KR0139641B1 - 마이크로 에멀션의 약학적 제제와 그의 제조방법 - Google Patents

마이크로 에멀션의 약학적 제제와 그의 제조방법

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KR0139641B1
KR0139641B1 KR1019890014062A KR890014062A KR0139641B1 KR 0139641 B1 KR0139641 B1 KR 0139641B1 KR 1019890014062 A KR1019890014062 A KR 1019890014062A KR 890014062 A KR890014062 A KR 890014062A KR 0139641 B1 KR0139641 B1 KR 0139641B1
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엠 더블유 리챠드슨
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Abstract

내용 없음

Description

마이크로에멀션의 약학적제제와 그의 제조방법
제1도는 실시예 8에 사용된 바와 같은 변형된 스피르-에이-유동(SPIR-A-FLOW)장치의 부분 단면/부분 개략도.
제2도는 생물학적 실시예 F에서 시간에 대한 림프 유동의 막대 도표.
제3a, 3b와 3c도는 생물학적 실시예 F에서 시간에 대하여, 주변 정맥 혈액, 간문 혈액, 간문 혈액과 림프 유제, 각각의 인슐린 수준의 막대 도표.
본 발명은 약학적 제제에 관한 것으로, 특히 본 발명은 생체 활성 물질, 특히 단백질류 물질의 경구 또는 직장 투여가능 제제에 관한 것이다. 의약계는 광범위한 질병 또는 컨디션의 예방 또는 치료를 위하여 많은 생체 활성 물질의 투여를 여러 해동안 처방하거나 권고해 왔다. 대부분의 공지된 것 중에서, 전술한 생체 활성 단백질류 물질은 당료증을 억제하는데 사용되는 인슐린이다.
어떠한 의약을 취하는 가장 쉬운 방법은 경구 섭식이다.
시럽, 엘리시르, 정제, 캡슐, 과립, 분제 또는 다른 적당한 제제의 수단으로 이루어지는 이러한 투여 방법은 통상 아주 간단하고 복잡하지 않으나 환자의 입장에서 보아 최소한의 불편 또는 불쾌한 투여 방법이 자주 있다. 그러므로 단백질류 약제와 다른 생체 활성 물질의 바람직한 투여방법은 단백질을 포함한 여러가지 물질에 대하여 적대 환경인 위로 물질을 통과시킴을 포함하는 것은 의약적 치료와 예방의 관점에서 적당치 않은 것이다. 위의 산성, 가수분해와 단백질 분해 환경이 다음 합성 대사의 올리고펩티디와 아미노산으로 단백질류 물질을 소화시키도록 효과적으로 전개되기 때문에, 간단한 경구 투여를 취하면, 매우 좁은 또는 광범위한 생체 활성 단백질류 물질이 소장에서 인체로 흡입되는 위로 통과하여 생존하는 것은 그렇게 놀라운 것은 아니다.
많은 당뇨증이 입증하는 바와 같이, 그 결과 여러가지 단백질류 약제는 수반되는 환자의 모든 불편, 불쾌와 근경을 가지고 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여를 취해야 했다.
단백질류 물질의 투여에 의한 억제를 필요로 하는 질병이 광범위하기 때문에, 이것으로 문제 해결이 되지 않는다. 예를들면 세계 여러 나라에서는 많은 수의 당뇨병 환자를 가지고 있다. 이는 탄수화물, 지방과 단백질 대사에 영향을 주는 만성 질환이다. 이는 불량 또는 결핍 인슐린 분비 반응에서 나오는 과혈당증과 당뇨를 나타낸다. 질병의 두 가지 주요 변이체가 존재한다.
모든 원발성 당뇨증의 약 10% 내에서 볼 수 있는 한 변이체는 조기발현 당뇨증 또는인슐린에 따른 당뇨증(IDDM)으로 알려져 있다. 이러한 변이체는 첫번째로 젊은 사람에게 흔히 나타났고 췌장의 베타 세포에 의한 인슐린 분비 기능의 점진적 손실과 탄수화물 대사의 유지를 위한 외인성 인슐린의 점진적 종속성으로 특성을 나타난다. 이러한 특성은 비-원발성 또는 이차 당뇨증으로 나누어지고, 이들의 병은 췌장 질환에서 그 원인을 갖는다. 원발성 당뇨병의 둘째 변이체는 후기 발현 당뇨증 또는 비-인슐린에 따른 당뇨병(NIDDM)으로 알려져 있다.
많은 수의 환자가 한 형태 또는 다른 형태의당뇨증으로 고통을 받고 있기 때문에, 위의 적대 환경에 대하여 하여간 보호되는 인슐린의 경구 제제를 개발하는 것이 필요하다. 이와 같은 제제를 개발하려고 종래 많은 시도를 해왔으나, 사용자는 지금까지 뚜렷할 정도로 상품화되는 조성물을 알아내지 못했다. 사용자가 알고 있는 종래 제안은 다음과 같다.
WO-A-8701035는 지용성 약제와 비타민의 비경구 투여가능한 제제에 관한 것이고; 제제는 유사미셀로 이루어진다.
WO-A-8705505는 수성 제제로부터 고체 입자에 피복한 인슐린의 경구 섭식가능한 조성물을 서술하고 있고; 인슐린-피복 입자는 그 자체 지질로 피복된다.
1989. 7. 18일자 공고된 US-A-4849405는 인슐린의 경구 섭식 가능한 조성물을 서술하고 있고; 조성물은 두상의 제제로 서술되어 있고, 상이 코아세르베이트계에 의하여 효과적으로 분리 유지되면서, 두상은 수성을 나타낸다.
EP-A-0140085는 약제-함유 지질 기포 제제를 서술하고 있다.
시키리 등(Acta diabet. lat. 15 175-183(1978))은 수중-유중-물 인슐린 미셀을 서술하고 있다.
1988. 11. 15일자 공고된 US-A-4784845와 1989. 3. 28자 공고된 US-A-4816247에는 소수성 약제의 비경구 투여를 위한 에멀션 조성물이 서술되어 있다.
JP-A-55017328에는 경구 섭식용 인슐린을 함유하는 수중-유중-물 에멀션잉 서술되어 있다.
본 발명은 경구 또는 직장으로 투여될 수 있는 개량된 약학적 제제를 제공한다. 특히, 지금까지 비경구적으로만 투여할 수 있는 단백질류 활성제까지도 유미 미크론을 함유하는 소수성 상 또는 유미 미크론이 생체내에 있는 점막에서 형성되는 물질을 포함하는 두-상계의 성분으로, 더 바람직한 경구 또는 직장 방법으로 투여할 수 있음을 알았다. 활성제는 생체 유효성과 생체 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 활성 물질의 배출 효능을 최소한 몇몇 경우에 강화시킨다. 이들 효과에 대한 원래의 근원은 선명하지 않으나, 유미 미크론 또는 유미 미크론의 구성 성분과 함께 투영했을 때, 생체 활성 물질은, 이를 젖과 장 림프로 분비된 다음 흉관으로 유출되고, 끝으로, 순환 혈류로 유출되는, 장벽의 융모와 미세 융모를 표적으로 하는 것으로 믿는다.
본 발명의 첫번째 특징에 따라, (A) 친수성 상이 소수성 상에 분산되고, (B) 친수성 상이 생체 활성 물질로 이루어지고, (C) 소수성 상이 유미 미크론 또는 생체내에 유미 미크론을 형성하는 물질을 함유하는, 친수성 상과 소수성 상을 갖는 마이크로에멀션으로 이루어진 약학적 제제를 제공한다. 친수성 상은 물과 같은, 생리적 화합 가능한 생체 활성 물질용 용매를 함유할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 생체 활성 물질의 경구 또는 직장 투여 가능한 제제를 제공하고, 이 제제는 마이크로 에멀션의 수성 또는 친수성 상이 생체 활성 물질로 이루어지고 오일 또는 소수성상이 유미미크론 또는 투여후 장점막에서 유미미크론을 형성할 수 있는 물질로 이루어지는 유중물 마이크로에멀션으로 이루어진다.
본 발명에 따는 제제에서 생체 활성 물질은 흡수된다. 경구 투여 가능한 제제가 바람직하나 직장 투여 가능한 제제는 몇몇 환경에서 적합하다.
그러므로 본 발명에 따른 제제는 상술한 종래 제제와는 근본적으로 다르다. WO-A-8701035의 유사미셀 제제는, 천연 유미미크론과 유사한 것으로 서술되었으나, 경구 섭식 가능한 제제를 나타내도록 형성되지 않는다. 제제를 입으로 섭취하면 낮은 HLB 계면 활성제의 결핍 때문에, 활성 물질은 생체에 이용될 수가 없다. WO-A-8705505의 피복된 고체 제제는 이들이 다시 낮은 HLB 계면활성제를 함유하지 않기 때문에, 흡수 가능한 유미미크론을 형성하지 않으며; 이들 제제에 있어서, 활성 성분은 피노사이토시스에 의하여 흡수되는 것으로 믿는다. US-A-4849405의 제제는 수성이고 실제 두상(예를들어 오일과물)계가 아니므로 특성에 있어 완전히 다르다. 전술한 종래의 나머지 제제 또는 이들 중 아무것도 유미미크론을 형성하거나 투여할 수 있는 조성물을 나타내는 것으로는 믿을 수 없다.
특히 생체 활성 물질은 약학적 활성 단백질류 물질을 포함한다. 단백질류 물질은 순수 단백질이거나, 이것이 두 단백질과 당 잔유물로 이루어지는 방법으로, 단백질을 이루는 것이다. 물질은 질병 또는 이들의 증후의 치료 또는 예방에, 인체 또는 수의 약제로 유용하고, 화장용으로 또는 진단용으로 유용하다.
본 발명에 따른 경구 또는 직장 투여 가능한 제제로서 제공할 수 있는 단백질류 생체 물질의 예를 들면 인슐린, 캘시토닌과 성장 호르몬과 같은 단백질 호르몬이나, 인체 또는 동물로부터 반- 또는 전체적으로 합성 제조되는 t-PA, 우로키나제, 프로-우로키나제와 스트렙토키나제, 인체 인터페론 알파를 포함하는 인터페론, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4와 IL-5를 포함하는 인터백혈소와 인자 Ⅷ를 포함하는 혈액 인자와 같은 적혈구 형성물, 플라스미노겐 활성화제와 이들의 전구 물질이 있다.
본 발명에 의하여 형성될 수 있는 생체 호라성 물질상에 강제된 특정 분자 크기가 있는 것은 아니며, 이는 본 발명이 거대 분자를 형성하는데 특히 적합한 상기 생체 활성 물질의 모범적이고 비제한적인 선택에서 나타난다. 이와 같은 거대 분자의 분자량은 약 1kDa 또는 5kDa 이상, 약 10kDa 또는 그 이상, 또는 약 15kDa 또는 그 이상이다. 또한, 생체 활성 물질의 친수성 또는 소수성(친유성)이 특히 임계적인 것은 아니나, 본 발명에서는 인슐린, 캘시토닌(특히 살몬 캘시토닌)과 성장 호르몬 또는 소마토트로핀(특히 래지 소마토트로핀)과 같은 친수성 분자로 쉽게 할 수 있고, 이들 모두(특히 살몬 캘리토닌)은 친수성이므로 흡습성을 갖는다.
본 발명의 제제에 존재하는 생체 활성 물질의 양은 자연적으로 물질의 성질에 따르며 실제 가능한 계획에 따라 편리하게 투여 가능한 양으로 처방할 수 있는 양이다.
본 발명에 따른 제제는 예측하여 리터당 1mcg, 10mcg, 0.1mg 또는 1mg에서 리터당 1g, 10g, 또는 100g까지 함유한다.
마이크로에멀션은 그 자체 특히 제초제로서 간단한 유기 분자를 형성하는데 알려져 있으며, 머크로에멀션, 마이크로 에멀션은 두상, 친수성 상과 소수성 또는 친유성 상을 갖는다. 본 명세서에서, 친유성 상이란 술어는 물이 그 상에서 모든 다른 성분을 제외하고 존재하는 의미로 취해진 것은 아니고, 상이 단지 친수성임을 이해할 것이다. 유사하게, 소수성 상 또는 비-수성 상은 오일만 존재하는 의미 또는 그 상이 술어 오일로 통상 공지되어 있는 어떠한 탄화수소 물질을 함유하는 의미로 취해진 것은 아니고, 그 상은 일반적으로 소수성 상인 것이다. 그러나, 두 상은 일반적으로 실제 액체인 것이다.
마이크로에멀션의 특성은 소적 크기와 강화된 안정성을 갖는 것이다. 마이크로에멀션은 이의 평균 직경이 통상 10 미크론 이하와 1 또는 2 미크론 이하인 소적 크기를 갖는다. 실제, 몇몇 마이크로에멀션은 200nm 또는 그 이하의 평균 소적 크기를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 마이크로에멀션이란 술어는 한 상이 다른 상에 분산되는 충분히 안정한 두 상계를 의미한다. 때로는 에멀션 또는 머크로에멀션으로 분류된 두 상 계는 여기에 사용된 술어 마이크로에멀션의 범위내에 들어간다. 실제 불연속으로 분산된 상의 소적 크기는 그 미크론이하이다. 소적은 전자 현미경의 주사에 의하여, 짙은 상 광학 현미경에 의하여, 전도성 측정에 의하여 광선(예를들어 레이저 광선) 산란에 의하여 또는 다른 편리한 방법에 의하여 측정된다. 소적은 불연속 상을 이루는 실체에 관한 것이다.
술어를 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 마이크로에멀션의 안정성은 방치하여 둘때 마이크로에멀션이 분리되지 않는 경향이 있는 사실에 의하여 입증되며; 안정성은 더 처리되거나, 원하거나 필요하거나, 적합한 보장 기간을 가지면 충분하다. 더우기, 어떤 마이크로에멀션은 반투명 또는 투명일 수 있고, 가끔 담색을 갖는다.
친수성 상:소수성 상의 체적:체적 비는 일반적으로 0.1:-10:1이고, 예를들면 0.2:1-5:1이고 바람직하기로는 0.5:1-2:1이다.
친수성 상은 물과 혼화할 수 있는 용매, 예를들어 제제의 조제를 함유한다. 그러므로 에탄올 또는 다른 적당한 유기 용매가 존재한다. 사용된 용매의 성질은 활성 물질에 따른다. 친수성 상은 예를들어 0.5:1-2:1의 V/V 비를 갖는 물:용매의 혼합물이다.
상술한 바와 같이 소수성 상은 유미미크론 또는 장점막에서 유미미크론을 형성할 수 있는 물질로 이루어진다. 유미미크론은 특히 지방질 고기의 소화후에, 혈장에 통상 존재하는 지방으로 우수하게 이루어지는 미립자로서 자연 발생한다. 각 유미미크론은 단백질-지질 복합체로서 생각되며, 이의 주 지질 성분은 트리글리세리드로 이루어지고, 이는 0.95-1.006의 밀도와 초원심분리에서 400 이상의 부유 선별율을 갖는다. 이는 일반적으로 약 80-90%, 바람직하기로는 85-88%의 모노-, 디-, 와 트리-글리세리드; 5-19%, 바람직하기로는 6-9%의 인지질; 1-3%, 바람직하기로는 2%의 콜레스테롤 에스테르; 0.1-2%, 바람직하기로는 1%의 유리 지방산; 1-3%, 바람직하기로는 2% 이하의 단백질로 이루어진다.
단백질 성분은 아포 단백질, 특히 아포단백질 A, B, C와 E이다. 이들 중 몇몇은 몸체에 의하여 공급될 수 있게 때문에, 유미 미크론을 형성시키기 위하여 모든 성분을 외생적으로 공급할 필요가 없다.
유미미크론은 동물에 의한 트리글리세리드의 흡수시에 장벽의 점막에서 형성된다. 모노글리세리드로 지방산의 가수분해의 섭취와 혼합된 미셀을 형성하는 담즙과 이들의 상호 작용 후, 지방산과 모노글리세리드는 점막으로 확산하고, 여기서 장쇄 트리글리세리드에서 유도된 모노글리세리드와 지방산은 콜레스테롤과 인지질(이 둘은 흡수되거나 새로히 합성된다)과 상호 작용하는 트리글리세리드로 재에스테르화한다. 생성된 혈구는 단백질 피막(우수한 아포 단백질 B)으로 싸여져서 유미미크론을 생성시킨다. 콜레스테롤 에스테르 또는 콜레스테롤은 유미미크론의 다른 비-단백질 성분에 대한 기재 또는 매트릭스로서 작용한다. 유미미크론은 간을 회피하고 융관으로 림프관을 통하여 순환 혈액계에 분비된다.
유미미크론은 융관의 림프 유체에서 추출되거나, 합성 제조된, 비닐 중합체, 예를들어 폴리비닐피롤리돈(PVC)를 갖는 인체, 돼지 또는 소 혈청에서 침전된다. 예를들면 새로운 인체, 돼지 또는 소 혈청으로부터 제조할 대 새로운 혈철 매 10ml에 최소한 1.25g의 NaCl과 2ml의 PVC를 가하고 혼합물을 30분 동안 2500rpm으로 원심분리한다. 생성된 상층액은 PVC-유미미크론 복합체를 함유한다.
또한, 유미미크론은 일반적인 마취하에 기관과 위관을 배치하고, 폴리에틸렌 카테테르를 갖는 융관을 관상되게 하여 마취된 절식 돼지로부터 얻는다.
약 250g의 크리임을 매 3시간마다 위관을 통하여 동물의 위로 강제로 넣고, 림프유체를 4℃에서 비이커에 수집하고, 생리적 소금 용액을 관상 정맥을 통하여 침출된다. 12-18시간 동안 관상 융관으로부터 림프 유체를 수집한 후, 수집된 림프 유체를 0.9체적 %의 NaCl 용액으로 두번 희석하고, 4℃에서 3시간 동안 25,000g으로 원심분리한다. 상청 유미미크론 용액에 반의 최초 희석된 0.9 체적%의 NaCl을 첨가하고, 사용할 때까지 냉소(4℃)에서 유지한다(사가미 등이 수정:단백질, 핵산, 효소(일본), 10:443, 1965).
유미미크론 대신으로, 소수성 상은 장점막에서 유미미크론을 형성하는 물질로 이루어질 수 있다. 이러한 물질은 다음과 같이 아주 광범위하다:
콜레스테롤 또는 유미미크론 매트릭스를형성하는 다른 물질; 덱시틴 또는 어떠한 다른 유용한 인지질;
모노-, 디- 또는 트리-글리세리드인 글리세롤 에스테로로 임의로 에스테르화되는 장쇄(예를들어 C16-C24의 포화 또는 불포화) 지방산과 같은 친유성 계면활성제.
임의의 첨가 성분으로서는 적합한 콜레스테롤 에스테르(예를들어, 장쇄 지방산에서 형성)가 있다. 렉시틴(이는 포스페이티딜 콜린의 보통 명칭을 갖는다)대신에, 포스페이티딜 에탄올 아민(세팔린), 포스페이티딜 세린 또는 포스페이리딜 이노시톨과 같은 다른 포스페이티딜 아미노산을 사용할 수 있다. 포르세이티딜 글리세롤, 3'-0-리실포스페이티딜 글리세롤은 다른 교체물로서 적합하다. 물론 인지질의 혼합물도 사용할 수 있다. 친유성 계면활성제로서는 지방산 또는 글리세리드를 형성하는데 임의로 에스테르화되는 산들을 사용하는 것이 바람직하며; 이들은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 몇몇 다른 적합한 산과 같은 C18-C24의 포화 또는불포화 산이 바람직하다. 아포단백질을 유미미크론 형성 물질에 첨가하더라도, 이들의 존재는 필수적인 것은 아니다. 유미미크론은 아포단백질을 유미미크론 형성 물질에 첨가하지 않더라도 생체내에서 형성될 수 있으며; 출원인이 이러한 이론으로 한정되는 것을 원치 않더라도, 유미미크론-형성 물질이 존재하면, 아포단백질은 사용하는데 이미 이용하거나 처음부터 합성됨을 볼 수 있다.
본 발명에 따른 제제가 투여후 장 점막에서 유미미크론을 형성할 수 있는 이의 소수성 상을 갖는지 여부는 간단하고, 적당한 실험으로 쉽게 측정할 수 있다. 측정은 시험하에 제제를 돼지의 십이지장으로 침출시키고, 림프 유체, 간문 혈액과 주병 정맥 혈액에서 인슐린(또는 다른 생체 활성 물질)수준을 감시하여 행하고, 활성물질이 림프계를 통하여 흡수되고 문백을 통하여 흡수되지 않음을 간문 혈액에서는 확인 되지 않았다. 림프 유체에서 인슐린 수준은 간문 혈액에서보다 두배, 5배, 10배, 50배 또는 100배까지 더 높았다. 이와 같은 측정의 상세한 설명은 실시예에 표시하며, 필요하면 적당한 수정이 따를 수 있다. 상술한 장 점막에서 유미미크론을 형성할 수 있는 소수성 상은 최소한 하기의 필수 성분을 함유한다:
콜레스테롤 또는 유미미크론 매트릭스를 형성하는 어떠한 다른 물질; 렉시틴 또는 다른 유용한 인지질;
친유성 계면 활성제.
원칙적으로, 물질이 장막을 통하여 흡수되는데는 세가지 통로가 있다. 당분과 같은 소친수성, 수용성 화학물은 장막의 다공계를 통하여 흡수되고, 모세관 순환으로 운반된 다음 인체의 간문 정맥으로 운반되는 것으로 알려져 있다. 또한, 지질과 친유성 물질은 두 현저하게 다른 메카니즘을 경유하여 흡수되는 것으로 알려져 있다. 비교적 짧은 탄소-쇄(예를들면, 카프로산과 카프릴산과 같은 C2C6또는 C8의 산)를 갖는 이들 지방산은 빌산염과 췌장 리파아제로부터 효소적 및 물리화학적 조력을 갖는 장막을 통하여 흡수된다. 또한, 이러한 흡수된 저급-쇄상 지방산을 모세관 혈액으로 유출되고 간문 정맥으로 운반된다. 막내에서 유미미크론을 형성하는 다른 화합물 가운데 올레산과 디-올레이트와 트리-올레이트 글리세리드는 물론 콜레스테롤과 인지질과 같은 비교적 장쇄를 갖는 이들 지질과 지방산은 아직 선명하게 알려지지 않은 메카니즘에 의하여 장막벽으로 흡수된다. 장막에서 먼저 이들은 유미미크론 형성으로 침전된 다음 장계의 융모로 흡인되고, 림프 유체로 유출되고, 융모관에 수집되고, 끝으로 대순환으로 배출된다.
통상의 유미미크론-형성 물질의 광범위 및 바람직한 퍼센트 조성물(이는 일반적으로 중량/중량 퍼센트이고, 중량/체적 또는 체적/체적 퍼센트도 될 수 있다)은 하기와 같으며, 총량은 항상 100%를 초과하지 않는다:
Figure kpo00001
이들 광범위한 바람직한 범위내에서, 소수성 상이 어떤 생체 활성 물질에 대하여 바람직한 조성 특징을 갖는 것이 측정되었다. 예를들면, 인슐린에 대하여(또한 인체 인터페론 베타와 감마와 같은 인터페론에 대하여, 다음과 같은 좁은 비율(동일한 기준에서 동일한 조건으로)이 바람직하다:
Figure kpo00002
살몬 캘시토닌에 대하여는 (또한 적혈구 형성물에 대하여는) 다음 비율(동일한 기준에서 동일한 조건으로)이 바람직하다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
돼지의 소마토트로핀에 대하여는 (또한 조직 플라스미노겐 활성화제와 인자에 대하여는), 다음 비율이 바람직하다:
Figure kpo00005
몇몇 소수성-산 혼화 가능 유기 용매는 제제에서 조제로서 다시 존재할 수 있다. 용매의 성질은 존재하는 다른 물질에 따른다. 에탄올이 적합하다. 용매량은 오일상의 체적을 기준하여 5-50% V/V이다.
마이크로 에멀션을 형성시키기 위하여, 때로는 두 다른 계면활성제를 사용하는 것이 필요하며, 하나는 친수성이고 높은 친수성-친유성 평형(HLB)을 갖는 것이고, 다른 하나는 더 큰 친수성(전술한 바와 같이)을 갖고 낮은 HLB를 갖는 것이다. HLB 값은 다섯개로 나우너지는, 계면활성제 분자의 중량 퍼센트로 표현되는 친수성기의 비율이다. 그러므로, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 전체 친수성 분자는 이론적으로 최대 20의 HLB 값을 갖는다.
본 발명에 유용한 친수성 계면활성제는 17 이상의 매우 높은 HLB, 가능한 20에 가까운 값을 갖는다. 본 발며에 사용된 친유성 게면활성제는 낮은 HLB 값, 예를들어 10 이하를 갖는다. 바람직하기로는 친유성 계면활성제는 7 이하 또는 4 이하의 HLB 값을 갖는다.
일반적으로 본 발명의 제제의 제조에 사용되는 각 계면활성제는 음이온성 또는 비이온성으로 분류되는 계면활성제에서 제조된다. 이들 계면활성제는 특히 이들의 화합성, 안정성과 비-독성의 약학적 시스템에 유용하다. 본 발명의 여러가지 목적에 일반적으로 적합한 계면활성제는 말미트산, 스테아르산과 올레산과 같은 장쇄(C16-C24)의 지방산; 팔미트산 나트륨, 스테아르산 나트륨과 올레산 나트륨과 같은 장쇄(C16-C24) 지방산의 에스테르; 황산 라우릴 나트륨; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콘 모노- 또는 디-스테아르산염과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜; 글리세릴 모노 스테아르산염과 같은 지방산 모노- 또는 폴리-글리세리드; 폴리옥시에틸렌 모노-와 디-스테아르산염과 폴리옥시에틸렌 아루릴 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 에테르와 아민; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 모노-올레에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 알킬 페놀과 알킬 페닐 에테르; 폴리솔베이트; 스테아릴아민; 트리에탄올아민 올레에이트; 참깨기름 또는 옥수수 기름과 같은 식물유; 폴리옥시에틸렌 아주까이유; 솔비탄 지방산 에스테르; 콜레스테롤; 트라가칸스가 있다.
계면활성제는 약학적 용도로 널리 증명되어 열거되어 있고, 낮은 LD50치를 갖는 것을 선택한다. 이와 같은 HLB 값과 LD50치를 함께 갖는 계면활성제의 예를들면 다음에 열거한 바와 같다:
적당한 높은 HLB 계면활성제의 예를들면 다음과 같다:
Figure kpo00006
적합한 저 HLB 계면활성제의 예를들면 다음과 같다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
계면활성제의 혼합물을 본 발명의 단일 계면활성제 대신에 사용할 수 있다. 예를들면, 단일 친수성 계면활성제 대신에 둘 또는 그 이상의 친수성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있으며; 그러나 혼합물의 유효한 HLB는 17 이상이어야 한다. 유효한 HLB란 계면활성제 혼합물의 친수성-친유성 평형이 17 이상의 HLB를 갖는 단일 계면활성제와 같은 것을 의미한다. 또한, 친유성 계면활성제의 혼합물도 단일 친유성 계면활성제 대신에 사용할 수 있다. 그리고, 친유성 계면활성제의 유효 이는 10 이하이어야 한다.
본 발명의 제제에 사용되는 계면활성제 양의 선택은 본 분야의 전문가가 선택할 수 있다. 또한 각 경우에 최적인 정밀량은 사용된 계면활성제의 정밀성과 제제에 다른 성분이 존재하는 것에 크게 좌우된다. 일반적으로, 친수성 계면활성제의 양은, 존재할 때, 통상 리터당 0.1-50g(제제의 총 체적을 기준하여), 바람직하기로는 리터당 0.5-25g, 최적으로는 리터당 1-10g이다. 친유성 계면활성제는 마이크로에멀션의 오일상과 관련하여 상술했다.
이는 제제의 총 체적을 기준하여, 일반적으로 리터당 0.1-100g, 바람직하기로는 리터당 0.5-50g, 최적으로는 리터당 2-25g의 양으로 존재한다.
어떠한 다른 성분이 실제의 물질로서 존재하는 것은 필수적이 아니며, 통상 다른 성분을 첨가하는 것이 매우 편리하다. 아주 바람직한 하나의 다른 성분은 하나 또는 그 이상의 각 프로타아제 억제제의 형태로 있는 프로타아제 억제제이다. 본 발명에서 유용한 프로타아제 억제제는 두 카테고리로 광범위하게 분할 될 수 있다. 첫째, 이것이 단백질류이면 생체 활성 물질의 붕괴를 제한하거나 방지하는데 유용한 프로타아제 억제제의 카테고리이다. 이와 같은 프로타아제 억제제는 트립신, 키모트립신과 카르복시텝티다제와 같이, 위장관에서 발견되는 단백질 분해 효소를 억제하는 효과를 갖는다. 인슐린의 경우에, 프로타아제 억제제는 효소 트란스-술페이타아제를 포함하는 인슐리나제로서 알려져 있는 효소 종류의 억제를 나타낸다. 트립신 억제제의 적합한 급원은 대두 또는 계란 흰자(오보뮤코이드)에서 추출할 수 있다.
둘재, 아포단백질이 본 발명에 따른 제제에 존재하면, 이것이 장 점막에 도달하기 전에 아포단백질의 양을 감소시키는 프로타아제 억제제를 첨가하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 유사한 프로타아제 억제제를 단백질류 생체 활성 물질의 보호에 사용될 수 있고, 그러므로 단일 프로타아제 억제제는 두가지 기능을 갖는다. 첨가된 프로타아제 억제제의 양은 본 분야의 전문가는 잘 선택할 수 있으며, 일반적으로, 양은 약 0.1%V/V까지, 또는 0.5%V/V까지이다.
다른 임의의 성분은 생체 활성 물질의 안정제이다. 인정제의 정밀성은 존재하면 생체 활성 물질 그 자체의 성질에 따른다. 예를들면 본 발명에 따른 인슐린-함유제제에 유리하게 혼합될 수 있는 많은 인슐린용 안정제가 있다. 이들 예에는 히드록시프로필 셀루로오즈(HPC), 칼슘염과 시트르산염이 있다. 칼슘염은 인슐린을 안정화하는데 알려져 있을 뿐만 아니라, 세포막의 다공성을 증가시키는 부가적인 유리한 효과를 가지므로, 활성 물질의 장벽 세포로 유입되게 한다. 존재하는 안정제의 양은 이의 성질과 생체 활성 물질의 성질에 따르며; 양은 본 분야의 전문가의 능력 내에서 선택되며 양은 약 1 또는 2% W/V 이하이다.
본 발명에 따른 제제가 본 명세서에 정의한 바와 같이 마이크로에멀션이더라도, 때로는 머크로에멀션의 제조에 사용되는 통상의 에멀션화 조제를 혼합하는 것이 바람직하다. 몇몇 에멀션화 조제는 계면활성제이고, 본 목적에 유용한 계면활성제는 이떠한 특징 HLB 값으로 한정되지 않는다. 유용한 에멀션화 조제는 클레스테롤, 스테아르산, 스테아르산 나트륨, 팔미트산, 팔리트산 나트륨, 올레산, 올레산 나트륨 글리세릴 모노스테아래이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 40, 스테아레이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 프로필렌글리콜 디아세테이트와 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트가 있다.
필요에 따라, 존재하는 에멀션화 조제의 양은 안정한 마이크로에멀션을 적당하게 얻는데 충분히 조력한다. 정확한 양은 본 분야의 전문가에 의하여 결정될 수 있으며; 일반적으로 이들은 0-10%W/V, 예를들면 전체 제제의 0.1-5%W/V의 양으로 사용할 수 있다.
필요에 따라, 하나 또는 그 이상의 안정제 또는 가소제를 저장 안정성을 더 크게 하기 위하여 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다. 전술한 바와 같이, 마이크로에멀션은 정상 조건하에 방치하면 분리되지 않으며, 안정도가 덩 크기 때문에 어떤 환경하에서도 유용하다. 안정제 또는 가소제로서 유용한 물질은 덱스트린, 아카시아, 카르복시폴리 메틸렌과 콜로이드상 수산환 알류미늄이 있다. 안정제와/ 또는 가소제를 첨가할 때, 이들은 전체 제제의 약 10% 이하(W/V), 바람직하기로는 약 0.5-6.5%의 양으로 혼합된다.
본 발명에 따른 제제는 여러가지 방부제를 함유할 수 있다. 방부제의 유용한 두 특정 카테고리는 산화 방지제와 항미생물제가 있다. 산화방지제는 유미미크론과 유미미크론을 형성할 수 있는 물질(아포단백질 포함)이 자동 산화에 의하여 퇴화되는 경향이 있기 때문에 특히 유용하다. 이러한 문제는 질소와 같은 불활성 기체하에 본 발명에 따른 제제를 제조하므로서 피할 수는 있으나, 이는 약간의 불편과 과대한 비용의 공정이 있으므로 화학적 산화 방지제를 첨가하는 것이 바람직하다. 약학적으로 수용 가능한 적당한 산화 방지제는 프로필 갈레이트, 브틸화 히드록시 아니솔, 비틸화 히드록시톨루엔, 아스코르부산 또는 아스코르브산 나트륨, DL- 또는 D- 토코페롤과 DL- 또는 D-알파-토코페릴 아세테이트가 있다. 산화 방지제는 본 발명에 따른 제제에 예를들어 0.1(W/V) 이하, 바람직하게로는 0.0001-0.3%의 양으로 첨가된다.
깨기름, 바람직하기로는 정제된 화학유는 산화 방지 활성을 가지기 때문에, 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다. 더우기 깨기름은 제제의 풍미(특히 적응환자에게)를 개량하는 장점을 가지므로 환자의 적응이 개량된다. 깨기름은 최종 액체 제제의 0.1-3%W/V, 바람직하기로는 5-20%W/V의 양으로 존재한다.
적당량의 다른 풍미 보강제로 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 살균 조건하에 제조 및 유지하므로, 이 방법에서는 미생물 오염은 피할 수 있다. 그러나, 이것은 경구 섭취 가능한 제제에 대하여는 낭비적인 공정이므로 통상 항미생물 방부제를 함유시키는 것이다. 항미생물제는 일반적으로 전체 제제의 약 3%W/V이하, 바람직하기로는 약 0.5-2.5%의 양으로 사용되고, 이는 메틸 파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 페놀, 디하이드로초산, 페닐에틸알코올, 벤조산 나트륨, 솔브산, 티목, 티메로살, 디하이드로초산 나트륨, 벤질 알코올, 크레졸, P-클로로-m-크레졸, 클로로부탄올, 페닐머쿠르 아세테이트, 페닐머쿠르 보레이트, 페닐머쿠르 니트레이트와 벤질알코늄 클로라이드가 있다.
마이크로에멀션은 고유의 열역학적 안정성이 있기 때문에, 본 발명에 따른 액체 제제는 수성산과 오일상을 혼합하여 간단하게 제조할 수 있고, 이는 교대로 이들의 각 성분을 함께 혼합하여 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 두번째 특징에 따라, 첫번째 특징에 의한 경구 섭취가능한 제제의 제조방법을 제공하면, 이 방법은 성분들을 혼합하여서 이루어진다.
그러나, 운동학 연구에서, 실제 어떠한 단계에서는 본 발명에 따른 마이크로에멀션 제제를 빠르게 효과적으로 형성시키게 하는 것으로 생각된다. 특히, 친수성 및 소수성 상을 함께 첨가하는 동안 또는 후, 마이크로에멀션은 오토호모믹서(AUTO HOMOMIXER)와 같은 균질기를 사용하여 빠르게 형성시킬 수 있다. (AUTOHOMOMI
XER는 도오교의 토쿠슈키카의 상표명이다)마이크로유동화제의 부가적 또는 선택적 사용이 바람직하다.
통상, 최소한 몇몇 (또는 최소한 하나)의 친수성 상의 성분을 최소한 몇몇 (또는 최소한 하나, 바람직하기로는 모두)의 소수성 상의 성분에 빠르게 교반하면서 첨가하는 것이 바람직하고, 잔유 성분은 적당히 첨가할 수 있다.
두 친수성(높은 HLB)와 친유성(낮은 HLB) 계면활성제를 함유하는 본 발명의 제제의 바람직한 제조방법은 다음과 같다:
(a) 생제 호라성 물질을 적합한 수성 용매에서 낮은 HLB 게면활성제를 하유하는 소수성 상과 빠르게 혼합하고;
(b) 높은 HLB의 계면활성제를 더 빠르게 혼합하면서 첨가하고;
(c) 이렇게 형성된 제제로 고체 담체를 임의로 피복한다.
프로타아제 억제제는 소수성 상과 혼합하기전에 생체 활성 물질에 첨가한다. 산화 방지제는 단게(a)의 빠른 혼합전에 첨가할 수 있다. 생체 활성 물질용 안정제는 효소 억제제를 더 선택할 수 있기 때문에 높은 HLB 계면활성제와 동시에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 제제가 마이크로에멀션이므로, 이들은 액체 비슷함을 알 수 있을 것이다. 그러나, 액체 제제는 어떤 경우에는 고체 제제보다 편리하지 못하며, 그래서 본 발명에 따른 제제는 고체 제제로 만들거나 전환시키는 여러가지 방법이 있다. 고체 제제로 만드는 한 방법은 적당한 성분을 간단히 선택하여 저장 온도에서 본 발명에 따른 제제를 고체로 하는 것이다.
이러한 제제는 생리적 온도에서 액체 상태로 복귀하므로, 경구 투여후 즉시 액체로 된다. 그러나, 이러한 접근은 많은 경우에 불편하고 정말 실행하지 못한다. 그러므로, 고체 제제를 원하면, 과립 또는 입자 형태로 있는 고체 담체에 본 발명에 따른 액체 제제를 피복하는 것이 바람직하다(입자는 피복후 과립으로 화합될 수 있음을 알 수 있다). 액체 제제는 담체상에 흡수되거나 담체로 흡수될 수 있다. 담체 그자체는 어떤 용도(특히 인체)에 대하여 생리적으로 비-흡수성인 것이 바람직하므로, 위장관으로 통과된 후, 배설물로서 배출된다. 특히 담체로서는, 이의 체적 10-200배까지 위장관(특히 소장)에서 팽창하는 물질을 사용하는 것이 유용하다. 급팽창물질이 특히 바람직하고, 이러한 물질은 칼슘 카르복시메틸셀루로오즈 또는 히드록시프로필 셀루로오즈, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 다리결합된 폴리비닐 피롤리돈, 분출성 라이스와 폴리스티렌이 있다.
급팽창 물질을 포함하는 특히 적합한 고체 담체는 다음과 같이 이루어진다: 칼슘 카르복실메틸 셀루로오즈(예를들어 20-60%W/W, 바람직하기로는 35-45%W/W); 알긴산 또는 알긴산 나트륨(예를들어 5-25%W/W, 바람직하기로는 10-20%W/W); 젤라틴(예를들어 2-20%W/W, 바람직하기로는 5-15%W/W), 히드록시프로필 셀루로오즈(예를들어 20-60%W/W, 바람직하기로는 30-40%W/W)와 황산 라우릴 나트륨 또는 다른 적합한 계면활성제9예를들어, 0.1-20%W/W, 바람직하기로는 1-10%W/W) 이들이 바람직한 성분만으로 되면, 백분율은 100% 이하로 첨가한다.
특히 수의용으로 사용할 때, 담체는 섭식 가능하고 동물을 처리하는데 유용한 영양분(예를들어 단백질, 탄수화물, 지방 또는 광물)으로 이루어진다. 이러한 경우에 단백질류 담체가 바람직하고, 특히 제제는 동물(예를들어 돼지)의 사료에 편리하게 첨가될 수 있기 때문에, 대두 분말이 특히 적합하다.
액체 제제는 본 분야에 공지되어 있는 여러가지 적합한 방법으로 담체상에 피복할 수 있다. 예를들면, 유동화제 층에 분무 피복하는 것이 특히 적합하다. 담체는 액체 제제 중량의 50-500%로 피복하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같은 본 발명에 따른 액체 마이크로에멀션 제제로 잠체를 분무 피복할 때 주의를 요한다. 소수성 상(콜레스테롤 또는 다른 매트릭스, 렉시틴 또는 다른 인지질과 친유성 계면활성제)에서 보통 성분의 성질 때문에 유동화제 층에서 액체 제제 또는 입자의 온도는 너무 높게 상승되지 않아야 하며, 그렇지 못하면, 오일상은 너무 자유로이 유동하게 된다. 또한, 온도가 너무 많이 떨어지면, 제제는 점성이 너무 커서 유동층에 분무되지 못한다. 더우기 피복된 담체 입자가 유동화제에서 과대하게 케이크로 되지 않게 주의를 해야 한다.
최적 결과는 본 발명의 부분을 형성하는, 다음 방법에 의하여 담체 입자를 피복하므로서 얻을 수 있다. 본 발명의 한 특징에 따라서, 소수성을 갖는 액체로 담체 입자를 피복하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유동화제 층에서 담체 입자를 유동시키고, 유동 입자 상에 액체를 분무하고, 유동층에서 온도가 너무 낮으면 유동 기체(이는 통상 공기)를 가열하고 유동층에서 온도가 너무 높으면 유동 기체를 냉각시키는 것으로 이루어진다. 유동층 분무는 통상적으로 약 80℃에서 행하기 때문에 유동 기체는 미리 가열해야하고, 이것은 본 분야에서 수용되는 방법과 대조되는 상태에서 냉각된 유동 기체를 사용한다.
본 발명의 특징에 의하여, 유동층의 온도는 적당한 범위내에서 유지할 수 있다. 정확히 범위가 얼마나 크고, 범위의 제한이 얼마인지는 분무되는 액체에서 오일의 성질과 담체 입자와 액체의 다른 성분의 성질과 다른 파라미터에 따라 좌우된다. 첫번째 특징에 따른 제제를 분무할 때, 온도는 29℃±5℃, 바람직하기로는 ±2℃에서 가장 좋은 결과를 얻는다. 또한 본 발명은 본 발명의 특징을 행하기 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따라서, 오일로 이루어진 액체로 담체 입자를 피복하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유동층에서 담체 입자를 유동시키고 액체를 유동된 입자에 분무하는 것으로 이루어지며, 여기서 분무는 간헐적으로 한다.
분무사이의 시간 간격은 분무 기간보다 더 길다. 분무 기간은 1-20초이고, 바람직하기로는 2-15초이고, 대표적으로는 5-10초이다. 분무 사이의 간격은 5-40초이고, 바람직하기로는 10-30초이고, 대표적으로는 15-20초이다.
특히, 이 간헐적 분무 특징과 상술한 안정화 온도의 특징을 조합하는 것이 좋다. 종래 분부 건조와 구별 되는 다른 바람직한 특징은 다음과 같다: 유동층 장치의 실내를 유동 기체로 진동시켜 식별과/ 또는 존재하는 필터에 부착되어 있는 입자를 제거하고; 유동기체(예를들어 공기)를 탈습하고; 최소한 부분적으로 유동 기체를 여과하여 오일 또는 미생물이나 둘다 제거하고; 유동 기체의 공급 방향에 직각으로 축 주위를 회전하는 회전 괴상-파괴 수단을 공급하고, 바람직하기로는 유동 기체의 공급 방향에 대하여 평행으로 회전하는 회전 기계적 교반기를 갖지 않는 수단을 공급하는 것이다. 또한 본 발명은 이와 같은 특징을 행하는 장치에 관한 것이다. 일반적으로 고체 담체 입자를 분무 피복할 때, 친수성 상의 수분 함량이 감소되거나 손실됨을 알 수 있다. 이것은 본 발명의 범위에서 생성된 제제를 제거하지 못한다. 제제는 투여하면 적당히 재수화 한다.
본 발명에 따른 고체 제제는 약학적으로 수용가능한 충전제와/ 또는 적당량의 결합제로 이루어지고, 유용한 충전제는 락토제, 만니톨, 황산 칼슘, 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 이세결정성 셀루로오즈가 있다. 유용한 결합제는 아카시아, 트라가캔트, 젤라틴, 알긴산 나트륨, 알긴산 칼슘 암모늄, 메틸셀루로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈, 에틸 셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필메틸-셀루로오즈, 메틸히드록시프로필 셀루로오즈, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리클 지방산 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 규산 알루미늄 마그네슘과 폴리아크릴아미드가 있다.
본 발명의 고체 또는 액체 제제에서 생체 활성 물질의 얼마간의 양은 위의 가수분해와 단백질 분해 환경으로 통과하여 소생하는 경향이 있다. 부가적 보호에 있어서, 장용성 또는 다른 보호 형태로 본 발명에 따른 고체 또는액체 제제를 형성시키는 것이 가능하다. 액체 제제의 경우에, 이들은 매체 쇄상 트리글리세리드의 액체 혼합물과 같은, 보호제와 혼합하거나 단순히 공동투여하거나, 이들은 장용성 캡슐(예를들면 그 자체 임의 부가적 장용성의 연질 또는 경질 젤라틴)로 충전될 수 있으며, 그 때문에 고체 제제는 더 유연하게 처리될 수 있다: 이들은 장용성 물질로 피복되어 정제를 형성하거나 이들은 장용성 캡슐에 충전될 수 있다. 정제 또는 캡슐상의 장용성 제피의 두깨는 예를들면 0.5-4 미크론이고, 정밀한 두께는 전문 제조자에 의하여 측정된다. 장용성 과립(이의 입자 크기는 예를들어 0.5-2mm이다)은 그 자체 정제 제피에 화합되지 않고 피복된다. 또한, 마이크로 캡슐을 장용성으로 할 수 있다. 장용성 제피는 경구 투여가능한 액학적 제제에 일반적으로 사용되는 장용성 물질로 이루어진다. 적당한 장용성 제피 물질은 예를들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15판, P. 1614-1615(1975); 2판, P.116-117, 371-374(1976); Hagers Handbuch der Pharmaxeutischen Praxie, 4찬, 7a 권(스프링거 버라그 1971), P.739-742와 P.776-778에 공지되어 있다.
적합한 장용성 제피 물질의 예를들면 셀루로오즈 아세틸프탈레이트, 히드록시프로필 셀루로오즈 프탈레이트(HPMC-P), 벤조페닐 살리실레이트, 셀루로오즈 아세토숙신네이트, 스티렌과 말레산의 공중합체, 형성된 젤라틴, 케라틴, 스테아르산, 미리스트산, 폴리에틸렌 글리콜, 셀락, 글루텐, 아크릴 및 메타크릴 수지와 말레산과 프탈산 유도체의 공중합체가 있다. 장용성 제피 물질은 디클로로메탄, 에탄올과 물과 같은 용매, 셀루로오즈 퍼탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에 용해된다. 자용성 제피로서는 HPMC-P, 폴리에틸렌 글리콜 6000 또는 셀락을 사용하는 것이 바람직하다. 인체 유문에서 만나는 pH 5.5에서 용해 또는 분산되는 HPMC-P의 전매 제제는 상표명 HP5-5하에 이용되고 있고 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제제를 투여하는 특히 편리한 방법은 장용성 경질 젤라틴 캡슐이 갖는 문제가 필수적인 것은 아니더라도, 바람직한 HPMC-P 제피 물질로 이러한 캡슐은 피복하는 것은어렵다. 이 어려움은 HPMC-P를 팬-제피기에서 염화 메틸렌 용액으로 통상 피복하는데 있으며, 이 용액은 경질 젤라틴 캡귤을 퇴화시키는 경향이 있다.
본 발명의 특징에 따라서, 장용성 젤라틴 캡슐을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 먼저 염화 메틸렌의 유해한 작용으로부터 캡슐의 젤라틴을 보호할 수 있는 물질로 캡슐을 피복하고 다음 염화 메틸렌에 용해한 HPMC-P용액에 의하여 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트(HPMC-P)을 갖는 보호된 캡슐로 피복하는 것이다.
보호적 초벌제피에 의하여, 캡슐은 최적의 제피제용 용매의 작용으로부터 보호된다.
적합한 보호 초벌 제피는 PVP-F, HPMC, AVICEL(결정성 셀룰로오즈)와 HPC가 있으며; HPC는 다른 제피 물질과 같이 양호한 필름-형성 능력을 갖지 못하기 때문에, 그렇게 바람직하지 못하다. 또한 젤라틴 캡슐에 해를 주지 않는 모양으로 피복될 수 있는 다른 보호 초벌 제피도 사용할 수 있으며; 적합한 제피 방법은 사용된 조건하에서 젤라틴에 실제악 영향을 미치지 않는 용매(에탄올)의 용액(예를들어 5%V/W)으로부터 석출시키는 것이다. 통상 80도시에서, 50℃ 또는 그 이하, 40℃ 또는 그 이하, 바람직하기로는 약 35℃와 같은 더 낮은 수준까지 에탄올의 제피조작(예를들어 팬 또는 회전 드럼 제피기) 온도를 감소시켜 적합한 용매의 범위를 증가시킬 수 있다.
초벌 제피 물질의 혼합물을 사용할 수 있다. 특히 PVP와 HPMC의 혼합물이 바람직하다. PVP(예를들어 PVP-F):HPMC의 중량비는 0.1:1-20:1이고, 바람직하기로는 0.2:1-5:1이며, 임의적으로는 W/W 기준으로 약 0.5:1이다.
제피는 1-10%(W/W, 전체 캡슐 중량 기준)의 PVP-F와 2-20%(동일한 기준)의 HPMC로 행하고, 각각 5%와 10%의 양이 바람직하다.
HPMCP는 일반적으로 염화 메틸렌 용액(예를들어 약 5%W/V)으로 피복될 수 있다. 이러한 초벌 제피와 같은 조작은 유사하게 감소된 온도하에, 팬 제피기 또는 회전 드럼 제피기로 행한다. HPMCP는 HP5-5가 바람직하고, 이는 캡슐의 중량을 기준하여, 5-4%, 바람직하기로는 15-25%, 임의로는 약 20% W/W의 양으로 피복된다.
그러므로, 본 발명에 따른 제제는 경구 투여 할 수 있고, 광범위한 다른 방법으로도 투여할 수 있다. 본 발명의 경구투여 가능한 제제의 장점은 장용성 제피가 통상 필수적인 것은 아니다. 더우기, 높은 혈청 수준은 분 발명에 의하여 투여된 생체 활성 물질이 높은 생체 이용도를 갖는 것을 나타내기 때문이다. 또한 생리적으로 우수한 혈청 수준은 본 발명에 따른 제제에 의하여 매우 빠르게 성취될 수 있다
직장 투여에 있어서, 액체 또는고체 제제는 관장약 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다. 좌약 기재는 코코아 버터 또는 다른 적합한 물질이 있다.
따라서, 본 발명의 다른 특징에 의하여, 본 발명의 첫번째 특징에 따른 제제를 경구 또는 직장 투여로 이루어지는, 사람 또는 다른 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 생체 활성 물질이 인귤린인 본 발명에 따른 제제를 직장 또는 바람직한 경구 투여하여 당뇨증을 치료하는 것이다.
또한, 본 발명은 생체 활성 물질에 의하여 치료할 수 있고, 억제 할 수 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 경구 또는 직장 투여 가능한 제제를 제조하는데 본 발명의 첫번째 특징에 따른 제제의 성분을 사용하는 것이다.
특히, 인슐린을 당뇨증의 치료 또는 억제하는 제제의 제조에 사용할 수 있다. 살몬 캘시토닌은 높은 뼈 전환(예를들어 파케트의 뼈 질병), 악성과 글조송증과 연관되는 칼슘 과다혈증을 치료하는데 사용할 수 있다.
돼지의 소마토트로핀을 돼지에 투여하여 돼지의 동작 시간을 감소시키고 등의 지방 두께를 감소시킬 수 있다.
본 발명을 비 제한 실시예를 들어 설명하면 다음과 같고, 실시에는 첨부된 도면으로 설명될 것이다.
[실시예 1]
액체 경구 투여가능한 인슐린-함유 제제는 다음과 같이 제조한다. 이 실시예와 다른 실시예에 사용된 모든 화학품은 분석적 및 화학적 등급을 갖는다 먼저 보조-혼합물(A)는, 다음 성분으로부터 제조한다:
노른자위 렉시틴 63.0g
글리세롤 모노-올레에이트 22.46g
(저 HLB 계면활성제)
콜레스테롤 30g
에탄올(95%)100g
에탄올을 75℃로 가열하고, 글리세롤 모노올레에이트, 렉시틴과 콜레스테롤을 첨가하고, 모든 화학품이 용해될 때까지 교반하고, 혼합물을 실온(22℃)까지 냉각시켜서 제조한다.
산화 방지제 보조-혼합물을 다음 성분으로부터 제조한다:
프로필 갈레이트 37.5g
부틸화 히드록시아니솔(BHA) 25.0g
부틸화 히드록시톨루엔(BHA) 37.5g
에탄올(95%)100ml 까지.
에탄올에 세 산화방지제 성분을 실온에서 용해시켜서 제조한다. 보조-혼합물(B)는 다음 성분들을 함게 실온에서 혼합하여 제조한다:
올레산420g
(에멀션화 조제)
D-알파-토코페롤 30g
(산화방지제)
폴리솔베이트 30g
(에벌션화 조제)
산화방지제 보조-혼합물 2.7g
아스코르브산 1.2g
(산화방지제)
프로필렌 파라벤 1.2g
(항미생물제)
메틸파라벤 6.8g
(항미생물제)
보조-혼합물 A300g
에탄올(95%)750g
보조-혼합물(C)는 다음 성분들로부터 제조한다:
인슐린 2.5g
(소, 24.6IU/mg, 영국, CP 파마슈티칼스)
시트르산 2.6g
(pH 조정제/효소 억제제)
아프로티닌 단백질 분해 효소 억제제200,000KIUX 15
에탄올(95%)300ml 까지.
고체 성분을 100ml의 에탄올에 용해시키고 나머지 에탄올 첨가하여 제조한다.
보조-혼합물(D)는 다음 성분으로부터 제조한다:
폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트 6g
(고 HLB 계면활성제)
히드록시프로필 셀루로오즈 30g
(안정제)
벤조상 나트륨 6g
(항미생물제)
탈염수400ml 까지
먼저 세 성분은 실온에서 물에 용해시켜서 제조한다.
여러가지 보조-혼합물을 제조하여, 인슐린-함유 유중 물 마이크로 에멀션을 다음 양의 보조 혼합물로 제조한다:
보조-혼합물(B)450ml
보조-혼합물(C)150ml
보조-혼합물(D)150ml
보조-혼합물 C를 보조 혼합물(D)에 서서히 첨가하고 20℃에서 7500rpm으로 오토호모믹서 균질기로 교반하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도와 속도로 동일한 믹서를 사용하여 보조-혼합물(B)에 서서히 첨가한다. 생성된 생성물을 다음 조건하에 시간 연속 마이크로 유동화기(모델 APV 15M8BA)로 통과시킨다:
공기 유동:2dm3/분
공기 압력:5000psi(35MN/m2)
냉각실 온도:1.5℃
생성된 마이크로에멀션의 소적 크기는 평균 약 1미크론이다.
[실시예 2]
액체 경구 투여가능한 인귤린-함유 제제는 다음과같이 수정하여 실시예 1의 방법으로 다음과 같이 제조한다:
1. 보조-혼합물(A)는 30g 대신에 15g의 콜레스테롤을 함유한다.
2. 보조-혼합물(B)는 300g 대신에 200g의 보조-혼합물(A)를 함유하고 부가적으로 150g의 PVP-유미미크론 제제를 함유한다.
3. 보조-혼합물(D)는 고 HLB 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트 대신에 6g의 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
[실시예 3]
고체 경구 투여 가능한 인슐린-함유 제제는 다음과 같이 제조한다. 고체코어 담체 입자는 다음 성분들을 22℃에서 혼합하여 제조한다:
Ca 카르복시메틸 셀루로오즈200g
알긴산 75g
젤라틴 50g
히드록시프로필 셀루로오즈175g
황상 라우릴 나트륨 25g
시험 시료는 38도시에서 물에 침지시킬때 입자는 이들의 원 체적의 200배까지 팽창함을 나타낸다.
코어 입자를 글라트(GLATT)(상표명) 유동층에서 29℃로 45분동안 건조시킨다. 다음, 800g의 입자를 스퍼로니저(SPHERONIZER) 모델 15 유동층 제피기/건조기에서 1000ml의 실시예 1의 액체 제제로 피복한다(SPHERONIZER는 버크샤이어, 아스코트의 지.비. 칼레바 리미티드의 상표명이다).
[실시예 4]
장용성 특정 고체 경구 투여가능한 인슐린-함유 제제는 실시예 3에서 제조된 제피 압자를 취하여 제조하고 이를 원심 분리 터언-테이블 분무-제피기에서 다음 용액으로 피복한다:
HPMC-프탈레이트 65g
에탄올(95%)650ml
염화 메틸렌650ml
[실시예 5]
특정 고체 경구 투여 가능한 인슐린-함유 제제의 캡슐은 실시예 3에서 제조한 적당량의 특정 고체를 경질 젤라틴 캡슐 크기 0-4로 패킹하여 제조한다.
[실시예 6]
장용성 특정 고체 경구 투여 가능한 인슐린-함유 제제의 캡슐은 실시예 4에서 제조한 적당량의 장용성 특정 고체를 경질 젤라틴 캡슐 크기 0-4로 패킹하여 제조한다.
[실시예 7]
보조-혼합물 B에서 16g(20ml)의 정제된 (의약품 등급) 깨 기름을 첨가하고 올레산의 양을 16-404g으로 감소시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법을 반복한다. 깨 기름은 산화방지력을 보강하고 조성물의 풍미를 개량(특히 적응 환자에게)하므로서, 환자의 적응을 개량한다.
[실시예 8]
고체 경구 투여 가능한 인슐린-함유 제제는 다음과 같이 제조한다. 고체 코어 담체 입자는 실시예 3에서와 같이 제조한다. 800g의 입자를 1000ml의 실시예 7의 액체 제제로 다음과 같은 변형된 스피르-에이-플로우(SPIR-A-FLOW) 유동층 제피기/건조기에서 피복한다:(SPIR-A-FLOW는 일본, 도오교의 프론드 일터내셔날 리미티드의 상표명이다)
유동층 제피기/건조기는 제1도에서 부분 단면도와 분분 개략도로 나타냈으며, 여기서 이는 참고 번호(1)로 표시했다. 제피기/건조기(1)는 유입구(5)를 통한 유동 공기와 유입구(7)를 통한 슬릿 공기가 공급된 실(3)로 이루어진다. 유입구(5)로부터의 유동 공기(9)는 서로 맞물린 환상 게이지(11)을 통하여 실(3)로 통과하는 유동공기 유입실9)로 주입된다. 환상 게이지(11)는 실(3)의 평저에 있는 회전자(13)에 설치된다. 회전자(13)는 실(3)의 저부 주변에서 환상 슬릿(15)과 경계를 이르고, 유입구(7)로부터 슬릿 공기는 슬릿(15)를 통하여 실(3)로 주입된다. 종래 제피기/건조기는 회전자(13)와 동축으로 회전하는 교반기를 가졌으나, 이와 같은 교반기는 제피기/건조기(1)에는 존재하지 않는다. 대신에 원뿔형 보스(17)가 교반기가 통상 위치하는 곳에 위치하고, 실에서 입자에 의한 과대 침투로부터 회전자(13)의 베어링을 보호한다. 회전 괴상 파쇄기(19)는 통상 다수의 회전 칼날의 형상으로 실벽에 방사상으로 위치한다.
실(3)의 상부에서 노즐(21)은 액체 제제를 실로 하향 분무한다. 노즐(21)은 액체 제제를 이의 저장기(25)로부터 펌프(23)에 의하여 공급한다. 공급은 공급관(27)에 의하여 되고 과대 액체는 복귀관(29)로 복귀한다.
노즐로 공기를 공급하면 적당한 분무를 일으킨다.
유동 공기가 실(3)을 떠나기전에 여과하는 한 쌍의 모대 필터(31)는 실의 최상부에 위치한다. 각 포대 필터에는 가 포대 필터(31)에서 입자를 제거하기 위하여 공기 진동을 공급하는 진동 제트(33)가 위치한다.
장치의 사용에 있어서, 고체 코어 담체 입자는 도어(도시되지 않았음) 수단에 의하여 실(3)로 주입된다. 도어는 밀폐된 다음, 제피기/건조기로 유동 공기 공급이 전환된다. 공기 공급은 100mm의 물의 압력으로하고, 탈습하고 여과하여 압축기 장치(도시되지 않았음)로부터 운반된 오일의 입자와 미생물을 제거한다. 공급 공기 온도는 통상 40도시이다. 유동 공기는 분단 4리터의 속도와 50mm의 물의 압력으로 유입구(5)와 회전 환상 메쉬(11)를 통하여 주입되어 담체 입자를 실로 유동시킨다. 슬릿 공기는 분당 4리터의 속도와 5-10ml 물의 저압으로 환상 슬릿(15)을 통하여 주입되어 전체 실(3)에서 입자가 떨어지도록 유지한다. 괴상 파쇄기(19)는 2500rpm으로 회전하도록 설치되고 회전자는 250rpm으로 회전하도록 설치된다. 회전 교반기 대신에 회전자(13)와 동축을 이루는 보스(17)는 현저하게 회전하지는 않으나 부드럽게 회전하여 베어링 이탈을 지킨다.
실시예 7의 액체 제제는 저장기(25)에 위치하고 노즐(22)로 공급선(27)을 통하여 펌프(23) 수단에 의하여 펌프되고, 여기서 이는 유동 담체 입자에 분무된다. 액체 제제는 공급선(27)을 통하여 분단 12.2ml의 속도로 펌프되고 공기는 적당한 분무를 일으키기 위하여 공급 및 복귀선(도시되지 않았음)으로 노즐에 공급된다. 분무 공기는 1.2kgf/cm2의 압력에서 분당 2.3리터로 공급된다.
액체 제제는 10초동안 분무한 다음, 15초동안 정지하고, 유동 공기와 슬릿 공기를 계속 공급하여 담체 입자의 유동을 유지한다.
실(3)내의 온도가 30℃ 이상으로 상승하기 시작하면, 공급공기의 온도를 40℃로 내린다. 필요하면, 빠른 냉각을 이루기 위하여, 수단(도시되지 않았음)을 공급하여 공급 공기를 냉각시키도록 하고, 분무된 입자의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 한다.
이 공정은, 실시예 7의 1000ml의 액체 제제가 800g의 담체 입자에 피복될 때까지 계속한다.
[실시예 9]
특정 고체 경구-투여가능한 인슐린 제제의 캡슐은 실시예 8에서 제조한 적당량의 특정 고체를 경질 젤라틴 캡슐 크기 0-4로 패킹하여 제조한다.
[실시예 10]
1리터의 경구 섭식 가능한 살몬 캘시토닌 제제를 제조하기 위하여 다음과 같은 공정을 행한다. 먼저 다음 성분을 사용하여 친수성 상을 제조한다:
플리옥시에틸렌 40 스테아레이트 6.7g
벤조산 나트륨 12.0g
히드록시프로필 셀루로오즈 SL 6.0g
아프로티닌(TRASYLOL Soln)200,000KIU×15
시트르산 4.3g
아스코르브산 3.2g
탈염수 166.7ml
사용된 방법으로 트라시롤(TRASYLOL, 상표명)아프로티닌 용액에 히트록시프로필 셀루로오즈를 용해시키고 이를 POE(40)스테아레이트, 벤조산 나트륨, 시트르산과 아스코르브산과 혼합한다. 물을 가하고 혼합물을 오토호모미서로 혼합하여 성분을 용해시킨다. pH를, 시트르산과 아스코르브산의 농축액을 서서히 첨가하여 3.0-3.25 사이로 조정한다.
생성된 친수성 수성상에, 살모 캘시토닌(로러에 의하여 공급; 미국 미조리 루이스가의 시그망 케미칼사 제품도 이용할 수 있다)를 실온에서 일정하게 교반하면서 가하고 상대 습도는 40% 이하로 갖게 한다. 살몬 캘시토닌을 충분히 가하여 최종 제제의 ml 당 600-1200IU가 되도록 한다; ml 당 1000IU는 선택된 야이다.
분리하여, 소수성 상을 다음 성분으로 제조한다:
계란 노른자위 렉시틴 32.8g
콜레스테롤 26.7g
d-알파-토코페롤 1.3g
글리세롤 모노올레이트 23.7g
올레산212.0g
투윈80157g
산화방지제 보조혼합물 2.8g
프로필 파라벤 3.0g
메틸 파라벤 20.0g
깨 기름(의약품 등급) 6.7g
에탄올(95%)적당량
사용된 방법으로 에탄올에서 콜레스테롤, 토코페롤, 글리세릴 모노올레에이트와 기타 성분을 함께 혼합하고, 이의 체적을, 소수성 상의 체적이 친수성 상의 체적과 동일하도록 선택한다(산화 방지제 용액은 실시예 1에서와 같이 제조하고, BHA와 BHT는 임의로 생략한다).
생성 용액을 완전하게 함께 교반한다. 20도시에서 7500rpm으로 조작되는 오토호모믹서 균질기를 사용하고, 간단히 기계적 또는 자기적으로 충분히 혼합하다. 친수성 상을 교반하면서 동일한 체적의 소수성상에 부은 다음, 다시 간단한 기계적 교반을 충분히 하거나 상기와 동일한 조건하에 조작되는 오토호모믹서 균질기를 사용한다. 생성된 에멀션을 동일한 조건을 사용하여 실시예 1에 사용된 동일한 미세유동화기로 연속 3시간 통과시킨다.
[실시예 11]
제제를 함유하는 고체 경구 투여가능한 살몬 캘시토닌은 실시예 10의 500ml의 액체 제제를 변형된 스피르-에이-플로우 장치에서 400g의 카르복시메틸-셀루로오즈, 칼슘염에 피복하는 것을 제외하고, 실시예 8에 서술된 바와 같이 제조한다.
[실시예 12]
특정 고체 경구 투여 가능한 살몬 캘시토닌의 캡슐은 실시예 11에서 제조한 적당량의 특정 고체를 경질 젤라틴 캡슐, 크기 0-4로 패킹하여 제조한다.
[실시예 13]
경구 투여 가능한 살몬 캘시토닌 제제의 장용성 경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조한다. 실시예 12의 캡슐은 에탄올에서 5% PVP-F와 10% HPMC로 HI-COATER 회전 드럼 제피기에서 제피한다. 퍼센트는 캡슐의 중량을 기준으로 한다(HI-COATER은 일본 도오교의 프론드 인터내셔날 리미티드의 상표명이다). 초벌 제피로 피복된 캡슐의 염화 메틸렌에서 20%(맵슐 중량을 기준한 중량)의 HP5-5(이는 pH 5.5로된 HPMCP의 조성물)로 피복한 다음, 다시 HI-COATER 회전 드럼 제피기로 제피한다. 캡슐은 경구 투여용으로 제조한다.
[실시예 14]
경구 섭식 가능한 돼지의 소마토트로핀(PST) 제제는 다음과 같이 제조한다.
보조-혼합물(A)를 다음 성분으로 제조한다:
대두 렉시틴150g
글리세릴 모노올레이트 22.46g
콜레스테롤 30g
에탄올 50ml
먼저 따뜻한(75℃) 에탄올에 세 성분을 용해시키고, 다른 성분들이 용해될 때까지 교반한 다음, 에탄올을 장발시켜서 제조한다.
보조-혼합물(B)는 다음 성분들을 함께 실온에서 혼합하여 제조한다:
올레산420g
d-알파-토코페롤 30g
폴리솔베이트 30g
산화방지제 보조-혼합물 2.7g
(실시예 1에서)
프로필파라벤 1.2g
메틸파라벤 6.8g
보조-혼합물(A)300g
에탄올(95%)750g
보조-혼합물(C)은 다음 성분들을 실온에서 함께 혼합하여 제조하고, pH는 인산염 완충제로 0.5로 조정한다:
돼지의 소마토트로핀50g
(아메리칸 시아나미드 제품;
시그마회사 제품도 이용 가능)
아프로티닌200,000KIU
탄산 나트륨 용액300cm3
보조-혼합물(D)는 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트를 생략하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 제조한다.
여러가지 보조-혼합물을 제조하고, 좨지의 소마토트로핀-함유 마이크로에멀션을 다음과 같은 양의 보조-혼합물로부터 제조한다:
보조-혼합물(B)450ml
보조-혼합물(C)150ml
보조-혼합물(D)150ml
20℃에서 7500rpm으로 오토포모믹서 균질기에서 교반하여 보조-혼합물(C)을 보조-혼합물(D)에 서서히 가하여 제조한다. 생서이돈 혼합물을 동일한 온도와 속도로 동일한 믹서를 사용하여 보조-혼합물 B에 서서히 가한다. 생성된 에멀션을 동일 조건하에서, 실시예 1에서와 같이 미세 유동화기로 5시간 연속 통과시킨다.
[실시예 15]
고체 경구 투여 가능한 PST함유제제는 다음과 같이 제조한다. 고체 코어 담체 입자는 22℃에서 다음 성분을 혼합하여 제조한다:
대두 분말300g
히드록시프로필 셀루로오즈 50g
알긴산 50g
코어 입자를 글라트(상표명) 유동층에서 45분 동안 29도시롱 건조한 다음, 실시예 14에서 제조한 500ml의 액체 제제를 실시예 8에서 서술한 변형된 스피르-에이-플로우 장치에서 건조된 코어 입자에 분무한다.
[실시예 16]
실시예 15에서 생성된 제피 입자를 1.5-2mm의 입자 크기로 CF과립기(일본, 도오교의 프론드 인터스트리 회사 제품)에서 과립화한다. 제조자에 의하여 추천된 조건과/또는 종래의 조건을 광범위하게 사용한다. 에탄올에 용해시킨 히드록시프로필 셀루로오즈-L(HPC-L)의 용액(약 8%W/V)을 사용하여 입자를 과립에 교착시킨다. 다음 과립을 팬 또는 드럼 제피기에서 염화 메틸렌의 5%(W/V)용액으로 공급된 8%(과립 중량을 기준으로 한 중량)의 HPMC-P로 장용성 제피를 갖게 한다. 끝으로, 제피기를 사용하여 돼지에 의하여 섭취될 때 과립이 돼지의 위에서 충분히 부유할 수 있는 양으로 장용성 과립에 왁스 제피를 공급한다.
[실시예 17]
실시예 7의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 인체 인슐린으로 대치하여, 대응하는 경구 투여 가능한 인체 인슐린 제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 8에 서술된 바와 같이 고체 담체 피복한다.
[실시예 18]
실시예 7의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 인체 인터페론-감마로 대치하여, 대응하는 경구 섭취가능한 인체 인터페론-감마 제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 8에 서술된 고체 담체에 피복한다.
[실시예 19]
실시예 7의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 인체 인터페론-베타로 대치하여, 대응하는 경구 섭취가능한 인체 인터페론-베타 제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 8에 서술된 고체 담체에 피복한다.
[실시예 20]
실시예 10의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 에리트로포이에틴으로 대치하여, 대응하는 경구 섭취 가능한 에리트로 포이에틴 제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 20에서 서술한 고체 담체에 피복한다.
[실시에 21]
실시예 14의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 조직 플라스미노겐 활성화제로 대치하여, 대응하는 경구 섭취 가능한 조직 플라스미노겐 활성화제 제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 8에 서술된 고체 담체에 피복한다.
[실시예 22]
실시예 14의 일반적 방법을 사용하고, 소 인슐린 이외에 적당량의 인자 Ⅷ로 대치하여, 대응하는 경구 섭취가능한 인자 Ⅷ제제를 제조한다. 액체 제제를 실시예 8에 서술된 고체 담체에 피복한다.
[생물학적 실시예 A]
실시예 5의 경구 투여가능한 제제의 임상 시험
전체 17명의 당뇨병 환자(8명은 인슐린 의존이고 9명은 비-인슐린-의존 당뇨병 환자)와 한명 건강한 남성 지원자를 하룻밤 굶긴다. 모든 경구 저형당제와 인슐린 주사를 연구전에 최소한 12시간 동안 이들 환자로부터 보류시킨다. 각 당뇨병 환자에게 실시예 5에서 제조한 경구 투여가능한 인슐린 제제(인슐린-결합 마이크로에멀션으로 분무 피복한 코어 담체 입자를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이나 장용성은 아니다)그 자체를 공급한다. 각 캡슐은 약 10U의 소 인슐린을 함유하고, 각 환자에게 약 250ml의 물과 함께, 체중 kg 당 한 단위량과동등한 투약량을 공급한다. 혈당 수준을, 헤모글루코테스트(HAEMOGLUKOTEST) 세트 20-800R과 리플로룩스(REFLOLUX)장치(서독, 보에링거 만헤임 지엠비에이치 제품)를 사용하여 손가락 끝으로 찔러서 얻은 혈액 시료로 측정한다.
몇몇 경우에는 방사면역 분석법을 사용하여 혈철 인슐린 수준을 측정한다. 혈청 인슐린 분석에 있어서, 혈청 시료를 트래시롤-함유 시험관에 넣고 분석될때까지 -20℃ 내지 -35℃에서 저장한다.(트래시롤은 아프로티닌 단백질 분해 효소 억제제의 바이엘 회사 상표명이다.)
혈당 수준은 다음 표 1에서 표시했다.
[표 1]
Figure kpo00009
* 인슐린-유발 쇼크
+ 피하 주사된 정규 이슐린에 대한 내성
(5-20 단위량)
몇몇 환자는 피하 주사한 인에 대하여 반응이 나빴다(특히 케이스 번호 2,5,6,10과 14) 이들은 정규 주사 인슐린에 대하여 다음과 같은 혈당 반응을 나타낸다:
[표 2]
Figure kpo00010
실시예 5의 경구 투여가능한 제제는, 혈당 수준에서 관찰된 감소가 임상적으로 중요하게 생각되지 않는 한 케이스(케이스 번호 11)를 제외하고, 연구된 모든 당뇨병 환자에 있어서 최소한 정상 혈당 수준으로 상승된 절식 혈당 수준을 저하시키는데 효과를 나타낸다.
건강한 지원자는 실시예 5의 경구 투여된 제제에 대하여 반응이 없다. 두 케이스(케이스 번호 1과 18)에서는 100gm의 설탕물을 섭취시켜서, 실시예 5의 제제를 경구 투여한 후, 75분과 120분에 각각 인슐린-유발 저혈당 쇼크가 나타난다.
몇몇 연구된 케이스에서, 일련의 혈청 시료를 실시예 5의 제제를 경구 흡입하기 전 후에 수집한다. 그 결과는 다음 표 3에 표시했다.
[표 3]
Figure kpo00011
비고:+ 정규 인슐린(한국, 서울의 녹십자사 제품)을 다른 날에 연구 케이스에 피하 주사한다.
* 케이스번호 18은 100mg의 설탕물을 경구 투여하여 처리하여, 실시예 5의 캡슐을 경구 섭취시킨 후, 약 1.5시간에 인슐린-유발 저혈당 쇼크를 나타낸다.
[생물학적 실시예 B]
실시예 1의 경구 투여 가능한 제제의 임상 시험
적당량의 마이크로에멀션을 10ml 의 MCT와 함께 그 자체 액체 형태로 공급한다(MCT는 미국, 인디아나, 에반스 빌리의 메드-죤슨 앤드 캄파니에 의한 매체 쇄상 트리글리세리드 용액이 상표면이다)
MCT 마이크로에멀션 제제는 인-함유 마이이 마치 장용성을 갖는 것 처럼 작용한다. 인슐린-함유 마이크로에멀션이 마치 장용성을 갖는 것처럼 작용한다. 인슐린-함유 제제의 각 ml는 약 5단위량의 소 인슐린을 함유한다.
12명의 당뇨병 환자(9명은 IDDM이고 3명은 NIDDM이다)의 한명의 건강한 남성 지원자를 연구에 참가시켰다. 모든 환자를 하룻밤 굶기고, 경궁 지혈당제와 인슐린을 12시간 이상 동안 보류시킨다.
각 환자에게 상술한 형태로 체중 kg 당 한 단위량의 인슐린을 공급한다. 그 결과는 다음 표 4와 같다:
[표 4]
Figure kpo00012
* 인슐린-유발 저혈당 쇼크.
** 이 건강한 남성은 연구하기 약 2시간 반 전에 일찍 조반을 먹고; 그는 식은 땀, 신체 배위의 결핍과 공복 고통과 같은 증후를 갖는 약간 심한 인슐린-유발 저혈당 쇼크 반응에 대하여 적절히 경험한다.
케이스 번호 1과 8은 다음 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 500mg의 디아베나제 정제와 피하 주사한 20 단위량의 정규 인에 대하여 불량한 반응을 나타낸다:
[표 5]
Figure kpo00013
연구된 12명의 환자중 단 한명의 당뇨병 환자만 인슐린-함유 마이크로에멀션의 경구 투여에 대하여는 나쁜 반응을 나타냈다. 한명의 건강한 지원자는 반응이 좋았고 인슐린-유발 저혈당 쇼크를 나타냈다.
몇몇 연구된 케이스에서, 일련의 혈청 시료를, 실시예 5의 제제의 경구 흡인 전후에 수집한다. 그 결과는 다음표 6에 표시했다:
[표 6]
Figure kpo00014
비고:+ 정규 인슐린(한국, 서울의 녹십자사 제품)을 다른 날에 연구 케이스에 피하 주사한 것이다.
[생물학적 실시예 C]
실시예 8에서 경구 섭취된 바와 같은 동일한 혼합물을 다음과 같이 투여한다.
체중이 각각 12와 16kg인 둥 마리의 사냥개에 , 5ml의 인슐린-함유 마이크로에멀션(5단위량의 소 인을 함유하는 각 ml을 5분이상 삽이지장에 주입/주사한다. 두 마리의 개에서 투여후 혈철 글루코스와 혈청 인슐린(IRI)수준은 다음표 7과 같다.
[표 7]
Figure kpo00015
인슐린-함유 마이크로에멀션의 십이지장내 투여는 경구/십이지장내 투여된 인슐린의 양호한 생체 이용도를 나타내는 연구된 두 개에 있어 혈다이 수준의 저하와 대응하여 혈청 인슐린 수준의 증가를 일으킨다. 그러므로 인슐린은 생체 활성과 생체 이용성을 갖는다.
[생물학적 실시예 D]
나이가 21 내 26세(평균 23.1세)이고, 체중이 58-78(평균 66)kg이고 키가 171-187(평균 177.2)cm인 6명의 남성 지원자를 일야 단식 시킨후 이 연구에 참여했다. 오전 6.00시에 다섯명의 환자에게 실시예 10의 제제에서 400-420IU의 살몬 캘시토닌을 경구 섭취시키고, 다른 한명의 환자에게 단시기 조건하에 200IU의 살몬 캘시토닌(CALCYNAR-등록 상표)를 피하주사한다. 전신 정맥 혈액 시료를 시간-0(약물 치료 전)에와 약물 치료후 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360 과 480분에 수집한다.
수집된 혈액 시료로부터 혈청 인산염 수준은 피스크-서버로우법에 의하여 측정하고, EDTA-처리된 혈장 살몬 캘시토닌 수준은 125I와 토끼 살몬 캘시토닌 항체 혈청을 사용하여 방사 면역 분석법에 의하여 분석한다. 모든 측정은 3회 한다. 그 결과는 다음 표 8에 표시했다.
[표 8]
Figure kpo00016
실시예 7의 제제와 같이 400-420IU로 살몬 캘시토닌의 경구 투여는 인체에 200IU 피하 주사로 공급한 것과 아주 유사한 정도의 혈청 인산염 수준 감소와 혈청 RIA-처리된 살몬 캘시토닌의 유사한 상승을 일으킨다.
실시예 10에서 제조된 바와같은 경구 유도형의 살몬 캘시토닌은 인체 혈장에서 최상의 살몬 캘시토닌과 젊은 남성 지원자에서 혈철 인산염 수준의 감소를 야기시킨다. 400-429IU로 경구 살몬 캘시토닌은 피하 주사한 200IU의 살몬 캘시토닌과 아주 유사한 생체 반응(혈청 인산염의 감소로 측정)과 남성에 있어 EDTA-처리된 혈청(RIA로 분석)의 살몬 켈리토닌 생체 이용도를 유도한다. 실시예 7의 제제에 혼합된 살몬 캘시토닌은 경구 섭칙후 남성에서 생체 효과와 생체 이용성을 갖는다.
[생물학적 실시예 E]
체중 75kg의 숫 돼지에, 체중 kg 당 500 미크론 그람의 경구 돼지 소마토트로핀(PST)(실시예 16에서 제조)을 위관을 경우하여 위에넣고, 체중 82kg의 다른 숫 돼지에, kg 당 500미크론 그람의 경구 PST를 위장을 경유하여 십이지장에 투여한다.
혈청 시료를 목정맥에 위치하는 만성 정맥내 캐뉼러를 통하여 수집하고 혈청 PST는 방사면역 분석에 의하여 각 시료로 측정한다. 연속 3일 동안 500mg의 덱사메타손을 매일 근육내 주사하여 미리 시험한 이들 두 돼지에서 체중 kg 당 500 마이크로그람의 PST의 위내와 십이지장내 투여는 십이지장 내 투여후 6시간과 위내 투여후 10시간에 최상의 PST의 생체 이용도를 나타낸다. 그 결과는 다음 표 9에 표시했다.
[표 9]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
위 또는 십이지장에 투여된 PST는 생체 이용성을 나타낸다.
[생물학적 실시예 F]
이 실시예는 본 발명의 제제에서 인슐린이 림프관을 통하여 흡수되고 막의 다공계통을 통하여 흡수되지 않음을 입증한다(이 경우에, 인슐린은 림프 유체에서 발견되지 않고, 대부분의 흡수된 인슐린은 간으로 유출된 간문맥에서 발견되다).
체중 35kg의 암돼지를 마취시키고 십이지장을 노출시킨다. 십이지장에 캐뉼러를 삽입한다; 십이지장에서 배출된 주 립프관은 캐뉼러로 되고 림프 유체는 전체 시험 기간동안 매 15분 이상 실린더에 수집된다. 다른 캐뉼러를 간문맥으로 삽입하고 이의 개방 끝은 간으로 나가게 하고; 카테테르를 오른쪽 목 정맥에 넣고; 캐뉼러를 왼쪽 전완 정맥에 넣고 물에서 10% 글루코스를 정맥내에 주입한다.
실시예 1에서 제조된 액체 인슐린-함유 제제(50ml-5U의 소 인슐린을 함유하는 각 ml)를 시간-0에서 십이지장강에 위치하는 캐뉼러를 통하여 십이지장으로 급히 주입한다.
혈청과 림프 유체를 시료에서 발견된 인슐린 수준이 높기 때문에, 1-10으로 희석하고 연구중 15-30분에 수집된 림프 시료에 대하여 1/50로 더 희석할 필요가 있음을 알 수 있다. 마취하에서 캐뉼러화한 후 십이지장으로 배출되는 주 림프관은 유속의 감소를 약간 나타내는 경향이 있다. 그 외, ODDS-인슐린을 십이지장내에 투여하기 전에, 관찰된 유속에서 일시적 상승을 나타내고, 이는 이 연구에 사용된 마취에 기인한다. 림프 유동은 제2도에 표시했다.
인슐린 제제를 십이지장내 주입한 후, 혈청 인슐린 수준의 일시적 상승은 약물 처리후 7.5-15분에 채취된 간문 혈액 시료에서 발견된다. 또한, 혈청 인슐린 수준은 제3B도의 도표에서 볼 수 있는 바와 같이, 연구하는 동안 간문 혈액 시료에서 변동이 없다. 혈청 인슐린 수준에 변화는 제3A도의 도표에서 볼 수 있는 바와 같이, 전체 정맥 혈액시료에서는 볼 수 없다.
그러나, 제3C도에서 볼 수 있는 바와 같이, 림프 유체에서 인슐린의 현저하고 지속적인 상승이 관찰되고 변화의 수준은 림프 유체의 당 1000-5000 마이크로 단위이다. 상승된 인슐린 수준은 증가된 림프 유동으로 일어날 수 없으므로 증가된 농도에 기인한다. 당분과 같은 소 친수성, 수용성 화학품은 장막의 다공 계통으로 흡수되고, 모세관 순환으로 운반된 다음 인체의 간문맥으로 운반되는 것을 알 수 있다. 또한, 지질과 친유성 물질은 현저히 다른 두 메카니즘을 통하여 흡수됨을 알 수 있다. 비교적 짧은 탄소-쇄를 갖는 이들 지방산(예를들면 카프로산과 카프릴산과 같은 C2-C6또는 C8의 산)은 빌산염과 췌장 리파아제에서 효소적 및 물리화학적 조제로 장막을 통하여 흡수된다. 끝으로, 이와 같이 흡수된 저급-쇄상 지방산을 모세관 혈액으로 유출되고 간문맥으로 운반된다.
막내 유미미크론을 형성하는 다른 화합물중에, 올레산과 디-올레에이트 및 트리-올레에이트 클리세리드와 콜레스테롤과 인지질과 같은 비교적 긴 쇄를 갖는 이들 지질과 지방산을 아직 선명하게 알려지지 않은 메카니즘에 의하여 작막 벽으로 흡수된다. 먼저, 장막에서, 이들은 유미미크론의 형성에 관여하고 다음 장계통의 융모로 '흡인'되고, 림프유체로 유출되고, 융관에 수집되고 끝으로 체순환계로 배설된다.
이 연구에서 십이지장 림프 유체에서 최초로 발견된 인슐린의 뚜렷하고 현저한 상승은 십이지장내 투여된 인슐린 제제(이는 유미미크론 또는 전-유미미크론에 결합된다)는 림프 계통으로 흡수되고 '간문맥 계통'으로 흡수되지 않는 것이 확인된다.
ml 당 5000 미크로 단위 이하의 림프 유체에서 회수에서 인슐린의 수준은 아주 현저하여 인슐린이 유미미크론의 약물 처리에 의하여 흡수되고 간문계통을 통하여 흡수되지 않음이 확인된다.

Claims (53)

  1. (A) 친수성 상이 소수성 상에 분산되고, (B) 친수성 상이 생체 활성 물질로 이루어지고, (C) 소수성 상이 유미미크론 또는 유미미크론을 생체 내에서 형성하는 물질을 함유하는, 친수성 상과 소수성 상을 갖는 마이크로 에멀션으로 이루어짐을 특징으로 하는 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 수성상이 물과 혼화할 수 있는 용매를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소수성 상이 인체, 돼지 또는 소 혈청으로부터 비닐 중합체에 침전된 유미미크론으로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 소수성 상이 장 점막에서 유미미크론을 형성하는 물질로 이루어지고, 이와 같은 물질이 유미미크론 매트릭스, 인지질과 친유성 계면활성제를 형성하는 물질임을 특징으로 하는 제제.
  5. (A) 친수성 상이 소수성 상에 분산되고, (B) 친수성 상이 생체 활성 물질로 이루어지고, (C) 소수성 상이 (ⅰ) 유미미크론 매트릭스를 형성하고, (ⅱ) 인지질과, (ⅲ) 친유성 계면활성제로 이루어지는, 친수성 상과 소수성 상을 갖는 마이크로에멀션으로 이루어짐을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 유미미크론 매트릭스를 형성하는 물질이 콜레스테롤임을 특징으로 하는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 인지질이 텍시틴임을 특징으로 하는 제제.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 친유성 계면활성제가 글리세롤 에스테르화된 장쇄 지방산임을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항 또는 제5항에 있어서, 콜레스테롤 에스테르로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항 또는 제5항에 있어서, 아포단백질임을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항 또는 제5항에 있어서, 소수성 상이 소수성 상과 혼화할 수 있는 용매를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  12. 제1항 또는 제5항에 있어서, 최소한 17의 HLB 값을 갖는 친수성 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  13. 제12항에 있어서, 친수성 계면활성제가 PEG-모노스테아레이트임을 특징으로 하는 제제.
  14. 제1항 또는 제5항에 있어서, 최대한 10의 HLB 값을 갖는 친유성 계면활성제임을 특징으로 하는 제제.
  15. 제14항에 있어서, 친유성 계면활성제가 글리세롤 모노-올레에이트임을 특징으로 하는 제제.
  16. 제1항 또는 제5항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 단백질 효소분해 억제제; 생체 활성물질용 안정제; 에멀션화 조제; 안정제 또는 가소제; 또는 방부제로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  17. 제5항에 있어서, 소수성 상이,
    %(V/V)
    콜레스테롤(또는 다른 매트릭스)0.5-5
    렉시틴(또는 다른 인지질)0.5-10
    친유성 계면활성제0.5-95
    콜레스테롤 에스테르 0-5
    비-에스테르화 지방산 0-50
    아포 단백질 0-4
    로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  18. 제1항 또는 제5항에 있어서, 생체 활성물질이 단백질류임을 특징으로 하는 제제.
  19. 제18항에 있어서, 생체 활성물질이 인슐린, 인터페론-감마 또는 인터페론-베타로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  20. 제18항에 있어서, 생체 활성물질이 인슐린으로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  21. 제1항 또는 제5항에 있어서, 소수성 상이,
    %(V/V)
    콜레스테롤(또는 다른 매트릭스)0.5-5
    렉시틴(또는 다른 인지질)4-10
    친유성 계면활성제50-95
    콜레스테롤 에스테르0-5
    비-에스테르화 지방산0-2
    아포 단백질0-4
    로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  22. 제18항에 있어서, 생체 활성물질이 캘시토닌 또는 에리트로포이에틴으로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  23. 제18항에 있어서,생체 활성물질이 살몬 캘시토닌임을 특징으로 하는 제제.
  24. 제 1항 또는 제5항에 있어서, 소수성 상이,
    %(V/V)
    콜레스테롤(또는 다른 매트릭스)0.5-5
    렉시틴(또는 다른 인지질)0.5-7
    친유성 계면활성제0.5-5
    콜레스테롤 에스테르0-5
    비-에스테르화 지방산0-44
    아포 단백질0-4
    로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  25. 제18항에 있어서, 생체 활성물질이 성장 호르몬 또는소마토트로핀, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 인자 Ⅷ임을 특징으로 항는 제제.
  26. 제25항에 있어서, 생체 활성물질이 돼지와 소마토트로핀임을 특징으로 하는 제제.
  27. 제 1항 또는 제5항에 있어서, 소수성 상이,
    %(V/V)
    콜레스테롤(또는 다른 매트릭스)0.5-5
    렉시틴(또는 다른 인지질)0.5-40
    친유성 계면활성제10-70
    콜레스테롤 에스테르0-5
    비-에스테르화 지방산0-5
    아포 단백질0-5
    로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  28. 제1항 또는 제5항에 있어서,고체형태이고 마이크로 에멀션으로 피복된 고체담체로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  29. 제28항에 있어서, 고체담체가 수성 액체와 접촉하여 빠르게 팽창하는 물질임을 특징으로 하는 제제.
  30. 제29항에 있어서, 고체담체가,
    %(V/V)
    칼슘 카르복시 메틸 셀루로오즈20-60
    알긴산 5-25
    젤라틴 2-20
    히드록시프로필 셀루로오즈20-60
    계면활성제0.1-20
    로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  31. 제28항에 있어서, 고체담체가 영양가를 가짐을 특징으로 하는 제제.
  32. 제31항에 있어서, 고체담체가 단백질류임을 특징으로 하는 제제.
  33. 제32항에 있어서, 단백질류 담체가 대두 분말로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  34. 제1항 또는 제5항에 있어서, 장용성으로 보호되게 형성됨을 특징으로 하는 제제.
  35. 제34항에 있어서, 고체이고 히드록시 프로필 메틸 셀루로오즈 프탈레이트(HPMC-P)에 의하여 장용성으로 보호됨을 특징으로 하는 제제.
  36. 제1항 또는 제5항에 있어서, 캡슐형태임을 특징으로 하는 제제.
  37. 제36항에 있어서, 캡슐 각이 경질 젤라틴임을 특징으로 하는 제제.
  38. 제37항에 있어서, 경질 젤라틴 각이 HPMC-P에 의하여 장용성으로 보호됨을 특징으로 하는 제제.
  39. 먼저 염화 메틸렌의 유해한 작용으로부터 캡슐의 젤라틴을 보호할 수 있는 물질로 캡슐을 피복하고 다음 이렇게 보호된 캡슐을 피복하고 다음 이렇게 보호된 캡슐을 염화 메틸렌에 용해한 HPMC-P 용액의 수단에 의하여 히드록시 프로필 메틸 셀루로오즈프탈레이트로 피복함을 특징으로 하는 장용성 젤라틴 캡슐의 제조방법.
  40. 제39항에 있어서, 첫 보호 제피가 PVP와 HPMC의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 제조방법.
  41. 유효성분을 혼합하여서 함을 특징으로 하는 제1항 내지 제38항중 어느 한 항의 경구 또는 직장 섭취 가능한 제제의 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 최소한 친수성 상 성분을 최소한의 수소성 상 성분에 첨가하고, 잔유성분을 빠르게 혼합하면서 첨가함을 특징으로 하는 제조방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    (a) 적합한 친수성 용매에서 생체 활성성분을, 친유성 계면활성제를 함유하는 소수성 상과 빠르게 혼합하고;
    (b) 더 빠르게 혼합하면서, 친수성 계면활성제를 임의로 첨가함을 특징으로 하는 제조방법.
  44. 제41항, 제42항 도는 제43항에 있어서, 생성된 혼합물을 마이크로 유동화 장치로 처리함을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제44항에 있어서, 혼합물을 마이크로 유동화 장치로 세시간 통과시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 제41항에 있어서, 고체담체를 형성된 제제에 피복하는 공정을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  47. 제46항에 있어서,고체담체를 분무 피복함을 특징으로하는 제조방법.
  48. 제43행에 있어서, 분무 피복을 유동층에서 행함을 특징으로 하는 제조방법.
  49. 제48항에 있어서, 유동층의 온도가 너무 낮으면 유동기체를 가열하고, 유동층의 온도가 너무 높으면 유동기체를 냉각시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 분무 피복을 29℃±5℃의 온도에서 행함을 특징으로 하는 제조방법.
  51. 제47항에 있어서, 분무 피복을 간헐적으로 함을 특징으로 하는 제조방법.
  52. 제46항에 있어서, 피복된 담체입자를 과립화임을 특징으로 하는 제조방법.
  53. 제46항에 있어서, 피복된 담체입자가 장용성임을 특징으로 하는 제조방법.
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