CN117883441A - 一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明属于制药领域，涉及一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用，尤其涉及一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明的药物组合物的活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和牛磺酸组成，优选地，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：2～1：25，进一步优选地，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：5～1：20。本发明首次将小檗碱和牛磺酸联合用药，以及在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的新应用，小檗碱和牛磺酸二者能够协同性增强治疗动脉粥样硬化的药效，为动脉粥样硬化症及相关疾病的临床防治及药物开发提供新思路。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用，尤其涉及一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)通常为心血管疾病的基础病因，是一种称为“斑块”的脂肪沉积于血管内皮的疾病，随着斑块体积的增大，血管变窄，通常会导致血液无法正常通过，进而引起冠状动脉、脑动脉、外周动脉和主动脉的病变，导致主动脉瘤、冠心病、脑供血不足、脑梗死、顽固性高血压、下肢动脉狭窄等疾病的发生。动脉粥样硬化的发生发展过程涉及多种作用机制和危险因素，具体包括血脂异常代谢、局部或全身炎症反应、氧化应激和血管内皮功能障碍等发病机制，以及糖尿病、高血压、肥胖症和吸烟等传统因素。
动脉粥样硬化的临床治疗以他汀类、贝特类、烟酸类药物调节血脂水平，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集等为主。在药物应用中，他汀类药物地位举足轻重，但长期和过量使用会出现肝损害、肝坏死、肾损害、横纹肌溶解及肌炎等不良反应。
小檗碱，又称黄连素，是从传统中草药黄连中提取分离得到的一种异喹啉类季铵型生物碱，主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，也被国家药品监督管理局批准作为调血脂新药开展临床研究，取得了很好的效果。
牛磺酸，又称2-氨基乙磺酸，是一种内源性含硫氨基酸，可由甲硫氨酸和半胱氨酸合成，也可由饮食提供，在鱼贝类等海产品中含量丰富。牛磺酸结构简单且不参与蛋白质合成，主要以游离形式存在于哺乳动物的肝脏、肾脏、脂肪组织、视网膜等组织器官，发挥维持视觉、调节渗透压、抗氧化、调节脂类代谢等作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和牛磺酸组成。
在一些实施例中，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：2～1：25。
在一些实施例中，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：5～1：20。
在一些实施例中，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为软胶囊剂、片剂、滴丸剂。
在一些实施例中，所述小檗碱药学上可接受的盐为盐酸盐。
上述的药物组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用也在本申请的保护范围之内。
具体地，所述药物组合物用于调节TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平；所述药物组合物用于降低动脉粥样硬化斑块面积。
上述的药物组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化相关疾病药物中的应用也在本申请的保护范围之内。
具体地，所述动脉粥样硬化相关疾病为冠心病、下肢动脉狭窄、脑供血不足、主动脉瘤、脑梗死、顽固性高血压。
有益效果：
(1)本发明首次将小檗碱和牛磺酸联合用药，以及在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的新应用，为动脉粥样硬化症及相关疾病的临床防治及药物开发提供新思路。
(2)本发明首次将小檗碱和牛磺酸联合用药，且二者能够协同性增强治疗动脉粥样硬化的药效；具体地，与单用小檗碱，或者单用牛磺酸相比，小檗碱与牛磺酸联合应用可以进一步降低TC、TG、LDL-C水平，有助于血脂异常控制达标率的提高，且小檗碱剂量加大时降低TC、TG、LDL-C作用更明显，有助于TC、TG、LDL-C控制达标。此外，小檗碱与牛磺酸联合应用能够显著减少动脉粥样硬化斑块面积。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为小鼠血清中血脂水平的检测结果数据统计图。
图2为小鼠主动脉粥样硬化斑块面积检测结果数据统计图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：
1、材料
1.1、实验动物
选取SPF级6～8周龄雄性ApoE-/-小鼠78只(购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司)。将小鼠饲养于25℃空调动物房，相对湿度50％-70％，光：暗周期为12h：12h(光照时间为8:00-20:00)，自由摄食饮水。
1.2、实验药物
小檗碱(纯度＞99％，购自成都德思特生物技术有限公司)。
牛磺酸(纯度＞99％，购自上海伯奥生物科技公司)。
2、实验方法
2.1、建立小鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)模型及分组
小鼠适应性喂养1周，在1周后将63只雄性ApoE-/-小鼠随机分为空白对照组、模型对照组、小檗碱组、牛磺酸组、低剂量小檗碱+牛磺酸组合组、中剂量小檗碱+牛磺酸组合组、以及高剂量小檗碱+牛磺酸组合组，每组9只小鼠。
其中，空白对照组采用维持饲料(即，基础饲料，原料组成是玉米，豆粕，鱼粉，面粉，酵母粉，植物油，食盐，维生素和矿物元素；购自北京科澳协力饲料有限公司，商品编号：1016706714625204224)喂养，其他组采用高脂饲料(原料组成是猪油、蔗糖、胆固醇、胆酸钠、基础饲料；购自北京科澳协力饲料有限公司，商品编号：1016712400381763584)喂养，连续喂养10周。每周固定时间对小鼠称重并记录。10周后，除空白对照组外，每组随机取1只进行解剖，取主动脉进行血管大体油红O染色，主动脉上可见少量斑块形成视为造模成功。造模成功后，各组小鼠进行给药。
2.2、分组及给药
空白对照组：继续给予维持饲料喂养。
模型对照组：给予0.5mL蒸馏水灌胃，每天一次。
小檗碱组：灌胃小檗碱，小檗碱剂量为20mg/kg，每天一次。
牛磺酸组：灌胃牛磺酸，牛磺酸剂量为200mg/kg，每天一次。
低剂量小檗碱+牛磺酸组合组：同时灌胃小檗碱+牛磺酸，其中，小檗碱剂量为10mg/kg，牛磺酸剂量为200mg/kg，每天一次。
中剂量小檗碱+牛磺酸组合组：同时灌胃小檗碱+牛磺酸，其中，小檗碱剂量为20mg/kg，牛磺酸剂量为200mg/kg，每天一次。
高剂量小檗碱+牛磺酸组合组：同时灌胃小檗碱+牛磺酸其中，小檗碱剂量为40mg/kg，牛磺酸剂量为200mg/kg，每天一次。
给药后每周固定时间对小鼠称重并记录，每周根据体重调整一次给药量，给药剂量不变。药物干预时间为8周，给药期间正常进食饮水。
2.3、样本采集与处理
2.3.1、药物干预8周后，禁食12个小时，腹膜内注射0.8％戊巴比妥溶液麻醉。将麻醉小鼠固定后，使用组织剪刀依次从腹部两侧切开皮肤和肌肉，打开腹腔，并切开膈肌以充分暴露心脏。固定心脏后，将1mL注射器沿心尖插入左心室，缓慢吸出并抽取约1mL血液，将血液注入促凝管中，静置1小时，然后使用离心机离心15min(转速3000rpm)，取上层血清。将带有生理盐水的注射器针头从心尖插入心脏，切开左心耳并打开注射器进行灌注，在小鼠的肝表面显示土黄色时停止。取下肝脏、肾脏及其它器官后，找出主动脉，使其与周围组织分离，并从骼动脉分支处将剥离干净的主动脉取下。在主动脉根部切开，将其与心脏分离后保存在4％多聚甲醛中备用。
2.3.2、小鼠血清中血脂水平的检测
小鼠血清通过全自动生化分析仪(Cobas 8000)进行检测，检测指标为：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，单位是mmol/L。
2.3.3、主动脉大体油红O染色
储备液的配置：称取油红O 5g，加到1000mL异丙醇中，边加热边搅拌使油红O充分溶解，待冷却至室温后滤纸过滤，得到油红O储备液，密封室温保存。
工作液的配置：将油红O储备液与蒸馏水按照体积比3:2的比例混合，静置10分钟，通过滤纸过滤后，得到工作液，用于主动脉斑块染色。工作液每次现配现用。
主动脉斑块染色：取出用多聚甲醛固定剂固定的主动脉血管，在水流下冲洗15min，在显微镜下剥离外膜，用蒸馏水重复洗涤3次，每次4～6min。将血管放置在容器中，并添加5mL新鲜配置的油红O工作液，于室温下浸泡1h，使充分染色。使用70％的乙醇进行脱色处理，直到血管壁变白而斑块组织保持鲜红色。蒸馏水漂洗3次。将主动脉弓的大弯侧和小弯侧都切开并展平，用干净的盖玻片覆盖。
斑块面积计算：将染色后的样本拍照，使用Image-Pro Plus软件处理图像并计算斑块相对于血管面积的比例。
2.4、统计方法
数据采用SPSS26.0进行分析：计量资料用均数±标准差(x±s)表示，对各组数据进行正态性检验，符合正态分布的数据组间比较采用单因素方差分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。
3、实验结果
3.1、小鼠血清中血脂水平的检测结果
小鼠血清中血脂水平的检测结果如表1和图1(图中对照组即空白对照组，图中模型即模型对照组)所示，(1)与空白对照组相比，模型对照组的TC、TG和LDL-C水平显著升高(P<0.001)，HDL-C水平显著下降(P<0.001)；(2)与模型对照组相比，单独使用小檗碱或者单独使用牛磺酸可以使模型小鼠TC和LDL-C水平显著下降(P<0.001)，但其水平仍显著高于空白对照组(P<0.001)；(3)当小檗碱与牛磺酸联用时，与模型对照组相比，TG、TC及LDL-C水平均显著下降(P<0.001)，尤其是中、高剂量组合组治疗效果显著；(4)当小檗碱与牛磺酸联用时，与单独使用小檗碱或者单独使用牛磺酸相比，TC、TG和LDL-C水平显著下降(P<0.05)，HDL-C水平显著提高(P<0.01)，且高剂量组合组各指标与空白对照组相比无显著差异，中剂量组也仅有TC水平显著高于空白对照组(P<0.05)。
表1各组小鼠血清中TC、TG、HDL-C和LDL-C水平(n＝8)
注：与空白对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与小檗碱组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与牛磺酸组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001。
3.2、小鼠主动脉粥样硬化斑块面积检测结果
小鼠主动脉粥样硬化斑块面积检测结果如表2和图2(图中对照组即空白对照组，图中模型即模型对照组)所示，(1)与空白对照组相比，模型对照组的主动脉粥样硬化斑块面积占比显著提高(P<0.001)；(2)与模型对照组相比，单独使用小檗碱或者单独使用牛磺酸，粥样硬化斑块面积有下降趋势，但效果并不显著(P>0.05，仅有牛磺酸组的胸主动脉及小檗碱组的腹主动脉处斑块面积下降有统计学意义(P＜0.05))；(3)当组合使用小檗碱和牛磺酸时，与模型对照组相比，在低剂量下即能发挥显著的治疗效果，斑块面积显著下降(P<0.01)，随着剂量的增加，治疗效果进一步提高；且在中剂量、高剂量治疗下，治疗效果与单用小檗碱或者单用牛磺酸相比具有显著优势(P<0.01)。
表2各组实验对小鼠主动脉粥样硬化斑块面积的影响(n＝8)
注：与空白对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与小檗碱组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与牛磺酸组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001。
本发明提供了一种含有小檗碱和牛磺酸的药物组合物及其应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和牛磺酸组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：2～1：25。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量比为1：5～1：20。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂为软胶囊剂、片剂、滴丸剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱药学上可接受的盐为盐酸盐。
7.权利要求1～6中任意一项所述的药物组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于调节TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平；所述药物组合物用于降低动脉粥样硬化斑块面积。
9.权利要求1～6中任意一项所述的药物组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化相关疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述动脉粥样硬化相关疾病为冠心病、下肢动脉狭窄、脑供血不足、主动脉瘤、脑梗死、顽固性高血压。
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