjuk meg, hogy elég legyen stabilis aikroemulzió képzésére·
A pásté· mennyiséget a szakterületen Járatos szakember meg tudja állapítani· A szokásosan használatos mennyiség 0-10 tömeg/ térfogat *9 például 0,1 5 tömeg/térfogat % a készítmény össztömegére számítva.
Kívánt esetben egy vagy több stabilizáló és/vsgy képlékenyig szert adhatunk a találmány szerinti eljárással előállított készítményekhez a raktározási stabilitás növelés· érdekében· Ahogy az előzőekben említettük, a mikroeoulziók nem hajló* masak arra, hogy állás közben és normál körülmények között szétváljanak, de nagyobb mértékű stabilitás hasznos lehet bizonyos körülmények között· stabilizáló és/vagy képléksnyítő szerként használható anyagok, például a dextrin, arabgumi, karboxi-polimetilén és s kolloid aliailnlie-hidrexid. Abban az esetben, ha stabilizáló/képlékenyítő szereket használunk, akkor ezeket legfeljebb körülbelül 10 tömeg/térf ogat %-ben, előnyösen körülbelül 0,5 - 6,5 tömeg/térfeget %»ban viaszuk be a készítménybe annak teljes tömegére számítva·
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különböző tartósító szereket tartalmazhatnak· A tartósító szerek két különösen értékes osztályát alkotják az antioxldánsok és a mikróbaellenes szerek· Az antloxidánsok különösen hasznosak, mivel a ohylomloreaek és ohylomioronok képzésére alkalmas anyagok /ide számítva ss apoproteineket is/ hajlamosak autoxidásió útját: váló lebomlásra· Jóllehet ez a probléma elkerülhető, ha s találmány szerinti készítményeket közömbösgáz légkörben, így nitregéngáz atmoszférában állítjuk elő, ez szem• · i
• · · · ·· · · • Z7 bon nem nsgfélolő Ab költséges módszer és így gyakran előnyös kémiai antiexidánsok sdagolása. Megfelelő gyógysserószetlleg ·3fogadható antloxidánsok, például a propH-gallát, butilezett hldroxanizol, bút Hozott hidroxl-toluol, aszkorbinsav vagy a nátriun>aazkorbát, a IX- vagy D-alfatokoferol és a EL- vagy D-alfa-tokoferil-acetát. az antioxidánst, ha Jelen van, akkor például legfeljebb 0,1 tömeg/térfogat #-ban, előnyösen 0,0001 0,3 töaeg/téifogat $-ban alkalmazzuk·
Szezámolajat, előnyösen ájraf ínonított vegyi olajként adhatunk a találmány szerinti eljárással előállított készítményekhez antloxidána hatása miatt· A szezámolaj előny· továbbá, hogy javítja a készítmény zamatét /különösen keleti betegek részér·/, így növeli a bizalmat· A szezámolaj körülbelül 0,1 - 3 tönog/tér» fogat %-ban, előnyösen 5 * 20 tömeg/téxfogat z—ban, lehet Jelem a végső folyékony készítményben· Más zamat Javít ő anyagok megfeleli mennyisében lehetnek Jolán helyette·
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményeket steril körülmények között állíthatjuk elő és így elkertühotjűk a mikrobiológiai szennyeződést· Ez a módszer nagyon különleges oráUaan bwehető készítmények előállítására és így hasznosabb volna nücrobaoHonaa tartósító szert alkalmazni· az ilyen mikro· baellenea szereket általában körülbelül legfeljebb 5 töaeg/téi*· fogat %-ban, előnyösen körülbelül 0,5 · 2,5 tömeg/térfogat %-ban használjak a készítmény e^sz tömegár· számítva· Ilyen szerek a metilparaben, otilparabon, propilparaben, butilparabea, fenol, dehidroeootsav, fenil-etil—alkehel, nátrium-bensőét, ssoiBlnsar, • · ·· · tinói, timorozal, nátriu»»dehldroaoetát, benzil-alkohol, krezol, p-klór-n-krezol, klórbutanol, f enil-nerfcuri-aoetát, fonil-meik»· rl-borát, fenil-merkuri-nltrát és benzil-alkóniun-klorid·
Mivel a adkroemulzlók elválaszthatatlan termodinamikai stabilitással rendelkeznek· a találmány szerinti folyékony készítményeket úgy állíthatja egyszerűen elé, hogy az olajos és a vizes fázist összekeverjük és ehhez hozzákeverjük az alkotó* anyagokat.
Az orálisan bevehető készítményeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy az egyes alkotóanyagokat a fenti módon alaoosan összekeverjük egymással.
Kinetikai megfontolások azonban azt sugalják, hogy gyakorlatilag bizonyos lépéseket kell tenni annak érdekében, hogy gyorsan és hatásosan alakítsuk ki a találmány szerinti eljárással«nikroenULzlő készítményeket. Különösen a hidrofil és a hidrcfób fázisok összekeverése alatt vagy után valamely Mkroemulziőt gyorsan formálhatta* valamely homogenizáló eszköz, így valamely AUTOHOMOMim segítségével /autohomomIxer, Tokushu Kika, Tokyo/. Egy raikrofluidizálé további vagy alternatív használata előnyös lehet.
Általában előnyös, ha a hidrofil-fázis komponenseiből legalább néhányat /vagy legalább egyet/ hozzáadunk a hidrofőb-fázis koaponenseinek néhányéhez /vagy legalább egyhez, előnyödén atomban valamennyihez/ gyors keverés közben, a visszamaradó koaqponenseket pedig megfelelően adagolj**·
Egy eXőmyöa eljárás a találmány szerinti gyógyászatijkószítaények előállítására, amelyek mind hidrofil /nagy HLB-értékü/, * 29 mind llpofil /kis HLB-értéktl/ filülrtartiT anyagokat tartalmaznak» abban áll, hogy /a/ gyorsan összekeverjük a biológiailag aktív anyagot valamely alkalmas vizes oldószerben s hidráiób fázissal, amely a kis HLB-értékü felületaktív anyagot tartalmazzál /b/ további gyors keverés közben hozzáadjuk a nagy HLB-értéka felületaktív anyagot; Ós /c/ az így formált készítménnyel adott esetben bevonunk valamely szilárd vivőanyagot·
A proteáz inhibitort azelőtt adjuk hozzá a biológiailag aktív anyaghoz mielőtt összekeverjük azt a hidrofób fázissal· Az antioxidánat az /a/ lépd· gyors keverése előtt adagoljuk. A stabilizáló szert a biológiailag aktív anyag számára ugyanakkor adajuk az elegyhez, amikor a nagy HLB-értékü felületaktív anyagot, továbbá vagy alternatíva enzim inhibitort, illetve inhibitorikat adagolhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények mlkroemülziók és folyadékok. A folyékony készítmények bizonyos esetekben kevésbé kényelmesek, mint a szilárd készítmények és számos mód létezik, amelyeknek s segítségével a találmány szerinti készítményeket így előállítjuk vagy szilárd készítményekké alakítjuk. Egy út valamely szilárd készítmény előállításához abban áll, hogy egyszerűen megfelelő alkotóanyagokat válasstunk úgy, hogy a tárolási hőmérsékleteken a találmány szerinti készítmények szilárdak· Ilyen készítmények általában visszatérnek folyékony állapotukba fiziológiai hőmérsékleteken és ezért ha.... .... .... ..
• · · · • · · · · ·· · · ··· marosam folyadékokként viselkednek orális beadás után* Ez a meg· közelítés nem lehet megfelelő vagy megvalósíthat ó sok esetben. Ezért abban az esetben, ha szilárd forma szükséges· akkor áltakészítményt
Iában előnyöst ha a találmány szerinti íolyékonyvf3visszíSc bevonatként valamely szilárd vivőanyagra· amely granulátumok vagy szemcsék alakjában létezhet· Megjegyezztk, hogy a részecskék granulátumokká alakíthatók bevonás után· A folyékony készítményt adszorbeáltatjuk a vivőanyagon vagy elnyel etjük a vivőanyaggal. A vivőanyag maga bizonyos /különösen humán/ alkalmazásoknál előnyösen fiziológiailag nem elnyelhető és így tokáiként kiválik, miután átment a gyomor- és bélrendszerem· Különösen hasznos vivőanyagként olyan anyagot használni· amely duzzad a gyomor· és bélrendszerben /különösen a vékonybélben/· A duzzadás az eredeti térfogat 10 - 200 szoros le lehet· Valamely gyorsan expandáló anyag különösen előnyös· Ilyen anyagok például a kalcium-karboxi-metil-cellulőg, a zselatin· a téxhálősodott polivinil-pirrolidon, «duzzadó rizs és a poliszt inai.
Valamely különösen alkalmas szilárd vivőanyag gyorsan expandáló anyagot foglal magában» kalclun-karboxi-metil-cellulós /péL· dáül 20-60 t/t előnyösen 35-45 t/t >»í alginsav vagy nátriusHalginát /például 5 - 25 t/t %, előnyösen IC - 20 t/t zselatin /például 2 - 2C t/t %, előnyösen 5 - 15 t/t %/; hidroxi-propíl-cellúlőz /például 20-60 t/t %, előnyösen 30-40 t/t %/ és n át rium-laurll- szulfát vagy más megfelelő felületaktív anya* /például 0,1 - 20 t/t %, előnyösen 1-10 t/t %/. Abban az esetben, ha csak ezek az alketóanyafsk· akkor előnyös a százalékos arányt 100 ^ra kiegészíteni· ·*·· **«4 0004· • 4 4, • 4 · 4* ••4 4«··
- 3L Különösei akkor, ha a találmány szerinti gyógyászati készít* előnyöket az állatgyógyászatban használjuk fel, aMcor a vivőanyag ehető anyag lehet ős magában foglalhat étrend! alkotókat, péláá* ul proteint, szénhidrátot, zsírt vagy ásványi anyagot la a kezelendő állat részére. Proteintartalmú vivőanyagok előnyösek ebben az esetben ős különösen szójababpor alkalmas erre a célra· Így a készítmény kényelmesen beadható az állatoknak, például a sertéseknek, a táplálékával együtt.
A folyékony készítményeket különböző alkalmas módszerekkel vihetjük rá a vivőanyagra, amelyek jól ismertek a szakterületen. A permetező bevonás, például fluidágyban, különösen megfelelő. A vivőanyagot előnyösen olyan mennyiségű találmány szerinti fo* lyőkony készítménnyel vonjuk be, amely a vivőanyag súlyának 5C * 5C0-szorosát teszi ki.
Óvatosan kell eljárnunk akkor, ha a vivőanyagot permetező eljárás útján vonjuk be a fent leírt találmány szerinti készítménnyel. A hidrofób fázisban lévő közös alkotók, így a koleszterol vagy más mátrix, lecitin vagy más foszíolipid és liofil felületaktív anyag, természete miatt a folyékony készítmény vagy a fluidágyban lévő részecskék hőmérsékletének nem szabad túlságosan megnövekedni, mert akkor az olajfázis túlságosan folyóssá válik. Megfordítva pedig, ha a hőmérséklet túlságosan lecsökken, akkor a készítmény túlságosan viszkózus lesz ahhoz, hogy permetezni lehessen a fluidágyba· Ezenkívül ügyelni kell arra is, hogy a bevont vivőanyagxészecskők túlságosan ne álljanak össze a fiúi* dizálőban.
A legjobb eredményeket érhetjük el a vivőanyagrészecskék <
- 3* · bevonásánál, ha a bevenást a következő módszerrel végezzük, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik· A találmány tehát eljárást biztosít vivőanyagrészocsktit bevonására olyan folyadékkal, amely hidrofób anyagot foglal magában» és az eljárás abban áll, hogy a vivőanyagrészooskéket fluidizáljuk valamely fluidágyban, a folyadékot ráperwtezzük a fluidizált részecskékre» melegítjük a fluidizáló gázt» amely szokásosan levegő» ha a fluidágy hőmérséklete túlságosan alacsony és hütjük a fluidizáló gázt akkor» ha a hőmérséklet a fluidizáló ágyban túlságosan magas· A fluidizáló gázt előzőleg felmelegítjdc» nem később» mert a fluid· ágyas permetezést hagyományos módon vitelezzük ki körülbelül 80 C°-on» éo hideg fluidizáló gáznak a használata ilyen helyzetekben, mint ez, nem egyseik a szakterületen elfogadott módszerrel·
A találmány e szempontjának a figyelésbe vételével· a hőmérsékletet a fluidágyban megfelelő tartományban kell tartani· Azt pontosam» hogy milyen széles a tartomány és melyek a tartomány határai, számos tényező határozza meg, így a permetezendő fely»· dókban lévő olaj természete éa a vlvőanyagrészooskék várható viselkedése» valamint a folyadék más siketéi» továbbá egyéb paraméterek· Abban az esetben» ha a készítményeket az elsődleges szempont figyelésbe vételével permetezzük, akkor a hőmérsékletet 29 & 5 C®» előnyösem ♦ 2 ? érteién tótjuk és ekkor a legjobb eredményeket érjük el. A találmány oltalmi köre kiterjed arra a berendezésre is» amelyben az eljárást kivitelezzük·
A találmány ezerint a bevonást más sódon is elvégezhetjük· A vivősnyagróasooskéknek a bevonását olyan folyadékkal, amely olajat foglal magában úgy végezzük» hogy a vivősnyagrészocské*
- 33ket fluidégybsn fluidizAjuk ás a folyadékot réporwtezzük ásókra a fluldlzált részecskékre, ahol a permetezés szünetel.
A pereetezés közötti időközök hosszabbak lehetnek, mint a permetezési szakaszok. A permetezési időszakaszok 1 aáaodporctői 20 másodpercig terjedhetnek, előnyösen 2-15 másodperc, különösen pedig 5-10 másodperces tartományban vannak. A permetezés közötti időközök 5 másodperctől 4c másodpercig terjedhetnek, előnyösen 10 és 30 mósodperc között, elsősorban pedig 15-20 másodperces tartományban vannak.
Különösen megfelelő az a módszer, amelynél ezt a megszakító vagy kihagyó permetezést a fenti stabilizált hőmérsékletű permetezéssel kombináljuk. Más előnyös megkülönböztető jellemzői ennek a módszernek a hagyományos permetező szár tást ÓL abban vannak, hogy alkalmanként /például minden 1-10 másodpercben/ pulzáljuk a fluidágyas készülék kamrájának a belsejét fluidizáló gázzal árért, hegy leválasszuk azokat a részecskéket, amelyek rátapadtak a kamra falára és/vagy a Jelenlévő szűrőkre; megszabadítjuk a nedvességtől a fluidizáló gázt /például a levegőt/; megszűrjük a levegőt legalább részben azért, hogy eltávolítsuk az olajat vagy a mikrobákat vagy mindkettőt; és/vagy egy forgó ellen-gaucsőié eszközzel látjuk el, amely olyan tengely körül forog, amely lényegében derékszögben helyezkedik el a fluidizáló gáz szállítási irányához képest, előnyösen anélkül, hogy mechanikus keverő forogna párhuzamosan a fluidizáló gáz szállítási irányához viszonyítva.A találmány vonatkozik olyan készülékre is, amely alkalmas ennek a kivitelezésére.
— —
Megjegyezzük, kegy a hidrofil fázis víztartalmát eebkkent» hot jW vagy elhagyhatjuk, ha a szilárd vivőanyagrészocséket per* aetezés útján bevonjuk. Ez nem jelenti azt, hogy a keletkező forma non tartozik a találmány körébe. A készítményt vízzel ismét beadható formává alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható szilárd formájú készítmények megfelelő mennyiségű gyógy szeré szét Heg elfogadható töltőanyagot és/vagy kötőanyagot tartalmazhatnak. Használható töltőanyagok a laktóz, mannitcl, kalcium-szulfát, dikalcium-foszfát, trikalcium-foazfát és a mikrokristályos cellulóz. Alkalmas kötőanyagok az arabgumi, tragant, zselatin, nátrium-algíri át, ammónium-kalcium-alginát, metil-cellulóz, nátriwn-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz,hiárQixi-propil-metil-cellulőz, metil-hidroxi-propil-cellulóz, zselatin, polietilén-glikcl-zsírs v'szter, polivinil-pirrolidon, magnézium-alusdnium-szilikát és a poliakril-amidok.
A találmány szerinti szilárd vagy folyékony formákban lévő biológiailag aktív anyag jelentős része, ha nem is az összes, hajlamos arra, hegy túlélje az átmenetet a gyomor hidrolitikua és proteolitikus környezetén. További védelem céljából lehetőség Van arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket olyan szilárd vagy folyékony gyógyszerekké formáljuk, amelyek ént orális bevonattal vannak ellátva vagy más védett formában léteznek. Folyékony készítmények esetében ezeket összekeverhetjük vagy egyszerűen társítjuk a védőanyaggal, így folyékony , közepes láncú triglicerid-eleggyel» vagy enterális kapszulákba, így lágy vagy kemény-zselatin kapszulákba· tölthetjük * 35 azokat /a zselatiakapazulák magúk ia ellátottak lehetnek sátorán* bevonattal/· Esek a formák rugalmasabban kezelhetők! így el lehetnek látva enterális anyagbevonatokkal tabletták készítése végett vagy enterális kapszulákba tölthetők. A tablettákon és a kapszulákon lévő eenterálls bevonatok vastagsága például 0,5 - 4 mikron lehet, bár a pontos vastagságot a szakterületen járatos előállítók határozzák meg· Laterálisán bevont granulátumok, amelyeknek a szemesemérete például 0,5 - 2 mm lehet* maguk is be lehetnek vonva anélkin/^abl ott áznánk azokat bevonás céljából· Mkrokapezulák szintén be lehetnek vonva enterálisan. Az ént er álla bevonat minden olyan ént orális anyag lehet, amelyek hagyományosan alkalmazásra kerülnek az orálisan beadható gyógy· szerkészítmények formálásánál. Alkalmas enterális bevonóanyagok ismertek például a Remington’a ’harmaceutical Lelence*”, 15th Edition* pp. 1614 - 1615 /1975/? 2nd Edition, pp 116 - 117, 371 374 /1976/; és Hagers Handbuch dér Pharmazeutischen Praxie”, 4th Edit Ion, Volume 7a /Springer Verlag 1971/, 739 - 742 és
776 - 778. oldal, irodalmakból.
Alkalmas enterális bevonóanyagok például a coliulóe>acetil-ftelát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát /IíP.íC-P/, a benzol enü-szallcilát, a cellulóz-acetoszukcinát, sztirol és maiéinsav kopolimerek, formált zselatin, keratin, aztearinsav, mirisz* tinsav, polietilén-gükol, aellak, glutén, akril- és metakrilgyanták, maleinsav-és ftálsav-származékok kopolimerjei· Az enterális bevon óanyagokat feloldjuk oldószerekben, így dikl őr-metánban, etanolban és vízben, cellulóz-italátbaxi vagy polivinil-acetát-ftalátban. Előnyösen PPfiC-P-t, polietilón-glikol 6GCC-t
- 36 és sellakot használunk enterális bevonásra. A K»^-P védjegyeseit termék előállítása úgy történik, hogy feloldjuk vagy eloszlatjuk 5,5-ös pl—n, amely humán pyrolusban van beágyazva BP5-5 márkanéven van forgalomban és különösen előnyös.
gy különösen kényelmes beadási mód a találmány szerinti készítmények beadására az enterálisan bevont keményzselatin kapszulák bevitele. Bár nem szükségszerűen Jelentkezik probléma keményzselatin kapszulák bevonásánál bizonyos ént orális bevon óanyagokkal, mégis nehézség lép fel ilyen kapszuláknak az előnyös E?X-P bevonőanyaggal történő bevonásánál. A nehézség az, hogy a lí’MC-P-vel történő bevonás drazsirozó-bevonóban metilén-kloridos oldatból történik és ez az oldat hajlamos arra, hogy elbontsa a keményzselatin kapszulát.
A találmány egy más változata szerint úgy készítünk enterálosan bevont zselatinkapszulákat· hogy a kapszulákat először bevonjuk olyan anyaggal, amely megvédi a kapszulákat a raetilé-klorid bomlasztó hatásától és ezt követően az így védett kapszulákat bevonjuk hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal AíPTC-P-vel/f a WiC-P metilén-kloriddal készített oldatával.
Ennek a védő alsó rétegnek a segítségével a kapszulát ily módon megvédJük az oldószer listásától az optimális bevonóanyag számára.
Megfelelő védő alsó rétegtó például a PVP-F, HPIC, AVXCEL /kristályos cellulóz/ és a H?C. A H?C nem annyira előnyös, mivel nincs olyan Jó fHmképző képessége, mint más bevonóanyagoknak. Bármely más védő alsó réteg, amely képes megvédeni a zselatinkapszulát a lebomlástól, szintén használható· Alkalmas bevonó- 3? módszerek azok, amelyeknek a segítségévéi a bevonóanyag valamely oldószerrel /így etanollal/ készített meghatározott töménységű /például 5 téríogat/tömeg í-os/ oldatát visszük fel a kapszula felületére· Az oldószernek olyannak kell lennie, hogy lényegében ne károsítsa a zselatint az alkalmazott körülmények között. Az alkalmas oldószerek alkalmazási tartományát növelhetjük olymódon, hogy csökkentjük a bevonási művelet hőmérsékletét /például egy tányéroa vagy forgódobos bevon óban/ a hagyományos 80 C°-ról kisebb szintre, így 5G C°-ra vagy ez alá, 40 C°-ra vagy ez alá vagy előnyösen 35 C°-ra etanol használata esetén.
Az «alsó réteg1» /alsó bevonat/ anyagainak az el egyel szliw tén használhatók. A ?V? és a HPMC elegye különösen előnyös. A PV? /például a PVP-F/: flPííC tömegarány 0,1:1 és 2C:1 között, előnyösen 0,2:1 és 5:1 között van. Esetenként körülbelül 0,5:1 nagy*· ságú-tömeg/töaeg alapon számítva. A bevonást el lehet végezni 1 IC tömeg/tömeg % PVP-F-el és 2 - 20 tömeg/tömeg % E?:iC-vel a teljes kapszulátöaegre számítva, mímeliett az 5 % és 10 % mennyiségek előnyösek mindegyik esetben.
A hpmc-p bevonatot ezután metilén-klorldos oldatból /például 5 tömeg/térfogat / hagyományos módon készítjük el. Ezt a műveletet az alsó réteg készítéséhez hasonlóan tányéros vagy forgódobos bevon Óban, hasonlóan csökkentett hőmérsékleten végezzük. A iíPMC-P előnyösen HP5-5 és ezt 5 - 40 előnyösen 15 - 25 * és adott esetben körülbelül 20 % mennyiségben kerül fel bevonatként a kapszulák tömegére számítva. A százalékok tömeg %-ct jelentenek.
A találmány szerinti el Járással előállított gyógyászati ké- 58 szítményeket oHUma adhatjtfc ha· ménedig a küOLdnböző útak •zéloz változata szerint. . találmány szerinti orálisan beadható készítmények egyik előnye, hogy enterális bevonatok általában nem szükségesek. Ezenkívül nagy szérumszintek azt mutatják, hogy a találmány szerint beadott biológiailag aktív anyagoknak nagy a biohozzáférhetőaégUt. Ezen túlmenően a fiziológiailag fctitos szérumszinteket valóban gyorsan el lehet érni a találmány szerinti készítményfonaák segítségével.
Aektálls beadásra folyékony és szilárd készítmények alkalmazhatók beöntés és kúp alkalmazásával. A kúpalap kakaúvaj vagy bármely nás megfelelő anyag lehet·
A találmány szerinti gyógyászati készítmények humán- vagy aniaálkezelésre alkalmasak, amely abban áll, hogy a készítményeket orálisan vagy rektálisan beadjuk a betegeknek. A találmány kiterjed cukorbetegségé ?n szenvedő betegek kezeléséire is, amely abban áll, hogy rektálisan vagy előnyösen orálisan adjuk be a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket, amelyekben a biológiailag aktiv anyag az inzulin.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények orálisan beadhatók, de rektálisan is sikál mazhat dk a rendellenességek megelőzésére vagy megszüntetésére valamely biológiailag aktiv anyaggal.
Különösen inzulin használható olyan készímények előállításánál hatóanyagként, amelyek a cukorbetegség kezelésére és gyógyítására alkalmasak. Lazac-kalcitonln használható súlyos csontbetegségek /például a csont aget-féle betegségének/, rosszindulattal társult hypercalcaeada és csontritkulás kezelésére· sertésBzoostotroplntadhstiaik be serősOnek azok fejlődési idejének a csökkentése érdekében ős a kátzslr vnstsgságéMk a redukálás* végett·
A találmányt a következőkben az alábbi nem korlátozó jel· legü példákon Is bemutatjuk· A példákban a mellékelt rajzokra hivatkozunk· A rajzok közül az
1. ábra egy módosított ópir-Wlcw készülék részben kereszt· siet szett/részben vázlat nézetét mutatja be, amelyre a ö. példában hivatkozunk; a
2· ábra a nyirok áram oszlopdiagramja az idő függvényében, amelyre az F· biológiai példában hivatkozunk; és a
31, 3B és 3C. ábrák az inzulin-szintek oszlopdiagramjai, így a perifériás vénás vérben, a májkapú-vérben és a nyirokfolyadék· bán lévő inzulin-szintbe oszlopdiagramjai az idő függvényében, amelyekre az F· biológiai példában hivatkozunk·
1. példa íólyékony orálisan beadható inzul fatartalmú készítményt a következő módon állítunk elő:
Valamennyi kémiai anyag, amelyeket ebben és más példákban használunk analltikailag vagy kémiailag tiszta minőségű anyagok·
Először az Λ részkeveréket készítjük el a következő alkotóanyagokbólt tojássárga-lecitin glic erol-mono ol eát /kis HLB-értékü felületaktív anyag/
63,00 g
22,46 g • 40 · koleszterol etanol /95 %-o*/
1
100 g
A* alketóanyagok közül az etanolt 75 C°~ra melegítJCk, Mjd hozzáadjuk a gUcorol-zozMloátot, a looitlat őz a kolesztorolt t utána az alogyot addig keverjük, ameddig valamennyi alkaté fal nem oldódik· Kantán az «legyet szobahóaérmákletre /22 C®*ra/ hütjük.
Ezután agy antioxidáns részkeveiékot kéazítiMk a következő alkotókból i .....................~ '' T propil-gallát butilezett hidroxi-anisal /BHA/ butilezett hidroxi-toluol Art/ etanol /95 #**a/ kiegészítve A hárem antioxldána kaaoeMnat ΤΛοΙΑΙνΙτ
3T,5 g
25,0 g g
100 Λ-re bahőmírsékleten·
Kiutál a * részkorerékot dllítjtk elő a kővetkező alkaté»
anyagekb&s
olajsav 430
/omülgeáló segédanyag/
D-alfa-tokoforol 50
/antioxidáns/
poüszorbát 80 30
/omulgeáló segédanyag/
antiexidáns részkevexúk 2*7
•azkorbinssv 1»2
/aatioxidána/
propil-parabdn 1*2
/IkrekMllMM anyag/
netil-parabén 6,8
/nikrobaallanea anyag/
A ráadwvorft 500
etanol /95 #·οζ/ 750
Az alkotdmyagekat Beszekevorjtik szobahőnároékloten·
Egy C HszkeveHket a következő alkotdanyagokbŐL állítunk elől inzulia /szarvesnaxtka, M,6 lU/mg, /CP Pharnaceuticals, UK/ oitroaMv /pH -beállított/enzin-inhlbitor/ aprotinin proteináz inhibitor •tanai /95 kiegészítve
2,5 g
M g geo,000 KW x 15
500 <-re
A szilárd aXkotéanvaabkat f Olelddidi 100 al ataaalbam da utána az oldathoz * agg szükaáges alkoholt· így d réazkoveráket a következő alkot Őanyagokbél állítunk óléi pelioxiotilén /4o/ sztearét 6 g //nagy HLB-értéka felületaktív anyag/
/stabilizáló anyag/ nátrlum*benseát 6 6 /mikrebaellMos anyag/ ioanmstosített viz kiegészítve 400 aü-re
Al első három alkwtóanyagot feloldjak vízben azobah^eérsék* latén·
Különböző Hezkeverőkeket készítünk és inzUllntartalná vissz olajban atkreonuliiét állítunk aló a következő assnyisőgü réazkevarökekből i réazksverők
C rősskevsHk
D részkoverők
490 <
190 <
190 M az előállítás során a C részkeveréket lassú ütemben hőssé* adjak a D rősskeverlMbes miközben as elegyet egy AUTCHCHOMIXSfcrel homogenizáljak 73oo foH/paro sebesség mellett 20 Ce*en· A keletkező keveréket lassan hozzáadjuk a > rőoskoverőttUMi ugye* annak a kererőnek a felhasználásával történő keverék kökben· ugye»* •som a hőmérsékleten és karóráéi oebaaaőg mellett. A keletkező aikroemulziót ötször egymást követőem átengedjük egy mikroflui* diaálón /APV 15M3BA modell/ a következő körülmények közötti levegSárami 2 dn^/pore levegőnyomást 39 W/n2 hütősasbohőmőrsőldott 1*9 Λ körülbelül • *3·
2. példa
Yalamély ordUean beadható InzUlintartalaú kéasítateyt a*
1, példába» laírt módon állítunk aló a kövrtkeaó módosításókkalt
1· as A részkerertk 15 g koleszterolt tartalmas 30 g helyetti
2. a B róazkeveidk 200 g A részkevorékot tartalmaz 300 g A részkevexdk helyett és további 150 g PYP-ehyleaAoroa készítményt foglal magában·
3· a D róazkovorék 8 g polietilén-glikol-monooztearátot tar* talmaz nagy HLB-értéktl felületaktív anyagként polloxl-etilóa/AO/-sztoardt helyett·
3» Példa
Egy szilárd orálisan beadható InzuUntartalsú készítményt a követkézé módon állítunk éló· szilárd boilaó vivóanyagrézsoeskéket a következő komponensek összekeverésével kapunk!
Ca-karbort-metll-eellüláz 200 g alglnaev 75 g zselatin 50 g hidrod-propll-cellulóz 175 g nátrium»laurll-8zulfát 25 g
As alkotÓsnyagokat 22 C®-on összekeverjük, a vizsgált min» ta azt mutatja» hogy a részecskét az eredeti térfogatiéi 200-oao-
— 44 — romára duzzadnak, ha 58 C**·» vízbe «ártjuk azokat·
A beüsd magrószeeskéket egy QLATT fluidágyban szárítjuk 29 Ce-en 45 poréig· Est követden 800 g magrészocskét bevonunk 1000 < 1» példa szerinti folyékony készítménnyel egy EIWERONIZER típusú /Kodéi 15/ fluidágy bevonó/szárí tóban /A SPHERCMim a b.b. caüeva Ltd, Ascot, Berkahire tornáké/·
4· példa
Valamely entorális bevont szemcsés» szilárd» orálisan beadható inzullntartalmú készítményt úgy állítunk áld, hogy a 3· példa szerint bevont részecskéket tovább bevonjuk a következd alkot óanyagokból álló oldattal:
HPiC-ftalát 65g etanol /95 %-o*/ 650Λ aetiléi>klorid 650dl
A bevonást egy centrifugális forgótáblás permetezd bevonó· bon végezzük·
5· példa
Szomosés szilárd, orálisan beadható inzulintartalmú készítményt tartalmazó kapszulákat úgy készítünk, hogy a 3. példa szerint előállított szemcsés szilárd anyag megfelelő mennyiségét 0-4 számú koaényaselatin kapszulákba töltjük.
·· · · . 4} -
6. péld* ártérül» bevont szemcsés, szilárd, orálisan beadható lnzulintartalnl készítményt taftalnasó kapezul&at úgy készítőnk, hogy · példs szerint előállított entorálls bevont, szeneséi anyag Megfelelő Mennyiségét 0-4 száaú kenénysaelatln kapsz»» Iákba töltjük.
7> példa
Az 1. példában leírt nádon járunk el azzal a* eltéréssel, hogy a B részkeverékbo 16 g /20 al/ tisztított /gyógyszerészeti tlstaságú/ azezánolajat adunk és az olajsav neanyiségét 16 g»aal 404 g»n csökkentjük· A szozánolaj növeli az antloxldens hatást és jorítja a késsítaények illatát és ízét /anely keleti betegek esetében fontsa/, oaollet javítja a toAjosítaényt·
8· példa
Valanely szilárd, orálisan beadható inzullntartalnd késxítnényt a következő sódon dllítw* elől
Szilárd aagvivőanyagrészeket készítünk a 3. példa szerint, amelyekből 800 g-ot bevonwfc 1000 < 7. példa szerinti folyékony késsítaéimyol egy módosított SPIR-A-FLOW fluidágy bevonó/ szárítóban /SPBUWLOV előállítója s Freund IntemaUonal Ltd, Tokyo, Jspon oég/.
A fluidágy beronó/szdrítót Mészkőn kerosstnetszotbon és
- 46 Hetem víUctem mteteja be as 1· dbm, a kóotelóket as 1 hivatkozási este Jelöli.
A 1 bovmó/szárító egy 3 kamrát foglal msgábm, amelyet fluid-levegővel látunk el az 5 bevezető csövön és Halevogőt adagolnak a 7 bevezető csövön keresztül. A fluid-levegő az 5bevezető csőből belép a 9 fluid-levegőt vezető kamrába, amely bői átmegy a 11 keresztben elhelyezett köralakú gézen a J kamrába. A 11 köralakú géz ogy 13 rotorban van elhelyezve, amely a 3 kamrának általában lapos fenekét alkotja. A 13 rotor egy 15 köralakú nyílást határoz meg a 5 kanra alsó részének a kerületével és a réslevegő a 7 bevezető csőből ezután a 3 kamrába Jut a 15 nyíláson át· Jóllehet a hagyományos bevonó/szárit ó rendelkezik egy keverővei» amely koaxallsan forog a 13 rotorral, itt az 1 bevonó/szárít Óban nincs keverő. Ehelyett egy általában kónuszos 17 tengelynyúlvíny van. elhelyezve ott, ahol normálisan egy keverő lenne Ős arra szolgál, hogy ssegvédje a 13 rotor csapágyait attól a túlnyomástól, amelyet a kamrában lévő részecskék gyakorolnának azokra.
A kamra falában radiálisán egy 13 iorgó gaucshenger van elhelyezve, amely számos forgólapáttal van ellátva·
A 3 kanra felső Hszében egy 21 lefelé irányuló fúvók a van kiképezve, amely lefelé a találmány szerinti készítményt fújja be a kamrába. A 21 fúvókét egy 23 szivattyú látja el egy 25 tartályból folyékony találmány szerinti készítménnyel· A fúvók át egy 27 tápvezetgc látja él és a felesleges folyadékot egy 29 viszszatéH vezeték viszi vissza. özállítÓLevogő segítségével történik a megfelelő permetező fúvók® M&ödtetéso óz a felesleg vimste vitel··
A > kamra legfelső részén egy pér M szenayozttrét hely·· sónk el, amelyek megssQrtk a fluldizáló levegőt «lelőtt elhagyná a 3 kamrát. Mindegyik M sseanyazürőbem /zsákos szűrőben/ agy egy 39 pulzdló furóka ram elholyozvo, amely pulzdló levegőt •«állít azért, hegy leválassza a 31 zaftos szőrökön megtapadt részecskéket·
A készülék üzemeltetése során szilárd mzgrlvőanyag részéé·· kéket viszünk be a 3 kamrába egy fél nem tüntetett ajtó segítségével· Az ajtót ezután bezárjuk és a fluidlsáló levegő szál· lítását a bevonó/szárítftaz angináit juk. A levegőt 100 ma víg· nyomáson szállítjuk, megszabadít juh a nedvességtől és szűrjék a mlkróbft és az olajrészft eltávolítása érdekében, amelyek bek·· r&hettek a kendre·szőr-készülékből /nincs feltüntetve/ való szállít ás során. A szállít ŐlevegŐ hőmérséklet· rendes körülmények kötött 40 Λ a fluidlzáló levegő belép az 5 bevezető cső· vön ét és a forgó könlakú 11 géz /szita/ étjén 4 lltor/poro sebességgé! és 30 om víznyomdsen fluídizdlja a kamrában lévő vl· vőanyagrészecskftot· A 15 körsMkd nyíláson a réslevegő lép be szintén 4 liter,zpere sebességgel, de kisebb, 5 - 1 mm, vinnyogásén annak érdekében, hogy távoltartás a részeoskéket a 3 kas^ ra falétól· A 19 gawakemgsrt forgásba helyezzek 2500 ford/pero sebességgel, míg a 13 rotort ford/parc sebességgel forgotjft· A 17 tangslynyulvány, amely a forgó koazidU· keverő helyét foglalja el, nem forog jelentő· sértétbon, és kissé forog azért, hogy szabadon tartsa a csapágyukat.
A 7· yteda szerint előállított folyékony készítményt * 23 tartályba helyezzek te a 23 szivattyú segítségével a ff tápveso· tőkén keresztül a 21 fuvteába szivattyúzz**» ahol az a folyteW készítményt a fluldixált vivtemyagrézzeeskőkro permetezi· A telyékemy készítményt a ff tápvezeték 12» 2 Λ/perc sebességem! továbbítja a szivattyúzás hatására» ős levegőt táplálunk a tűrte kába szállít ő és visszatérő vezetékeken át /nincs foltUatetv·/ annak értekében· hogy megfelelő permetező azőrte jöjjön létre· A szőrtepermetező levegőt 2,3 liter/perc sebességgel és 1*2 kgf/cm2 sebességgel szállítjuk a fuvékáhsz.
A folyékony készítményt 10 másodpercig permetezzük te utána 13 másodperctől kikapcsoljuk, te a fluitelevegőt és a réslevogőt folyamatosan szállítjuk annak érdekében» hogy a vivőanyag· részecskéket fluidízált állapotban tartatéi·
Abban az esetben» ha a 3 kasra belsejében a hőmérséklet JO fölé kezd emelkedni· akkor a száilítőlovegő hőmérsékletét 40 Cd-rŐl lecsökkentJUk. ásnak érdekében» hogy gyors hűtést érJUok el» he ez szükséges» akkor megfelelő eszközökkel /nincsenek feltüntetve/ hideg szállítálevegőt vezetünk be avégett» hogy a bepermetezett rtezeeteék számára olyan hőmérsékletet biztosítsunk» amely lényegében nem nagy 30 0® fölé· a folyamatot addig folytatjuk» amaddig 1000 dl 7· példa szerint előállított folyékony készítményt nem viszünk rá 000 g vivőanyagré szöcskére.
9· példa
Szemcsés, szilárd orálisan beadhaté inzulinkészítmény
-49szaitat úgy készít·*» hogy a 8· példa szériát előállított szó»· esés» eziHrd készítmény megfeleió mennyiségét 0-4 méretű kemény· zselatin kapszulákba t&tjWu
10. példa liter orálisan bevehető 1 eaeu kai ni tón In kéazítsánvt n kS— vetkező mádon állítunk elét
Először a következő alkotéeetyagekat használjuk a hidrát 11· tézis készítéséhez!
polloxi-etiléW40/-sztsarát nátriun»benzodt 5,7 g 12»0 g
hidroxi-propil-oellulóx áh Aprotinin /TRASTLOL soln/ eitrossav 6,0 g 2ΓΛ.000 KIU z 15 M g
asrikortinsatv 3,2 g
lonmentesített víz 188,7 <
A hidrexl-propil-oellülóKt feloldjuk a TRASYLCL aprotinin oldatban és az oldatot összekeverjük a PCE/40/-sztearáttalf a nékriwoxbenaaáttsi· a citreasewal és az aazkorbinsawal. Kantán vizet adunk az elogykoz és az ágé·*·* *®y AVTCWíOMixgR-ben kever· jük annak értekében· hogy feloldjuk a kon^enonsaket. Az oldat pH* jét J»0 és 3» 25 közé állítjuk be olymódon· hogy lassú (bariban hossáadji* oitronanr és asskorbinsw tömény oldatát·
A keletkező hidrafii vizes fázishoz lassú otariben hozzáadnak lazao-kalcitaniat /Roreri és Signa Chealcal Co·» st Louls/
- 50 állandó keverte kózben asobahőméraékletei 40 #»een< kisebb relatív nedvességű tárban* Annyi lasaotóalaiteaiat etek az elegy he*, hogy 600 - 12C0 iu/«l erősségű végsó kéasítnteyf amit kapjunk. 1000 XU/kl a választott mennyiség·
Elkülönítve a hidrmfób-fázist a következő alkctóanyagekból állítjuk alól tojássárga-laeitin koleazterol d-alfa-tokoferol glicerol-monooleát slajaav
Twen 80
Mtiexidáaa róatóeverék propil-paraben aetll-paraben
52,8 g
26.7 g l|5l
25.7 g
212,0 g
137.0 C
2,0 g *0 g
20,0 g azezdaolaj /gyógyszerészeti tisztaság/ 6,7 g etenel /95 ^os/ szükségéé mennyiség
Koleszterolt, tokof ereit, glicerol-monooleátot és né* elkotóanyegokat ósszekeverChik az etanolban, amelynek a mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a hidrátób-fázia aannylaége azonos legyen a hidrát 11-f ázls aonnyiségével./Az aatioxidáns-oldatot a* 1« példában megadott módon készítettek, de adott esetben elhagy tűk a BHA-t és a BHT-t/. A keletkező oldatot alaposan összekever· AtJTCKUiCMlXEft honog®aizátort 7500 ford/perc sebesség·..., gél üzemeltetünk, de egyszerű mechanikus vagy mágneses keverés la megfelel a célnak· A hidrofil-fázist csatán egyenlő térfogatú hidrofŐb-fáaisba M^k keverd» ktatu* Kbbcn as eaotben la magfalai ágyékára maohanikue keverés» de haa»dlhatwik AUTOHOMOiaxsR készülőiét la a homogenlxáláslMNi ugyanelyan körülmények Mosott» ahogy fent· A keletkező ostilaitt héromsaer egymásután átengedjük ugyanason a mlkrefliiidisáldn· adut asdlyot aa 1· példánál alkalaastuhk, ugymelyan körülmények között.
11, példa v-i «f*—i y szilárd· orálisan beadható laza&»kaloitonlntartal— mú készítményt lényegében a 8« példában leírt módon állítunk elő azzal az eltéréssel» hogy 500 <, 10. példa szerint i folyékony készítményt viszünk fel 400 g karboxi-metn-eenulós^talciwmióra módosított SPIR-WLOtf kész&ékbnu
12· példa
Valamely szemesés· szilárd· orálisan beadható lazac-kaleltenlntartalnS készítményt tartalmazó kapszulákat készítőnk oly módon» hogy megfelelő aerrnyiaégü 11« példa szerint előállított szemezés szilárd készítményt töltünk 0 - A méretű koméikyzselatia kapszulákba·
13· példa
Lazao-kaloitenin készítményt tartalmazó enterális· bevont» orálisén beadható keménymlatla kapszulákat készítünk a kővet kező módónt • 52A 12· péld· szériát készített kspszulékat bevonjuk egy
HI-COATER forgódobos bovonákés^Obtai 5 PTP-r-el és 10 Μηρί HPMC-vel, amelyeket etaneloe eldatkénk használjak, a kapszulák tömegére számítva· /A hX-coaTSR a Trouad Iuternational Ltd, Tekyo, Japan gyártmánya/· a kapszulákat, melyeket így bevontunk egy alsó réteggel» ezután bevonjuk 3D K /tömegszázalék a kapszula tömegére számítva/ Ffi»5-5-el /amely egy HPMO-P MospozisiŐ 5»5 pH-nál/ metilén-kleridbaneldva, szintén egy HI-COATSM forgódobos bevondkésztilékben· Az ilymódon sióállított kap«uLák alkalmasak orális beadásra·
14· példa
Valamely orálisan beadható sertés-szomtotropint /?&£/ tartalmazó készítményt a következő módon állít»* elő·
Kgy A réskceveréket készítünk a következő alkotóanyagekból: t szója-leoitin 150 g glicordl-monoQloát 22,46 g kalesztorol 50 g etanel 50 A
Az első három Alkotóanyagot feloldjuk meleg /75 C°-os/ standban és az egészet addig keverje*, ameddig minogyik alkotóanyag fel nem oldódik· Ezután az vtanolt lepároljuk·
Így B részkeveréket a Vetkező alkot hanyagokból készítés*!
olajsav d-alfa-tokoforol
420 g g
pollsmrbát 80 antioxidéns sésskevorák /az 1, példából/ 30 g 2.7 8
propil-parabén metil-parabén A részkeveiék etanol /95 1,2 g 6,6 g 300 g 750 g
Ezeket az alkotőanyagokat szobahőmérsékleten összekeverik.
Egy C részkeveréket a következő alkotókból állítunk élőt
sertés-szomtetropln /Amrican Cyanamid/ aprotinln nátriumkaibonát soln 50 mg 200.000 KIU 300 oa5
Az alkwtéenyagokat szobahőmérsékleten Összekeverjek és a 5,0-ro állítjuk be feszi ét-puff orral.
B réstiieveiéket az 1, példában megadott módon készítitek amis sltéHasél, hogy a polioxi*etllto«>/40/-sztearútot elhagy
Az llyaódon készített részkovorékakből sertés smmtotro4at tartalmié atkroesazlét a résskwvorékek következő mányi* ségeiből készít ónk sít
B részkeverák
450 <
C részkever^t 150 sl
D részkeverék 150 ml
Az előállítás úgy történik, hogy a C részkereréket lassú • α · etekben hozzáadjuk a 0 HsUtevorőkhos és közben egy autohokjkixer homogenizáldban 7500 ford/pere sebességgel keverjök 20 Ce*ea. a keletkező keveréket lassan hozsáadjefc a B HazkeverőMies és a keverést az előző hőmérsékleten őz sebességgel a fenti kévéidről végezzük. A keletkező emulziót ötször egymásután átengedjük egy mikrefluidlzálőa, mint az 1· példában olyan körülmények között·
15» példa
Valamely szilárd, orálisén beadható PáT-taitalató készítményt a következő mádon állítunk elől szilárd magvívőanyag részecskket készítőik a következő kan» penensek Összekeverése útjánt szójababkor 300g hidroxi-propll-oellúlóz 50g alginsav 50g
Az síkotóanyagokat 22 C°-on keverj<& össze* A magrészecskéket GLATT-féle fluidágyban 29 0°·οη 45 porcig szárítjuk· Ezt követően a 14· példa szerint előállított folyékony készítmény» bői 500 dUt rápermotezünk a szárított magrészecsk&re egy ad» dssítctt SPXRrWLOW Készülékben, amelyet a 8· példában írtunk le·
16. példa
A 15· példa szerint előállított bevont részecskéket egy 07 granuláló készülőkben granuláljuk 1,5 - 2 ríme·· méretre· Hagyományé* körülmények mellett dolgozhatunk. hamek aorta körülbelli 8 %-os Aömeg/térfogst/ etanolos hidroxi-propil-eellulóz-L /HPC-L/ oldatot használtok annak érdekében, hogy a részeeskéket granulátumokká ragasszuk össze. A granulátumokat ezutta sátortlisan bevonjuk 8 % HPiíC-P-vel a granUlátun tömegére számítva· A bevonást ennek 5 töaeg/térfogat %-os mertilén-kloridos oldatával egy tányéroz vagy dobos bevondkészülékben végezztk. Végül a be* vonókészülékkel viaazbevonatot alakítunk ki az enterélis granulátumokén olyan vastagságban, amely lehetővé teszi, hogy áthaladjanak a sertés gyoorta, ha a sertés elfogyaztotta azokat·
17· pólós
A 7· példában leírt módon járunk el, de megfelelő mennyiségű humán-inzulint hasraáluhk a szsTVasmarha-inziOin helyett és igy megfelelő orálisan bevehető humta-in»a.int tartalmazó készítményt kapunk· A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd anyagot a 8. példában leírt módon·
18· példa
A 7. példában megadott nődön járunk el, de megfelelő mennyiségi! humán interferon-gammát alkalmazunk szarvasmarha inzulin helyett és így megfelelő orálisan bevehető hunta interferon-gammát tartalmazó készítményt állítunk elő· A folyékony készítményt szilárd vivőanyagra vissztk fel a 8. példában leírt módon· • ·
- 5619. példa a 7· példában laírt általán·· módszer szerint dolgozunk* de megfelelő mennyiségű humán interferon-bétát használunk szarvasmarha inzulin helyett és így a megfelelő orálisan bevehető humán interferon-bétát tartalmazó készítményt állítjuk élő· A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd vivősnyagrt a 8· példában magadott sódon·
20· példa
A 10· példában leírt általános módszert használnia* de meg· felélő mennyiségű erltripoivtint használunk szarvasmarha innílln helyett és így orálisan bevehető erltropoietint tartalmazó készítményt állítunk elő· A foly&ony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd vivőanyagot a 8· példában leírt módon·
21. példa
A 14· példában megadott általános módszer szerint járnak el* de megfelelő mennyiségű szövet-plazminogén aktivátort használunk szarvasmarha inzulin helyett és így orálisan beadható szdrot-pla»· minogén aktivátort tartalmazó készítményt állítunk elő. A folyékony készítménnyel valamely szilárd vlvőonyagot vonhatunk be a Θ. példában leírt módon·
22· példa
A 14· példában leírt módon szerint járunk el* de megfelelő
- 57 *
Mennyiségű Factor ΥΙΙΙ-at alkalamk szarvasMarha inzULin bolyét t és így MgtthH orálisan beadható Factor VIII-at tartalmazó kíazítnfayt állítunk elő· A folyékony kéazítaénnyel be· vonhatlak valamely szilárd vivőanyagot a 8· példában Megadott Módon·
A· biológiai példa
Orálisan beadható 5· példa szerinti kéaxítnény klinikai vizsgálata riaszeaon 17 cukorbeteget /8 inzulint ól függd és 9 neaHlnzu· lint ól függő cukorbeteget/ és egy egészségest önként vállalkozó férfit éjszakán ét koplaltottunk· Minden orális hipoglikémiás szert és inzulin injekciót megvontuk ezektől a betegektől legalább 12 Órával a vizsgálat megcezdéae előtt· Mindegyik cukorbeteg per oa kapta az 5« példa szerint előállított orálisan adható készítményeket /magrivőanyag részecskéket tartalmazó ményzealatln kapszula, amelyet permetező bevonással láttuk amely inzulint magéban foglaló aikroeaulzlóval, de non ostorélis bevonattal/· Mindegyik kapszula Megközelítően IC U szarvasmarha-inzulint tartalmazott és mindegyik páciensnek orálisan adtunk be» olyan adagot, amely ae^özelítően egy egységnek felélt neg testsúlykilőgramonként körülbelül 250 A vízzel· A vércukor· szinteket vérmintákon nírttk, amelyeket aa ujjbegy negazúrérdval vettünk 10. Ehhez hAE>'CCLUKCTE3T set 2D-0QOR és Rhi’HJLÜA készüléket használtunk /Boehrlnger Mannhela Gabii/· Néhány esetben a szérwiinzulin-szlnteket segoírtük radioiaaunopróba módszerrel· • · . ΜΑ szérwsinzulin «Íjazás Hasár· · sséraaaiatákat TRASYLOL-tartsl•ú vizsgáié osdv^kb· áskaatáltuk 4» -20 G*-tÓl -35 C*-ig terjedő hőmérséklettartományba eső hőmérsékleten tároltuk as ·1·*ζ4·1£· /TRA3YLCL · BAYER AG. termék· aprotlnin proteiaáz inhibitor számár·/·
A véreukor-szintek MHsl eredményeit u 1, táblázatban adjuk meg*
1· táblázat
Cukorbetegek és egy egészség·· önkéntes mérési eredményei 5· pél· ‘ da szerinti orálisan beadható kapszulák beadása esetén kot _____________üáiS3!sr_Za«ZálZ_______________ /év/ osztály 0 1 2 3 4 5 óra
1 férfi 58 XDDM 254 127*
2 férfi er NIDDM 216 196 186 ♦
3 nő 51 1DDM 180 142
4 férfi 50 IDDM 152 U5 98
5 férfi 68 IDÍ/M 301 2Θ3 213 ♦
6 férfi 45 M iDüií 190 167 ♦
7 férfi 60 IDbü 173 148
8 férfi 53 NIDDM 205 101
9 nő 45 BIDüM 193 147 112
10 férfi 54 NIM>H 164 147 143
11 nő 48 IDDH 209 203 173
1. táblásat /folytatás/
Eset Mos Kor Diabetes osztály _______________Véroukor /as/dl/_________.____
0 1 2 3 4 5 óra
12 nő 54 NIDDM 154 115 96
13 férfi 3® NIWM 167 162 140
14 férfi 70 NIDDM 256 162 *
15 félti 57 NIDDM 253 229 177
16 félti egészséges 116 128 149 127 117
17 férfi 40 XDDK 252 162 133
18 félti 40 IDOM 157 132 118 61 60* 75 89
e inzulin által kiváltott sokk ♦ ellenálló s.c. beadott Hegular Ineulin-nal szebben / 5 * 20 egység/
Néhány beteg gyengén reagált ezubkután beadott inzulinra /így a 2·· 5«, 6·, 10. és 14. esetnél/. Ezek s következő vércu* korreakciót adtatták Regular Ineulin-nal azonban befecskendezés esetén:
2· táblázat „ R.guUr laaulln .....Υ,ΐΓτ“*9Γ /“g/áJ-_________
Esőt Hsa Kor osztály egység, 5.C. 0 1 2 3 óra félti 68 X®M
171 196 161 170 . 60 2. táblázat /folytatás/
Kitt Nem Kor Diabetes Rogular Insulin ______Vérouker Zaz/dl/______
osztály egység, S.C· 0 1 2 3 óra
6 férfi 45 NlDEtt 5 259 376 298
2 férfi 67 NIDDM 20 216 196 186 180
10 férfi 54 NIDDM 20 350 180
U férfi 70 NIDDM 2C 312 162
Az 5· példa szerint készített orálisan beadható készítmény /a részecskéken nincs enterális bércest/ igy hatásosan csökkentette a megnövelt koplalás! véroukerszintet legalább a normál véreukorozi»· tökre vagy «kok közelébe valamennyi vizsgált cukorbet égnél egy eset kivételével /11· számú eset/, akinél az észlelt csökkenés a véroukorszintben nem tekinthető klinikailag fontosnak· Az egész* séges önkéntes nem reagált az orálisan beadott 5· példa eserlnti készítményre· Két esetnél /1· és 16· eset/ alakult ki inzulin által kiváltott hlpogllkémiáa sokk a 75· és a 120· peronéi az 5· példa szerinti készítmény orális beadása után, amelyet 100 mg cukros víz lenyelése okozott·
Néhány tanulmányosott esetben széruaudntác sorozatát gyűjtöttük össze az 5· példa szerint előállított készítmény bevitele előtt és után· A megvizsgált hintáinál kapott eredményeket a 3· táblázatban foglaljuk össze· ··
A 18* szánd esetnél Inzulin által indukált hlpoglikéniáe etiát lépett fel 1,5 érával az 5. példa szerinti kapszulák orális beadása után 100 g cukros víz beadásával ftSVtftt
B. biológiai péld*
1. példa «sortot előállított orálisan beadható készítmény klinikai vizsgálata
Megfelelő mennyiségű mlkroemulzíót folyékony formában per o* beadunk IC al JSCT-vel együtt közepes láncú trigtiseriákoldat, a Mead-Jahxuian & Co. terméke, íVansvllle, Indiáné, Úja/. az MIC mikroemulzló készítmény úgy viselkedik, mint ha az inzulintartalmú mlkroemulzló ént orálisan be lenne vonva. Minden egyes ol inzulintartalmú készítmény körülbelül 5 egység azarvasmarhainzuliHt tar· tál máz.
Érméi a vizsgálatnál 12 cukorbeteget /9 IDOM és 5 NIDDM/, valamint egy egészséges önkéntes férfit tanulmányoztunk. Minden paciens éjszakán át koplalt és az orális hipoglikémiás szereket és az inzulint megvontuk tőltk 12 órára vagy többre. Mindegyik paciens egy sgyzég inzulint kapott teatsúly-kilógraBonként per os, ahogy az előzőekben leírtilc. A kapott eredményeket a 4· táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Diabetes ___________Vércukor /»a/dl/
Eset Nem Kor osztály 0 1 2 3 4 óra
1 nő 46 NlüDM 190 174 167
2 férfi 66 IDDM 3a 144
3 nő 52 NIDDM 161 139
• 634· tábldsat /folytatás/
Diabetea Véroutor /mg/dl/
Eset he* Kor osztály 0 1 2 3 4 óra
4 félti 57 IDOM 207 147
5 félti 59 IDOM 307 285 173 109
6 félti 30 IDOM 264 212 2C2 170
7 nő 50 IDOM 153 136
8 félti 54 N1DDM 205 190
9 férfi 60 IDOM 153 78
10 férfi 40 IDOM 157 125 110 ♦ inzulin-sokk
U férfi 58 IDD!4 259 172 98
12 félti 35 IDOM 156 137
15 félti 31 normál** 157 112 107* 92 83* inzulin-sokk
• inzulin által kiváltott hipoglikémiás sokk oo Fa az egészséges férfi korai reggelit kapott minegy két és fél órával a Vizsgálat előtt. A paciens mérsékelttől a közepesen komolyig terjedő inzulin által kiváltott hi pogliM mi ás sokkrsakclót kapott, amelynek a tünetei a hideg veríték, a fizikai összehangoltság hiánya és a kínzó éhség·
Az 1· és 8· száaí esetnél gyönge reakció mutatkozott «ind két 500 mg-oa Diabensase per os beadott tablettánál· mind a 20 egy· ségnyi Regular Iusulln szubkután beadása esetén·
Az eredményeket az 5· táblázatban adjuk meg· • 64 -
5. táblázat
Eset Nem Kor Dlabetes Regúlar Xnsu- Vérekor /mg/dl/
C 1 2 3 U
osztály lia/t*abennze
1 né 46 NIDDM 15 t^séa 201 196 165
5C O ag 1S6 165
6 férfi 30 rw. 20 egység 151 124
6 férfi 54 rilDDM 22.,..Vfflgi£ 218 200 194 176
500 ®g 222 205 174
A 12 cukorbeteg közül, akiket vizsgáltunk csupán egy paciens reagált gyengén az inzulin-tartalmú mlkroesulzló orális beadására· Az egyetlen egészséges önkéntes paciens J<SL reagált és egy inzulin által indukált hlpogUkéniás sokkba került·
Néhány vizsgált esetben egy sorozat széruamlntát vettünk le az 5· példa szerinti készítmény beadása előtt és után. A vizsgálat eredményeit a 6, táblázatban foglaljuk össze·
Szérua^lnzULin- /moU/M/ és vércukor-/mg/dL/ -szint az 1· példa
CM
U\ «
tn o
θ' tn «Η
J
M
O «· a I a táblázat /folytatás/
Regülar Insulln /Gre«a Jroaa Co·, nöuL, Korea/ beadása szubkutaa /s.c./ történt a tanulmányozott esetekhez viszonyítva más napon
• tr C. biológiai példa
Ugyanazt a kaveréket adtuk bt orMiaon, amelyet a β· példában leírtunk.
Két, 12 és 16 kg súlyú· vadáaztacskó kutyának 5 - 5 «1 inzulintartalmú Mkrooaulziót adtunk be /amelyek mindegyike 5 5 egységnyi szaxvasmaihainzulint tartalmazott/ > perc alatt az állatok duodonunjába· A beadás után azérun*glukóz és a szérumInzulin /IRI/ a két kutyában a 7· táblázatban feltüntetett értékednek felelnek meg*
* 4
co a? σ» b* tn g R <o rv> b· CU £ 8
Q M £ 8 r4 ®
\*J *x r4
- 69Az inzulintartalmú rtkroemulziónak a* intraduodenális beadása útján csökkenés mgy végbe a vő rcücorsz int ekben és megfsíelőén emelkedés történik a szérum- inzulin-szintekben mindkét vizsgált kutyánál, amely azt mutatja, hogy az orállsan/intraduodenálisan beadott inzulinnak jó/bioalkalaassági foka· így tehát az Inzulin egyaránt Moaktiv ős biológiailag alkalma·
Γ. biológiai példa
Kgy éjszakán át történő koplalás után hat önkéntes férfi, akiknek a kor* 21 és 26 év között van /átlagosan 23,1 év/, súlya 56 és 78 kg között van /átlagosan 66 kg/ és magassága 171 és 187 cm között mozog /átlagosan 177,2 cm/, vett rész ebben a vizsgálatban· Heggel 6,CX) órakor öt személy orálisan vett be 400 - 420 IU laznc-kalcitonint a 10· példa szerint előállított készítmény formájában, egy személy pedig szubkután Injekció útján kapott 200 IV lazac-kalcitonlnt /CALC/NAR/ koplalási körülmények között· szisztőmiás vénás vérmintákat vettünk a paciensektől 0 időpontban /a gyógyszerkész tmény beadása előtt/, valamint JC·, 60, 90, 120, 150, 16C, 210, 240, JQO, 3fi0 és 480 perccel a gyógyszer beadása után. Meghatároztuk a azérumfoszfát-szin* tet s levett vérmintákból a Fisko-Suberw módszerrel, és az ΕΠΤΑval kezelt plazma lazac-kalcitonin szintjét radloimmunopróbás módszerrel vizsgáltuk, amelyhez 12^J-t és nyúl lazac-kalcitonin antitest szérumét használtük· Mndegyik mérést háromszor megismételtek· A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.
8. táblázat
Plazma-lazac-kalcitoninszint /pg/nfl./
Idő A B c D E F s zemély
/perc/ orális orális injekció orális orális orális
0 10 10 10 10 10 10
30 10 10 260 102 10 10
60 10 15 170 15 21 10
90 10 10 102 10 10 190
120 I30 10 10 170 10 10
150 10 86 10 11 10 10
180 460 66 68 92 68 10
210 10 180 10 66 10 66
240 10 10 10 81 10 21
300 10 10 86 10 10 10
360 10 10 10 10 10 10
480 10 10 10 10 10 10
- η *
Az adatokból láthat* hogy 400 - 420 IV lazao-kalsitonin orális beadána 7· példa saorlnt előállított készítmény faradjában olyan hasonló mértékben csökkenti a szérunfcszfát-szlntat és hasonlóan növeli a FUA méréssel meghatározott lazac-kaicitonin-szlntet, mint a szubkután injekció formájában beadott 20010 a vizsgált férfiaknál·
A 10· példa szerint előállított lazao-kalcitonin orálisan történő beadásnál laaac-kalcitonincsucsokat okoz humán-plazmában és szétüsdoszf át-azintcaökkenést idéz elő fiatal férfiönkéntes pacienseknél· Az orálisan beadott lazao-kalcitonin 400 420 IU esetén hasonló biológiai reakciót okos /széruafoszfátCBökKenésként mérve/ és lazac-kalcitonin bioalkalmassága EDTAVal kezelt plazmában /RXA-val mérve/ férfiakban 200 IV Lazaokalcitonin esetén megfelelő· A 7« példa szerinti készítményt· >·vitt lazac-kalcitonin biológiailag hatásos és bloalkalaasaága Jónak bizonyult férfiaknál orális beadás esetén.
£· biológiai példa kg súlyú hím sertésnek a gyomrába gyomorszonda segítőé* gével bevlttttok 5CC- oikrogram sertés-szomatotrof int /?öT/ orálisan testsúly kilógraaonkánt a 16· példa szerinti készítményben. Egy másik, 82 kg súlyú sertésnek testsúly kllógramcnként ugyancsak 5C0 mikrogram ?LT-t adtunk be orálisan a duodenumjába bél sipoly /errt oroszt úmla/ útján·
Vérmintákat vettunk a nyaki vénába épített krónikus intravénás kanül útján és Tegíaértük a szérwn-.’ET-t mindegyik mintánál radioimmunopróba segítségével.
·
Azeknák a sortőseknák, amelyeket elővizsgáltunk sec mg dextrametazon iatranuszkúláris injekciók formájában való napi beadása mellett három egymást követő napon /a PöT in vivő kiválasztása érdekében/, a °ST-nek 500 mikrogr&m/kg testsúly meny* nyisében intragasztrális és intraduodenális beadása egyaránt azt mutatja, hogy a ?ST bio alkalmassága csúcsot sutát 6 órával az intraduodenális és 10 órával az int ragaszt árlis beadás utáj Az eredményeket s 9· táblázatban foglaljuk össze·
9. táblázat
Sertés*szom&totrofin-szintek sertéseknél*
Idő beadás után /ár·/ ^zéruia-PoT /ng/ml/
2. sertés /gasztrálls/ 2. sertés /duódén áll s/
0 5 ' 5
2 7 5
4 6» 5 12
6 δ» 5 17
8 13 17
10 14 15
12 14 13
14 • 13,5
Iá • 13,5
24 9 -
A PST a gyem •rba vagy a duodenumba való beadás esetén
egyaránt Moalkalmasságot mutat.
F· biológiai példa
Be a példa azt autatja be, hogy a találmány szerinti készítményekben lévő inzulin a nyirokedény vagy nyirokodénysk útján abszorbeál ódik és ima a membrán pórucfendszerén* /amely esetbon nem lenne inzulin tál álható nyirokfolyadékban, és az abszorbeált inzulin legnagyobb része a májkapú-vérben lomé, ahonnan a májba szivárogna/·
Egy 55 kg nőstény sertést elaltattunk és a duodénwaját szabaddá tettük. Egy kantat sOyesztettünk a duodémuaba. A duodonumb& szivárgó nagyobb nyirokedényt kanalaztuk és a nyirok!o* lyadékot összegyüjtőtttSc egy hengerben minden 15 perces időszakaszban a vizsgálat egész tartama alatt. Egy másik kantat a kapuvénába süllyesztettünk és a kinyitható hegye a májba ért. Egy katétert helyeztünk a nyak! vénába és egy kantat építettttok be a bal alk&ri vénába, majd 10 %-os vizes glukózt vittünk be Intravénás infúzióval.
Egy 1· példa szerint előállított folyékony Inzulintartalmú készítményt /50 ml-t - mindegyik Λ 5 U szarvasmarha-inzulint tartalmazott/ infúzió útján gyorsan a duodenumba a duodenum nyílásába helyezett kanüldn keresztül 0 időpontban.
uzérum- és nyirok folyadék- inzulint megvizsgáltunk rádióiwnswróbával· A nyirokfolyadékot 1:10 arányban hígítottuk, mivel nagynak találtuk a mintákban lévő inzulin-szinteket, és úgy további 1i50 arányú hígításra volt szükség azoknál a nyirokéintáknál, amelyeket 15 - 30 percnél szedtünk le a vizsgálat kezdetétől számítva.
A dusáénusha hatoló nagyobb nyirokodény, kantOLőzés és anesztézia alatt gyenge hajlaoot «utat a folyási sebesség csökkenésében. A hívétől egy átmeneti növekedés a folyási sebesség» bon megfigyelhető CDDS-inzulinnak intraduodenállB beadása előtt, amely a vizsgálatnál alkalmazott anesztéziának köszönhető. A nyirokárasokat a 2« ábra szemlélteti.
Az inzulinkészítmény intraduodenális infúziója után a azé* rum-inzulinszint átmeneti növekedése a gyógyszer beadása utáni 7,5 - 15 percnél vett aájkp»pé-vérből történik. Másképpen kifejezve a szérua-inzulinszintek non változnak a májkapú-vér mintáiban az egész vizsgálati idő alatt, ahogy a JB. ábra grafikusan szemlélteti.
Ahcgy a ábrából látható , az inzulin jelentős és tartós növekedése a nylrokfolyadókban .'megfigyelhető és a változási szint tartománya ICCO és 5'dkro-egység tartományban van 1 sál nylrokfolyadékra sz-ínítva, a megnövekedett inzulin-szintek non magyarázhatdk a megnövekedőit nyirokárammal 6s így a megnövekedőt! koncentrációnak köszönhető.
Ismeretes, hogy kevés hidrofil, vízoldható kémiai anyag, így a cikor, abszorbeálódhat a belső neoibrán ^póruarendszero útján és így bekerül a kapilláris keringésbe és utána a májk*· pú-vénába az okkereknél. Ismeretes másrészt, hogy lipidek és lipofil anyagek két különböző mechanizmus útján abszorbeál ódnak. Azok a zsírsavak, amelyek viszonylag rüvidebb szénlánoúak /például 2-6 vagy 8 szénatomosak, így a kapronsav és a kaprllssv/ a belső mombrén útján abszorbeál ódnak enzimes és fizó* kal-kémisl segédlettől az epesókból és a hasnyálcirigy-llpáz- 75 bői. Végülis az ilyen abszorbeált rdvidMénlánoú zsírsavak átszivárognak a kapilláris vérbe és ináén a aájkapú-vénába jutnak· Azok a lipázok ét a viszonylag rövidszénláneú zsírsavak, például az olajsav, valamint a dióiéit- έβ trloleát-glc^ridek, továbbá a koleszterol és a foszfolipidek, azok közül a vegyületek közül, amelyek chylomlcronokat képeznek a membránban, abszorbeál ódnak a bélmetabráiafal útján olyan aoohanizausaal, amely eddig még nem ismert világosan· Mihályt a bélmeabránban ezek résztvevőnek a chyloMoronok képzésében és utána «felszívódnak” a bélrendszer villáiba, beszivárognak a nyirokfolyadákba, összegyűlnek a nyirokvezetékben és végül bekerülnek a szlsztómiás keringésbe.
Az a felisnerés a vizsgálat folyamán, hogy az inzulin jelentős mértékben és tartósan megnövekszik a duodsnalis nyirokfolyadékban, azt bizonyítja, hegy az intreduodenalisan beadott inzulinkészítményt /amely chyloMcronokhoz vagy a pro-chylcniicrono!>hoz kötődik/ a nylrokrendszer abszorbeálja és nem a^kapúvéna-rendszer. A nyirofolyadékbol visszanyert inzulinszint - egészen 5000 aikro-egysóg/ml-ig - olyan jel ont ős, hogy megerősíti azt, hogy az inzulin abszorpcióját a chylomicronok közvetítik és nem a kapurendszer.

Claims (48)

1· GyógydozKtl Mazítméay, amely tgy hidrofil fázissal és agy hidrái ób fáit szál rondolkeig aikroamOziót foglal magában, a 11 a 1 dolloaozve» hagy /a/ a hidrofil fázis a hidrofdb fázisban ven diosporgálva, /V a hidrái 11 fázis valamely biológiailag aktív anyagot foglal magában óm /C/ a hidrofdb fázis ohyleaieroaakst vagy olyan anyagot tartalmaz, amal^> B01 XA C®yX®MAreBMI XvpSO4DMMK«
2. az 1« igénypont szerinti készítmény, azzal jelleme»» ve, begy a vizez fázis vízzel elegyedd oldószert tartalom*·
3. Az 1· vagy 2· igénypont ssartoti készítmény, azzal jellemeze*, hogy a hidrofób fázis humán·, aoréo- vagy szarvas· marha-szórumbdl vinilpolimorrel kicsapott ohylonicronakat foglal
A· Az 1·, 2· vagy 9» igénypont szerinti készítmény, aszal jSUomezva, hogy a hidrái db fázta olyan anyagot foglal megában, amely chylomisronekat képe* a bélnyálkahártyán, és ilyen anyag chyloaicren-mstrlzot formáló anyagot, foszfelipidet és lipofU f oMletakUv anyagot tartalmas·
9· Gyógyászati készítmény, zaoly egy hidrofil fázissal és egy hidrái db fázissal rendelkező mikrooeuizlót foglal Mgdbon, a 11 a 1 jól lonoavo, hogy /a/ a hidrofil itala a hldrofób fázisban m dlsaporgálva· /8/ a hidrofil fázis valamely biológiailag aktív anyagot foglal magában ás /C/ a hidra· fób fázis /1/ ^ykantoroMnatrtsrt képesé anyagot, /11/ fosat·* llpldot ás /111/ Upafll felületaktív anyagot tartalmaz·
6· A 4. vagy 5· igénypont aaerlntl készítmény, masai jellemezve, hogy a chyittzUroA-aatrlnt képező koleszterolt foglal magában·
7· A 4., 5. vagy <· Igénypert ssorlrtl készítmény, ássál jeUonezvo, hogy a foszfellpid looltlrt fogLal smgábaiu
8· A 4 · 7» igénypertek báraelylke szerinti készítmény, aszal jellonesvo, hogy a llpof11 felületaktiv anyag hassad lén· •d zsírsavat foglal magában güeorslésrtortárt észterezve·
9» Az 1 - 8. igénypontok bármelyike saerintl készítmény, masai jellemezve, hogy koleszterelésstert foglal aagábm·
10· Aa 1 · 9* Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy apoprotoint foglal magákon·
11. Aa 1 · 10« igénypontok bérmelyike saerintl készítmény, azzal jellemezve, hogy a hldrofŐb fázis valamely a hldrofób fdzissal elegyedő oldószert tartalmaz·
12. Az 1 - 11.
négy, sasai jollMMve, hegy a hidrofil feltlletaktiv anyag legalább 17 HMMitAkel rendelkezik.
13· A 12· igénypont szerinti készítmény, aszal jelleme·» ve, hegy a hidrofil felOletaktlv Anyag P20 oanesztearátet foglal sagábon.
14. as 1 · 13* lgénypositok bámolyike szerinti készítnény, azzal jeUomesvo» hogy olym lipef11 f eldlotaktlv anyagot foglal nagábaa· asoly legfeljebb 10 HLS-értékkel roadolkésik.
15. A 14. igénypont szerinti késsítmény, azzal jellomeave· hegy a llpof11 f olfllebaktlv anyag güoorcl-nonooloétot foglal magában.
16· Az 1 - 13· igénypontok bároelylke aserlstl készítmény· azzal jAllAAAWe· hegy egy tagy több protoáz Inhibitort, a biológiailag aktív anyag szénám stabdllzétort, eaulgoáló aegédanyaget, stabilizáló és/vagy plasztiflkáló anyagét és/nagy tartéoító szert taglal nagyban.
17· Az 5. igénypont szerinti kószítnény, aszal jellemez · ve, hegy a hldrofób fázis a kdvetkesó alkotéanyagokat foglalja aagábara
-79htht! μ
kolaazterol 0,5 * 5 /vagy más mátrix/ looitlm 0,5- 10 /vagy még foszt olipid/ lipefil felületaktív anyag 0,5- 95 kolessterol-ésxter 0 — 5 nem-észtorozett asíromr o · 50 apepratein 0 - 4
1Β· Az 1 - 17· igénypontok báraelylko szerinti készítmény, azzal Jellemezve, kegy a kialéglailag aktív anyag protein· tartalmi anyagid, A 38· igénypont szériát! készítmény, azzal Jellonas ve, kegy a biológiailag aktív anyag innfllnt, interCeren-gaanét vagy interferon-bétát foglal magában·
20· A 18· igénypont szerinti készítmény, azzal Jelleme»· ve* hegy a biológiailag aktív anyag inzuliat foglal nagábnu
21· Az 1 - 20· igénypontok bármelyik· szerinti készítmény, ezzel Jellememre, hegy a hidrát Ób fáais a következő alkot árnyagokat foglalja magábaai /tf/tf/ * koleeztorOl /vagy más mátrix/
0,5 — 5 • 80 /tf/tf/ % locltln 4 · 10 rn^ff »· IMMKOUUPU/
Ugat 11 felületaktiv anyag 50 · 95 koUasterol-éoztor 0-5 nemtasteresett soírsev 0*2 apoproteln 0*4
22« A 18« igénypont szerinti készítmény· **«M jellemezve* hogy 8 biológiailag aktív anyag kaleitanlnt vagy erltropeietlnt foglal aagában·
25· A 18· Igénypont szerinti készítaény* azzak jellemezve, hogy e biológleiUg aktív anyag lazao-kaloltonlat fogul no* gében·
24· AS 1 · 20·· 22· és 23· Igénypontok bémalylko azorl»ti készítmény· estei jellemezve, hogy a Mérőt Óh fázis a követ*
kosé alkot óanyagokat foglalja magában: /U/tf/ s koloagterol /vagy más mátrix/ leeitin /vagy más fsastolipié/ 0>5 · 5 0»5 - 7 • kolossterol-észtor notassteresett zsírsav apéproteU 0*5 0 *44 0 «4
«· W- *
25« A 1B· igfnypat szerinti készítmény, azzal Jellemez ve, hegy · WLelágiallag aktív aayag növekedési horosn vagy szóatotrofia, azöret-plazainogén aktivátar vagy Fintor Vili.
26· A 25« igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag sertés-szeastotraf in·
27· Az 1 - 20·· 22«· 25.» 25« vagy 26« igénypontok bármelyike szerinti készítmény· azzal Jellomocve, hogy a hláraf Ób fázis a következő alketómnyagokaz foglalja msgábeni /tf/tf/ M kolessterol 0,5 * 5 /vagy más mátrix/ leeitin 5* 40 /vagy más f oszfolipid/ llpof Al f olülotaktiv anyag 10 »70 kolesztorol-észtor0-5 nom-észterezott zsírsav0*5 apcprotola0*5
2Ö. Az 1 - 27. igénypontok bármelyike szerinti készítmóay· azzak Jellemezve, hegy szilárd formában van és mikreearalzióval bevont szilárd vivőanyagot foglal aagában.
29« A 2B. igtavent szerinti készítaény, azzal Jellemez· ve, hagy a szilárd vivóaayag olyan anyag· amely gyorsan expandál· ha vizes folyadékká! értntksolk
3Β· A 29· Igénypont szerinti készítmény, azzal Jolloamzve, hegy a szilárd vivéanyag a kSvotkszé alkotóanyagokat foglalja aagébant /tansg/taneg/ M kaloiua-karboxi-motil-aellulóz 20-60 alginssv 5-25 zselatin 2 * 20 hidroxl-propil-oelluláí 20 - ÉO felületaktív anyag 0,1 - 20 ve* hogy a szilárd vivtanyag tápanyag értékű.
32· A >1· Igénypont azeriati készítmény, azzal Jellemezve· hogy a szilárd vlvéanyag pmteintartalmd anyag·
55. A >2· igénypont szerlati készítmény, azzal Jelleaezve, hogy a proteintartalmú vivéanyag ssAjababpoit foglal magában·
34. Az 1 - 33· igénypontok bármelyike szerinti készítmény· azzal Jellemezve, hogy «oterálisan védett főmében késztat·
35. A 36. igénypont szerinti készítnény, azzal Jellemezve, hogy szilárd és enterálisan védve vm hldrexl-propil-notll-oellulóa-ftaláttal /HPMC-P/.
• «3
36. Az 1 · 39. igdaypentek bármelyik· szerinti készítmény, azzal jellamosr·, hegy kapszula termában kéaseit·
37. A 36· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kapszelahé j keményzselatia·
39« A 37· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve· hegy a kenényzaelatin héj onteráliaan védve van HPMC-Pvei.
39· Eljárta oHterális bevont zaslatinkapazula előállí* ttaára, a 1 1 a X jellemezve, hogy elésser a kapom*» lát bevonjuk olyan anyaggal, amely képes aegvédeni a kapszula zselatinját « metilée-klerid boslaaztó hatásától és azt követően az így védett kapszulát bevonjuk hidroxi-propil-netil-eelluűLdz-ftaláttal /HPfC-P/ a HP1C-P metilén-kloridos oldatának a segítségével·
40. A 39· igénypont sserlxti eljárás, aszal jellemezve, hogy as elad védőbevonat PVP és HPMC elegyét foglalja magában·
41. az 1 · 39. igénypontok bármelyik· szerinti készít- mény altatósnyagainak a felhasználása orálisan vagy rsktállaan beadható készítmények sióállítására, melyek olyan rondall·neenérek Ír özeid sóra varv maréi Óváaán emel vek biológiailag aktiv anyaggá!, közölhetők vagy gyógyíthatók.
·' »* • 86 -
42. A 41. igénypont szériát! felhasználás· azzal jelle» esve» hegy az alkalaesett biológiailag aktív anyag inzulla ás a roMellonesaég ovfteebetogMg·
43· A 41· igénypont sseHatl felhasználás· ássál jelleesve· hogy a Meláglallag aktív anyag kaloitenin és · rendel» leoMsés kezalhoté kalaitamlimal·
44· A 41· igénypont szerinti felhasználás· azzal jeHenezve· hogy a biológiailag aktív anyag növekedési hermán és a reMéllenssség kezelhető növekedési hormamal.
45· Módszer áHatek tenyésztésére· eszel jellemezre· hogy az 1 · 38· igénypontok bármelyike ezorinti kéasítMny hatása· manylségót adjuk be az állatoknak·
46· Eljáróé orálisan vagy rektáUsni elhalászható kéasítaónyek előállítdaáre· aszal jeUenesv·· hegy as 1 « 38· igénypontek bármelyike szerinti készítményt úgy állítjuk Mó» hegy as alkotóanyagokst öeszekoverjtk·
47· A 46· igénypont szerinti eljárás· azzal jellonewo· hegy a hidrofil fázis keo^ononseindk logel&b egyikét gyere keverés közben hozzáadjuk a hidrofóh fázis kemponeaeeinok legalább valamelyikébe· és a Mg fennmaradt ko^meneeket késsé» adjuk as elegyhez· dn • · · ·· • · · · • · · · ·· · · ··· • 95 ·
48. A 46· vagy 47· igénypont szerinti átjárás, aszal jellemezve· hogy /a/ gyorsan ósssekovorjiBt a biológiailag aktív anyagot valamely alkalmas hidrofil oldószerben a hidrátÓb fázissal· amely llpof 11 felületaktív anyagot taitalaaz> és /b/ adott esetben további gyere keverés közben valamely hidrofil felületaktív anyagot adnak az elegyhea·
49« A 46·* 47« vagy 40· Igénypont asorlati átjdrdo· aszal jállonenro· hogy a keletkező «legyet valamely aitanfluldlzáló készülék hatásának toeotflk ki·
50· A 49· igénypont szerinti eljárás· aszal jellemezve· hogy az «legyet háromszor átengedjük a mlkrsfluldlzáló kószalókon·
51· A 46 · 50· Igénypontok bármelyike szerinti eljárás· aszal jelloaesve· hogy valamely sziláid vivéonyagot bevonunk ma így elédllltott készítménnyel·
52* A* 51· igénypont szerinti eljárás· aszal jollemosvo· hogy a szilárd vlvéanyagot pemotoséasál vonjuk be·
55· Az 52· Igénypont szerinti átjárás· azzal JeUemozve· hogy a pemotosó bevonást íluldágyban vltelezstfc ki·
54· Az 55·
Λ w • · · • · · · ·· · · hogy a fluidlzáló gázt Melegítjük, ha * hÓMérséklet túlságosan slassony a fluldágybon Ős a fluidlzálé gást htttjtft, ha a hóMérséklot túlságosan nagas a fluidágyban.
55· Az 53· vagy 54. igénypont szarinti eljárás, ami jollonowo, hagy a pernetezó bevonást 29 C® 5 C® hóaérsékIsten vltelezzl* hl·
56· Az 52 * 55· Igénypontok báxwlylke szerinti eljárás, azzal jeUonasve, hogy a psraetezó bevonást Megszakít jvk·
57· Az 51 · 56. igénypontok bdraelylke szerinti eljárás, azzal jellonosvo, hogy a bevont vlvéanysgrészocskéket granuláljuk.
58· As 51 · 57· Igénypontok bámlylke szerinti oljá* rás, azzal jellonozve, hogy a bevont vlvóanyagríszocskákot ontorálls boymusttol látjuk el.
59» Kijárás vlvtaayagrészecakék bevonására valmly hidrofób anyagot Magában foglaló folyadékkal, azzal jello· aesve, hegy a vlvóanyagrésmskéket vaXanely fluidágyban szállító fluidlzálé gázzal fluidlzáljia, a folyadékot rápometozzük a fluidizált réssooskékre, a fluidlzáló gázt nelegítjtk, ha a hónérséklet túlságoson alacsony a flulddgyban és a fluldlzáló gázt htttjük, ha a hónérséklet túlságoson Magsa a fluidágyban·
60· Kdsstfldk vlvéanyagrészeoskék bevonására valanely ···
87 * hidrafdb anyagst UiUM folytaikkal» · t s 11 jeli·Híve» hogy a készülik egy fluidágyst, a fluidizáló gáznak a fluidágyhoz való vezetésére alkalnas eszközöket» a vivósnyag» rlssoeskéknok a fluidágyban a felyedéttal való boperaetezéséro szolgáló eszközöket, a fluidizáló gázaik a Melegítésére sikálsz! eszközöket, ha a hóalrslklet túlságosan alassoay a fluidágy· tan ói a fluidizáló gátnak a hűtésére szolgáló eszközöket tartalnaz» ha a hóaéraéklet túlságosan Magas a fluidágyben· rgyvédi [W!0.
HU895107A 1988-09-29 1989-09-28 Process for producing pharmaceutical compositions HUT54033A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888822857A GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-09-29 Pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT54033A true HUT54033A (en) 1991-01-28

Family

ID=10644447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895107A HUT54033A (en) 1988-09-29 1989-09-28 Process for producing pharmaceutical compositions
HU95P/P00585P HU211633A9 (en) 1988-09-29 1995-06-29 Pharmaceutical formulations

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00585P HU211633A9 (en) 1988-09-29 1995-06-29 Pharmaceutical formulations

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5656289A (hu)
EP (1) EP0366277B1 (hu)
JP (1) JP2927835B2 (hu)
KR (1) KR0139641B1 (hu)
AR (1) AR243375A1 (hu)
AT (1) ATE98480T1 (hu)
AU (2) AU4341789A (hu)
BG (1) BG60849B1 (hu)
CA (1) CA1339814C (hu)
CZ (1) CZ285237B6 (hu)
DD (1) DD300405A5 (hu)
DE (1) DE68911473T2 (hu)
DK (1) DK481989A (hu)
ES (1) ES2060785T3 (hu)
FI (1) FI98196C (hu)
GB (1) GB8822857D0 (hu)
HK (1) HK85596A (hu)
HU (2) HUT54033A (hu)
IE (1) IE63543B1 (hu)
MX (1) MX17752A (hu)
NO (1) NO300199B1 (hu)
NZ (1) NZ230838A (hu)
PL (1) PL163635B1 (hu)
PT (1) PT91850B (hu)
RO (1) RO108219B1 (hu)
RU (1) RU2122403C1 (hu)
WO (1) WO1990003164A2 (hu)
ZA (1) ZA897437B (hu)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4140179C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
WO1993011799A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Pfizer Inc. Soybean protein or hydrolyzates in pharmaceutical compositions to protect bioactive peptides from enzymatic inactivation
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
BR9201168A (pt) * 1992-04-02 1994-04-12 Zerbini E J Fundacao Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6153592A (en) * 1992-11-09 2000-11-28 Port Systems, Llc Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
WO1994023749A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 Institute For Advanced Skin Research Inc. Microemulsion preparation containing difficultly absorbable substance
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
ATE180423T1 (de) * 1993-09-29 1999-06-15 Technobiochip Duenne proteinschichten und zusammensetzungen zu ihrer herstellung
EP0726761B1 (en) * 1993-11-03 2001-01-10 ISOMED, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
GB9325445D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9424902D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
EP0808154B1 (en) * 1995-02-06 2000-12-20 Elan Pharma International Limited Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6084112A (en) 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
AU716747B2 (en) * 1996-02-12 2000-03-02 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
AUPN801296A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
JP2000512671A (ja) 1996-06-14 2000-09-26 エミスフェアー テクノロジーズ インク マイクロカプセル化香料及び調製方法
WO1998000110A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 University Of Pittsburgh Emulsion formulations for hydrophilic active agents
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6150164A (en) * 1996-09-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions of a bioartificial kidney suitable for use in vivo or ex vivo
ES2130056B1 (es) * 1997-01-16 2000-02-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion.
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US6660277B1 (en) 1998-06-19 2003-12-09 Avon Products, Inc. Gel matrix non-emulsion composition containing two clay gels
EP2127642A3 (en) * 1998-08-13 2010-02-24 Cima Labs, Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
NZ511792A (en) 1998-11-20 2003-08-29 Skyepharma Canada Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
DE19855819C2 (de) * 1998-12-03 2001-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Stabilisierung von Cytokeratin enthaltenden Kalibratoren
AU769539B2 (en) * 1999-01-29 2004-01-29 Zoetis Services Llc Adjuvants for use in vaccines
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248354B1 (en) * 1999-03-04 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Capsule system
IL145816A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical compositions of erythropoietin
US6610035B2 (en) 1999-05-21 2003-08-26 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat
US6176849B1 (en) * 1999-05-21 2001-01-23 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hydrophobic top coat
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AU730929B2 (en) * 1999-07-06 2001-03-22 Nestec S.A. Composition and method for prolonging the useful life of enteral feeding tubes
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6417237B1 (en) * 2000-06-08 2002-07-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes and compositions containing the same
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
DE10158447B4 (de) * 2001-11-30 2005-02-10 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Ascorbinsäure-Solubilisat
ITMI20012694A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Remedia S R L Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia olio/acqua/olio incorporata in un supporto solido
SI21258A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol
KR100533460B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
FR2851918B1 (fr) * 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
AU2005329255B2 (en) 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
EP1755557A4 (en) * 2004-05-19 2007-08-29 Glatt Air Tech Inc GRANULES CONTAINING MICROGRANULES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
EP1652513A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-03 Denderah Pharm Sa Reverse micelles based on sterols and acylglycerols and therapeutic uses thereof
US20070071779A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
WO2007127787A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Joslin Diabetes Center, Inc. Insulin autoantigen-specific regulatory cd4+ t cells
US9918934B2 (en) * 2006-12-12 2018-03-20 Edgar Joel Acosta-Zara Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles
DK1985188T3 (da) * 2007-04-24 2013-04-02 Gen Biscuit Fremgangsmåde til at sprøjte et lag indeholdende fedt og sukker på en overflade af et spiseligt produkt
WO2009042114A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
WO2009041105A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Riken Vitamin Co., Ltd. ソフトカプセル充填用液状組成物
JP5156458B2 (ja) * 2008-03-31 2013-03-06 理研ビタミン株式会社 ソフトカプセル充填用液状組成物
MX2011002836A (es) 2008-09-17 2011-04-28 Chiasma Inc Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados.
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9307758B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Polyacrylamide based agricultural compositions
US9428630B2 (en) 2009-06-19 2016-08-30 Exacto, Inc. Water-in-oil polyacrylamide-based microemulsions and related methods
US9309378B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Emulsion compositions comprising polyacrylamide copolymer and ethylene oxide—propylene oxide copolymer
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
JP5406110B2 (ja) * 2010-04-20 2014-02-05 日東電工株式会社 半導体ウエハ加工用粘着シート
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2015087242A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Health-Ever Biotech Co. Ltd Pharmaceutical compositions of carotenoid
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
GB201808564D0 (en) 2018-05-24 2018-07-11 Douglas Pharmaceuticals Ltd Treatments
EP3820455B1 (en) * 2018-07-10 2024-06-19 Universidade de Santiago de Compostela Nanostructure lipid system
DE102019211195A1 (de) * 2019-07-26 2021-01-28 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
EP4274433A1 (en) * 2021-02-08 2023-11-15 Capsugel Belgium NV Extended release vitamin c and manufacturing thereof
WO2023017537A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165385A (en) * 1973-05-29 1979-08-21 Dianis Creations, Inc. Water-in-oil emulsion for skin moisturizing
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS5517328A (en) * 1978-07-21 1980-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd Insulin-containing emulsion and its preparation
JPS55153713A (en) * 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
JPS5770814A (en) * 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
JPS5772920A (en) * 1980-10-27 1982-05-07 Toyama Chem Co Ltd Carcinostatic agent containing blood plasma or blood serumal lipoprotein
JPS5821622A (ja) * 1981-07-28 1983-02-08 Kowa Co 糖尿病治療用薬剤
JPS5916534A (ja) * 1982-07-19 1984-01-27 Lion Corp 非イオン性界面活性剤系ベシクル分散液
JPS6058915A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPS60155109A (ja) * 1984-01-23 1985-08-15 Terumo Corp リポソ−ム製剤
JPS6172721A (ja) * 1984-09-19 1986-04-14 Daigo Eiyou Kagaku Kk インシユリン含有リポゾ−ム
FR2581543B1 (fr) * 1985-05-09 1989-07-07 Tressens Dominique Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US4839111A (en) * 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
US4855090A (en) * 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4853228A (en) * 1987-07-28 1989-08-01 Micro-Pak, Inc. Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles
JPH06172721A (ja) * 1992-09-03 1994-06-21 Hitachi Kasei Polymer Kk 研磨材固定用テープ

Also Published As

Publication number Publication date
AU4243289A (en) 1990-04-05
DE68911473D1 (de) 1994-01-27
DK481989D0 (da) 1989-09-29
BG89877A (bg) 1993-12-24
GB8822857D0 (en) 1988-11-02
AR243375A1 (es) 1993-08-31
NZ230838A (en) 1991-03-26
DD300405A5 (de) 1992-06-11
IE63543B1 (en) 1995-05-17
PL163635B1 (pl) 1994-04-29
RU2122403C1 (ru) 1998-11-27
ATE98480T1 (de) 1994-01-15
HK85596A (en) 1996-05-24
DK481989A (da) 1990-03-30
HU211633A9 (en) 1995-12-28
US5656289A (en) 1997-08-12
WO1990003164A2 (en) 1990-04-05
DE68911473T2 (de) 1994-05-05
KR0139641B1 (ko) 1998-06-01
JPH02218609A (ja) 1990-08-31
IE893118L (en) 1990-03-29
FI98196C (fi) 1997-05-12
AU4341789A (en) 1990-04-18
RO108219B1 (ro) 1994-03-31
CA1339814C (en) 1998-04-14
JP2927835B2 (ja) 1999-07-28
KR900004327A (ko) 1990-04-12
CZ285237B6 (cs) 1999-06-16
EP0366277B1 (en) 1993-12-15
NO893896L (no) 1990-03-30
NO893896D0 (no) 1989-09-29
EP0366277A2 (en) 1990-05-02
MX17752A (es) 1993-12-01
PT91850A (pt) 1990-03-30
FI894637A (fi) 1990-03-30
NO300199B1 (no) 1997-04-28
WO1990003164A3 (en) 1990-06-14
ZA897437B (en) 1991-06-26
BG60849B1 (bg) 1996-05-31
FI894637A0 (fi) 1989-09-29
AU625498B2 (en) 1992-07-16
CZ554889A3 (cs) 1999-01-13
PT91850B (pt) 1996-08-30
FI98196B (fi) 1997-01-31
EP0366277A3 (en) 1990-11-28
ES2060785T3 (es) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54033A (en) Process for producing pharmaceutical compositions
CN104093399B (zh) 鲁棒性控释肽制剂
WO2019236525A1 (en) Silk-based product formulations and methods of use
JPH10504835A (ja) 胆汁酸塩および活性化合物の生物学的利用能を向上させる緩衝液を含む薬剤組成物
HU230338B1 (hu) Gyógyászati hatóanyagokat tartalmazó új készítmények, eljárás ilyen készítmények előállítására és alkalmazására
JP2001524988A (ja) タキサン（ｔａｘａｎｅ）を輸送するための方法および組成物
CN105708787A (zh) 用于递送肽yy和pyy激动剂的组合物
JP2004527487A (ja) 真性糖尿病の治療方法
AU2002244020A1 (en) Methods of treating diabetes mellitus
JP6568095B2 (ja) プロ酵素及び酵素の混合物を含む医薬組成物
JP2003534252A (ja) リポソーム薬物分配
NO323230B1 (no) Mikrogranulater for kontrollert frigjoring for oral administrering som inneholder cisplatin, farmasoytiske preparater derav og anvendelse derav.
CN104822374A (zh) 用于治疗肥胖症的化合物和其使用方法
CN106962683A (zh) 一种养殖水产品专用营养强化液及其制备方法
KR100362025B1 (ko) 종양혈관형성억제제및약학조성물
CN103830247A (zh) 一种治疗肝脏疾病的药物组合物
MXPA05008284A (es) Taxano y otros farmacos antineoplasicos encapsulados, liposomicos, estables, susceptibles de esterilizacion por filtracion.
TWI364286B (en) Compositions for diabetes treatment and prophylaxis
CN110338425A (zh) 一种防护骨质疏松的营养补充剂
CN101642559B (zh) 含微粉化人血管内皮抑制素的药物组合物
CN117883441A (zh) 一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用
CN107802629A (zh) 一种药物组合物在制备动脉粥样硬化治疗药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee