SI21258A - Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol - Google Patents

Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol Download PDF

Info

Publication number
SI21258A
SI21258A SI200200178A SI200200178A SI21258A SI 21258 A SI21258 A SI 21258A SI 200200178 A SI200200178 A SI 200200178A SI 200200178 A SI200200178 A SI 200200178A SI 21258 A SI21258 A SI 21258A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
epo
pharmaceutical preparation
preparation according
dose
poloxamer
Prior art date
Application number
SI200200178A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreja Vukmirovi�
Tanja Rozman
Jelka Svetek
Alenka Pari�
Original Assignee
LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK farmacevtska dru�ba d.d. filed Critical LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority to SI200200178A priority Critical patent/SI21258A/sl
Priority to US10/521,298 priority patent/US7534870B2/en
Priority to JP2004521371A priority patent/JP2005535673A/ja
Priority to PCT/SI2003/000023 priority patent/WO2004006958A1/en
Priority to EP03764286A priority patent/EP1524998B1/en
Priority to MXPA05000662A priority patent/MXPA05000662A/es
Priority to CA002492485A priority patent/CA2492485A1/en
Priority to DE60336142T priority patent/DE60336142D1/de
Priority to AU2003251284A priority patent/AU2003251284B2/en
Priority to CNA038170078A priority patent/CN1668333A/zh
Priority to AT03764286T priority patent/ATE499114T1/de
Publication of SI21258A publication Critical patent/SI21258A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na nov stabilni tekoči farmacevtski pripravek za eritropoietin (EPO), ki stabilizira EPO in ne vsebuje dodatkov živalskega ali/in humanega izvora.ŕ

Description

Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol.
Področje tehnike
Predloženi izum se nanaša na nov stabilni tekoči farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin (EPO).
EPO je glikoproteinski hormon, ki regulira tvorbo eritrocitov v sesalskem organizmu. Deluje kot rastni in/ali diferenciacijski faktor na zarodne celice kostnega mozga in povzroči njihovo diferenciacijo in proliferacijo v eritrocite.
Bistvo predloženega izuma je nov stabilni tekoči farmacevtski pripravek, ki vsebuje EPO, stabilizira EPO in ne vsebuje dodatkov humanega ali/in živalskega izvora (npr. serumskih proteinov). Farmacevtski pripravek je pripravljen v farmacevtsko sprejemljivem pufrskem sistemu in vsebuje kombinacijo dveh stabilizatorjev: poloksamernega poliola (kopolimer etilen oksida in propilen oksida) in polihidričnega alkohola. Opcijsko farmacevtski pripravek dodatno vsebuje enega ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Farmacevstki pripravek, ki je predmet izuma, je farmacevtsko sprejemljiv za parenteralno aplikacijo, to je intramuskularno, subkutano in/ali intravenozno aplikacijo in je primeren za uporabo v medicini.
Stanje tehnike
EPO deluje kot rastni in/ali diferenciacijski faktor na zarodne celice kostnega mozga - povzroči njihovo diferenciacijo v eritroblaste, iz katerih se razvijejo eritrociti (Goldwasser in sod., J. Biol. Chem., 249,4202-4211,1974). Njegova sinteza poteka pri odraslih v ledvicah (Sherwood in sod., Endocrinoiogy, 103, 866-870, 1978) pri zarodkih pa v jetrih (Zanjani in sod., J. Lab. Ciin. Med., 89, 640-644, 1977). Z vnosom farmacevtskega pripravka, ki vsebuje EPO, v organizem lahko pospešimo tvorbo novih eritrocitov. Farmacevtski pripravek se največ uporablja pri bolnikih z zmanjšano tvorbo EPO zaradi kroničnega obolenja ledvic, pri AIDS-u in rakavih bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo in pri zdravljenju drugih vrst anemij (Danna s sod. v Erythropoietin in Clinical Applications - An International Perspective. New York, NY: Marcel Dekker; 301-324, 1990; Eschbach in sod., N. Engtand J. of Med., 316, 2, 73-78, 1987; Krane, Henry Ford Hosp. Med. J., 31,3, 177-181, 1983). EPO, ki se uporablja v farmacevtskih preparatih, je rekombinantnega izvora in je produkt izražanja humanega gena za EPO v sesalskih celicah (EP 148605, EP 205564, EP255231). Poznani so tudi EPO analogi in EPO derivati, ki so med drugim opisani v: EP640619, EP 668351, WO 9412650, EP1064951, WO 0232957, WO 9533057, US 5916773, WO 09902710, US 5580853, US 5747446, US 5919758 in US 6107272.
Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo humani serumski albumin, so med drugim opisani v patentih: EP 178665, EP 178576, US 5661125, WO 0061169. Humani serumski albumin lahko povzroča alergijske reakcije (Stafford CT in sod. Arin Allergy, 61(2), 85-88, 1988). Prav tako je njegova uporaba tvegana, kajti kljub testiranju krvi obstaja nevarnost za okužbo z virusi. Zato obstaja potreba po razvoju farmacevtskega pripravka, ki stabilizira EPO in hkrati ne vsebuje humanih proteinov.
V EP 306824, EP 607156, EP 528313, EP 528314 so opisani farmacevtski pripravki za EPO, ki kot stabilizator vsebujejo ureo.
V EP306824, EP 178665, GB 2171304, EP 528314, EP 528313 in EP 1002547 so opisani liofilizirani farmacevtski pripravki, ki vsebujejo EPO. Liofilizirani farmacevstki pripravki so v klinični uporabi manj praktični zaradi postopka rekonstitucije pred uporabo. Tak postopek je zamuden, obstaja tveganje za nepravilno uporabo ali nepravilno rekonstitucijo in običajno se liofiliziranim farmacevtskim pripravkom dodajajo dodatni stabilizatorji, ki so potrebni za ohranjanje aktivnosti proteina v postopku liofilizacije.
V US 5376632 je opisan farmacevtski pripravek, ki vsebuje alfa in beta ciklodekstrine.
V EP 607156, EP 528313 in EP178665 so opisani vodni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo EPO in konzervanse, kot so benzil alkohol, klorbutanol, parabeni, fenoli in druge. Uporaba takih konzervansov lahko povzroča obarjanje EPO, kar klinično ni sprejemljivo.
V EP 909564, EP 528314, EP 430200 in WO 0061169 je opisana uporaba aminokislin in/ali kombinacija aminokislin in neionskih detergentov kot stabilizatorjev v farmacevtskih pripravkih, ki vsebujejo EPO.
V patentni prijavi WO 0187329 so opisani različni farmacevtski pripravki, ki so namenjeni stabilizaciji pegiliranega EPO analoga. Opisani farmacevtski pripavki temeljijo predvsem na uporabi sulfatnega pufra.
Farmacevtski pripravki za EPO, ki so opisani med drugim v RU 2128517, VV00061169, EP 528313, EP 607156, EP 528314, EP 178665, so pripravljeni v citratnem pufru. Citratni pufer povzroča bolečino na mestu aplikacije, zato je za klinično uporabo bolj primeren fosfatni pufer.
Opis slik
Slika 1: SDS-PAGE vzorcev od FP1 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 IU/ml, shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40). Kot pozitivno kontrolo (PK) za prisotnost EPO dimer smo uporabili EPO substanco v vodi, shranjeno pri 40°C (±2°C) 1 mesec. V vse žepke smo nanesli 0.4 μg substance.
Sestava farmacevtskih pripravkov FP1 do FP8:
FP1: polisorbat 80 (0,03% (masni/volumskl (m/v))), glicin (0,5% (m/v)), fosfatni pufer 20 (mmol/l), NaCl (100 mmol/l)
FP2: glicin (0,5% (m/v)), glicerol (1,4% (m/v)), fosfatni pufer (32 mmol/l)
FP3: glicin (0,5% (m/v)), Pluronic F68 (0,1% (m/v)), fosfatni pufer (20 mmol/l), NaCl (90,6 mmol/l)
FP4: sorbitol (4,5% (m/v)), Pluronic F68 (0,1% (m/v)), fosfatni pufer (20 mmol/l)
FP5: dekstran 70 (1% (m/v)), NaCl (123 mmol/l), fosfatni pufer (20 mmol/l)
FP6: glicerol (2% (m/v)), Pluronic F 68 (0,1% (m/v)), NaCl (17.1 mmol/l) fosfatni pufer (20 mmol/l)
FP7: glicerol (2% (m/v)), PVP K12 (0,5% (m/v)), fosfatni pufer (20 mmol/l).
FP8: PVP K12 (0.5% (m/v)), NaCl (123 mmol/l), fosfatni pufer (20 mmol/l)
Legenda:
Steza Vzorec 1 prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ prazna steza
EPO-BRP (EPO standard Evropske farmakopeje)
FP 1 40
FP2 40
FP3 40
FP4 40
FP5 40
FP6 40
FP7 40
FP8 40
PK prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ
Slika 2: SDS-PAGE vzorcev od FP1 do FP4, z vsebnostjo EPO 10000 lU/ml, shranjenih v hladilniku (HL) in shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40). Kot pozitivno kontrolo (PK) za prisotnost EPO dimer smo uporabili EPO substanco v vodi, shranjeno pri 40°C (±2°C) 1 mesec. V vse žepke smo nanesli 0.4 pg substance.
Legenda:
Steza Vzorec prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ prazna steza
EPO-BRP (EPO standard Evropske farmakopeje)
FP 1 HL FP2 HL FP3 HL
FP4 HL
FP1 40 FP2 40
FP3 40
FP4 40
PK prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ
Slika 3: SDS-PAGE vzorcev od FP5 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 IU/ml, shranjenih v hladilniku (HL) in shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40). Kot pozitivno kontrolo (PK) za prisotnost EPO dimer smo uporabili EPO substanco v vodi, shranjeno pri 40°C (±2°C) 1 mesec. V vse žepke smo nanesli 0.4 pg substance.
Legenda:
Steza Vzorec prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ prazna steza
EPO-BRP (EPO standard Evropske farmakopeje)
FP5HL
FP6 HL
FP7 HL
FP8 HL
FP5 40
FP6 40
FP7 40
FP8 40
PK prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ
Slika 4: SDS-PAGE vzorcev od FP1 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 IU/ml, shranjenih v hladilniku (HL) 10 tednov. Kot pozitivno kontrolo (PK) za prisotnost EPO dimer smo uporabili EPO substanco v vodi, shranjeno pri 40°C (±2°C) 1 mesec. V vse žepke smo nanesli 0.4 μρ substance.
Steza
Legenda:
Vzorec prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ prazna steza
EPO-BRP (EPO standard Evropske farmakopeje)
FP1 HL
FP2 HL
FP3 HL
FP4 HL
FP5 HL
FP6HL
FP7 HL
FP8HL
PK prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ
Slika 5: SDS-PAGE vzorcev od FP1 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 lU/ml, shranjenih pri 25°C (+2°C) 10 tednov (25). Kot pozitivno kontrolo (PK) za prisotnost EPO dimer smo uporabili EPO substanco v vodi, shranjeno pri 40°C (±2°C) 1 mesec. V vse žepke smo nanesli 0.4 μg substance.
Legenda:
Steza Vzorec prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ prazna steza
EPO-BRP (EPO standard Evropske farmakopeje)
FP1 25
FP2 25
FP3 25
FP4 25
FP5 25 FP6 25 FP7 25 FP8 25 ΡΚ prazna steza obarvani standardi SDS-PAGE, Bio-Rad, nanos 4 μΙ
Slika 6: Relativni odziv EPO-ELISA (v %) vzorcev od FP1 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 IU/ml, shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40) glede na vzorce od FP1 do FP8, shranjene v hladilniku 1 mesec (HL)
Slika 7: Relativni odziv EPO-ELISA (v %) vzorcev od FP1 do FP8, z vsebnostjo EPO 10000 IU/ml, shranjenih pri 25°C (±2°C) 10 tednov (25) glede na vzorce od FP1 do FP8, shranjene v hladilniku 1 mesec (HL)
Opis izuma
V smislu izuma smo presenetljivo ugotovili, da tekoči farmacevtski pripravek, ki vsebuje nejonsko površinsko aktivno snov poloksamerni poliol (kopolimer etilen oksida in propilen oksida) in polihidrični alkohol in ne vsebuje dodatkov živalskega in/ali humanega izvora, stabilizira EPO.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsebuje naslednje komponente:
a. terapevtsko učinkovito količino EPO,
b. farmacevtsko sprejemljiv pufrski sistem,
c. poloksamerni poliol
d. polihidrični alkohol in ne vsebuje dodatkov živalskega ali/in humanega izvora.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, opcijsko dodatno vsebuje:
e. sredstvo za izotonizacijo in/ali
f. enega ali več drugih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
Z izrazom eritropoietin (EPO) je mišljen protein, ki ima in vivo biološko aktivnost, da povzroči diferenciacijo in/ali proliferacijo zarodnih celic kostnega mozga do eritrocitov.
Z izrazom 'terapevtsko učinkovita količina EPO’ je mišljena tista količina EPO, ki omogoča terapevtski učinek EPO.
Z izrazom 'stabilizator' je mišljena farmacevtsko sprejemljiva pomožna snov, ki stabilizira EPO.
Z izrazom * stabilnost EPO' je mišljeno tako ohranjanje vsebnosti EPO kot tudi ohranjanje biološke aktivnosti EPO. K zmanjšanju stabilnosti EPO prispevajo med drugim naslednji procesi: adsorpcija EPO na stene ovojnine, denaturacija ali razgradnja EPO in tvorba agregatov, npr. EPO dimer in/ali EPO multimer in/ali sorodnih molekul z večjo molekulsko maso. Ti procesi so lahko posledica različnih dejavnikov, med drugim povišane temperature, neprimerne ovojnine, uporabe neprimernih stabilizatorjev EPO, sončne svetlobe, neprimernega postopka izdelave in/ali neprimernega postopka shranjevanja.
Farmacevtski pripravek, kije predmet izuma, stabilizira EPO pri temperaturah, ki so višje od temperature hladilnika (2-8°C), posebno pri sobni temperaturi, pa tudi pri višjih temperaturah (na primer okoli 40°C).
V nekaterih znanih farmacevtskih pripravkih, ki vsebujejo EPO, se kot stabilizatorji uporabljajo neionski detergenti polisorbati (polisorbat 20, polisorbat 80...). V primerjavi s polisorbati, kombinacija polioksamernega poliola in polihidričnega alkohola omogoča uporabo gelske filtracije kot analizne metode za ugotavljanje vsebnosti EPO dimer, EPO multimer in drugih sorodnih molekul z višjo molekulsko maso, ki nastanejo kot posledica agregacije molekul EPO. Pri gelski kromatografiji se namreč polisorbati s podobno molsko maso eluirajo na istem mestu kot EPO. S tem v farmacevtskih pripravkih EPO, v katerih se kot stabilizatorji uporabljajo takšni polisorbati, za dokazovanje deleža EPO dimer ni mogoče uporabiti gelske kromatografije. Uporaba kombinacije poloksamernega poliola in polihidričnega alkohola tako prispeva k lažji dokazljivosti (analizi) stabilnosti EPO, k večji varnosti in lažji kontroli kvalitete farmacevtskega pripravka, ki vsebuje EPO.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, je tekoči farmacevtski pripravek in omogoča parenteralno aplikacijo in sicer subkutano, intravenozno ali intramuskuiarno aplikacijo, brez rekonstitucije, redčenja ali dodatnih predpriprav, ki bi lahko prispevale k zmanjšanju aktivnosti EPO kot tudi k dodatnim tehničnim težavam pri uporabi. Uporaba tekočega farmacevtskega pripravka je torej bolj praktična kot je uporaba liofiliziranih pripravkov, ki jih je potrebno pred uporabo re konstituirati. Postopek liofilizacije večinoma zahteva prisotnost dodatnih stabilizatorjev, je energetsko zelo potraten in poveča stroške proizvodnje.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, ne vsebuje humanih serumskih proteinov, pri katerih je mogoča okužba z virusi. Prav tako je s tem zmanjšana verjetnost za pojav raznih alergijskih reakcij, ki bi bile lahko posledica uporabe humanih serumskih albuminov. Pripravljen je v izotonični raztopini, ki je farmacevtsko sprejemljiva in ne povzroči stranskih učinkov.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, se lahko uporablja za vse vrste EPO, med drugim za EPO alfa, EPO beta, EPO omega in različne druge profile EPO izoform, kot tudi za posamezne EPO izoforme, EPO analoge, izbrane iz skupine, ki obsega EPO dimere, NESP (hiperglikoziliran analog rekombinantnega humanega EPO), gensko-aktiviran EPO, pegiliran EPO, fuzijske proteine (oligomere in multimere) z EPO, hibridne molekule z EPO, fragmente EPO, homologe EPO, muteine EPO, EPO s spremenjenimi glikozilacijskimi profili. EPO je lahko pridobljen s tehnikami rekombinantne DNA tehnologije, npr. iz cDNA, genomske DNA ali sintetične DNA, lahko je naravnega izvora, pridobljen z izolacijskimi metodami, ali pa pridobljen z gensko aktivacijo, transgenimi metodami ali drugimi znanimi metodami.
V farmacevtskem pripravku, ki je predmet izuma, je terapevtsko učinkovita količina EPO izbrana v območju med 500 in 100000 lU/dozo ali več (1 IU ustreza približno 10 ng EPO), prednostno med 1000 in 40000 lU/dozo. V splošnem je sprejeto, da je učinkovita količina EPO od 1 do 500 lU/kg telesne teže, prednostno med 50 in 300 lU/kg telesne teže. Polnjen v farmacevtsko ovojnino, izbrano iz skupine, ki zajema ampule, injekcijske brizge in viale. Te farmacevtske ovojnine omogočajo aplikacijo v območju volumna med 0.2 ml in 20 ml (doza).
Terapevstko učinkovita količina EPO nadalje zavisi od vrste in velikosti zdravljenega osebka, oblike in resnosti bolezenskega stanja in načina aplikacije.
-1010
Prednostno območje pH je med okoli 6 in okoli 8, bolj prednostno med 6.8 in
7.5 in najbolj prednostno okoli 7.0. Med pufrskimi sistemi se lahko uporablja vsak znani farmacevtsko sprejemljiv pufer, ki omogoča vzdrževanje pH v območju med okoli 6 in okoli 8, prednostno se uporablja fosfatni pufrski sistem, najbolj prednostno pufrski sistem: natrijev monobazični fosfat dihidrat/natrijev dibazični fosfat dihidrat (NaH2P04x2H2O/Na2HPO4 x2H2O). Koncentracija fosfatnih soli je odvisna od pH in je izbrana v območju med 10 in 50 mM, prednostno med 15 in 35 mM, najbolj prednostno okoli 20 mM. Po potrebi pH uravnavamo s HCI, NaOH, citronsko kislino ali Na citratom.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsebuje kombinacijo nejonskege površinsko aktivne snovi, poloksamernega poliola in polihidričnega alkohola kot stabilizatorjev. Med polooksamernimi polioli je prednostna uporaba Pluronic F68. Prednostna koncentracija poloksamernega alkohola zajema območje do 1% (m/v). bolj prednostno med 0,05% (m/v) in 0,5% (m/v), najbolj prednostna je koncentracija 0,1% (m/v). Polihidrični alkoholi so izbrani iz skupine, ki zajema glicerol, sorbitol, manitol, ksilitol in druge, najbolj prednostna je uporaba glicerola in sorbitola. Prednostno koncentracija polihidričnega alkohola zajema območje med 0,1% (m/v) in 10% bolj prednostno med 0,5% (m/v) do 6% (m/v), najbolj prednostna je koncentracija odi do 3% (m/v).
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, opcijsko dodatno vsebuje farmacevtsko sprejemljivo pomožno snov za vzdrževanje izotoničnosti raztopine. Ta pomožna snov je prednostno izbrana iz skupine anorganskih soli, prednostno CaCI2 in NaCI, najbolj prednostno NaCI. Izbrana koncentracija izotoničnega sredstva je taka, da omogoča izotoničnost končnega tekočega farmacevtskega pripravka.
Farmacevtski pripravek opcijsko dodatno vsebuje enega ali več stabilizatorjev EPO, izbranih iz skupine stabilizatorjev EPO, ki zajema površinsko aktivne snovi, kot so glikol in glicerol estri, makrogol estri in etri, sorbitan derivati oz polisorbati, prednostno polimere v koncentraciji do 1%, najbolj prednostno polimer PVP K12 v koncentraciji 0,5%.
Za analizo farmacevtskega pripravka, ki je predmet izuma, smo uporabili naslednje metode: denaturirajočo analizo s poliakrilamidno gelsko elektroforezo
-1111 (SDS-PAGE) z imunodetekcijo, SEC (gelska kromatografija), EPO-ELISO ter in vivo testiranje biološke aktivnosti na miškah.
SDS-PAGE z imunodetekcijo: Vzorci za nanos so bili pripravljeni v vzorčnem pufru brez reducenta. Uporabili smo vertikalno SDS-PAGE, gel NuPAGE Bis-Tris 12%, 8x8 cm, debeline 1.0 mm, 15 žepkov (Invitrogen) in MOPS SDS pufer za elektroforezo (Invitrogen). Elektroforezo je tekla 1 uro pri konstantni napetosti 200 V. Po elektro-prenosu proteinov iz gela na nitrocelulozno membrano je imuno-detekcija eritropoietina na membrani potekala v dveh stopnjah z uporabo primarnih protiteles (anti-huEpo, mišja, monoklonska) v prvi stopnji in sekundarnih protiteles (anti-mišja IgG, zajčja, poliklonska) konjugirana s hrenovo peroksidazo v drugi. Dodatek substrata za peroksidazo (4-kloro-1-naftol) sproži barvno encimsko reakcijo, katere netopen produkt tvori sivo-modre lise na mestih na membrani, kjer je vezan EPO.
SDS-PAGE z imunodetekcijo pokaže, da pri farmacevtskem pripravku, ki je predmet izuma (FP6), pri sobni temperaturi (slike 1-5) ne nastanejo agregati, kot so npr. EPO dimere ali sorodne molekule z višjo molekulsko maso, pri povišani temperaturi pa nastajajo v manjšem obsegu. Primerjava farmacevtskega pripravka, ki je predmet izuma, s farmacevtskim pripravkom FP1, ki vsebuje kot stabilizator kombinacijo polisorbatov in aminokisline glicina pri povišani temperaturi (40°C 1 mesec) kaže (slike 1,2,3), da pri FP1 nastanejo EPO dimere. Nastanek EPO dimer je eden ključnih dejavnikov za zmanjšano stabilnost EPO. Prav tako je možno, da EPO agregati, npr. EPO dimere in sorodne molekule z večjo molekulsko maso, povzročijo neželjene stranske učinke po aplikaciji in s tem nelagodnosti pacienta, ki tak farmacevtski pripravek prejema. Možno je tudi, da taki agregati povzročijo imunski odziv organizma, kar prepreči nadaljnjo terapijo z EPO.
EPO-ELISA: Sistem EPO-ELISA Ouantikine IVD, R&D Systems, za določanje koncentracije EPO temelji na uporabi dveh vrst protiteles (sendvič-metoda). Epo iz vzorca se veže na mišja monoklonska protitelesa, ki so imobilizirana na mikrotitrski ploščici in ki specifično prepoznajo humani eritropoietin. V drugi stopnji se na tako ujet EPO vežejo še zajčja poliklonska anti-EPO-protitelesa, ki so konjugirana s hrenovo peroksidazo. Dodatek kromogena (substrata za peroksidazo) sproži encimsko reakcijo, katere produkt je modro obarvan topen kompleks. Intenzivnost barve (spektrofotometrična meritev absorpcije) je premo-sorazmerna množini
-1212 konjugata vezanega na kompleks EPO-protitelo, ki je hkrati premo-sorazmerna vsebnosti EPO v preiskovanem vzorcu.
Primerjava farmacevtskega pripravka, ki je predmet izuma (FP6), z drugimi farmacevtskimi pripravki (FP1-FP8) (slika 6) kaže, da je pri FP6 adsorpcija EPO na stene vial pri povišani temperaturi (40°C 1 mesec) manjša ali enaka, pri sobni temperaturi pa primerljiva z drugimi pripravki (slika 7). Povečana adsorpcija na stene ovojnin prispeva k zmanjšanju stabilnosti EPO in s tem k nižji celokupni biološki aktivnosti EPO.
V nekaterih do sedaj znanih farmacevtskih pripravkih, ki vsebujejo EPO (glej stanje tehnike) so uporabljene aminokisline kot stabilizatorji. Vendar aminokisline ne delujejo vedno kot stabilizatorji EPO. Iz slik 6 in 7 je razvidno, da je stabilnost EPO v farmacevtskih pripravkih FP2 in FP3 (vsebujeta glicin) tako pri sobni kot pri povišani temperaturi (40°C 1 mesec) manjša v primerjavi z farmacevtskimi pripravki FP4, FP6 in FP8, ki ne vsebujejo glicina, pa tudi manjša od FP1, ki vsebuje glicin. Za doseganje ohranjanja stabilnosti farmacevtskega pripravka, ki vsebuje EPO, je torej potrebna pravilna kombinacija raznih stabilizatorjev, eksperimentalno je pa potrebno preveriti, katera kombinacija stabilizatorjev najbolj stabilizira EPO. V predloženem izumu smo presenetljivo ugotovili, da kombinacija poloksamernega poliola (npr. Pluronic F68) in polihidričnega alkohola stabilizira EPO. Ugotovili smo tudi, da poloksamerni poliol Pluronic F68 v kombinaciji z glicinom (FP3) ne stabilizira EPO tako pri sobni kot pri povišani temperaturi (40°C 1 mesec) (sliki 6 in 7), medtem ko glicin v kombinaciji s polisorbati (FP1) (sliki 6 in 7) stabilizira EPO tako pri sobni kot pri povišani temperaturi (40°C 1 mesec). EPO stabilizirajo le določene kombinacije farmacevtsko pomožnih snovi, ki pa niso predvidljive.
SEC: S SEC smo merili delež EPO dimer oz. sorodnih molekul z večjo molekulsko maso na vzorcih od FP1 do FP8 z vsebnostjo EPO 2000 IU/ml in 10000 IU/ml. Pri izvedbi smo uporabili limitni test po zahtevah Evropske farmakopeje (European Pharmacopeia 2002, 4. izdaja, Erythropoietin concentrated solution). Delež EPO dimer smo primerjali z redčeno raztopino vzorca (2%).
-1313
Vzorec Ocena deleža dimer (približne vrednosti)
40°C 1 mesec 25°C 10 tednov
FP1 (2000 lU/ml) * A
FP1 (10000 lU/ml) A A
FP2 (2000 lU/ml) <2% (pribl. 1.3%) /
FP2 (10000 lU/ml) >2% (pribl. 2,2%) i
FP3 (2000 lU/ml) >2% (pribl. 3.7%) i
FP3 (10000 lU/ml) >2% (pribl. 4.3%) /
FP4 (2000 lU/ml) <2% (pribl, 0.3%) /
FP4 (10000 lU/ml) <2% (pribl. 1.2%) /
FP5 (2000 lU/ml) * /
FP5 (10000 lU/ml) >2% (pribl. 3.2%) /
FP6 (2000 lU/ml) <2% (pribl. 0,9%)
FP6 (10000 lU/ml) >2% (pribl. 2,3%)
FP7(2000 lU/ml) <2% (pribl. 0.4%) /
FP7 (10000 lU/ml) <2% (pribl. 1.5%) /
FP8 (2000 lU/ml) <2% (pribl. 0.2%) /
FP8 (10000 lU/ml) <2% (pribl. 1.6%) /
*: deleža dimer ni bilo mogoče izračunati, ker komponente placeba motijo določitev /: delež dimer je pod mejo detekcije
In vivo biološka aktivnost:
In vivo biološko aktivnost smo merili na vzorcu FP8 z vsebnostjo EPO 10000 lU/ml, shranjenem pri 25°C 10 tednov in v hladilniku 4 mesece. Biološko aktivnost smo merili s pomočjo in vivo metode na hipoksičnih miškah po postopkih iz Evropske farmakopeje. Izračun ocene biološke aktivnosti je bil prav tako izveden po priporočljivih postopkih iz Evropske farmakopeje (Eur. Pharmacopeia - 1997; Statistical Analysis of Results of Biological Assays and Tests; The parallel-line model). Po Evropski farmakopeji ocenjena vrednost biološke aktivnosti ne sme biti
-1414 manjša od 80% in ne večja od 120% označene aktivnosti. Cilj meritev biološke aktivnosti je torej doseganje območja med 80 in 120% vrednosti glede na začetno vrednost injeciranega EPO (10000 IU/ml) in dobljeni rezultat predstavlja oceno biološke aktivnosti in ne njene natančne vrednosti. Meja zaupanja ocenjene aktivnosti ne sme biti manjša od 64% in ne večja od 156% označene aktivnosti. Dobljeni rezultati so predstavljeni v tabeli:
Vzorec Ocena biološke aktivnosti (80-120%) Meja zaupanja (64-156%)
FP6 10111 IU/ml(101%) 74-106%
Rezultati kažejo, da je ocenjena vrednost biološke aktivnosti znotraj zahtevanih meja in ustreza farmakopejskim zahtevam. Prav tako je meja zaupanja v zahtevanem območju.
Pogoji testiranja stabilnosti farmacevtskih pripravkov, ki vsebujeta EPO
HL-referenca 2 do 8 °C, hladilnik
40/75 40 °C ± 2°C, 75% rel .vi. ± 5%, klima komora
25/60 25 °C ± 2°C, 60% rel.vi. ± 5%, klimatiziran prostor
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
-1515
Primeri
Primer 1 :Sestava farmacevtskih pripravkov (FP6), ki vsebujeta EPO
Opis pripravka Aktivna učinkovina Neaktivna dodana snov
FP6
2000 lU/ml 2000 IU EPO Lek
NaH2P04x2H2O 1,164 mg = 0,1164%
Na2HPO4 x2H2O 2,225 mg = 0,2225%
NaCI 7,200 mg = 0,72%
Pluronic F 68 1,000 mg = 0,1 %
Glicerol 20,000 mg = 2,0%
NaOH ali HCI za uravnavo pH (pH: 7.0-7.1)
Voda do 1 ml
10000 lU/ml 10000 IUEPO Lek
NaH2P04x2H2O 1,164 mg = 0,1164%
Na2HPO4x2H2O 2,225 mg =0,2225%
NaCI 7,200 mg = 0,72%
Pluronic F 68 1,000 mg = 0,1%
Glicerol 20,000 mg = 2,0%
NaOH ali HCI za uravnavo pH (pH: 7.0-7.1)
Voda do 1 ml
Kvalitete substanc:
Epoetin Lek kvalitete, ki jo določa Evropska farmakopeja (Ph Eur. kvaliteta),
Pluronic F68, Sorbitol, Glicerol, NaCI, Na2HPO4 x2H2O, NaH2P04 x2H2O, NaOH, voda za injekcije so bile Ph. Eur. kvalitete.
-1616
Priprava farmacevtskih pripravkov, ki vsebujeta EPO
Placebo raztopino s Pluronic F68 smo pripravili tako, da smo v vodi za injekcije pri sobni temperaturi raztopili med mešanjem na magnetnem mešalu najprej pufer Na2HPO4 x2H2O in NaH2P04 x2H2O,nato NaCl, enega od poliolov glicerol ali sorbitol in nazadnje še stabilizator Pluronic F 68._pH vrednost raztopine smo dvignili z 1M NaOH na 7,0 - 7,1. Dobili smo bistro brezbarvno raztopino.
Raztopino EPO Lek smo pripravili tako, da smo odtajano količino EPO Lek koncentrirane raztopine (preračunane na aktivnosti) pri sobni temperaturi dodali v placebo raztopino potem, ko smo iz iste raztopine enak volumen placebo raztopine odvzeli. Raztopino smo na magnetnem mešalu pri nizkih obratih premešali. Dobili smo bistro, brezbarvno raztopino.
Raztopine farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo EPO alfa v obeh koncentracijah, smo nato v aseptičnih pogojih v kvaliteti zraka klasa 100 sterilno filtrirali čez membranski filter s PVDF (polyvinilylidenfluorid) membrano z velikostjo por 0,2 μΓΤΊ in filtrirano raztopino napolnili po 0,8 ml v 2 ml-ske viale iz brezbarvnega cevnega stekla I. hidrolitske skupine, oprane in sterilizirane in jih zaprli s čepi iz brombutil kaučuka in z aluminijastimi zaporkami.

Claims (21)

1. Stabilni farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje naslednje komponente:
a. terapevtsko učinkovito količino EPO
b. farmacevtsko sprejemljiv pufrski sistem
c. poloksamerni poliol
d. polihidrični alkohol in opcijsko dodatno vsebuje
e. sredstvo za izotonizacijo in/ali
f. eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
in ne vsebuje dodatkov humanega in/ali živalskega izvora.
2. Farmacevtski pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je farmacevtski pripravek tekoči.
3. Farmacevtski pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je količina EPO izbrana v območju med 500 in 100000 IU EPO na dozo.
4. Farmacevtski pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da je količina EPO izbrana iz skupine, ki obsega: okoli 1000 lU/dozo, okoli 2000 lU/dozo, okoli 3000 lU/dozo, okoli 4000 lU/dozo, okoli 10000 lU/dozo, okoli 20000 lU/dozo, okoli 25000 lU/dozo ali okoli 40000 lU/dozo.
5. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 4, označen s tem, da je pH raztopine izbran v območju med okoli 6 in okoli 8.
6. Farmacevtski pripravek po zahtevku 5, označen s tem, da je pH raztopine izbran v območju med 6.8 in 7.5.
7. Farmacevtski pripravek po zahtevku 6, označen s tem, da je izbran pH raztopine okoli 7.
8. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 7, označen s tem, da je izbrani pufrski sistem fosfatni pufer.
9. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 8, označen s tem, da je poloksamerni poliol izbran iz skupine nejonsko površinsko aktivnih snovi.
10. Farmacevtski pripravek po zahtevku 9, označen s tem, daje izbrani poloksamerni poliol poloksamer 188.
11. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 10, označen s tem, da je koncentracija poloksamernega poliola izbrana v območju med 0,01% in 1%.
-184S
12. Farmacevtski pripravek po zahtevku 11, označen s tem, da je koncentracija poloksamernega alkohola izbrana v območju 0,05% in 0,5%.
13. Farmacevtski pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da je izbrana koncentracija poloksamernega alkohola 0,1%.
14. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 13, označen s tem, daje polihidrični alkohol izbran iz skupine, ki obsega glicerol, sorbitol, manitol in/ali ksiliol.
15. Farmacevtski pripravek po zahtevku 14, označen s tem, da je polihidrični alkohol izbran iz skupine, ki obsega sorbitol in glicerol.
16. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 15, označen s tem, da je koncentracija polihidričnega alkohola izbrana v območju med 0,1 in 10%.
17. Farmacevtski pripravek po zahtevku 18, označen s tem, da je izbrana koncentracija polihidričnega alkohola v območju od 2% do 5%.
18. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 17, označen s tem, da je sredstvo za izotonizacijo izbrano iz skupine anorganskih soli.
19. Farmacevtski pripravek po zahtevku 18, označen s tem, da je izbrano sredstvo za izotonizacijo NaCl.
20. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka po zahtevkih od 1 do 19.
21. Uporaba farmacevtskega pripravka po zahtevkih od 1 do 20 za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni, ki so indicirane za EPO.
SI200200178A 2002-07-17 2002-07-17 Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol SI21258A (sl)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200178A SI21258A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol
US10/521,298 US7534870B2 (en) 2002-07-17 2003-07-14 Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
JP2004521371A JP2005535673A (ja) 2002-07-17 2003-07-14 エリスロポイエチンを含む安定な薬剤組成物
PCT/SI2003/000023 WO2004006958A1 (en) 2002-07-17 2003-07-14 Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
EP03764286A EP1524998B1 (en) 2002-07-17 2003-07-14 Stable aqueous pharmaceutical composition comprising erythropoietin
MXPA05000662A MXPA05000662A (es) 2002-07-17 2003-07-14 Composicion farmaceutica estable que comprende eritropoyetina.
CA002492485A CA2492485A1 (en) 2002-07-17 2003-07-14 Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
DE60336142T DE60336142D1 (de) 2002-07-17 2003-07-14 Stabilisierte wässrige erythropoietinhaltige arzneizusammensetzungen
AU2003251284A AU2003251284B2 (en) 2002-07-17 2003-07-14 Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
CNA038170078A CN1668333A (zh) 2002-07-17 2003-07-14 包含红细胞生成素的稳定的药物组合物
AT03764286T ATE499114T1 (de) 2002-07-17 2003-07-14 Stabilisierte wässrige erythropoietinhaltige arzneizusammensetzungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200178A SI21258A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21258A true SI21258A (sl) 2004-02-29

Family

ID=30113492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200200178A SI21258A (sl) 2002-07-17 2002-07-17 Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7534870B2 (sl)
EP (1) EP1524998B1 (sl)
JP (1) JP2005535673A (sl)
CN (1) CN1668333A (sl)
AT (1) ATE499114T1 (sl)
AU (1) AU2003251284B2 (sl)
CA (1) CA2492485A1 (sl)
DE (1) DE60336142D1 (sl)
MX (1) MXPA05000662A (sl)
SI (1) SI21258A (sl)
WO (1) WO2004006958A1 (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1641486B1 (en) * 2003-06-10 2012-04-18 LG Life Sciences Ltd. Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
CN100342909C (zh) * 2005-05-11 2007-10-17 北京双鹭药业股份有限公司 一种胸腺素α1的水溶液制剂、其制备方法及应用
WO2007108505A1 (ja) * 2006-03-22 2007-09-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha エリスロポエチン溶液製剤
JP2011116752A (ja) * 2009-10-29 2011-06-16 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd エリスロポエチン含有水性液剤
WO2011090306A2 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Hanmi Holdings Co., Ltd Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate
US20150377869A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-31 Bio-Rad Laboratories, Inc. Purification of nanoparticle-antibody conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6191131A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 医薬品の吸着防止方法および組成物
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
EP0803255A4 (en) * 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co DRUG
US6284234B1 (en) * 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
AU2001236005A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilized over long time
EP1525889A1 (en) * 2000-05-15 2005-04-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative
WO2002000171A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Rxkinetix, Inc. Composition for delivery of hematopoietic growth factor

Also Published As

Publication number Publication date
EP1524998B1 (en) 2011-02-23
US7534870B2 (en) 2009-05-19
JP2005535673A (ja) 2005-11-24
AU2003251284B9 (en) 2004-02-02
US20050202091A1 (en) 2005-09-15
ATE499114T1 (de) 2011-03-15
AU2003251284B2 (en) 2007-08-02
MXPA05000662A (es) 2005-08-19
AU2003251284A1 (en) 2004-02-02
WO2004006958A1 (en) 2004-01-22
DE60336142D1 (de) 2011-04-07
CN1668333A (zh) 2005-09-14
CA2492485A1 (en) 2004-01-22
WO2004006958A8 (en) 2005-01-13
EP1524998A1 (en) 2005-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Österberg et al. Development of a freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ
EP1417972B1 (en) Stabilized teriparatide solutions
CA2139358C (en) Human growth hormone aqueous formulation
US5763394A (en) Human growth hormone aqueous formulation
US5981485A (en) Human growth hormone aqueous formulation
US7282480B2 (en) Aqueous sustained-release formulations of proteins
AU775041B2 (en) Pharmaceutical compositions of erythropoietin
US10293030B2 (en) Lyophilised pharmaceutical formulation and its use
SI21258A (sl) Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol
SI21257A (sl) Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
US7468351B2 (en) Erythropoietin solution formulation
NZ618054B2 (en) Stable liquid formulation of etanercept

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120830