HU211633A9 - Pharmaceutical formulations - Google Patents
Pharmaceutical formulations Download PDFInfo
- Publication number
- HU211633A9 HU211633A9 HU95P/P00585P HU9500585P HU211633A9 HU 211633 A9 HU211633 A9 HU 211633A9 HU 9500585 P HU9500585 P HU 9500585P HU 211633 A9 HU211633 A9 HU 211633A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- biologically active
- insulin
- hydrophobic phase
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 204
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 92
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 92
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 40
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 76
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 59
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 51
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 48
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 claims description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 36
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 24
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 24
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 22
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 20
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 17
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 16
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 16
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 claims description 15
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 52
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 34
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 31
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 30
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 28
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 23
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 12
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 10
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010040576 Shock hypoglycaemic Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-MPSLMFKFSA-N aprotinin Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@H]3NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4ccc(O)cc4)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC3=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](CSSC[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccccc3)NC(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]3CCCN3C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](NC1=O)[C@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C ZPNFWUPYTFPOJU-MPSLMFKFSA-N 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 2
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 2
- 208000009773 Insulin Coma Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000003692 lymphatic flow Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 2
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAPGTCDSBGMXCD-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(4-fluorophenyl)-pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(F)C=C1 SAPGTCDSBGMXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108090000828 Insulysin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 101150028517 hlb gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940070805 p-chloro-m-cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1275—Lipoproteins; Chylomicrons; Artificial HDL, LDL, VLDL, protein-free species thereof; Precursors thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya közelebbről megjelölve orálisan vagy rektálisan beadható biológiailag aktív anyagot, különösen proteintartalmú anyagokat, tartalmazó gyógyászati készítmények.
Az orvosi gyakorlat hosszú ideje előírja vagy javasolja számos biológiailag aktív anyagnak a beadását különböző betegségek és egészségi állapotok széles változatainak a kezelésére vagy megelőzésére. A legtöbb jól ismert, de nem egyedüli, biológiailag aktív proteintartalmú anyagok egyike az inzulin, amely cukorbetegségek gyógyítására kerül felhasználásra.
A gyógyszeres kezelési módok közül a legtöbbször a legkönnyebb a gyógyszerkészítmények orális bevétele. Az ilyen beadási mód, amely szirup, elixír, kapszulák, granulátumok, porok vagy más alkalmas gyógyászati készítmények adagolása általában egyszerű és a legkönnyebb, valamint a leggyakrabban alkalmazott, a legkevésbé kellemetlen és a legmegfelelőbb alkalmazási mód a beteg szempontjából tekintve. A gyógykezelés és megelőzés szempontjából viszont nem szerencsés az, hogy a proteintartalmú anyagok és más biológiailag aktív anyagok beadásának az előnyös módja szerint bevitt hatóanyag átmegy a gyomron, amely kedvezőtlen környezet sok anyagra, így az oreoteinek számára is. Amint a savas, hidrolizáló és fehérjebontó környezet létrejön a gyomorban, az ténylegesen átalakítja emésztés útján a proteintartalmú anyagokat aminosavakká és oligopeptidekké az ezt követő asszimiláció számára, így kevésbé meglepő, hogy a biológiailag aktív proteintartalmú anyagoknak nagyon kis része vagy széles változatának nagyon kis hányada, ha egyszerűen orálisan történik a bevétel, éli túl azt, hogy áthaladjon a gyomron és bejusson a vékonybélbe, ahol a testbe való felvétel megtörténik.
Az eredmény az, ahogy számos cukorbeteg igazolja, hogy a proteintartalmú gyógyszereket parenterális, gyakran szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában kell beadni, amely kellemetlenséggel, kényelmetlenséggel és nehézséggel jár együtt a betegre nézve.
így nem elszigetelt probléma és széles körben elterjedt nézet, hogy szükség van arra, hogy a betegségeket proteintartalmú anyagok beadásával gyógyítsuk és ellenőrizzük. A diabetes mellitus például nagyon nagy számú áldozatot követel a világ számos országában. Egy idült rendellenesség az amely a szénhidrátok, a zsírok és a fehérje anyagcseréjét megnehezíti. Ennek jellemzője a nagy vércukorérték és a cukorvizelés, amely az inzulint kiválasztó anyag hiányosságából vagy elégtelenségéből ered.
Egy változat, amely valamennyi idiopatikus (elsődleges) cukorbetegnek körülbelül a 10%-át teszi ki, a gyerekkori cukorbetegség vagy az inzulintól függő diabetes mellitus („IDDM”), Ez a változat gyakran a fiatalkor első idejében jelenik meg és az inzulinkiválasztó működés fokozatosan növekvő vesztesége jellemzi, amelyért a hasnyálmirigy (pankreasz) béta-sejtjei a felelősek és ennélfogva egy fokozatosan növekvő függőség lép fel a külső inzulintól a szénhidrát-anyagcsere fenntartása érdekében. Ezek a betegek a nem-idiopatikus vagy „másodlagos” cukorbetegek, akiknek a betegsége a hasnyálmirigy betegségéből ered. Az idiopatikus diabetes mellitus második változata a kései cukorbetegség vagy a nem-inzulintól függő diabetes mellitus Í.NIDDM”).
A cukorbetegség egyik vagy másik formájában szenvedő betegek nagy száma miatt szükségessé vált olyan inzulinkészítmények kidolgozása, amelyek valamiyen módon védelmet biztosítanak a gyomor kedvezőtlen környezetével szemben. Jóllehet különböző kísérleteket végeztek ilyen készítmények kidolgozására, az alkalmazók azonban nem értesültek olyan korábbi készítményről, amely abban az időben kereskedelmi forgalomba került volna megfelelő mértékben. Olyan korábbi javaslatokat, amelyek az alkalmazók előtt ismertek voltak, a következőkben ismertetünk.
A WO-A-8 701 035. számú közzétett találmányi bejelentésben pareterálisan alkalmazható zsírolható és vitamintartalmú gyógyszerformákat ismertetnek. Ezek a gyógyszerformák „pszeudomicellákat” foglalnak magukban.
A WO-A-8 705 505. számú közzétett találmányi bejelentésben orálisan bevehető inzulinkészítményeket írnak le, amelyeket szilárd részecskékre visznek rá vizes készítményekből. Az inzulinnal bevont részecskéket magukat azután lipidekkel vonják be.
Az US-A-4 849 505. számú USA-beli szabadalmi leírásban orálisan bevehető inzulinkészítményeket ismertetnek. Ezek a készítmények kétfázisú kompozíciók és úgy tűnik, hogy mindkét fázis vizes készítmény, a fázisokat ténylegesen egy koacerváviós rendszer tartja elkülönített állapotban.
Az EP-A-0 140 085. számú közzétett európai találmányi bejelentésben zsírhólyagocskákat tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le.
Shichiri el al. az Acta. diabe. lat. 15 175-183 (1978) irodalomban víz-olajban-vízben inzulin micellákról írnak.
Az US-A-4 784 845. számú és az US-A-4 816 247. számú USA-beli szabadalmi leírásokban hidrofób gyógyszerek parenterális beadására alkalmas emulziós készítményeket ismertetnek.
A JP-A-55 017 382. számú japán szabadalmi leírásban olyan orális bevételre szolgáló víz-olajban-vízben emulziókat írnak le, amelyek inzulint tartalmaznak.
A JP-A-61 072 721 számú szabadalmi leírásban inzulintartalmú liposzőmákat írnak le.
A FR-A-2 581 543 számú szabadalmi leírásban orálisan beadható, inzulint tartalmazó multivezikuláris liposzőmákat írnak le.
A WO-A-8 900 812 és a WO-A-8 806 881 számú szabadalmi leírásban unilamelláris és multilamelláris lipidhordozók készítését írják le, foszfolipidek alkalmazása nélkül.
A találmány olyan megnövelt hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek orálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. Közelebbről megjelölve felismertük, hogy proteintartalmú hatóanyagok, amelyeket eddig csak parenterálisan lehetett beadni, beadhatók az előnyösebb orális vagy rektális úton kétfázisú
HU 211 633 A9 rendszer alkotóanyagaként, amelyben az egyik fázis chylomicronokat vagy olyan anyagot tartalmaz, amelyből in vivő chylomicronok képződnek a nyálkahártyabevonaton. Nem csupán az aktív anyag látszik biológiailag alkalmazhatnak és bioaktívnak, hanem az akU'vanyag adagolásának a hatásossága is növelhető legalább bizonyos esetekben. Jóllehet az alapul szolgáló magyarázat ezeknél a jelenségeknél nem ismert, úgy véljük, hogy a biológiailag aktív anyag, ha chylomicronokkal vagy chylomicron-alkotókkal együtt adjuk be, akkor az a bélfal-villákhoz vagy -mikrovillákhoz igyekszik, automatikusan ott kiválasztódik, a nyirokedényekbe vagy a bélnyirokba és ezután a nyirokvezetékbe kerül, végül pedig a keringő vérárambajul.
A találmány tárgya tehát olyan gyógyászati készítmény előállítása, amely egy hidrofil fázissal és egy hidrofób fázissal rendelkező mikroemulziőt tartalmaz, amelyben (A) a hidrofil fázis a hidrofób fázisban van diszpergálva, (B) a hidrofil fázis valamely biológiailag aktív anyagot foglal magába és (C) a hidrofób fázis chylomicronokat vagy olyan anyagot tartalmaz, amelyből in vívó chylomicronok képződnek. A hidrofil fázis fiziológiailag összeférhető oldószert, így vizet, tartalmazhat a biológiailag aktív anyag számára.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény valamely biológiailag aktív anyag orálisan vagy rektálisan alkalmazható formája, amely víz-az olajban mikroemulziót foglal magában, amelyben a mikroemulziónak a vizes vagy hidrofób fázisa a biológiailag aktív anyagot és az olajos vagy hidrofób fázisa chylomicronokat vagy olyan anyagot foglal magában, amely képes chylomicronokat képezni a bélnyálkahártyában a beadás után.
A találmány szerinti készítményekben a biológiailag aktív anyag abszorbeálva van jelen. Az orálisan beadható készítmények előnyösek, de reaktálisan alkalmazható készítmények is megfelelőek lehetnek bizonyos körülmények között.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alapjában különböznek az eddigi, előzőekben ismertetett készítményektől. A WO-A-8 701 035. számú közzétett találmányi bejelentésben leírt „pszeudomicella”készítmények jóllehet hasonlóak a természetes chylomicronokhoz, nem készültek azonban orálisan bevehető formában. A hatóanyag - úgy tűnik - nem válik biológiailag alkalmazhatóvá, ha a készítmények bevétele szájon át történik alacsony HLB felületaktív anyag hiánya miatt. A WO-A-8705505. számú közzétett találmányi bejelentésben ismertetett bevont szilárd készítmények nem képeznek abszorbeálható chylomicronokat és ugyancsak nem tartalmaznak alacsony HLB felületaktív anyagot. Ezeknél a készítményeknél - véleményünk szerint - a hatóanyagfelvétel szövetnedvfelvétel útján abszorbeálódik. Az US-A-4849405. számú szabadalmi leírásban ismertetett készítmények vizes és nem valódi kétfázisú (például olaj és víz) rendszerek és így teljesen eltérő jellegűek. Sem ezek, sem a többi - a technika állásánál említett - készítmény, nézetünk szerint, nem olyan készítményekre vonatkozik, amelyek képesek chylomicronok képzésére vagy bevitelére.
A „biológiailag aktív anyag” megjelölés különösen gyógyászatilag hatásos proteintartalmú anyagokra vonatkozik. A proteintartalmú anyag lehet tiszta protein vagy proteint tartalmazó anyagot foglalhat magában oly módon, hogy a glikoprotein mind proteint, mind cukormaradékokat tartalmaz. Az anyag használható lehet mind a humángyógyászatban, mind az állatgyógyászatban betegségek vagy tüneteik kezelésére, de alkalmazhatók kozmetikai és diagnosztikai célokra is. Proteintartalmú biológiai anyagok azok, amelyek orálisan vagy rektálisan beadható készítmények előállítására alkalmasak a találmány értelmében, és amelyek proteinhormonokat, így inzulint, kalcitonint, növekedési hormont, akár emberi, akár állati hormont vagy félig vagy teljesen szintetikusan előállított hormont foglalnak magukban. Ilyen hormonok az eritropoetin, plazminogén aktivátorok és ezek prekurzorai (elővegyületeí), így a t-PA, urokináz, pro-urokináz és sztreptokináz, interferon, ide számítva a humán interferon alfát is, interleukinok, így az IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 és IL-5 interleukint, valamint a vérfaktorokat, ide számítva a Factor VIIl-at.
Nézetünk szerint a molekulaméretek nem gyakorolnak gátlóhatást a hatóanyagokra, amelyek a találmány szerinti készítményekké alakíthatók. A fent példaszerűen megadott, de nem korlátozó jelleggel kiválasztott biológiailag aktív anyagok kiválóan alkalmasak makromolekulák képzésére. Az ilyen makromolekulák molekulasúlya körülbelül lkDa vagy 5kDa fölött, körülbelül lOkDa vagy e fölött, vagy éppen körülbelül 15kDa vagy e felett lehet. Mivel nem hisszük, hogy a biológiailag aktív anyagnak a hidrofil jellege vagy a hidrofób jellege (liofil jellege) különösen kritikus, a találmány könnyen lehetővé teszi, hogy a hidrofil molekulák, így az inzulin, kalcitonin (például a lazac-kalcitonin) és a növekedési hormonok vagy a szomatotrofin (különösen a sertés-szomatotrofin), amelyeknek mindegyike (különösen a lazac-kalcitonin) hidrofil, így hidroszkópos legyen.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben lévő biológiailag aktív anyag mennyisége függ az anyag természetétől és így a kényelmesen beadható mennyiségek előírása gyakorlati javaslat. Tekintettel az ésszerű megfontolásokra, a találmány szerinli készítmények 1 mcg-től, 10 mcg-től, 0,1 mg-tól vagy 1 mg-tól 1 g-ig vagy 10 g-ig vagy 100 g-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot literenként.
A mikroemulziók maguk ismertek, különösen olyan egyszerű szerves molekulák formálására, mint a herbicid hatóanyagok. A makroemulziókhoz hasonlóan, a mikroemulziók is két fázissal rendelkeznek: egy hidrofil fázissal és egy hidrofób vagy liofil fázissal. E meghatározással kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy a „hidrofil fázis” nem azt jelenti, hogy víz van jelen és ez kizárja, hogy minden más alkotóanyag legyen ebben a fázisban, hanem a fázis egyszerűen hidrofil (vízkedvelő). Hasonló módon a „hidrofób-fázis” vagy „nem-vizes-fázis” megjelölés nem jelenti azt, hogy csak olaj van jelen, valójában azonban azt is jelenti, hogy a fázis bármely szénhidrogénféleséget, amely általában „olaj” néven ismert, tartalmaz. Ez a
HU 211 633 A9 fázis általában hidrofób (nem vízkedvelő). Mindkét fázis azonban általában és léryegében folyadék.
A mikroemulziókra jellemző cseppméret és a fokozott stabilitás. A mikroemulziók olyan cseppméretekkel rendelkeznek, amelyeknek az átlagos cseppátmérője általában 10 mikronnál kisebb és gyakran 1-2 mikronnál is kisebb. A mikroemulziók tényleges cseppmérete 200 nm vagy ennél kisebb. A leírásban alkalmazott .jnikroemulzió megnevezés minden olyan eléggé stabilis rendszert jelent, amelyben az egyik fázis a másikban van diszpergálva. Bizonyos kétfázisú rendszereket néha „emulziók-nak vagy „makroemulziók”-nak lehet nevezni a „mikroemulzió” körében. A lényegében nem folytonos diszpergált fázis cseppmérete 2 mikronnál kisebb lehet. A cseppméretet letapogató elektronmikroszkóppal, sötét fázisú fénymikroszkóppal, vezetőképességmérésekkel, fényszóró (például lézerfény-szóró) vagy bármely más megfelelő módszenei meg lehet határozni. A „csepp” megjelölés azoknak az ismérveknek az összességét jelenti, amelyek a nem-folytonos fázist alkotják.
A mikroemulzió stabilitását, ahogy a leírásban használjuk, az a tény mutatja, hogy a mikroemulziók nem hajlamosak a szétválásra állás közben. A stabilitás „kielégítő” akkor, ha a mikroemulzió további feldolgozásáig kívánt vagy szükséges esetben és/vagy elég hosszú raktározási idő alatt megtartja az állapotát. Ezen túlmenően bizonyos mikroemulziók átlátszók vagy áttetszők lehetnek és gyakran van valamilyen színárnyalatuk.
A hidrofil fázis és a hidrofób fázis térfogat/térfogat aránya által ában 0,1:1 -10:1, például 0,2:1-5:1, előnyösen pedig 0,5:1-2:1 tartományban van.
A hidrofób fázis tartalmazhat vízzel elegyedő oldószert, például a formálás elősegítésére. Etanol vagy más megfelelő egyszerű szerves oldószer használható erre a célra. Az alkalmazott oldószer természete függ a hatóanyagtól. A hidrofil fázis víz/oldószer-elegy például 0,5:1-2:1 tf/tf arányú lehel.
Az előzőekben említettük, hogy a hidrofób fázis chylomicronokat vagy olyan anyagot tartalmaz, amely képes chylomicronokat képezni a bélnyálkahártyán.
A chylomicronok a természetben „perces részecskédként létező, túlnyomórészt zsíros anyagok és szokásosan a vérplazmában vannak jelen különösen zsíros ételek emésztése után. Mindegyik proton-lipid-komplexkénl fogható fel, amelynek a nagyobb lipidkomponense triglicerideket foglal magában, a sűrűsége körülbelül 0,95-1,006, flotálási sebessége pedig ultracentrifugálás esetén 400-nál nagyobb, és általában körülbelül 80-90%, előnyösen 85-88%, mono-, di- és trigliceridet foglal magában; a foszfolipidtartalma 1-3%, előnyösen 2%; a koleszterolészter-tartalom 0,1-2%, különösen 1%; a szabad zsírtartalma 1-3%, különösen 2%-nál kisebb, protein. A protein komponensei az apoproteinek, különösen az A, B, C és E jelű apoproteinek. Megjegyezzük, hogy chylomicronoknak a bélben való képzéséhez nem szükséges valamennyi komponenst kívülről bevinni, hanem ezek közül egyeseket a test szolgáltatja.
A chylomicronok a bélfal nyálkahártyáján képződnek akkor, amikor az állatok abszorbeálják a triglicerideket. A zsírsavaknak a felvétele és monogliceridekké való hidrolizálása és az epével micellák képzésére történő együttműködése után a zsírsavak és a monogliceridek a nyálkahártyába diffundálnak, amelyben a trigliceridekből származó zsírsavak és a monogliceridek újra trigliceridekké észtereződnek, amelyek kölcsönösen egymásra hatnak a koleszterollal és a foszfolipidekkel (amelyek mindegyike abszorbeálódik vagy újólag szintetizálódik). A keletkező gömböcskék beépülnek a proteinvonatba (főként az apoprotein B-be) és chylomicronokat eredményeznek. Úgy véljük, hogy a koleszterolészter vagy maga a koleszterol alapként vagy mátrixként szolgál a chylomicronok más, nem-protein komponensei számára. A chylomicronok megkerülik a májat és kiválnak a nyirokedényeken át a nyirokvezetékbe és így a keringő véráramba jutnak.
A chylomicronok kicsaphatok humán-, sertés- vagy szarvasmarhaszérumból vinilpolimerekkel, például polivinil-pirolidonnal (PVP), kivonhatók a nyirokfolyadékból a nyirokvezetékbe vagy szintetikusan előállíthatók. fgy például, ha friss humán-, sertés- vagy szarvasmarhaszérumból készítjük ezeket, akkor minden 10 ml friss szérumhoz legalább 1,25 g NaCl-t és 2,5 ml PVP-t adunk, majd az elegyet 2500 ford/perc sebességgel 30 percig centrifugáljuk. A keletkező felülúszó anyagok PVC-chylomicronok-komplexet tartalmaznak.
Más változatban chylomicronokat kaphatunk elkábított és koplaltatott sertésekből oly módon, hogy légcső- és gyomorszondákat helyezünk be az állatokba általános anesztézia során és a nyirokvezetékbe polietilén-katétert vezetünk be. Körülbelül 250 g krémet nyomunk be az állat gyomrába gyomorszondán kersztül minden három órában és a nyirokfolyadékot mérőpohárban 4 °C-on összegyűjtjük, miközben fiziológiás sóoldatot viszünk be infúzióval kanülözött vénán ál. A nyirokfolyadékot 12-18 óra alatt összegyűjtjük a kanülözött nyirokvezetéken át, utána az összegyűjtött nyirokfolyadékol 0,9%-os NaCl-oldat kétszeres térfogatával és 25 000 g (g = nehézségi gyorsulás) erő alkalmazása mellett 3 óra hosszat centrifugáljuk 4 ’Con. A felülúszó chylomicron-oldathoz a 0,9%-os NaCloldat kezdeti hígított térfogatának a felét hozzáadjuk és hidegen (4 ’C-on) tartjuk a felhasználásig [módosítva: Sagami et al által, Nucleic Acid, Enzymes (Japán), 10:443 1965].
Más változat szerint úgy is kaphatunk chylomicronokat, hogy olyan hidrofób fázisú anyagot használunk, amely chylomicronokat képez a bél nyálkahártyáján. Ilyen anyag a legszélesebb értelemben a következő anyagokat foglalja magában:
koleszterolt vagy bármilyen más anyagot, amely chylomicron-matrixot képez;
lecitint vagy bármely használható foszfolipidet; és valamely lipofil felületaktív anyagot, így hosszú szénláncú (például 16-24 szénatomos telített vagy telítetlen) zsírsavat, amely adott esetben glicerolészterként észterezve van, amely mono-, di- vagy triglicerid.
HU 211 633 A9
Adott esetben valamely további komponens, egy megfelelő koleszterolészter (például valamely hosszú szénláncú zsírsavból) jelen lehet, Lecitin mellett (amely a foszfatinid-kolin triviális elnevezése) használhatók más foszfatidil-aminosavak is, fgy a foszfatidiletanolamin (cefalin), a foszfatidil-szerin vagy a foszfatidil-inozitol. Foszfatidil-glicerol-származékok, így maga a foszfatidil-glicerol, a 3’-0-lizil-foszfatidil-glicerol és difoszfatidil-glicerol (kardiolipin) szintén használhatók megfelelő változatokként. Természetesen a foszfolipidek elegyei is alkalmazhatók. Lipofil felületaktív agyagként használhatunk zsírsavat vagy zsírsavakat, amelyek gliceridekké vannak észterezve. Ezek előnyösen 18-24 szénatomos telített vagy telítetlen savak, így az olajsav, linolsav, linolénsav vagy más alkalmas savak lehetnek. Jóllehet apoproteineket adhatunk a chylomicronokat képező anyaghoz, ezeknek a jelenléte tetszőleges. Chylomicronok képezhetők in vivő akkor is, ha nem adunk apoproteineket a chylomicronokat képező anyagokhoz. Nem kívánunk ugyan elméletet felállítani, de úgy tűnik, hogy az apoproteinek valószínűleg már hozzáférhetők vagy a használatra újra szintetizálódtak, ha chylomicronokat képező anyagok vannak jelen.
Könnyen meg lehet határozni egyszerű, de nem kívánatos kísérlettel azt, hogy a találmány szerint előállított készítmény a hidrofób fázisa számára esetleg rendelkezik-e chylomicronokkat képező anyaggal a bélnyálkahártyában a beadás után. A meghatározást úgy végezhetjük, hogy a vizsgálandó készítményt infúzióval bevisszük a sertés duodenumjába (patkóbelébe) és megállapítjuk az inzulinnak (vagy más biológiailag aktív anyagnak) a szintjét a nyirokfolyadékban, a májkapu-vérben és a perifériás vénás vérben. Az inzulinnak a nyirokfolyadékban és nem a májkapu-vérben való jelentős növekedése megerősíti azt, hogy az aktívanyag a nyirokrendszeren át abszobeálódott és nem a májkapu-vér útján. Az inzulinszint a nyirokfolyadékban kétszeresen, ötszörösen, tízszeresen, ötvenszeresen vagy éppen százszorosán nagyobb, mint a májkapuvérben. Ilyen meghatározásra vonatkozó részletes vizsgálati jegyzőkönyveket megadunk a példákban és pontosan vagy alkalmas módosításokkal ezek szerint járunk el. amennyiben megfelelőeknek bizonyulnak.
Olyan hidrofil fázis, amely képes chylomicronok képzésére a bélnyálkahártyában, ahogy az előzőekben említettük, legalább a következő lényeges alkotőanyagokat tartalmazza:
koleszterolt vagy bármely más anyagot, amely chylomicron-matrixot alkot;
lecitint vagy bármely más foszfolipidet; és valamely liofil felületaktív anyagot.
Elvben három út létezik, amelyek szerint anyagok abszorbeálódnak bélmembrán útján. Kevés olyan hidrofil, vízoldható kémiai anyag, így cukor ismert, amely a bélmembrán „pórusrendszerén” át jut a kapolláris keringésbe és utána az ember vénájába. Ismeretes másrészt olyan lipid, illetve ismertek olyan lipidek és liofil anyagok, amelyek két megkülönböztethető mechanizmus útján abszorbeálódnak. Ezek a viszonylag rövidebb szénláncú zsírsavak (például a 2-6 vagy 8 szénatomos zsírsavak, így a kapronsav és a kaprilsav) abszorbeálódnak a bélmembrán útján az enzimmel és fizikai-kémiai „segédlettel”, amelyek epesókból és a hasnyálmirigy-lipázból kerülnek ki. Végül az így abszorbeált rövidebb szénláncú zsírsavak átszivárognak a kapilláris-vérbe és bekerülnek a májkapu-vénába. Ezek a lipidek és zsírsavak viszonylag hosszabb szén láncúak, például az olajsav, a dioleát- és trioleát-gliceridek. valamint a koleszterol és a foszfolipidek, más vegyületek közül, amelyek chylomicronokat képeznek a membránban, abszorbeálódnak a bélmembránfalon át olyan mechanizmusok szerint, amelyek még nem teljesen érthetők. Mihelyt ezek a bélmebránba kerülnek, kicsapódnak chylomicronok formájában és ezután „felszívódnak” a bélrendszer villáiba, beszivárognak a nyirokfolyadékba, összegyűlnek a nyirokvezetékben és utoljára bejutnak a szisztémiás keringésbe.
Általános célokra szolgáló chylomicronokat képező anyagok összetételeit széles és előnyös százalékokban (amelyek általában tömeg/tömeg százalékok, de lehetnek tömeg/térfogat vagy éppen térfogat/térfogat százalékok) az alábbiakban adjuk meg azzal a megjegyzéssel, hogy az összeg nem haladhatja meg a 100 százalékot.
Széles | Előnyös | |
koleszterol (vagy más mátrix) | 0,1-99,9 | 0,5-5 |
lecitin (vagy más foszfolipid) | 0,1-99,9 | 0,5-10 |
lipofil felületaktív anyag | 0,1-99,9 | 0,5-95 |
koleszterol-észter | 0-10 | 0-5 |
nem-észterezett zsírsav | 0-75 | 0-50 |
apoprotein | 0-10 | 0-4 |
Megállapítottuk, hogy ezeknél a széles és előnyös határoknál a hidrofób fázis meghatározott előnyös összetétel-jellemzőkkel rendelkezik bizonyos biológiailag aktív anyagokra. így például inzulinra (és interferonokra is, például béta és gamma interferonokra) a következő szőkébb arányok (ugyanazon az alapon és ugyanazzal a feltétellel) előnyösek:
Széles | Előnyös | Optimális | |
koleszterol (vagy más mátrix) | 0,5-5 | 0,5-2 | 1 |
lecitin (vagy más foszfolipid) | 4-10 | 7-9 | 8 |
lipofil felületaktív anyag | 50-95 | 80-90 | 86 |
koleszterol-észter | 0-5 | 0-4 | 3 |
nem-észterezett zsírsav | 0-2 | 0-1 | 0 |
aproprotein | O-4 | 1-3 | 2 |
A lazac-kalcitoninra (és az eritropoietinre is), a következő arányok (ugyanolyan alapon és ugyanazzal a feltétellel) előnyösek:
HU 211 633 A9
Széles | Előnyös | Optimális | |
koleszterol (vagy más mátrix) | 0,5-5 | 1,5-4 | 2,7 |
lecitin (vagy más foszfolipid) | 0,5-7 | 1,5-4 | 3,3 |
lipofil felületaktív anyag | 0,5-5 | 1-3.5 | 2,4 |
koleszterol-észler | 0-5 | 0-1 | 0 |
nem-észterezett zsírsav | 0-45 | 0-35 | 21 |
aproprotein | 0-4 | 0-1 | 0 |
Sertés-szomatotrofinra (és a szövet -plazminogén aktivátorra, valamint a Factor VIII-ra is) a következő arányok előnyösek:
Széles | Előnyös | Optimális | |
koleszterol (vagy más mátrix) | 0,5-5 | 0,5-2 | 1 |
lecitin (vagy más foszfolipid) | 5^40 | 10-25 | 16 |
lipofil felületaktív anyag | 10-70 | 20-45 | 31 |
koleszterol-észter | 0-5 | 0-1 | 0 |
nem-észterezett zsírsav | 0-5 | 0-1 | 0 |
apoprotein | 0-5 | 0-1 | 0 |
Bizonyos elegyíthető, szerves oldószer hidrofób fázis ismét jelen lehet, mint lehetséges segédanyag a formálásnál. Az oldószer természete más jelenlévő anyagoktól függ. Az etanol előnyös gyakran.
Az oldószer mennyisége például 5-50% (tf/tf) lehet az olajfázis térfogatára számítva.
A mikroemulziók előállításához gyakran szükség van két különböző felületaktív anyag használatára, az egyik hidrofil és nagy hidrofil-lipofil egyensúllyal (HLB = hydrophile-lipophile balance) rendelkezik és a másik inkább lipofil (ahogy fent leírtuk) és kis HLBvel bír. A HLB-érték a felületaktív anyag hidrofil csoportjának a részaránya a felületaktív anyag-molekula tömegszázalékaként kifejezve, öttel elosztva. Egy teljesen hidrofil molekulának, így a polietilén-glikolnak, ennélfogva az elméleti legnagyobb HLB-értéke 20.
A találmány szerint használható hidrofil felületaktív anyagoknak, ha jelen vannak, nagyon nagy a HLBértéke, így legalább 17 és lehetőleg megközelíti a 20at. A találmányban alkalmazott lipofil felületaktív anyagok HLB-értéke kicsi, például 10-nél kisebb. A lipofil felületaktív anyag HLB-értéke előnyösen 7-nél kisebb vagy méginkább 4-nél kisebb.
Általános irányelvként elmondhatjuk a felületaktív anyagokat, amelyeket a találmány szerinti készítményekben használunk, előnyösen az anionos vagy nemionos felületaktív anyagok közül választjuk ki. Ezek a felületaktív anyagok különösen jól használhatók a gyógyszerkészítményekben, mivel összeférhetők, stabilisak és nem toxikusak. Azok a felületaktív anyagok, amelyek általában alkalmasak különböző célokra a találmány szerinti eljárásnál, a hosszú láncú (16-24 szénatomos) zsírsavak, például a palmitinsav, sztearinsav és az olajsav; a hosszú láncú (16-24 szénatomos) zsírsavak észterei, például a nátrium-palmitát, nátriumsztearát és a nátrium-oleát; nátrium-lauril-szulfát; polietilén-glikol; polietilén-glikol-alkilészterek; polietilénglikol-zsírsavészterek, például a polietilén-glikol-mono- vagy disztearát; propilén-glikol; propilén-glikolzsírsavészterek, például a propilén-glikol-monosztearát: glicerin; zsírsav-mono- vagy poligliceridek, így a gliceril-monoszerarát; polioxi-etilén-zsírsavészterek, -éterek és -aminok, például a polioxi-etilén-mono- és disztearát, valamint a polioxi-etilén-lauriléter; polioxietilén-szorbitánészterek, például apolioxietilén-szorbitán-monolaurát, -monopalminát, -monosztearát vagy -monooleát; polioxi-etilén-alkil-fenolok és az -alkil-fenil-éterek; polioxi-etilén-ricinusolaj; szorbitán-zsírsavészterek; poliszorbátok; sztearilamin, trietanol-aminoleát; növényi olajok, például a szezámolaj vagy a kukoricaolaj; koleszterol és a tragant. A felületaktív anyagok közül természetesen olyat kell választani, amely szereped a gyógyszerészeti használatra alkalmas listán és megfelelően kicsi az LD.5O értéke. A következőkben példaként megadunk egy felületaktív anyagokat összefoglaló listái és ahol ismert feltüntetjük HLBértékeiket és LD50-értékeiket.
Nagy HLB-értékű megfelelő felületaktív anyagok például a következők:
Kémiai megjelölés | HLB | LD.S0 |
polioxietilén-glikolészterek | ||
PEG-monosztearát | 19,1 | 9 |
polioxietilénezett-glikolmonoészterek POE(23) lauriléter | 17.0 | 9 |
polioxietilénezett zsírsavak POEÍ40) laurinsav | 17,9 | 7 |
POE(IOO) laurinsav | 19.1 | ? |
POE(40) olajsav | 17,4 | 9 |
POE(IOO) olajsav | 18,8 | 9 |
POE(40) sztearinsav | 17,8 | 7 |
POE(50) sztearinsav | 17,9 | >25 |
POE( 100) sztearinsav | 18,8 | 25 |
Kis HLB-értékű megfelelő felületaktív anyagok például a következők:
Kémiai megjelölés | HLB | LD50 g/kg |
glicerol-észterek | ||
glicerol-monooleál | 3,8 | 7 |
polioxietilezett glikol-monoészterek | ||
POE(4) lauril-éter | 9,5 | 9 |
POE(2) cetil-éter | 5,3 | 22 |
HU 211 633 A9
Kémiai megjelölés | HLB | LDtt g/kg |
POE(2) sztearil-éter | 4,9 | >25 |
POE(2) oleil-éter | 4.9 | 25 |
polioxietilezett zsírsavak | ||
POE(4) laurinsav | 9,3 | 7 |
POE(4) olajsav | 7,7 | 7 |
POE(4) sztearinsav | 7,7 | 7 |
szorbitán-zsírsavészterek | ||
szorbitán-monolaurát | 8.6 | 41 |
szorbitán-monopalmitát | 6,7 | >16 |
szorbitán-monosztearát | 4,7 | 31 |
szorbitán-trisztearát | 2,1 | >16 |
szorbitán-monooleál | 4.3 | >40 |
szorbitán-szeszkvioleát | 3.7 | 7 |
szorbitán-trioleát | 1,8 | >40 |
szorbitán-monoizosztearát | 4,7 | ? |
plioxietilezett szorbitán-zsírsavészterek | ||
POE(4) szorbitán-monosztearát | 9,6 | >40 |
POE(5) szorbitán-monooleál | 10,0 | >37 |
polioxietilénezett ricinusolajok | ||
POE(IO) ricinusolaj | 6,3 | 7 |
POE(IO) hidrogénezett ricinusolaj | 6,3 | 7 |
poloxamerek | ||
POE(7)-POP(l7) (L42) | 8 | 7 |
POE(4)-POP(l7) (L61) | 3 | 7 |
POE(10)-POP(23) (L62) | 7 | 7 |
POE(27)-POP(23) (L64) | 7 | 7 |
POE(6)-POP(30) (L8I) | 2 | 7 |
POE(19)-POP(37) (L92) | 5,5 | 7 |
POE(8)-POP(43) (LI01) | 1 | 7 |
POE(32)-POP(43) (Pl 03) | 9 | ? |
POE(10)-POP(53) (L121) | 0,5 | 7 |
Megjegyezzük, hogy gyakran a felületaktív anyagok elegyél használjuk az egyes felületaktív anyagok helyett a találmány szerinti gyógyászati készítményekben. így például egyetlen hidrofil felületaktív anyag helyett két vagy több viszonylagosan hidrofil felületaktív anyag elegyét használhatjuk. Az elegy tényleges HLB-értéke azonban nem lehet nagyobb 17-nél. A „tényleges HLB” megjelölés azt jelenti, hogy a hirofillipofil-egyensúly a felületaktív elegyben egyenértékű az egyes felületaktív anyag 17-nél nem nagyobb HLBértékénél. Hasonlóan a lipofil felületaktív anyagok elegyét is használhatjuk egyetlen lipofil felületaktív anyag helyett. A lipofil felületaktív anyagok tényleges HLBérlékének 10-nél kisebbnek kell lennie.
A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülő felületaktív anyag mennyiségét a szakterületen járatos szakember határozza meg. Természetesen a pontos mennyiségek, amelyeknek optimálisaknak kell lenniök minden egyes esetben, nagy mértékben függnek a felületaktív anyagok pontos természetétől és a készítményekben jelenlévő más alkotóanyagoktól. Mégis tájékoztatás végett elmondjuk, hogy a hidrofil felületaktív anyag mennyisége - amennyiben jelen van - általában a készítmény egész mennyiségére számítva 0,1 g-tól 50 g-ig terjed literenként, előnyösen 0,5 g és 25 g között van literenként és az optimális tartomány 1-10 g literenként. A lipofil felületaktív anyagról a mikroemulzió olajos fázisával kapcsolatban az előzőekben már beszéltünk. Ez a felületaktív anyag általában 0,1 g-tól 100 g-ig terjedő mennyiségben van jelen literenként, az előnyös mennyiség 0,5 g és 50 g között van literenként, az optimális mennyiség pedig 2 g-tól 25 g-ig terjed literenként a készítmény teljes mennyiségére számítva.
Jóllehet nem lényeges, hogy más alkotóanyagok is jelen legyenek a készítményben, a gyakorlatban azonban nagyon kényelmes más hatóanyagok hozzáadása is. Egy további komponens, amely nagyon kívánatos valamely proteáz inhibitor. A proteáz inhibitor egy vagy több egyedi proteáz formájában lehet jelen. A találmány szerinti készítményekben használható inhibitorokat a legtágabb értelemben két osztályba sorolhatjuk. Az első osztályba tartoznak a proteáz inhibitotok, amelyek arra szolgálnak, hogy gátolják vagy megelőzzék a biológiailag aktív anyag lebomlását, ha az proteintartalmú anyag. Ilyen proteáz inhibitorok gátolják a gyomor- és bélrendszerben található fehérjebontó enzimeket, így a tripszint, a kimotripszint és a karboxipeptidázt. Az inzulin esetében a proteáz inhibitorok a gátlóenzimek osztályába tartozik, amely inzulináz néven ismert, amely magában foglalja a transz-szulfatáz enzimet. Megfelelő tripszin inhibitor-forrásokat szójababból vagy tojásfehétjéből extrahálhatunk (ovomukoid). Másodszor, abban az esetben, ha aporotein van jelen a találmány szerint előállított készítményekben, akkor szükség van proteáz inhibitorok adagolására annak érdekében, hogy csökkentsük az apoprotein bomlását, mielőtt felhalmozódna a bélnyálkahártyában. Általában hasonló proteáz inhibitorokat használhatunk proteintartalmú biológiailag aktív anyagok védelmére és így egyetlen proteáz inhibitor mindkét feladatot el tudja látni. Az adagolandó proteáz inhibitor mennyiségének a megválasztását a szakterületen járatos szakember jól meg tudja határozni, de általában a mennyiségek 0,1 tömeg/térfogat% vagy éppen 0,5 tömeg/térfogat% körül mozognak.
Más - adott esetben alkalmazott - alkotóanyag valamely stabilizátor a biológiailag aktív anyag számára. A stabilizátor természete, amennyiben jelen van, természetesen függ magának a biológiailag aktív anyagnak a természetétől. Számos jól meghatározott stabilizátor ismeretes az inzulin számára, amelyek előnyösen bevihetők a találmány szerinti inzulintartalmú készítményekbe. Ilyen anyagok például a hidroxi-propil-cellulóz (HPC), a kalciumsók és a citrátsók. A kalciumról tudott, hogy nem csak stabilizálja az inzulint, hanem
HU 211 633 A9 további kedvező hatása az, hogy növeli a sejtmembránok porozitását és így megkönnyíti a hatóanyag bejutását a bélfal sejtjeibe. Az alkalmazandó stabilizátor mennyisége szintén függ a saját természetétől és a biológiailag aktív anyag természetétől. A stabilizátort szükség szerint képes megválasztani a szakterületen járatos szakember és annak mennyiségét is meg tudja határozni. A katalizátor mennyisége szokásosan 1-2 tömeg/térfogat%.
Jóllehet a találmány szerinti gyógyászati készítmények mikroemulziók, ahogy az előzőekben már meghatároztuk, de bizonyos esetekben szükséges lehet emulgeáló szereket bevinni a készítményekbe, amelyek hagyományos emulgeáló segédanyagokként kerülnek felhasználásra a makroemulziók készítésénél. Számos emulgeáló segédanyag felületaktív anyag és az ilyen célra használt felületaktív anyagok nem korlátozódnak meghatározott HLB-értékekre. Használható emulgeáló segédanyagok a koleszterol, sztearinsav, nátrium-sztearát, palmitinsav, nátrium-palmitát, olajsav, nátrium-oleát, gliceril-monosztearát, polioxietilén50-sztearát, poliocietilén-40-sztearát, poliszorbát 20, poliszorbát 40. poliszorbát 60, poliszorbát 80, propilén-glikol-diacetát és a propilén-glikol-monosztearát.
Az emulgeáló segédanyag mennyiségéi, ha jelen van, úgy választjuk meg, hogy elég legyen stabilis mikroemulzió képzésére.
A pontos mennyiséget a szakterületen járatos szakember meg tudja állapítani. A szokásosan használatos mennyiség 0-10 tömeg/térfogat%, például 0,1-5 tömeg/térfogat% a készítmény össztömegére számítva.
Kívánt esetben egy vagy több stabilizáló és/vagy képlékenyítő szert adhatunk a találmány szerinti készítményekhez a raktározási stabilitás növelése érdekében. Ahogy az előzőekben említettük, a mikroemulziók nem hajlamosak arra, hogy állás közben és normál körülmények között szétváljanak, de nagyobb mértékű stabilitás hasznos lehet bizonyos körülmények között. Stabilizáló és/vagy képlékenyítő szerként használható anyagok, például a dextrin, arabgumi, karboxi-polimetilén és a kolloid alumínium-hidroxid. Abban az esetben, ha stabilizáló/képlékenyítő szereket használunk, akkor ezeket legfeljebb körülbelül 10 tömeg/térfogat%-ban, előnyösen körülbelül 0,5-6.5 tömeg/térfogat%-ban visszük be a készítménybe annak teljes tömegére számítva.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különböző tartósítószereket tartalmazhatnak. A tartósítószerek két különösen értékes osztályát alkotják az antioxidánsok és a mikrobaellenes szerek. Az antioxidánsok különösen hasznosak, mivel a chylomicronok és chylomicronok képzésére alkalmas anyagok (ide számítva az apoproteineket is) hajlamosak autoxidáció útján való lebomlásra. Jóllehet ez a probléma elkerülhető, ha a találmány szerinti készítményeket közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában állítjuk elő, ez azonban nem megfelelő és költséges módszer és így gyakran előnyös kémiai antioxidánsok adagolása. Megfeleld gyógyszerészetileg elfogadható antioxidánsok, például a propil-gallát, butilezett hidroxianizol, butilezett hidroxi-toluol, aszkorbinsav vagy a nátrium-aszkorbát, a DL- vagy D-alfatokoferol és a DL- vagy D-alfa-iokoferil-acetát. Az antioxidánst, ha jelen van, akkor például legfeljebb 0,1 tömeg/térfogat%-ban, előnyösen 0,0001-0,3 tömeg/térfogat%-ban alkalmazzuk.
Szezámolajat, előnyösen újrafinomított vegyi olajként adhatunk a találmány szerinti készítményekhez antioxidáns hatása miatt. A szezámolaj előnye továbbá, hogy javítja a készítmény zamatét (különösen keleti betegek részére), így növeli a bizalmat. A szezámolaj körülbelül 0,1-3 tömeg/térfogat%-ban, előnyösen 520 tömeg/lérfogat%-ban, lehet jelen a végső folyékony készítményben. Más zamatjavító anyagok megfelelő mennyiségben lehetnek jelen helyette.
A találmány szerinti készítményeket steril körülmények között állíthatjuk elő és így elkerülhetjük a mikrobiológiai szennyeződést. Ez a módszer nagyon különleges orálisan bevehető készítmények előállítására és így hasznosabb volna mikrobaellenes tartósítószert alkalmazni. Az ilyen mikrobaellenes szereket általában körülbelül legfeljebb 3 tömeg/térfogat%-ban előnyösen körülbelül 0,5-2,5 tömeg/térfogat%-ban használjuk a készítmény egész tömegére számítva. Ilyen szerek a metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, fenol, dehidroecetsav, fenil-etil-alkohol, nátrium-benzoát, szorbinsav, timol, timerozal, nátrium-dehidroacetát. benzil-alkohol, krezol, p-klór-m-krezol, klórbutanol, feml-merkuri-acetát, fenil-merkuri-borát, fenil-merkuri-nitrát és benzil-alkónium-klorid.
Mivel a mikroemulziók elválaszthatatlan termodinamikai stabilitással rendelkeznek, a találmány szerinti folyékony készítményeket úgy állíthatjuk egyszerűen elő, hogy az olajos és a vizes fázist összekeverjük és ehhez hozzákeverjük az alkotóanyagokat.
Az orálisan bevehető készítményeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy az egyes alkotóanyagokat a fenti módon alaposan összekeverjük egymással.
Kinetikai megfontolások azonban azt sugallják, hogy gyakorlatilag bizonyos lépéseket kell tenni annak érdekében, hogy gyorsan és hatásosan alakítsuk ki a lalálmány szerinti eljárással a mikroemulzió készítményeket. Különösen a hidrofil és a hidrofób fázisok összekeverése alatt vagy után valamely mikroemulziót gyorsan formálhatunk valamely homogenizáló eszköz, így valamely AUTOHOMOMIXER segítségével (AUTOHOMOMIXER, Tokushu Kika, Tokyo). Egy mikrofluidizáló további vagy alternatív használata előnyös lehet.
Általában előnyös, ha a hidrofil fázis komponenseiből legalább néhányat (vagy legalább egyet) hozzáadunk a hidrofób fázis komponenseinek néhányához (vagy legalább egyhez, előnyösen azonban valamenynyihez) gyors keverés közben, a visszamaradó komponenseket pedig megfelelően adagoljuk.
Egy előnyös eljárás a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására, amelyek mind hidrofil (nagy HLB-értékű), mind lipofil (kis HLB-értékű) felületaktív anyagokat tartalmaznak, abban áll, hogy (a) gyorsan összekeverjük a biológiailag aktív anyagot valamely alkalmas vizes oldószerben a hidro8
HU 211 633 A9 fób fázissal, amely a kis HLB-értékű felületaktív anyagot tartalmazza;
(b) további gyors keverés közben hozzáadjuk a nagy HLB-értékű felületaktív anyagot; és (c) az így formált készítménnyel adott esetben bevonunk valamely szilárd vivőanyagot.
A proteáz inhibitort azelőtt adjuk hozzá a biológiailag aktív anyaghoz, mielőtt összekeverjük azt a hidrofób fázissal, az antioxidánst Az (a) lépés gyors keverése előtt adagoljuk. A stabilizáló szert a biológiailag aktív anyag számára ugyanakkor adjuk az elegyhez, amikor a nagy HLB-értékű felületaktív anyagot, továbbá egy alternatív enzim inhibitort, illetve inhibitorokat adagolhatunk.
A találmány szerinti készítmények mikroemulziók és folyadékok. A folyékony készítmények bizonyos esetekben kevésbé kényelmesek, mint a szilárd készítmények és számos mód létezik, amelyeknek a segítségével a találmány szerinti készítményeket így előállítjuk vagy szilárd készítményekké alakítjuk. Egy út valamely szilárd készítmény előállításához abban áll, hogy egyszerűen megfelelő alkotóanyagokat választunk úgy, hogy a tárolási hőmérsékleten a találmány szerinti készítmények szilárdak. Ilyen készítmények általában visszatérnek folyékony állapotukba fiziológiai hőmérsékleteken és ezért hamarosan folyadékokként viselkednek orális beadás után. Ez a megközelítés nem lehet megfelelő vagy megvalósítható sok esetben. Ezért abban az esetben, ha szilárd forma szükséges, akkor általában előnyös, ha a találmány szerinti folyékony készítményt rávisszük bevonatként valamely szilárd vivőanyagra, amely granulátumok vagy szemcsék alakjában létezhet. Megjegyezzük, hogy a részecskék granulátumokká alakíthatók bevonás után. A folyékony készítményt adszorbeáltatjuk a vivőanyagon vagy elnyeletjük a vivőanyaggal. A vivőanyag maga bizonyos (különösen humán) alkalmazásoknál előnyös fiziológiailag nem elnyelhető és így fekálként kiválik, miután átment a gyomor- és bélrendszeren. Különösen hasznos vivőanyagként olyan anyagot használni, amely duzzad a gyomor- és bélrendszerben (különösen a vékonybélben). A duzzadás az eredeti térfogat 10-200szorosa is lehet. Valamely gyorsan expandáló anyag különösen előnyös. Ilyen anyagok például a kalciumkarboxi-metil-cellulőz, a zselatin, a térhálósodott polivinil-pirrolidon, „duzzadó” rizs és a polisztirol.
Valamely különösen alkalmas szilárd vivőanyag gyorsan expandáló anyagot foglal magában: kalciumkarboxi-metil-cellulóz (például 20-60 t/t%, előnyösen 35-45 t/t%); alginsav vagy nátrium-alginát (például 5-25 t/t%, előnyösen 10-20 t/t%); zselatin (például 2-20 t/t%, előnyösen 5-15 t/t%); hidroxi-propil-cellulóz (például 20-60 t/t%, előnyösen 30-40 t/t%) és nátrium-lauril-szulfát vagy más megfelelő felületaktív anyag (például 0,1-20 t/t%, előnyösen 1-10 t/t%). Abban az esetben, ha csak ezek az alkotóanyagok, akkor előnyös a százalékos arányt 100%-ra kiegészíteni.
Különösen akkor, ha a találmány szerinti gyógyászati készítményeket az állatgyógyászatban használjuk fel, akkor a vivőanyag ehető anyag lehet és magában foglalhat étrendi alkotókat, például proteint, szénhidrátot, zsírt vagy ásványi anyagot is a kezelendő állat részére. Proteintartalmú vivőanyagok előnyösek ebben az esetben és különösen szójababpor alkalmas erre a célra. így a készítmény kényelmesen beadható az állatoknak, például a sertéseknek, a táplálékával együtt.
A folyékony készítményeket különböző alkalmas módszerekkel vihetjük rá a vivőanyagra, amelyek jól ismertek a szakterületen. A permetező bevonás, például fluidágyban, különösen megfelelő. A vivőanyagot előnyösen olyan mennyiségű találmány szerinti folyékony készítménnyel vonjuk be, amely a vivőanyag súlyának 50-500-szorosát teszi ki.
Óvatosan kell eljárnunk akkor, ha a vivőanyagoi permetező eljárás útján vonjuk be a fent leírt találmány szerinti készítménnyel. A hidrofób fázisban lévő közös alkotók, így a koleszterol vagy más mátrix, lecitin vagy más foszfolipid és liofil felületaktív anyag, természete miatt a folyékony készítmény vagy a fluidágyban lévő részecskék hőmérsékletének nem szabad túlságosan megnövekedni, mert akkor az olajfázis túlságosan folyóssá válik. Megfordítva pedig, ha a hőmérséklet túlságosan lecsökken, akkor a készítmény túlságosan viszkózus lesz ahhoz, hogy permetezni lehessen a fluidágyba. Ezenkívül ügyelni kell arra is, hogy a bevont vivőanyagrészecskék túlságosan ne álljanak össze a fluidizálóban.
A legjobb eredményeket érhetjük el a vivőanyagrészecskék bevonásánál, ha a bevonást a következő módszerrel végezzük, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A hordozórészecskéket előnyösen permetezéssel borítjuk be. A hordozórészecskéket egy fluidizáló ágyban fluidizálhatjuk; a permetezéssel beborító folyadékot a fluidizált részecskékre permetezhetjük; majd a fluidizáló gázt (amely szokásosan levegő) felmelegíthetjük, ha a fluidizáló ágyban a hőmérséklet túl alacsony, és lehűthetjük, ha a hőmérséklet a fluidizáló ágyban túl magas. A fluidizáló gázt előzőleg felmelegítjük, nemcsak azért, mert a fluidizáló ágyas permetezést szokásos módon körülbelül 80 C-on végezzük, a hűtött fluidizáló gáz alkalmazása az ilyen helyzetekben nem egyezik meg a szakterületen elfogadott módszerekkel.
A találmány ezen előnyös kiviteli módjával a hőmérséklet a fluidágyban megfelelő tartományban tartható. Azt pontosan, hogy milyen széles a tartomány és melyek a tartomány határai, számos tényező határozza meg, így a permetezendő folyadékban lévő olaj természete és a vivőanyagrészecskék várható viselkedése, valamint a folyadék más alkotói, továbbá egyéb paraméterek. Abban az esetben, ha a készítményeket az elsődleges szempont figyelembevételével permetezzük, akkor a hőmérsékletet 29±5 ’C, előnyösen ±2 ”C értéken tartjuk és ekkor a legjobb eredményeket érjük el.
A permetezéses borítást megszakíthatjuk.
A permetezés közötti időközök hosszabbak lehelnek, mint a permetezési szakaszok. A permetezési időszakok 1 másodperctől 20 másodpercig terjedhetnek, előnyösen 2-15 másodperc, különösen pedig 5-10 másodperces tartományban vannak. A permetezés közötti
I
HU 211 633 A9 időközök 5 másodperctől 40 másodpercig terjedhetnek, előnyösen 10 és 30 másodperc között, elsősorban pedig 15-20 másodperces tartományban vannak.
Különösen megfelelő az a módszer, amelynél ezt a megszakító vagy kihagyó permetezést a fenti stabilizált hőmérsékletű permetezéssel kombináljuk. Más előnyös megkülönböztető jellemzői ennek a módszernek a hagyományos permetező szárítástól abban vannak, hogy alkalmanként (például minden 1-10 másodpercben) pulzáljuk a fluidágyas készülék kamrájának a belsejét fluidizáló gázzal azért, hogy elválasszuk azokat a részecskéket, amelyek rátapadtak a kamra falára és/vagy a jelenlévő szűrőkre; megszabadítjuk a nedvességtől a fluidizáló gázt (például a levegőt); megszűrjük a levegőt legalább részben azért, hogy eltávolftsuk az olajat vagy a mikrobákat vagy mindkettőt; és/vagy egy forgó ellen-gaucsoló eszközzel látjuk el, amely olyan tengely körül forog, amely lényegében derékszögben helyezkedik el a fluidizáló gáz szállítási irányához képest, előnyösen anélkül, hogy mechanikus keverő forogna párhuzamosan a fluidizáló gáz szállítási irányához viszonyítva. A találmány vonatkozik olyan készülékre is, amely alkalmas ennek a kivitelezésére.
Megjegyezzük, hogy a hidrofil fázis víztartalmát csökkenthetjük vagy elhagyhatjuk, ha a szilárd vivőanyagrészecskéket permetezés útján bevonjuk. Ez nem jelenti azt, hogy a keletkező forma nem tartozik a találmány körébe. A készítményt vízzel ismét beadható formává alakíthatjuk.
A találmány szerinti szilárd formájú készítmények megfelelő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot és/vagy kötőanyagot tartalmazhatnak. Használható töltőanyagok a laktóz, mannitol, kalciumszulfát, dikalcium-foszfát, trikalcium-foszfát és a mikrokristályos cellulóz. Alkalmas kötőanyagok az arabgumi, tragant, zselatin, nátrium-alginát, ammóniumkalcium-alginát, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz, zselatin, polietilén-glikol-zsírsavészter, polivinil-pirrolidon, magnézium-alumínium-szilikát és a poliakrilamidok.
A találmány szerinti szilárd vagy folyékony formákban lévő biológiailag aktív anyag jelentős része, ha nem is az összes, hajlamos arra, hogy túlélje az átmenetet a gyomor hidrolitikus és proteolitikus környezetén. További védelem céljából lehetőség van arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket olyan szilárd vagy folyékony gyógyszerekké formáljuk, amelyek enterális bevonattal vannak ellátva vagy más védett formában léteznek. Folyékony készítmények esetében ezeket összekeverhetjük vagy egyszerűen társítjuk a védőanyaggal, így folyékony, közepes láncú triglicerid-eleggyel, vagy enterális kapszulákba, így lágy vagy kemény-zselatin kapszulákba, tölthetjük azokat (a zselatinkapszulák maguk is ellátottak lehetnek enterális bevonattal). Ezek a formák rugalmasabban kezelhetők: így el lehetnek látva enterális anyagbevonatokkal tabletták készítése végett vagy enterális kapszulákba tölthetők. A tablettákon és a kapszulákon lévő enterális bevonatok vastagsága például 0,5-4 mikron lehet, bár a pontos vastagságot a szakterületen járatos előállítók határozzák meg. Enterálisan bevont granulátumok, amelyeknek a szemcsemérete például 0,5-2 mm lehet, maguk is be lehelnek vonva anélkül, hogy tablettáznánk azokat bevonás céljából. Mikrokapszulák szintén be lehetnek vonva enterálisan. Az enterális bevonat minden olyan enterális anyag lehel, amelyek hagyományosan alkalmazásra kerülnek az orálisan beadható gyógyszerkészítmények formálásánál. Alkalmas enterális bevonóanyagok ismertek például a „Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, pp. 1614-1615 (1975); 2nd Edition, pp. 116117, 371-374 (1976); és „Hagers Handbuch dér Pharmazeutischen Praxie”, 4th Edition, Volume 7a (Springer Verlag 1971), 739-742 és 776-778. oldal, irodalmakból.
Alkalmas enterális bevonóanyagok például a cellulóz-acetil-ftalát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMC-P), a benzofenil-szalicilát, a cellulóz-acetoszukcinát, sztirol és maleinsav kopolimerek, formált zselatin, keratin, sztearinsav, mirisztinsav, polietilénglikol, sellak, glután, akril- és metakrilgyanták, maleinsav- és ftálsav-származékok kopolimerjei. Az enterális bevonóanyagokat feloldjuk oldószerekben, így diklórmetánban, etanolban és vízben, cellulóz-ftalátban vagy polivinil-acetát-ftalátban. Előnyösen HPMC-P-t, polietilén-glikol 6000-t és sellakot használunk enterális bevonásra. A HPMC-P védjegyezett tennék előállítása úgy történik, hogy feloldjuk vagy eloszlatjuk 5,5-ös pH-η, amely humán pyrolusban van beágyazva HP5-5 márkanéven van forgalomban és különösen előnyös.
Egy különösen kényelmes beadási mód a találmány szerinti készítmények badására az enterálisan bevont keményzselatin kapszulák bevitele. Bár nem szükségszerűen jelentkezik probléma keményzselatin kapszulák bevonásánál bizonyos enterális bevonóanyagokkal, mégis nehézség lép fel ilyen kapszuláknak az előnyös HPMC-P bevonóanyaggal történő bevonásánál. A nehézség az, hogy a HPMC-P-vel történő bevonás drazsírozó-bevonóban metilén-kloridos oldatból történik és ez az oldat hajlamos arra, hogy elbontsa a keményzselatin kapszulát.
A találmány egy más változata szerint úgy készítünk enterálisan bevont zselatinkapszulákat, hogy a kapszulákat először bevonjuk olyan anyaggal, amely megvédi a kapszulákat a metilén-klorid bomlasztó hatásától és ezt követően az így védett kapszulákat bevonjuk hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal (HPMC-P-vel), a HPMCP metilén-kloriddal készített oldatával.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a kapszulát először egy olyan anyaggal borítjuk, amely képes megvédeni a kapszulát képező zselatint a fiklórmetán roncsoló hatásától, majd ezt követően az így megvédett kapszulát borítjuk hidroxi-propil-metilcellulóz-ftaláttal (HPMC-P), egy diklórmetánban oldott HPMC-P oldat segítségével.
Megfelelő védő alsó rétegek például a PVP-F, HPMC, AVICEL (kristályos cellulóz) és a HPC. A HPC nem annyira előnyös, mivel nincs olyan jó film10
HU 211 633 A9 képző képessége, mint más bevonóanyagoknak. Bármely más védő alsó réteg, amely képes megvédeni a zselatinkapszulát a lebomlástól, szintén használható. Alkalmas bevonómódszerek azok, amelyeknek a segítségével a bevonóanyag valamely oldószerrel (így etanollal) készített meghatározott töménységű (például 5 térfogat/tömeg%-os) oldatát visszük fel a kapszula felületére. Az oldószernek olyannak kell lennie, hogy lényegében ne károsítsa a zselatint az alkalmazott körülmények között. Az alkalmas oldószerek alkalmazási tartományát növelhetjük oly módon, hogy csökkentjük a bevonási művelet hőmérsékletét (például egy tányéros vagy forgódobos bevonóban) a hagyományos 80 ‘C-ról kisebb szintre, így 50 ‘C-ra vagy ez alá, 40 C-ra vagy ez alá vagy előnyösen 35 ‘C-ra etanol használata esetén.
Az „alsó réteg” (alsó bevonat) anyagainak az elegyei szintén használhatók. A PVP és a HPMC elegye különösen előnyös. A PVP (például a PVP-F): HPMC tömegarány 0,1:1 és 20:1 között, előnyösen 0,2:1 és 5:1 között van. Esetenként körülbelül 0,5:1 nagyságú tömeg/tömeg alapon számítva. A bevonást el lehet végezni 1-10 lömeg/tömeg% PVP-F-el és 2-20 tömeg/tömeg% HPMC-vel a teljes kapszulatömegre számítva, mimellett az 5% és 10% mennyiségek előnyösek mindegyik esetben.
A HPMC-P bevonatot ezután metilén-kloridos oldatból (például 5 tömeg/térfogat%) hagyományos módon készítjük el. Ezt a műveletet az alsó réteg készítéséhez hasonlóan tányéros vagy forgódobos bevonóban, hasonlóan csökkentett hőmérsékleten végezzük. A HPMC-P előnyösen HP5-5 és ezt 5-40%, előnyösen 15-25% és adott esetben körülbelül 20% mennyiségben kerül fel bevonatként a kapszulák tömegére számítva. A százalékok tömeg%-ot jelentenek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket orálisan adhatjuk be, mégpedig a különböző utak széles változata szerint. A találmány szerinti orálisan beadható készítmények egyik előnye, hogy enterális bevonatok általában nem szükségesek. Ezenkívül nagy szérumszintek azt mutatják, hogy a találmány szerint beadott biológiailag aktív anyagoknak nagy a biohozzáférhetőségük. Ezen túlmenően a fiziológiailag fontos szérumszinteket valóban gyorsan e! lehet érni a találmány szerinti készítményfonnák segítségével.
Rektális beadásra folyékony és szilárd készítmények alkalmazhatók beöntés és kúp alkalmazásával. A kúpalap kakaóvaj vagy bármely más megfelelő anyag lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan beadhatók, de rektálisan is alkalmazhatók a rendellenességek megelőzésére vagy megszüntetésére valamely biológiailag aktív anyaggal.
Különösen inzulin használható olyan készítmények előállításánál hatóanyagként, amelyek a cukorbetegség kezelésére és gyógyítására alkalmasak. Lazac-kalcitonin használható súlyos csontbetegségek (például a csont Paget-féle betegségének), rosszindulattal társult hypercalcaemia és csontritkulás kezelésére. Sertés-szomatotropint adhatunk be sertéseknek azok fejlődési idejének a csökkentése érdekében és a hátzsír vastagságának a redukálása végett.
A találmányi a következőkben az alábbi nem korlátozó jellegű példákon is bemutatjuk. A példákban a mellékelt rajzokra hivatkozunk. A rajzok közül az Lábra egy módosított SPIR-A-FLOW készülék részben keresztmetszeti/részben vázlat nézetét mutatja be, amelyre a 8. példában hivatkozunk; a
2. ábra a nyirokáram oszlopdiagramja az idő függvényében, amelyre az F. biológiai példában hivatkozunk; és a
3A, 3B és
3C. ábrák az inzulin-szintek oszlopdiagramjai, így a perifériás vénás vérben, a májkapu-vérben és a nyirokfolyadékban lévő inzulin-szintek oszlopdiagramjai az idő függvényében, amelyekre az F. biológiai példában hivatkozunk.
1. példa
Folyékony orálisan beadható inzulintartalmú készítményt a következő módon állítunk elő:
Valamennyi kémiai anyag, amelyeket ebben és más példákban használunk analitikailag vagy kémiailag tiszta minőségű anyagok.
Először az A részkeveréket készítjük el a következő alkotóanyagokból:
tojássárga-lecitin 63,00 g glicerol-monooleát (kis HLB-értékű felületaktív anyag 22,46 g koleszterol 30 g etanol (95%-os) 100 g
Az alkotóanyagok közül az etanolt 75 ‘C-ra melegítjük, majd hozzáadjuk a glicerol-monooleátot, a lecitint és a koleszterolt, utána az elegyet addig keverjük, ameddig valamennyi alkotó fel nem oldódik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre (22 ‘C-ra) hűtjük.
Ezután egy antioxidáns részkeveréket készítünk a következő alkotókból:
propil-gallát 37,5 g butilezett hidroxi-anizol (BHA) 25,0 g butilezett hidroxi-toluol (BHT) 37,5 g etanol (95%-os) kiegészítve 100 ml-re
A három antioxidáns komponenst feloldjuk az etanolban szobahőmérsékleten.
Ezután a B részkeveréket állítjuk elő a következő alkotóanyagokból.· olajsav (emulgeáló segédanyag) 420 g
D-alfa-tokoferol (antioxidáns) 30 g poliszorbát 80 (emulgeáló segédanyag) 30 g antioxidáns részkeverék 2,7 g aszkorbinsav (antioxidáns) 1,2 g propil-parabén (mikrobaellenes anyag) 1,2 g metil-parabén (mikrobaellenes anyag) 6,8 g
A részkeverék 300 g etanol (95%-os) 750 g
Az alkotóanyagokat összekeverjük szobahőmérsékleten.
Egy C részkeveréket a következő alkotóanyagokból állítunk elő:
ll
HU 211 633 A9 inzulin (szarvasmarha, 24,6 IU/mg), (CP Pharmaceuticals, UK) 2,5 g citromsav (pH-beállított/enzim-inhibitor) 2,6 g aprotinin proteináz inhibitor 200,000 KIU x 15 etanol (95%-os) kiegészítve 300 ml-re
A szilárd alkotóanyagokat feloldjuk 100 ml etanolban és utána az oldathoz hozzáadjuk a még szükséges alkoholt.
Egy D részkeveréket a következő alkotóanyagokból állítunk elő:
polioxietilén (40) sztearát (nagy HLB- | |
értékű felületaktív anyag) hidroxi-propil-cellulóz (stabilizáló | 6g |
anyag) nátrium-benzoát (mikrobaellenes | 30 g |
anyag) | 6g |
ionmentesített víz kiegészítve | 400 ml-re |
Az első három alkotóanyagot feloldjuk vízben szó- |
bahőmérsékleten.
Különböző részkeverékeket készítünk és inzulintartalmú víz-az olajban mikroemulziót állítunk elő a következő mennyiségű részkeverékekből:
B részkeverék 450 ml
C részkeverék 150 ml
D részkeverék 150 ml
Az előállítás során a C részkeveréket lassú ütemben hozzáadjuk a D részkeverékhez miközben az elegyet egy AUTOHOMOMIXER-rel homogenizáljuk 7500 ford/perc sebesség mellett 20 'C-on. A keletkező keveréket lassan hozzáadjuk a B részkeverékhez ugyanannak a keverőnek a felhasználásával történő keverés közben, ugyanazon a hőmérsékleten és keverési sebesség mellett. A keletkező mikroemulziót ötször egymást követően átengedjük egy mikrofluidizálón (APV 15M8BA modell) a következő körülmények között:
levegőáram: 2 dm’/perc levegőnyomás: 35 MN/m2 hűtőszobahőmérséklet: 1,5 ’C A keletkező mikroemulzió cseppmérete átlagosan körülbelül 1 mikron.
2. példa
Valamely orálisan beadható inzulintartalmú készítményt az 1. példában leírt módon állítunk elő a következő módosításokkal:
1. az A részkeverék 15 g koleszterolt tartalmaz 30 g helyett;
2. a B részkeverék 200 g A részkeveréket tartalmaz 300 g A részkeverék helyett és további 150 g PVPchylomicron készítményt foglal magában.
3. a D részkeverék 6 g polietilén-glikol-monosztearátot tartalmaz nagy HLB-értékű felületaktív anyagként polioxi-etilén-(40)-sztearát helyett.
3. példa
Egy szilárd orálisan beadható inzulintanalmú készítményt a következő módon állítunk elő. Szilárd belső vivőanyagrészecskéket a következő komponensek összekeverésével kapunk:
Ca-karboxi-metil-cellulóz | 200 g |
alginsav | 75 g |
zselatin | 50 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 175 g |
nátrium-lauril-szulfát | 25 g |
Az alkolóanyagokat 22 | ’C-on összekeverjük. A |
vizsgált minta azt mutatja, hogy a részecskék az eredeti térfogatuk 200-szorosára duzzadnak, ha 38 °C-os vízbe mártjuk azokat.
A belső magrészecskéket egy GLATT fluidágyban szárítjuk 29 C-on 45 percig. Ezt követően 800 g magrészecskét bevonunk 1000 ml I. példa szerinti folyékony készítménnyel egy SPHERONIZER típusú (Model 15) fluidágy bevonó/szárítóban (a SPHERONIZER a B.B. Caleva Ltd, Ascot, Berkshire terméke).
4. példa
Valamely enterális bevont szemcsés, szilárd, orálisan beadható inzulintartalmú készítményt úgy állítunk elő, hogy a 3. példa szerint bevont részecskéket tovább bevonjuk a következő alkotóanyagokból álló oldattal:
HPMC-ftalál 65 g etanol (95%-os) 650 ml metilén-klorid 650 ml
A bevonást egy centrifugális forgótáblás permetező bevonóban végezzük.
5. példa
Szemcsés szilárd, orálisan beadható inzulintartalmú készítményt tartalmazó kapszulákat úgy készítünk, hogy a 3. példa szerint előállított szemcsés szilárd anyag megfelelő mennyiségét 0-4 számú keményzselatin kapszulákba töltjük.
6. példa
Enterális bevont szemcsés, szilárd, orálisan beadható inzulintartalmú készítményt tartalmazó kapszulákat úgy készítünk, hogy a 4. példa szerint előállított enterális bevont, szemcsés anyag megfelelő mennyiségét 0-4 számú keményzselatin kapszulákba töltjük.
7. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy a B részkeverékbe 16 g (20 ml) tisztított (gyógyszerészeti tisztaságú) szezámolajat adunk és az olajsav mennyiségét 16 g-mal 404 g-ra csökkentjük. A szezámolaj növeli az antioxidens hatást és javítja a készítmények illatát és ízét (amely keleti betegek esetében fontos), emellett javítja a teljesítményt.
8. példa
Valamely szilárd, orálisan beadható inzulintartalmú készítményt a következő módon állítunk elő;
Szilárd magvivőanyagrészeket készítünk a 3. példa szerint, amelyekből 800 g-ot bevonunk 1000 ml 7. példa szerinti folyékony készítménnyel egy módosított SPIR-A-FLOW fluidágy bevonó/szárítóban (SPIR-AFLOW előállítója a Freund International Ltd, Tokyo, Japan cég).
A fluidágy bevonó/szárító részben keresztmetszet12
HU 211 633 A9 ben és részben vázlatosan mutatja be az 1. ábra, a készüléket az 1 hivatkozási számjelöli.
A 1 bevonó/szárítő egy 3 kamrát foglal magában, amelyet fluid-levegővel látunk el az 5 bevezető csövön és réslevegőt adagolunk a 7 bevezető csövön keresztül. A fluid-levegő az 5 bevezető csőből belép a 9 fluid-levegőt vezető kamrába, amelyből átmegy a 11 keresztben elhelyezett köralakú gézen a 3 kamrába. A 11 köralakú géz egy 13 rotorban van elhelyezve, amely a 3 kamrának általában lapos fenekét alkotja. A 13 rotor egy 15 köralakú nyílást határoz meg a 3 kamra alsó részének a kerületével és a réslevegő a 7 bevezető csőből ezután a 3 kamrába jut a 15 nyíláson át. Jóllehet a hagyományos bevonó/szárítő rendelkezik egy keverővei, amely koaxalisan forog a 13 rotorral, itt az 1 bevonó/szárítóban nincs keverő. Ehelyett egy általában kónuszos 17 tengelynyúlvány van elhelyezve ott, ahol normálisan egy keverő lenne és arra szolgál, hogy megvédje a 13 rotor csapágyait attól a túlnyomástól, amelyet a kamrában lévő részecskék gyakorolnának azokra.
A kamra falában radiálisán egy 19 forgó gaucshenger van elhelyezve, amely számos forgólapáttal van ellátva.
A 3 kamra felső részében egy 21 lefelé irányuló fúvóka van kiképezve, amely lefelé a találmány szerinti készítményt fújja be a kamrába. A 21 fúvókát egy 23 szivattyú látja el egy 25 tartályból folyékony találmány szerinti készítménnyel. A fúvókát egy 27 tápvezeték látja el és a felesleges folyadékot egy 29 visszatérő vezeték viszi vissza. Szállítólevegő segítségével történik a megfelelő permetező fúvóka működtetése és a felesleg visszavitele.
A 3 kamra legfelső részén egy pár 31 szennyszűrőt helyezünk el. amelyek megszűrik a fluidizáló levegőt mielőtt elhagyná a 3 kamrát. Mindegyik 31 szennyszűrőben (zsákos szűrőben) egy-egy 33 pulzáló fúvóka van elhelyezve, amely pulzáló levegőt szállít azért, hogy leválassza a 31 zsákos szűrőkön megtapadt részecskéket.
A készülék üzemeltetése során szilárd magvivőanyag részecskéket viszünk be a 3 kamrába egy fel nem tüntetett ajtó segítségével. Az ajtót ezután bezárjuk és a fluidizáló levegő szállítását a bevonó/szárítóhoz megindítjuk. A levegőt 100 mm víznyomáson szállítjuk, megszabadítjuk a nedvességtől és szűrjük a mikróbák és az olajrészek eltávolítása érdekében, amelyek bekerülhettek a kompresszor-készülékből (nincs feltüntetve) való szállítás során. A szállítőlevegő hőmérsékletet rendes körülmények között 40 C. A fluidizáló levegő belép az 5 bevezető csövön át és a forgó köralakú 11 géz (szita) útján 4 liter/perc sebességgel és 50 mm víznyomáson fluidizálja a kamrában lévő vivőanyagrészecskéket. A 15 köralakú nyíláson a réslevegő lép be szintén 4 liter/perc sebességgel, de kisebb, 5-1 mm, víznyomáson annak érdekében, hogy távoltartsa a részecskéket a 3 kamra falától. A 19 gaucshengert forgásba helyezzük 2500 ford/perc sebességgel, míg a 13 rotort ford/perc sebességgel forgatjuk. A 17 tengelynyúlvány, amely a forgó koaxiális keverő helyét foglalja el, nem forog jelentős mértékben, de kissé forog azért, hogy szabadon tartsa a csapágyakat.
A 7. példa szerint előállított folyékony készítményt a 25 tartályba helyezzük és a 23 szivattyú segítségével a 27 tápvezetéken keresztül a 21 fúvókába szivattyúzzuk, ahol az a folyékony készítményt a fluidizált vivőanyagrészecskékre permetezi. A folyékony készítményt a 27 tápvezeték 12,2 ml/perc sebességgel továbbítja a szivattyúzás hatására, és levegőt táplálunk a fúvókába szállító és visszatérő vezetékeken át (nincs feltüntetve) annak érdekében, hogy megfelelő permetező szórás jöjjön létre. A szóró-permetező levegőt 2,3 liter/perc sebességgel és 1,2 kgf/cm2 sebességgel szállítjuk a fúvókéhoz.
A folyékony készítményt 10 másodpercig permetezzük és utána 15 másodperctől kikapcsoljuk, de a fluid-levegőt és a réslevegőt folyamatosan szállítjuk annak érdekében, hogy a vivőanyagrészecskéket fluidizált állapotban tartsuk.
Abban az esetben, ha a 3 kamra belsejében a hőmérséklet 30 C fölé kezd emelkedni, akkor a szállítólevegő hőmérsékletét 40 C-ról Iecsökkentjük. Annak érdekében, hogy gyors hűtést érjünk el, ha ez szükséges, akkor megfelelő eszközökkel (nincsenek feltüntetve) hideg szállítólevegőt vezetünk be avégett, hogy a bepermetezeti részecskék számára olyan hőmérsékletet biztosítsunk, amely lényegében nem megy 30 ’C fölé.
A folyamatot addig folytatjuk, ameddig 1000 ml 7. példa szerint előállított folyékony készítményt nem viszünk rá 800 g vivőanyagrészecskére.
9. példa
Szemcsés, szilárd, orálisan beadható inzulinkészítmény kapszulákat úgy készítünk, hogy a 8. példa szerint előállított szemcsés, szilárd készítmény megfelelő mennyiségét 0-4 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
10. példa liter orálisan bevehető lazac-kalcitonin készítményt a következő módon állítunk elő:
Először a következő alkotóanyagokat használjuk a hidrofil-fázis készítéséhez:
polioxi-etilén-(40)-sztearát 6,7 g nátrium-benzoát 12,0 g hidroxi-propil-cellulóz SL 6,0
Aprotinin (TRASYLOL sol) 200 000 KIU x 15 citromsav 4,3 g aszkorbinsav 3,2 g ionmentesített víz 166,7 ml
A hidroxi-propil-cellulózt feloldjuk a TRASYLOL aprotinin oldatban és az oldatot összekeverjük a POE(40)-sztearáttal, a nátrium-benzoáttal, a citromsavval és az aszkorbinsavval. Ezután vizet adunk az elegyhez és az egészet egy AUTOHOMOMIXER-ben keverjük annak érdekében, hogy feloldjuk a komponenseket. Az oldat pH-ját 3,0 és 3,25 közé állítjuk be oly módon, hogy lassú ütemben hozzáadjuk citrom sav és aszkorbinsav tömény oldatát.
A keletkező hidrofil vizes fázishoz lassú ütemben
HU 211 633 A9 hozzáadunk lazac-kalcitonint (Rorer; és Sigma Chemical Co., St Louis) állandó keverés közben szobahőmérsékleten 40%-osnál kisebb relatív nedvességű térben. Annyi lazac-kalcitonint adunk az elegyhez, hogy 6001200 IU/ml erősségű végső készítmény formál kapjunk. 1000 IU/ml a választott mennyiség.
Elkülönítve a hidrofób fázist a következő alkotóanyagokból állítjuk elő:
tojássárga-lecitin 32,8 g koleszterol 26,7 g d-alfa-tokoferol 1,3 g glicerol-monooleát 23,7 g olajsav 212,0 g
Tween 80 157,0g antioxidáns részkeverék 2,8 g propil-paraben 3,0 g metil-paraben 20,0 g szezámolaj (gyógyszerészeti tisztaság) 6,7 g etanol (95%-os) szükséges mennyiség
Koleszterolt, tokoferolt, glicerol-monooleátot és más alkotóanyagokat összekeverünk az etanolban, amelynek a mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a hidrofób fázis mennyisége azonos legyen a hidrofil fázis mennyiségével. (Az antioxidáns-oldatot az 1. példában megadott módon készítettük, de adott esetben elhagyjuk a BHA-t a BHT-t). A keletkező oldatot alaposan összekeverjük. Egy AUTOHOMOMIXER homogenizátort 7500 ford/perc sebességgel üzemeltetünk, de egyszerű mechanikus vagy mágneses keverés is megfelel a célnak. A hidrofil fázist ezután egyenlő térfogatú hidrofób fázisba öntjük keverés közben. Ebben az esetben is megfelel egyszerű mechanikus keverés, de használhatunk AUTOHOMOMIXER készüléket is a homogenizáláshoz ugyanolyan körülmények között, ahogy fent. A keletkező emulziót háromszor egymásután átengedjük ugyanazon a mikrofluidizálón, mint amilyet az 1. példánál alkalmaztunk, ugyanolyan körülmények között.
//. példa
Valamely szilárd, orálisan beadható lazac-kalcilonintartalmú készítményt lényegében a 8. példában leírt módon állítunk elő azzal az eltéréssel, hogy 500 ml 10. példa szerinti folyékony készítményt viszünk fel 400 g karboxi-metil-cellulóz-kalciumsóra módosított SPIRA-FLOW készülékben.
/2. példa
Valamely szemcsés, szilárd, orálisan beadható lazac-kalcitonintartalmú készítményt tartalmazó kapszulákat készítünk oly módon, hogy megfelelő mennyiségű 11. példa szerint előállított szemcsés szilárd készítményt töltünk 0-4 méretű keményzselatin kapszulákba.
/3. példa
Lazac-kai ci tón in készítményt tartalmazó enterális, bevont, orálisan beadható keményzselatin kapszulákat készítünk a következő módon:
A 12. példa szerint készített kapszulákat bevonjuk egy HI-COATER forgódobos bevonókészülékben 5%nyi PVP-F-el és 10%-nyi HPMC-vel, amelyeket etanolos oldatként használunk, a kapszulák tömegére számítva. (A HI-COATER a Treund International Ltd, Tokyo, Japan gyártmánya). A kapszulákat, amelyeket így bevontuk egy alsó réteggel, ezután bevonjuk 20% (tömegszázalék a kapszula tömegére számítva) HP5-5el (amely egy HPMC-P kompozíció 5,5 pH-nál) melilén-kloridban oldva, szintén egy HI-COATER forgódobos bevonókészülékben. Az ily módon előállított kapszulák alkalmasak orális beadásra.
14. példa
Valamely orálisan beadható sertés-szomatotropint (PST) tartalmazó készítményt a következő módon állítunk elő.
Egy A részkeveréket készítünk a következő alkotóanyagokból:
szója-lecitin | 150 g |
glieeril-monooleát | 22.46 g |
koleszterol | 30 g |
etanol | 50 ml |
Az első három alkotóanyagot | feloldjuk meleg |
(75 ’C-os) etanolban és az egészet addig keverjük, | |
ameddig mindegyik alkotóanyag fel i után az etanolt lepároljuk. | nem oldódik. Ez- |
Egy B részkeveréket a következő alkotóanyagok- | |
ból készítünk: | |
olajsav | 420 g |
d-alfa-tokoferol | 30 g |
poliszorbát 80 | 30 g |
antioxidáns részkeverék (az 1. példa | - |
ból) | 27 g |
propil-parabén | L2 g |
metil-parabén | 6,8 g |
A részkeverék | 300 g |
etanol (95%-os) | 750 g |
Ezeket az alkotóanyagokat szobahőmérsékleten |
összekeverik.
Egy C részkeveréket a következő alkotókból állítunk elő:
sertés-szomatotropin (American Cyanamid) 50 mg aprotinin 200 000 KIU nátrium-karbonát soln 300 cm’
Az alkotóanyagokat szobahőmérsékleten összekeverjük és a pH-t 5,0-re állítjuk be foszfát-pufferral.
Egy D részkeveréket az 1. példában megadott módon készítünk azzal az eltéréssel, hogy a polioxi-etilén(40)-sztearátot elhagyjuk.
Az ily módon készített részkeverékekből sertésszomatotropint tartalmazó mikroemulziót a részkeverékek következő mennyiségeiből készítünk el:
B részkeverék 450 ml
C részkeverék 150 ml
D részkeverék 150 ml
Az előállítás úgy történik, hogy a C részkeveréket lassú ütemben hozzáadjuk a D részkeverékhez és közben egy AUTOHOMOMIXER homogenzálóban 7500 ford/perc sebességgel keverjük 20 ’C-on. A keletkező
HU 211 633 A9 keveréket lassan hozzáadjuk a B részkeverékhez és a keverést az előző hőmérsékleten és sebességgel a fenti keverővei végezzük. A keletkező emulziót ötszöt egymásután átengedjük egy mikrofluidizálón, mint az 1. példában olyan körülmények között.
15. példa
Valamely szilárd, orálisan beadható PST-tartalmú készítményt a következő módon állítunk elő:
Szilárd magvivőanyag részecskéket készítünk a következő komponensek összekeverése útján:
szójababpor 300 g hidroxi-propil-cellulóz 50 g alginsav 50 g
Az alkotóanyagokat 22 C-on keverjük össze. A magrészecskéket GLATT-féle fluidágyban 29 *C-on 45 percig szárítjuk. Ezt követően a 14. példa szerint előállított folyékony készítményből 500 ml-t rápermetezünk a szárított magrészecskékre egy módosított SP1R-AFLOW készülékben, amelyet a 8. példában írtunk le.
16. példa
A 15. példa szerint előállított bevont részecskéket egy CF granuláló készülékben granuláljuk 1,5-2 mm részecske-méretre. Hagyományos körülmények mellett dolgozhatunk. Ennek során körülbelül 8%-os (tömeg/térfogat) etanolos hidroxi-propil-cellulóz-L (HPC-L) oldatot használunk annak érdekében, hogy a részecskéket granulátumokká ragasszuk össze. A granulátumokat ezután enterálisan bevonjuk 8% HPMCP-vel a granulátum tömegére számítva. A bevonást ennek 5 tömeg/térfogat%-os metilén-kloridos oldatába) egy tányéros vagy dobos bevonókészülékben végezzük. Végül a bevonókészülékkel viaszbevonatot alakítunk ki az enterális granulátumokon olyan vastagságban, amely lehetővé teszi, hogy áthaladjanak a sertés gyomrán, ha a sertés elfogyasztotta azokat.
17. példa
A 7. példában leírt módon járunk el, de megfelelő mennyiségű humán-inzulint használunk a szarvasmarha-inzulin helyett és így megfelelő orálisan bevehető humán-inzulint tartalmazó készítményt kapunk. A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd anyagot a 8. példában leírt módon.
18. példa
A 7. példában megadott módon járunk el, de megfelelő mennyiségű humán interferon-gammát alkalmazunk szarvasmarha-inzulin helyett és így megfelelő orálisan bevehető humán interferon-gammát tartalmazó készítményt állítunk elő. A folyékony készítményt szilárd vivőanyagra visszük fel a 8. példában leírt módon.
19. példa
A 7. példában leírt általános módszer szerint dolgozunk, de megfelelő mennyiségű humán interferon-bétát használunk szarvasmarha-inzulin helyett és így a megfelelő orálisan bevehető humán interferon-bétát tartalmazó készítményt állítjuk elő. A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd vivőanyagot a 8. példában megadott módon.
20. példa
A 10. példában leírt általános módszert használjuk, de megfelelő mennyiségű eritripoietint használunk szarvasmarha-inzulin helyett és így orálisan bevehető eritripoietint tartalmazó készítményt állítunk elő. A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd vivőanyagot a 8. példában leírt módon.
21. példa
A 14. példában megadott általános módszer szerint járunk el, de megfelelő mennyiségű szövet-plazminogén aktivátort használunk szarvasmarha-inzulin helyett és így orálisan beadható szövet-plazminogén aktivátort tartalmazó készítményt állítunk elő. A folyékony készítménnyel valamely szilárd vivőanyagot vonhatunk be a 8. példában leírt módon.
22. példa
A 14. példában leírt módszer szerint járunk el, de megfelelő mennyiségű Factor VlII-at alkalmazunk szarvasmarha-inzulin helyett és így megfelelő orálisan beadható Factor VHI-at tartalmazó készítményt állítunk elő. A folyékony készítménnyel bevonhatunk valamely szilárd vivőanyagoi a 8. példában megadott módon.
A. biológiai példa
Orálisan beadható 5. példa szerinti készítmény klinikai vizsgálata
Összesen 17 cukorbeteget (8 inzulintól függő és 9 nem-inzulintól függő cukorbeteget) és egy egészséges, önként vállalkozó férfit éjszakán át koplaltattunk. Minden orális hipoglikémiás szert és inzulin injekciót megvontunk ezektől a betegektől legalább 12 órával a vizsgálat megkezdése előtt. Mindegyik cukorbeteg per os kapta az 5. példa szerint előállított orálisan beadható készítményeket (magvivőanyagrészecskéket tartalmazó keményzselatin kapszula, amelyet permetező bevonással láttunk el valamely inzulint magába foglaló mikroemulzióval, de nem enterális bevonattal). Mindegyik kapszula megközelítően 10 U szarvasmarha-inzulint tartalmazott és mindegyik páciensnek orálisan adtunk be, olyan adagot, amely megközelítően egy egységnek felelt meg testsúly-kilogramonként körülbelül 250 ml vízzel. A vércukor-szinteket vérmintákon mértük, amelyeket az ujjbegy megszúrásával vettünk le. Ehhez HAEMOGLUKOTEST set 20-800R és REFLOLUX készüléket használtunk (Boehringer Mannheim GmbH). Néhány esetben a széruminzulin-szinteket megmértük radioimmunopróba módszerrel.
A széruminzulin elemzés részére a szérummintákat TRASYLOL-tartalmú vizsgáló csövekbe dekantáltuk és -20 *C-tól -35 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományba eső hőmérsékleten tároltuk az elemzésig. (TRASYLOL a BAYER AG. terméke aprotinin proteináz inhibitor számára).
A vércukor-szintek mérési eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg.
HU 211 633 A9
1. táblázat
Cukorbetegek e's egy egészséges önkéntes mérési eredményei 5. példa szerinti orálisan beadható kapszulák beadása esetén
Eset | Nem | Kor (év) | Diabetes osztály | Vércukor (mg/dl) | |||||
0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||
1 | férfi | 58 | IDDM | 254 | 127 | ||||
2 | férfi | 67 | NIDDM | 2.6 | 196 | 186 | |||
3 | nő | 51 | IDDM | 180 | 142 | ||||
4 | férfi | 50 | IDDM | 152 | 113 | 98 | |||
5 | férfi | 68 | IDDM | 301 | 283 | 213+ | |||
6 | férfi | 45 | NIDDM | 190 | 167+ | ||||
7 | férfi | 60 | IDDM | 173 | 148 | ||||
8 | férfi | 53 | NIDDM | 205 | 101 | ||||
9 | nő | 45 | NIDDM | 193 | 147 | 112 | |||
10 | férfi | 54 | NIDDM | 164 | 147 | 143 | 135+ | ||
11 | nő | 48 | IDDM | 209 | 203 | 173 | |||
12 | nő | 54 | NIDDM | 154 | 115 | 96 | |||
13 | férfi | 35 | NIDDM | 167 | 162 | 148 | |||
14 | férfi | 70 | NIDDM | 256 | 162+ | ||||
15 | férfi | 57 | NIDDM | 253 | 229 | 177 | |||
16 | férfi | 31 | egészséges | ,16 | 128 | 149 | 127 | 117 | |
17 | férfi | 40 | IDDM | 252 | 162 | 133 | |||
18 | férfi | 40 | IDDM | 157 | 132 118 | 61 60* | 75 | 89 |
* inzulin által kiváltott sokk + ellenálló s.c. beadott Regular Insulin-nal szemben (5-20 egység!
Néhány beteg gyengén reagált szubkután beadott inzulinra (így a 2 . 5.6.. 10.. és 14. esetnél!. Ezek a következő vércukor-reakcíót mutatták Regular Insulin-nal szemben befecskendezés esetén:
2. táblázat
Eset | Nem | Kor | Diabetes osztály | Regular lnsulin egység | S.C. | Vércukor (mg/dl) | ||
0 | 1 | 2 | 3 óra | |||||
5 | férfi | 68 | IDDM | 15 | 171 | 196 | 161 | 170 |
6 | férfi | 45 | NIDDM | 5 | 259 | 376 | 298 | |
2 | férfi | 67 | NIDDM | 20 | 216 | 196 | 186 | 180 |
10 | férfi | 54 | NIDDM | 20 | 330 | 180 | ||
14 | férfi | 70 | NIDDM | 20 | 312 | 162 |
Az 5. példa szerint készített orálisan beadható készítmény (a részecskéken nincs enterális bevonat) így hatásosan csökkentette a megnövelt koplalást vércukorszintet legalább a normál vércukorszintekre vagy azok közelébe valamennyi vizsgált cukorbetegnél egy eset kivételével (11. számú eset), akinél az észlelt csökkenés a vércukorszintben nem tekinthető klinikailag fontosnak. Az egészséges önkéntes nem reagált az orálisan beadott 5. példa szerinti készítményekre. Két esetnél (1. és 18. eset) alakult ki inzulin által kiváltott hipoglikémiás sokk a 75. és a 120. percnél az 5. példa szerinti készítmény orális beadása után, amelyet 100 mg cukros víz lenyelése okozott.
Néhány tanulmányozott esetben szérumminták sorozatát gyűjtöttük össze az 5. példa szerinti előállított készítmény bevitele előtt és után. A magvizsgált mintáknál kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
HU 211 633 A9
3. táblázat
Szérum-inzulin (mcU/ml) és vércukor (mg/dl) szintek orálisan beadott 5. példa szerint készített kapszulák bevétele után
Eset | Nem | Kor | Diabetes osztály | Minta | Szérum-inzulin (mikro-U/ml) és Vércukor (mg/dl) szintek | |||||||
0 | 0,5 | 1,0 | 1.5 | 2,0 | 5.0 | 4,0 | 5,0 óra | |||||
10 | férfi | 54 | NIDDM | inzulin | 20 | 1 | 198 | 106 | 76 | |||
vércu- kor | /166 | /151/ | /145 | /134/ | ||||||||
+Regular inzulin beadása után. 20 egység | s.c. inj. | inzulin | 24 | 19 | 11 | 15 | 14 | |||||
vércu- kor | /157 | /102/ | mt | /106 | ||||||||
18 | férfi | 40 | IDDM | inzulin | 6 | 106 | 140 | 106 | 58 | 50 | 46 | |
vércu- kor | /157/ | /132/ | 118 | /61/ | /60/ | /75/ | /9/ | |||||
+Regular inzulin beadása után, 15 egység,s.c. inj. | inzulin | 10 | 57 | 184 | 98 | 64 | ||||||
vércu- kor | /171/ | L152/ | /131/ | /122/ | /207/ |
Megjegyzések: +Regular Insulin (Green Gross Co, Sóul. Korea) beadása szubkután történt a vizsgált esetekben más időben * A 18. számú esetné] inzulin által indukált hipoglikémiás sokk lépett fel 1,5 órával az 5. példa szerinti kapszulák orális beadása után 100 g cukros víz beadásával együtt
B. biológiai példa
1. példa szerint előállított orálisan beadható készítmény klinikai vizsgálata
Megfelelő mennyiségű mikroemulziót folyékony formában per os beadunk 10 ml MTC-vel egy üti (MTC közepes láncú triglicerid-oldat, a Mead-Johnson & Co. terméke, Evansville, Indiana, USA). Az MTC mikroemulzió készítmény úgy viselkedik, mintha az inzulintartalmú mikroemulzió enterálisan be lenne vonva. Minden egyes ml inzulintartalmú készít35 mény körülbelül 5 egység szarvasmarha-inzulint tartalmaz.
Ennél a vizsgálatnál 12 cukorbeteget (9 IDDM és 3 NIDDM), valamint egy egészséges önkéntes férfit tanulmányoztunk. Minden paciens éjszakán át koplalt és az orális hipoglikémiás szereket és az inzulint megvontuk tőlük 12 órára vagy többre. Mindegyik paciens egy egység inzulint kapott testsúly-kilogramonként per os. ahogy az előzőekben leírtuk. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Eset | Nem | Kor | Diabetes osztály | Vércukor (mg/dl) | ||||
0 | 1 | 2 | 3 | 4 óra | ||||
1 | nő | 46 | IDDM | 190 | 174 | 167 | ||
2 | férfi | 68 | IDDM | 321 | 144 | |||
3 | nő | 52 | NIDDM | 161 | 139 | |||
4 | férfi | 37 | IDDM | 207 | 147 | |||
5 | férfi | 59 | IDDM | 307 | 285 | 173 | 109 | |
6 | férfi | 30 | IDDM | 244 | 212 | 202 | 170 | |
7 | nő | 50 | IDDM | 153 | 136 | |||
8 | férfi | 54 | NIDDM | 224 | 205 | 190 | ||
9 | férfi | 60 | IDDM | 153 | 78 | |||
10 | férfi | 40 | IDDM | 157 | 125 | 110 * inzulin-sokk |
HU 211 633 A9
Eset | Nem | Kor | Diabetes osztály | Vércukor (mg/dl) | |||
0 | 1 2 | 3 | 4 óra | ||||
11 | férfi | 58 | IDDM | 259 | 172 98 | ||
12 | férfi | 35 | IDDM | 156 | 137 | ||
13 | férfi | 31 | normál** | 157 | 112 107* | 92 | 83 * inzulinsokk |
* inzulin által kiváltom hipoglikémiás sokk ·* Ez az egészséges férfi korai reggelit kapott mintegy kél és fél órával a vizsgálat elő» A paciens mérsékelttől a közepesen komolyig terjedő inzulin által kiválton hipoglikémiás sokkreakciói kapott, amelynek a tünetei a hideg veríték, a fizikai összhangoltság hiánya és a kínzó éhség.
Az 1. és 8. számú esetnél gyenge reakció mutatko- 15 lettánál, mind a 20 egységnyi Regular Insulin szubkután zott mindkét 500 mg-os Diabensase per os beadott tab- beadása esetén.
Az eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
Eset | Nem | Kor | Regular in- | Vércukor (mg/dl) | |||||
osztály | sulin/Dia- benaze | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 óra | |||
1 | nő | 46 | NIDDM | 15 egység | 201 | 198 | 185 | ||
500 mg | 186 | 165 | |||||||
6 | férfi | 30 | IDDM 20 egység | 151 | 124 | ||||
8 | férfi | 54 | NIDDM | 20 egység | 218 | 200 | 194 | 176 | |
500 mg | 222 | 205 | 174 |
A 12 cukorbeteg közül, akiket vizsgáltunk csupán egy paciens reagált gyengén az inzulintartalmú mikroemulzió orális beadására. Az egyetlen egészséges önkéntes paciens jól reagált és egy inzulin által hipoglikémiás sokkba került.
Néhány vizsgált esetben egy sorozat szérummintát vettünk le az 5. példa szerinti készítmény beadása előtt és után. A vizsgálat eredményeit a 6. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
Szérum-inzulin-(mcU/ml) és vércukor-(mg/dl)-szint az I. példa szerinti emulzió orális beadását követően
Eset | Nem | Kor | Diabe- tes osztály | Minta | Szérum-inzulin (mikro-egység/ml) és Vércukor (mg/dl) szintek | |||||||
0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 5 óra | |||||
5 | férfi | 59 | IDDM | inzulin | 10 | 158 | 188 | 107 | 84 | |||
vércu- kor | (307 | (285) | (173) | (109) | (-) | |||||||
11 | férfi | 58 | IDDM | inzulin | 18 | 204 | 168 | 80 | ||||
vércu- kor | (259) | (-) | (172) | (98) | ||||||||
+ Regular Insulin után 20 egység | s.c. inj. | inzulin | 38 | 159 | 78 | 45 | ||||||
vércu- kor | (308) | (181) | (87) | (115) | ||||||||
12 | férfi | 35 | IDDM | inzulin | 15 | 68 | 70 | 50 |
HU 211 633 A9
Eset | Nem | Kor | Diabe- tes osztály | Minta | Szérum-inzulin (mikro-egység/ml) és Vércukor (mg/dl) szintek | |||||||
0 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 óra | |||||
vércu- kor | (156) | (137) | (62) | (60) | ||||||||
Regular Ínsulin után 15 egység | s.c. inj. | inzulin | 30 | 47 | 112 | 115 | ||||||
vércu- kor | (188) | (181) | (160) | (139) |
Megjegyzés +Regular Insulin (Green Cross Co.. Sóul. Korea) beadása szubkután (s.c.) történi a tanulmányozott esetekhez viszonyítva más napon
C. biológiai példa
Ugyanazt a keveréket adtuk be orálisan, amelyet a
8. példában leírtunk.
Kél, 12 és 16 kg súlyú vadásztacskó kutyának 5-5 ml inzulintartalmú mikroemulziót adtunk be (amelyek mindegyike 5-5 egységnyi szarvasmarha-inzulint tartalmazott) 5 perc alatt az állatok duodenumjába. A beadás után szérum-glukóz és a szérum-inzulin (IRI) a két kutyában a 7. táblázatban feltüntetett értékeknek felelnek meg.
7. táblátat
Glukóz és inzulin kutyaszérum szintjei inzulint tartalmazó mikroemulziónak intraduodenális bevitele után
Állat megjelö- lése | Minta | Szérum-glukóz-szint (mg/dl) Szérum-inzul in-szint (mikro-egység/ml) | ||||||||
-0,5 | 0 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 (óra) | ||
A | szérum-glukóz | 109,5 | 120,3 | 67,4 | 49,6 | 39,0 | 28,5 | 24,7 | 43,4 | 79,7 |
szérum-inzulin | 810 | 10 | 250 | 139 | 172 | 96 | 54 | 4 | 13 | |
B | szérum-glukóz | 133,8 | 138,4 | 105,7 | 76,7 | 77,6 | 83.5 | 78,8 | 94,3 | 104,5 |
szérum-inzulin | 16 | 20 | 122 | 80 | 50 | 39 | 9 | 8 | 20 |
Az inzulintartalmú mikroemulziónak az intraduodenális beadása útján csökkenés megy végbe a vércu- 35 korszintekben és megfelelően emelkedés történik a szérum-inzulin-szintekben mindkét vizsgált kutyánál, amely azt mutatja, hogy az orálisan/intraduodenálisan beadott inzulinnak jó a bioalkalmassági foka. így tehát az inzulin egyaránt bioaktív és biológiailag alkalmas.
D. biológiai példa
Egy éjszakán át történő koplalás után hat önkéntes férfi, akiknek a kora 21 és 26 év között van (átlagosan 23,1 év), súlya 58 és 78 kg között van (átlagosan 66 kg) és magassága 171 és 187 cm között mozog (átlagosan 177,2 cm), vett részt ebben a vizsgálatban. Reggel 6,00 órakor 5 személy orálisan vett be 400-420 IU lazac-kalcitonint a 10. példa szerint előállított készítmény formájában, egy személy pedig szubkután injekció útján kapott 200 IU lazac-kalcitonint (CALCYNAR) koplalást körülmények között. Szisztémiás vénás vérmintákat vettünk a paciensektől 0 időpontban (a gyógyszerkészítmény beadása előtt), valamint 30, 60, 40 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360 és 480 perccel a gyógyszer beadása után. Meghatároztuk a szérumfoszfát-szintet a levett vérmintákból a Fiske-Subarow módszerrel, és az EDTA-val kezelt plazma lazac-kalcitonin szintjét radioimmunpróbás módszerrel vizsgáltuk, 45 amelyhez 125J-t és nyúl lazac-kalcitonin antitest szérumát használtuk. Mindegyik mérést háromszor megismételtük. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.
8. táblázat
Plazma-lazac-kalcitoninszint (pg/ml)
Idő (perc) | A orális | B orális | C injekció | D orális | E orális | F személy orális |
0 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
30 | 10 | 10 | 260 | 102 | 10 | 10 |
60 | 10 | 15 | 170 | 15 - | 21 | 10 |
90 | 10 | 10 | 102 | 10 | 10 | 190 |
120 | 130 | 10 | 10 | 170 | 10 | 10 |
150 | 10 | 86 | 10 | 11 | 10 | 10 |
HU 211 633 A9
Idő (perc) | A orális | B orális | C injekció | D orális | E orális | F személy orális |
180 | 460 | 66 | 68 | 92 | 68 | 10 |
210 | 10 | 180 | 10 | 66 | 10 | 66 |
240 | 10 | 10 | 10 | 81 | 10 | 21 |
300 | 10 | 10 | 86 | 10 | 10 | 10 |
360 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 I |
48 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Az adatokból látható, hogy 400-420 IU lazac-kalcitonin orális beadása 7. példa szerint előállított készítmény formájában olyan hasonló mértékben csökkenti a szérumfoszfát-szintet és hasonlóan növeli a RIA méréssel meghatározott lazac-kalcitonin-szintet, mint a 15 szubkután injekció formájában beadott 200 IU a vizsgált férfiaknál.
A 10. példa szerint előállított lazac-kalcitonin orálisan történő beadásnál lazac-kalcitonincsúcsokat okoz humán-plazmában és szérumfoszfát-szintcsökkenést idéz elő fiatal férfiönkéntes pacienseknél. Az orálisan beadott lazac-kalcitonin 400-420 IU esetén hasonló biológiai reakciót okoz (szérumfoszfát-csökkenésként mérve) és lazac-kalcitonin bioalkalmassága EDTA-val kezelt plazmában (RIA-val mérve) férfiakban 200 IU lazac-kalcito- 25 nin esetén megfelelő. A 7. példa szerinti készítménybe bevitt lazac-kalcitonin biológiailag hatásos és bioalkalmassága jónak bizonyult férfiaknál orális beadás esetén.
E. biológiai példa kg súlyú hím sertésnek a gyomrába gyomorszonda segítségével bevittünk 500 mikrogram sertésszomatotrofint (PST) orálisan testsúly kilogramonként a 16. példa szerinti készítményben. Egy másik, 82 kg súlyú sertésnek testsúly kilogramonként ugyancsak 500 mikrogram PST-t adtunk be orálisan a duodenumjába bélsipoly (enterosztómia) útján.
Vérmintákat vettünk a nyaki vénába épített krónikus intravénás kanül útján és megmértük a szérum-PST-t mindegyik mintánál radioimmunpróba segítségével.
Azoknak a sertéseknek, amelyeket elővizsgáltunk 500 mg dextrametazon intramuszkuláris injekciók formájában való napi beadása mellett három egymást követő napon (a PST in vivő kiválasztása érdekében), a PST-nek 500 mikrogram/kg testsúly mennyiségében intragasztrális és intraduodenális beadása egyaránt azt mutatja, hogy a PST bioalkalmassága csúcsot mutat 6 órával az intraduodenális és 10 órával az intragasztrális beadás után.
Az eredményeket a 9. táblázatban foglaljuk össze.
9. táblázat
Sertés-szomatotrofin-szintek sertéseknél
Idő beadás után (óra) | Szérum-PST (ng/ml) | |
1. sertés (gasztrális) | 2. sertés (duodenális) | |
0 | 5 | 5 |
2 | 7 | 5 |
4 | 6,5 | 12 |
Idő beadás után (óra) | Szérum-PST (ng/ml) | |
1. sertés (gasztrális) | 2. sertés (duodenális) | |
6 | 6,5 | 17 |
8 | 13 | 17 |
10 | 14 | 15 |
12 | 14 | 13 |
14 | - | 13,5 |
16 | - | 13,5 |
24 | 9 | - |
A PST a gyomorba vagy a duodenumba való beadás esetén egyaránt bioalkalmasságot mutat.
F. biológiai példa
Ez a példa azt mutatja be, hogy a találmány szerinti 30 készítményekben lévő inzulin a nyirokedény vagy nyirokedények útján abszorbeálódik és nem a membrán „pórusrendszerén” (amely esetben nem lenne inzulin található nyirokfolyadékban, és az abszorbeált inzulin legnagyobb része a máj kapu-vérben lenne, ahonnan a 35 májba szivárogna).
Egy 35 kg nőstény sertést elaltattunk és a duodenumját szabaddá tettük. Egy kanült süllyesztettünk a duodenumba. A duodenumból szivárgó nagyobb nyirokedényt kanülöztük és a nyirokfolyadékot összegyűj40 töttük egy hengerben minden 15 perces időszakaszban a vizsgálat egész tartama alatt. Egy másik kanült a kapuvénába süllyesztettünk és a kinyitható hegye a májba ért. Egy katétert helyeztünk a nyaki vénába és egy kanült építettünk be a bal alkari vénába, majd 45 10%-os vizes glukózt vittünk be inrtavénás infúzióval.
Egy 1. példa szerint előállított folyékony inzulintartalmú készítményt (50 ml-t - mindegyik ml 5U szarvasmarha-inzulint tartalmazott) infúzió útján gyorsan a duodenumba a duodenum nyílásába helyezett kanülön 50 keresztül 0 időpontban.
Szérum- és nyirokfolyadék-inzulint megvizsgáltunk radio-immunpróbával. A nyirokfolyadékot 1:10 arányban hígítottuk, mivel nagynak találtuk a mintákban lévő inzulin-szinteket, és így további 1:50 arányú 55 hígításra volt szükség azoknál a nyirokmintáknál, amelyeket 15-30 percnél szedtünk le a vizsgálat kezdetétől számítva.
A duodenumba hatoló nagyobb nyirokedény, kanülözés és anesztézia alatt gyenge hajlamot mutat a folyá60 si sebesség csökkenésében. A kivétel egy átmeneti nö20
HU 211 633 A9 vekedés a folyási sebességben megfigyelhető ODDSinzulinnak intraduodenális beadása előtt, amely a vizsgálatnál alkalmazott anesztéziának köszönhető. A nyirokáramokat a 2. ábra szemlélteti.
Az inzulinkészítmény intraduodenális infúziója után a szérum-inzulinszint átmeneti növekedése a gyógyszer beadása utáni 7,5-15 percnél vett májkapu-vérből történik. Másképpen kifejezve a szérum-inzulinszintek nem változnak a májkapu-vér mintáiban az egész vizsgálati idő alatt, ahogy a 3B. ábra grafikusan szemlélteti.
Ahogy a 3C. ábrából látható, az inzulin jelentős és tartós növekedése a nyirokfolyadékban megfigyelhető és a változási szint tartománya 1000 és 5000 mikroegység tartományban van 1 ml nyirokfolyadékra számítva. A megnövekedett inzulin-szintek nem magyarázhatók a megnövekedett nyirokárammal és így a megnövekedett koncentrációnak köszönhető.
Ismeretes, hogy kevés hidrofil, vízoldható kémiai anyag, így a cukor, abszorbeálődhat a belső membrán „pórusrendszere’’ útján és így bekerül a kapilláris keringésbe és utána a májkapu-vénába az embereknél. Ismeretes másrészt, hogy lipidek és lipofil anyagok két különböző mechanizmus útján abszorbeálódnak. Azok a zsírsavak, amelyek viszonylag rövidebb szénláncúak (például 2-6 vagy 8 szénatomosak, így a kapronsav és a kaprilsav) a belső membrán útján abszorbeálódnak enzimes és fizikai-kémiai „segédlettel” az epesőkból és a hasnyálmirigy-lipázból. Végül is az ilyen abszorbeált rövidszénláncú zsírsavak átszivárognak a kapilláris vérbe és innen a máj kapu-vénába jutnak.
Azok a lipázok és a viszonylag rövidszénláncú zsírsavak, például az olajsav, valamint a dioleát- és trioleát-gliceridek, továbbá a koleszterol és a foszfolipidek, azok közül a vegyületek közül, amelyek chylomicronokat képeznek a membránban, abszorbeálódnak a bélmembránfal útján olyan mechanizmussal, amely eddig még nem ismert világosan. Mihelyt a bélmembránban ezek résztvesznek a chylomicronok képzésében és utána „felszívódnak a bélrendszer villáiba, beszivárognak a nyirokfolyadékba, összegyűlnek a nyirokvezetékben és végül bekerülnek a szisztémás keringésbe.
Az a felismerés a vizsgálat folyamán, hogy az inzulin jelentős mértékben és tartósan megnövekszik a duodenalis nyirokfolyadékban, azt bizonyítja, hogy az intraduodenalisan beadott inzulinkészítményt (amely chylomicronokhoz vagy a pro-chylomicronokhoz kötődik) a nyirokrendszer abszorbeálja és nem a .Jtapuvéna-rendszer”. A nyirokfolyadékból visszanyert inzulinszint - egészen 5000 mikroegység/ml-ig - olyan jelentős, hogy megerősíti azt, hogy az inzulin abszorpcióját a chyio.óicrunok közvetítik és nem a kapurendszer.
Claims (59)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyászati készítmény, amely a hidrofil fázissal és egy hidrofób fázissal rendelkező mikroemulziőt foglal magában, azzal jellemezve, hogy (A) a hidrofil fázis a hidrofób fázisban van diszpergálva, (B) a hidrofil fázis valamely biológiailag aktív anyagot foglal magában (C) hidrofób fázis chylomicronokat vagy olyan anyagot tartalmaz, amelyből in vivő chylomicronok képződnek.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vizes fázis vízzel elegyedő oldószert tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis humán-, sertésvagy szarvasmarha szérumból vinilpolimerrel kicsapott chylomicronokat foglal magában.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis olyan anyagot foglal magában, amely chylomicronokat képez a bélnyárkahártyán, és ilyen anyag chylomicron-matrixot formáló anyagot, foszfolipidet és lipofil felületaktív anyagot tartalmaz.
- 5. Gyógyászati készítmény, amely egy hidrofil fázissal és egy hidrofób fázissal rendelkező mikroemulziót foglal magában, azzal jellemezve, hogy (A) a hidrofil fázis a hidrofób fázisban van diszpergálva, (B) a hidrofil fázis valamely biológiailag aktív anyagot foglal magában és (C) a hidrofób fázis (i) chylomicronmatrixot képező anyagot, (ii) foszfolipodet és (iii) lipofil felületaktív anyagot tartalmaz.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a chylomicron-matrixot képező koleszterolt foglal magában.
- 7. A 4., 5. vagy 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a foszfolipid lecitint foglal magában.
- 8. A 4-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a lipofil felületaktív anyag hosszú láncú zsírsavat foglal magában glicerolészterként észterezve.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy koleszterolésztert foglal magában.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy apoproteint foglal magában.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis valamely a hidrofób fázissal elegyedő oldószert tartalmaz.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy a hidrofil felületaktív anyag legalább 17 HLB-értékkel rendelkezik.
- 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofil felületaktív anyag PEG-monosztearátot foglal magában.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan lipofil felületaktív anyagot foglal magában, amely legfeljebb 10 HLB-értékkel rendelkezik.
- 15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a lipofil felületaktív anyag glicerol-monoleátot foglal magában.
- 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több proteináz inhibitort, a biológiailag aktív anyag számára stabilizátort, emulgeáló segédanyagot, stabilizáló és/vagy plasztifikáló anyagot és/vagy tartósítószert foglal magában.HU 211 633 A9
- 17. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis a következő alkotóanyagokat foglalja magában:
koleszterol (vagy más mátrix) (tf/tf)% 0,5-5 lecitin (vagy más foszfolipid) 0,5-10 lipofil felületaktív anyag 0,5-95 koleszterol-észter 0-5 nem-észterezett zsírsav 0-50 apoprotein 0-4 - 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag proteintartalmú anyag.
- 19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag inzulint, interferon-gammát vagy interferon-bétát foglal magában.
- 20. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag inzulint foglal magában.
- 21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis a következő alkolóanyagokat foglalja magában:
koleszterol (vagy más mátrix) (tf/tf)% 0,5-5 lecitin (vagy más foszfolipid) 4-10 lipofil felületaktív anyag 50-95 koleszterol-észter 0-5 nem-észterezett zsírsav 0-2 apoprotein 0-4 22. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- mezve, hogy a biológiailag aktív anyag kacitonint vagy eritropoietint foglal magában. - 23. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag lazac-kalcitonint foglal magában.
- 24. Az 1-20., 22., és 23. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis a következő alkotóanyagokat foglalja magában:
koleszterol (vagy más mátrix) (tf/tf)% 0,5-5 lecitin (vagy más foszfolipid) 0,5-7 koleszterol-észter 0-5 nem-észterezett zsírsav 0-44 apoprotein 0-4 25. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- mezve, hogy a biológiailag aktív anyag növekedési hormon vagy szomatotropin, szövet-plaminogén aktívátor vagy Factor VIU. - 26. A 25. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív anyag sertés-szomatopropin.
- 27. Az 1-20., 22., 23., 25. vagy 26. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázis a következő alkotóanyagokat foglalja magában:
koleszterol (vagy más mátrix) (tf/tf)% 0,5-5 lecitin (vagy más foszfolipid) 5-40 lipofil felületaktív anyag 10-70 koleszterol-észter 0-5 (tf/tf)% nem-észterezett zsírsav 0-5 apoprotein 0-4 - 28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szilárd formában van és mikroemulzióval bevont szilárd vivőanyagot foglal magában.
- 29. A 28. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd vivőanyag olyan anyag, amely gyorsan expandál, ha vizes folyadékkal érintkezik.
- 30. A 29. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd vivőanyag a következő segédanyagokat foglalja magában:(tömeg/tömeg)% kalcium-karboxi-metil-cellulóz 20-60 alginsav 5-25 zselatin 2-20 hidroxi-propil-cellulóz 20-60 felületaktív anyag 0,1-20.
- 31. A 28. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd vivőanyag tápanyag értékű.
- 32. A 31. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd vivőanyag proteintartalmú anyag.
- 33. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a proteintartalmú vivőanyag szójababport foglal magában.
- 34. Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy enterálisan védett formában készült.
- 35. A 34. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve. hogy szilárd és enterálisan védve van hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal (HPMC-P).
- 36. Az 1-35. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy kapszula formában készült.
- 37. A 36. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kapszulahéj keményzselatin.
- 38. A 37. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a keményzselatin héj enterálisan védve van HPMC-P-vel.
- 39. Az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkotóanyagainak a felhasználása orálisan vagy rektálisan beadható készítmények előállítására, amelyek olyan rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, amelyek biológiailag aktív anyaggal kezelhetők vagy gyógyíthatók.
- 40. A 39. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott biológiailag aktív anyag inzulin és a rendellenesség cukorbetegség.
- 41. A 39. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott biológiailag aktív anyag kalcitonin és a rendellenesség kezelhető kalcitoninnal.
- 42. A 39. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott biológiailag aktív anyag növekedési hormon és a rendellenesség kezelhető növekedési hormonnal.
- 43. Módszer állatok tenyésztésére, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be az állatoknak, mikoris a készítmény nem terápiás jellegű.HU 211 633 A9
- 44. Eljárás orálisan vagy rektálisan alkalmazható készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alkotőanyagokat összekeverjük.
- 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil fázis komponenseinek legalább egyikét gyors keverés közben hozzáadjuk a hidrofób fázis komponenseinek legalább valamelyikéhez és a még fennmaradt komponenseket hozzáadjuk az elegyhez.
- 46. A 44. vagy 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) gyorsan összekeverjük a biológiailag aktív anyagot valamely alkalmas hidrofil oldószerben a hidrofób fázissal, amely lipofil felületaktív anyagot tartalmaz; és (b) adott esetben további gyors keverés közben valamely hidrofil felületaktív anyagot adunk az elegyhez.
- 47. A 44., 45. vagy 46. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keletkező elegyet valamely mikrofluidizáló készülék hatásának tesszük ki.
- 48. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegyet háromszor átengedjük a mikrofluidizáló készüléken.
- 49. A 44—48. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely szilárd vivőanyagot bevonunk az így előállított készítménnyel.
- 50. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd vivőanyagot permetezéssel vonjuk be.
- 51. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a permetező bevonást fluidágyban vitelezzük ki.
- 52. Az 51. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a fluidizáló gázt melegítjük, ha a hőmérséklet túlságosan alacsony a fluidágyban és a fluidizáló gázt hűtjük, ha a hőmérséklet túlságosan magas a fluidágyban.
- 53. Az 51. vagy 52. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a permetező bevonást 29 ’C±5 °C hőmérsékleten vitelezzük ki.
- 54. Az 50-53. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a permetező bevonást megszakítjuk.
- 55. A 49-54, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont vivőanyagrészecskéket granuláljuk.
- 56. A 49-55. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont vivőanyagrészecskéket enterális bevonattal látjuk el.
- 57. A 44-46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egy kapszulába formulázzuk.
- 58. Az 57. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszula burka keményzselatint tartalmaz.
- 59. Az 58. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményzselatin burkot enterikusan HPMC-P-vel védjük.
- 60. Eljárás enterálisan bevont zselatinkapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy először a kapszulát bevonjuk olyan anyaggal, amely képes megvédeni a kapszula zselatinját a metilén-klorid bomlasztó hatásától és ezt követően az így védett kapszulát bevonjuk hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal (HPMC-P) metilén-kloridos oldatának a segítségével.
- 61. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első védőbevonat PVP és HPMC elegyét foglalja magában.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888822857A GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-09-29 | Pharmaceutical formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211633A9 true HU211633A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10644447
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895107A HUT54033A (en) | 1988-09-29 | 1989-09-28 | Process for producing pharmaceutical compositions |
HU95P/P00585P HU211633A9 (en) | 1988-09-29 | 1995-06-29 | Pharmaceutical formulations |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895107A HUT54033A (en) | 1988-09-29 | 1989-09-28 | Process for producing pharmaceutical compositions |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5656289A (hu) |
EP (1) | EP0366277B1 (hu) |
JP (1) | JP2927835B2 (hu) |
KR (1) | KR0139641B1 (hu) |
AR (1) | AR243375A1 (hu) |
AT (1) | ATE98480T1 (hu) |
AU (2) | AU4341789A (hu) |
BG (1) | BG60849B1 (hu) |
CA (1) | CA1339814C (hu) |
CZ (1) | CZ285237B6 (hu) |
DD (1) | DD300405A5 (hu) |
DE (1) | DE68911473T2 (hu) |
DK (1) | DK481989A (hu) |
ES (1) | ES2060785T3 (hu) |
FI (1) | FI98196C (hu) |
GB (1) | GB8822857D0 (hu) |
HK (1) | HK85596A (hu) |
HU (2) | HUT54033A (hu) |
IE (1) | IE63543B1 (hu) |
MX (1) | MX17752A (hu) |
NO (1) | NO300199B1 (hu) |
NZ (1) | NZ230838A (hu) |
PL (1) | PL163635B1 (hu) |
PT (1) | PT91850B (hu) |
RO (1) | RO108219B1 (hu) |
RU (1) | RU2122403C1 (hu) |
WO (1) | WO1990003164A2 (hu) |
ZA (1) | ZA897437B (hu) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
GB9022788D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
US5614219A (en) * | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
EP0617626A1 (en) * | 1991-12-18 | 1994-10-05 | Pfizer Inc. | Soybean protein or hydrolyzates in pharmaceutical compositions to protect bioactive peptides from enzymatic inactivation |
US5525519A (en) * | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
BR9201168A (pt) * | 1992-04-02 | 1994-04-12 | Zerbini E J Fundacao | Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US6153592A (en) * | 1992-11-09 | 2000-11-28 | Port Systems, Llc | Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
TW438603B (en) * | 1993-04-19 | 2001-06-07 | Advanced Skin Res Kenkyusho Kk | Microemulsion preparation containing peptide pharmaceuticals |
US5766633A (en) | 1993-04-22 | 1998-06-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5958457A (en) | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5709861A (en) | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
AU7706494A (en) * | 1993-09-29 | 1995-04-18 | Technobiochip | Protein thin films and compositions for use in their preparation |
PT726761E (pt) * | 1993-11-03 | 2001-07-31 | Isomed Inc | Composicoes farmaceuticas que microparticulas na forma de micelios |
GB9325445D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US5858398A (en) * | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
GB9424902D0 (en) * | 1994-12-09 | 1995-02-08 | Cortecs Ltd | Solubilisation Aids |
WO1996024332A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-15 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5989539A (en) | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
BR9604880A (pt) | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
US6051258A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
US5667806A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
WO1997010197A1 (en) | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES |
AU716747B2 (en) * | 1996-02-12 | 2000-03-02 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
AUPN801296A0 (en) * | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
WO1997047288A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-12-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Microencapsulated fragrances and method for preparation |
EP0910343A1 (en) * | 1996-07-03 | 1999-04-28 | University Of Pittsburgh | Emulsion formulations for hydrophilic active agents |
US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
US6150164A (en) * | 1996-09-30 | 2000-11-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions of a bioartificial kidney suitable for use in vivo or ex vivo |
ES2130056B1 (es) * | 1997-01-16 | 2000-02-01 | Lipotec Sa | Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion. |
US5804688A (en) | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5876710A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5939381A (en) | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5863944A (en) | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5962710A (en) | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
US6054421A (en) * | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion lubricant |
US6281175B1 (en) | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
AU764001B2 (en) | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
US6660277B1 (en) | 1998-06-19 | 2003-12-09 | Avon Products, Inc. | Gel matrix non-emulsion composition containing two clay gels |
ATE462417T1 (de) * | 1998-08-13 | 2010-04-15 | Cima Labs Inc | Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung |
AU767154B2 (en) | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
DE19855819C2 (de) * | 1998-12-03 | 2001-02-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilisierung von Cytokeratin enthaltenden Kalibratoren |
AU769539B2 (en) | 1999-01-29 | 2004-01-29 | Zoetis Services Llc | Adjuvants for use in vaccines |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6248354B1 (en) * | 1999-03-04 | 2001-06-19 | Allergan Sales, Inc. | Capsule system |
EP1181036B1 (en) | 1999-04-09 | 2008-07-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions of erythropoietin |
US6176849B1 (en) * | 1999-05-21 | 2001-01-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hydrophobic top coat |
US6610035B2 (en) | 1999-05-21 | 2003-08-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
AU730929B2 (en) * | 1999-07-06 | 2001-03-22 | Nestec S.A. | Composition and method for prolonging the useful life of enteral feeding tubes |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US6417237B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-07-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes and compositions containing the same |
US6692771B2 (en) * | 2001-02-23 | 2004-02-17 | Cima Labs Inc. | Emulsions as solid dosage forms for oral administration |
US6951655B2 (en) * | 2001-10-11 | 2005-10-04 | Imi Biomed, Inc. | Pro-micelle pharmaceutical compositions |
DE10158447B4 (de) * | 2001-11-30 | 2005-02-10 | Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh | Ascorbinsäure-Solubilisat |
ITMI20012694A1 (it) * | 2001-12-19 | 2003-06-19 | Remedia S R L | Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia olio/acqua/olio incorporata in un supporto solido |
SI21258A (sl) * | 2002-07-17 | 2004-02-29 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol |
KR100533460B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법 |
AU2003262059A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
FR2851918B1 (fr) * | 2003-03-06 | 2006-06-16 | Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication | |
EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
MXPA06011871A (es) * | 2004-04-15 | 2007-10-08 | Chiasma Inc | Composiciones capaces de facilitar la penetracion a traves de una barrera biologica. |
WO2005115340A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Glatt Air Techniques, Inc. | Micropellet containing pellets and method of preparing such pellets |
EP1652513A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-03 | Denderah Pharm Sa | Reverse micelles based on sterols and acylglycerols and therapeutic uses thereof |
US20070071779A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Leggit Ingenuity, Llc | Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof |
WO2007127787A2 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Insulin autoantigen-specific regulatory cd4+ t cells |
US9918934B2 (en) * | 2006-12-12 | 2018-03-20 | Edgar Joel Acosta-Zara | Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles |
DK1985188T3 (da) * | 2007-04-24 | 2013-04-02 | Gen Biscuit | Fremgangsmåde til at sprøjte et lag indeholdende fedt og sukker på en overflade af et spiseligt produkt |
WO2009042114A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | The Johns Hopkins University | Phenazine derivatives and uses thereof |
CN101772352B (zh) * | 2007-09-27 | 2012-05-23 | 理研维他命株式会社 | 软胶囊填充用液态组合物 |
JP5156458B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2013-03-06 | 理研ビタミン株式会社 | ソフトカプセル充填用液状組成物 |
WO2010032140A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Chiasma Inc. | Pharmaceutical compositions and related methods of delivery |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US9307758B2 (en) | 2009-06-19 | 2016-04-12 | Exacto, Inc. | Polyacrylamide based agricultural compositions |
US9309378B2 (en) | 2009-06-19 | 2016-04-12 | Exacto, Inc. | Emulsion compositions comprising polyacrylamide copolymer and ethylene oxide—propylene oxide copolymer |
US9428630B2 (en) | 2009-06-19 | 2016-08-30 | Exacto, Inc. | Water-in-oil polyacrylamide-based microemulsions and related methods |
CN101756900B (zh) * | 2010-02-25 | 2012-05-30 | 谢恬 | 一种榄香烯微乳 |
JP5406110B2 (ja) * | 2010-04-20 | 2014-02-05 | 日東電工株式会社 | 半導体ウエハ加工用粘着シート |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
KR101786532B1 (ko) * | 2013-12-11 | 2017-10-18 | 헬스-에버 바이오테크 컴퍼니 리미티드 | 카로테노이드의 약제 조성물 |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
MA41462A (fr) | 2015-02-03 | 2021-05-12 | Chiasma Inc | Méthode de traitement de maladies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
GB201808564D0 (en) | 2018-05-24 | 2018-07-11 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | Treatments |
EP3820455B1 (en) * | 2018-07-10 | 2024-06-19 | Universidade de Santiago de Compostela | Nanostructure lipid system |
DE102019211195A1 (de) * | 2019-07-26 | 2021-01-28 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
CN116828998A (zh) * | 2021-02-08 | 2023-09-29 | 比利时胶囊公司 | 缓释维生素c及其制造 |
WO2023017537A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4165385A (en) * | 1973-05-29 | 1979-08-21 | Dianis Creations, Inc. | Water-in-oil emulsion for skin moisturizing |
US4146499A (en) * | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
JPS5517328A (en) * | 1978-07-21 | 1980-02-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Insulin-containing emulsion and its preparation |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
JPS5770814A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
JPS5772920A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-07 | Toyama Chem Co Ltd | Carcinostatic agent containing blood plasma or blood serumal lipoprotein |
JPS5821622A (ja) * | 1981-07-28 | 1983-02-08 | Kowa Co | 糖尿病治療用薬剤 |
JPS5916534A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-27 | Lion Corp | 非イオン性界面活性剤系ベシクル分散液 |
JPS6058915A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 薬物含有脂質小胞体製剤 |
JPS60155109A (ja) * | 1984-01-23 | 1985-08-15 | Terumo Corp | リポソ−ム製剤 |
JPS6172721A (ja) * | 1984-09-19 | 1986-04-14 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | インシユリン含有リポゾ−ム |
FR2581543B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1989-07-07 | Tressens Dominique | Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale |
US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US4851220A (en) * | 1986-11-26 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Stable oleaginous gel |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US4839111A (en) * | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
US4855090A (en) * | 1987-03-13 | 1989-08-08 | Micro-Pak, Inc. | Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles |
US4853228A (en) * | 1987-07-28 | 1989-08-01 | Micro-Pak, Inc. | Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles |
JPH06172721A (ja) * | 1992-09-03 | 1994-06-21 | Hitachi Kasei Polymer Kk | 研磨材固定用テープ |
-
1988
- 1988-09-29 GB GB888822857A patent/GB8822857D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-28 HU HU895107A patent/HUT54033A/hu unknown
- 1989-09-29 PT PT91850A patent/PT91850B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 DD DD333127A patent/DD300405A5/de unknown
- 1989-09-29 NZ NZ230838A patent/NZ230838A/en unknown
- 1989-09-29 CZ CS895548A patent/CZ285237B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 PL PL89281635A patent/PL163635B1/pl unknown
- 1989-09-29 FI FI894637A patent/FI98196C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 ZA ZA897437A patent/ZA897437B/xx unknown
- 1989-09-29 EP EP89309989A patent/EP0366277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 CA CA000614764A patent/CA1339814C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-29 WO PCT/GB1989/001161 patent/WO1990003164A2/en unknown
- 1989-09-29 RO RO141815A patent/RO108219B1/ro unknown
- 1989-09-29 DK DK481989A patent/DK481989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-29 BG BG89877A patent/BG60849B1/bg unknown
- 1989-09-29 NO NO893896A patent/NO300199B1/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 KR KR1019890014062A patent/KR0139641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 AU AU43417/89A patent/AU4341789A/en not_active Abandoned
- 1989-09-29 RU SU4742283A patent/RU2122403C1/ru active
- 1989-09-29 DE DE89309989T patent/DE68911473T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-29 AR AR89315058A patent/AR243375A1/es active
- 1989-09-29 JP JP1255067A patent/JP2927835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 IE IE311889A patent/IE63543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 AT AT89309989T patent/ATE98480T1/de active
- 1989-09-29 ES ES89309989T patent/ES2060785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 AU AU42432/89A patent/AU625498B2/en not_active Ceased
- 1989-10-29 MX MX1775289A patent/MX17752A/es unknown
-
1994
- 1994-02-16 US US08/207,236 patent/US5656289A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00585P patent/HU211633A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK85596A patent/HK85596A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5656289A (en) | Pharmaceutical formulations that have a biologically active hydrophilic phase and a chylomicra-containing hydrophobic phase | |
US6951655B2 (en) | Pro-micelle pharmaceutical compositions | |
KR900001074B1 (ko) | 약제학적 조성물 | |
US5206219A (en) | Oral compositions of proteinaceous medicaments | |
AU656134B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
JPH03165833A (ja) | 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物 |