BG60849B1 - Фармацевтична форма и метод за получаването й - Google Patents

Фармацевтична форма и метод за получаването й Download PDF

Info

Publication number
BG60849B1
BG60849B1 BG89877A BG8987789A BG60849B1 BG 60849 B1 BG60849 B1 BG 60849B1 BG 89877 A BG89877 A BG 89877A BG 8987789 A BG8987789 A BG 8987789A BG 60849 B1 BG60849 B1 BG 60849B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
formulation according
biologically active
lipophilic
active material
Prior art date
Application number
BG89877A
Other languages
English (en)
Other versions
BG89877A (bg
Inventor
Young W Cho
Michael J Flynn
Original Assignee
Cho
Flynn
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cho, Flynn filed Critical Cho
Publication of BG89877A publication Critical patent/BG89877A/bg
Publication of BG60849B1 publication Critical patent/BG60849B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1275—Lipoproteins; Chylomicrons; Artificial HDL, LDL, VLDL, protein-free species thereof; Precursors thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Фармацевтичната форма е на база биологично активен материал и намира приложение за лечение на голям брой заболявания и неразположения. Тя съдържа хидрофилно-липофилна микроемулсия. Хидрофилната фаза съдържа биологично активния материал, а липофилната фаза - хиломикрони или материал, способен да образува хиломикрони в чревната мукоза. Хиломикроните са утаени от човешки, свински или говежди серум с винилов полимер, а материалът, способен да образува хиломикрони, включва хиломикронна матрица, фосфолипид и липофилно повърхностно активно вещество. Биологично активният материал е белтъчно вещество, по-специално може да бъде инсулин, γ-интерферон или β-интерферон, калцитонин, еритропоетин, растежен фактор, соматотропин, плазминогенен стимулатор или фактор VIII.

Description

Изобретението се отнася до фармацевтична форма, по-специално до орална или ректална фармацевтична форма от биологично активен материал, по-специално белтъчен материал.
В медицинската практика в течение на много години са предписвани и препоръчвани много биологично активни вещества за лекуване и профилактика на голям брой заболявания и неразположения. Един от най-известните, но в никакъв случай не единствен, предписван биологично активен белтъчен материал е инсулинът, използван за лечение на диабет.
Най-лесният начин да взимане на каквото и да е лекарствено средство /фармацевтична форма/ е приемането пер ос. Такъв начин на приложение, който може да става под формата на сироп, елексир, таблетки, капсули, гранули, прахове или каквото и да била друга подходяща лекарствена форма, обикновено е прост и директен и често е най-приемлив за пациента. Затова предпочитаният начин на приложение на белтъчните лекарствени средства и други биологично активни материали е приемането през устата и преминаването им през стомаха, който е враждебно обкръжение за повечето от тях, включително протеините, тъй като киселинното, хидролизното и протеолитичното действие на стомаха води до лесно усвояване на белтъчните вещества, като ги превръща в аминокиселини и олигопептиди за допълнителен анаболизъм. Много малко или само част от тях при оралното им прилагане, след приемането им през стомашно-чревния тракт, биха се запазили като биологично активни вещества.
Това не е изолиран проблем, тъй като неразположенията, които изискват контрол и лечение чрез прилагане на биологично активно белтъчно вещество могат да се увеличат. Диабетът засяга много страдащи в целия свят. Това е хронично заболяване, което засяга въглехидратната, мастната и белтъчната обмяна на веществата. Характеризира се с това, че предизвиква хипергликемия и гликоурия, дължащи се на увредена или недостатъчна секреция на инсулин.
Съществуват два по-основни варианта на заболяването. Единият вариант, срещан при около 10% от всички идиопатични диабетици, засяга младите диабетици или заболелите от диабет, които не могат да живеят без инсулин. Този вариант често се проявява за първи път през юношеството и се характеризира с прогресивно загубване на отделителната функция на панкреаса, поради наличие на β-клетки, което води до прогресираща зависимост от увеличаваща се доза инсулин за поддържане въглехидратната обмяна на веществата. Тази характеристика се отнася също и до онези неидиопатични или “второстепенни” диабетици, чиито заболявания се дължат на заболяване на панкреаса. Вторият вариант на идиопатичния диабет засяга хора в по-зряла възраст и се нарича инсулин-независим диабет.
Поради големия брой пациенти, страдащи от диабет под една или друга форма, се налага използването на фармацевтични форми за орално приложение, които са защитени по някакъв начин срещу въздействията в стомашната среда.
Известни са следните лекарствени форми, които имат отношение към изобретението.
Парентерална лекарствена форма, съдържаща мастно-разтворими лекарствени средства и витамини, които включват “псевдомицели” /1/.
Състав на инсулин за орално приложение, при който инсулинът е нанесен върху твърди частици, които след това се покриват с липид /2/.
Състави на инсулин за орално приложение, които представляват двуфазни препарати, като фазите са водни и се поддържат разделени чрез коацерватна система /3/.
Лекарствен препарат, който представлява липидно мехурче /4/.
Водно-маслени инсулинови мицели /5/. Емулсионни състави за парентерално приложение, съдържащи хидрофобни лекарствени средства /6,7/.
Водно-маслени емулсии, съдържащи инсулин за орално приложение /8/.
Изобретението се отнася до подобрени фармацевтични форми, които се прилагат орално или ректално. Установено е, че дори белтъчни биологично активни вещества, които до този момент са прилагани само парентерално, могат да се прилагат орално или ректално, като компоненти на двуфазна система, включваща хидрофилна и липофилна фази, като липофилната фаза съдържа хиломикрони или материал, от който се образуват хиломикрони в стомашната мукоза ин виво. Активното действие не само се запазва, но дори може да се увеличи ефикасността в някои случаи. Въпреки че не е изяснена същността на този механизъм, вероятно е, че при прилагането на биологично активното в комбинация с хиломикрони или съставките на хиломикрони, то се насочва към чревните власинки, откъдето преминава в хилуса и чревната лимфа и накрая в циркулиращия кръвен поток.
Съгласно изобретението се осигурява фармацевтична форма, съдържаща хидрофилно-липофилна микроемулсия, като хидрофилната фаза се диспергира в липофилната фаза, хидрофилната фаза съдържа биологично активния материал и липофилната фаза съдържа хиломикрони или материал, който образува хиломикрони ин виво. Хидрофилната фаза може да съдържа физиологично съвместим разтворител за биологично активния материал, например вода.
Съгласно изобретението се създава фармацевтична форма за орално или ректално приложение на база биологично активен материал, като фармацевтичната форма включва хидрофилно-липофилна микроемулсия, при която водната или хидрофилната фаза на микроемулсията съдържа биологично активния материал, а маслото или липофилната фаза съдържа хиломикрони или материал, способен да образува хиломикрони в чревната мукоза след прилагане.
Съгласно изобретението биологично активният материал във фармацевтичната форма се абсорбира. По-често използвани са формите за орално приложение, но в някои случаи ректално приложените форми могат да се окажат по-подходящи.
Терминът “биологично активен материал” включва по-специално фармакологично активни белтъчни вещества. Белтъчното вещество може да бъде чист протеин или да съдържа протеин като един гликопротеин съдържа един протеин и глюкозни остатъци. Материалът може да бъде полезен в хуманната и ветеринарната медицина за лечение или профилактика на различни заболявания или техни симптоми или в диагностиката и козметиката. Примери на белтъчен биологичен материал, който може да бъде включен във фармацевтичната форма съгласно изобретението могат да бъдат хормони като инсулин, калцитонин и растежен хормон, получени от човек или животно или получени по синтетичен пт>т, като еритропоетин, плазминогенни активатори и техни предшественици, като урокиназа, про-урокиназа и стрептокиназа, интерферони, включващи човешки интерферон алфа, интерлевкини, включващи интерлевкин-1, интерлевкин-2, интерлевкин-3, интерлевкин-4 и интерлевкин-5 и кръвни фактори като фактор VIII.
Въпреки че няма някакво специално изискване към молекулното число на биополимерите съгласно изобретението, става ясно, че е особено подходящо за формулиране на макромолекули. Молекулното тегло на тези макромолекули може да бъде около lkDa, или над 5kDa, около lOkDa и повече, дори около 15kDa или повече. Когато не е вероятно, че хидрофилността е или липофилността на биологично активния материал е особено критична, се допуска използването на такива хидрофилни молекули като инсулин, калцитонин /по-специално оранжево жълт калцитонин/ и растежен хормон или соматотропин /по-специално свински соматотропин/, като всички те /особено оранжево-жълтия калцитонин/ са дори хигроскопични.
Количеството на биологично активния материал във фармацевтичната форма зависи от естеството на материала и това количество да може да бъде предписано в ефективни дози. Фармацевтичните форми съгласно изобретението могат да съдържат от 1 pg, 10 pg, 0,1 или 1 mg на 1 до 1, 10 g или 100 g на 1.
Микроемулсиите са известни, по-специално за получаване на прости органични молекули като хербицидите.
Както обикновените имулсии, така и микроемулсиите имат две фази-хидрофилна и липофилна фаза. Трябва да се изясни, че терминът “хидрофилна фаза” не трябва да означава, че вода присъства заедно с другите ингредиенти в тази фаза: по-често тази фаза е просто хидрофилна. По-същия начин терминът “маслена фаза” или “неводна фаза” не трябва да означава, че непременно има масло, всъщност тази фаза трябва да съдържа някакъв въглеводороден материал, общоизместен с термина “липофилен”: по-често фазата най-общо е липофилна или хидрофобна фаза.
Характеристиките на макроемулсиите, които ги разграничават от микроемулсиите, включват малкия размер и увеличената стабил-ност. Микроемулсиите имат капковиден размер, ко ето означава, че диаметърът е по-малък от 100 μ и често е 1 или 2 μ. Всъщност някои микроемулсии могат да са с приблизителен размер на капките от 200 nm и по-малко. Терминът “микроемулсия”, както е използван в това описание, означава каквато и да е устойчива двуфазова система със среден размер на частиците, помалко от 2 μ. Терминът се използва и за разтвори на мицели и молекулярни разтвори, но контекстът определя обратното. Размерът на капчиците /частиците/ може да се определи чрез разгъваща електронна микроскопия, при тъмна фаза светла микроскопия, чрез измерване на проводимостта, чрез светлинно /например лазмерна светлина/ разсейване или по някакъв друг метод. Капките са частиците, които съставят дисперсната система.
Стабилността на микроемулсиите се демонстрира с факта, че микроемулсиите не са склонни към разделяне, когато се оставят да престоят известно време; стабилността е “достатъчна”, ако дава възможност за допълнителни обработки. Микроемулсиите могат да бъдат прозрачни и полупрозрачни, често имат цветен оттенък. Микроемулсиите са най-общо опалесцентни и обикновено са пер<-лено-бели.
Съотношението обем: обем на хидрофилната фаза: обем на липофилната фаза обикновено е от порядъка на 0,1: до 20:1, например от 0,2:1 до 5:1, по-специално от 0,5:1 до 2:1.
Хидрофилната фаза може да съдържа водосмесим разтворител, например като помощно средство. Естеството на използвания разтворител зависи от активния материал. Хидрофилната фаза може да бъде смес вода: разтворител, обемни пропорции 0,5: до 2:.
Липофилната фаза съдържа или хиломикрони или материал, способен да образува хиломикрони в чревната мукоза. Хиломикроните са малки частици, съдържащи главно мазнини, присъстващи в кръвната плазма, по-специално след приемане на тлъста храна. Всеки хиломикрон представлява комплекс от протеин и липид, като липидът съдържа триглицериди, с плътност от около 0,95 до 0,006, при скорост на движение на ултрацентрофугиране повече от 400. Пълният състав в % е: около 80 до 90 моно-, ди- и триглицериди, по-специално от 85 до 88, 5 до 9 фосфолипиди, по-специално от 6 до 9, до 3 холестеролов, естер, по-специално 2, 0 до 2 свободни мастни киселини, и до 3 протеин, поспециално 2%. Протеиновите съставки са ап ротеини А,Б,В и Г. За да се образуват хиломикрони в чревната мукоза не е необходимо присъствието на всички съставки, тъй като някои от тях се усвояват от организма.
Хиломикроните се образуват в слизестата ципа на стените на червата в процеса на абсорбиране на триглицериди. След поглъщане и след хидролиза на мастните киселини в моноглицериди и при тяхното взаимодействие с жлъчката при образуване на смесени мицели, мастните киселини и моноглицеридите се всмукват в лигавицата, където мастните киселини и моноглицеридите, произхождащи от триглицерид с дълга верига, отново се естерифицират в триглицериди, които взаимодействат с холестерол и фосфолипиди / като и едните и другите могат да се абсорбират и отново синтезират/. Получената частица /капка/ е обвита в белтъчна обвивка /главно апопротеин Б/, за да се превърне в хиломикрон. Холестероловият естер или холестеролът се счита, че действа като основна маса на другите непротеинови съставки на хиломикроните. Хиломикронът минава покрай черния дроб и се включва в лимфния ток и лимфните съдове и оттам - в кръвообращението.
Хиломикрони могат да се утаят от човешки, свинки или говежди кръвен серум с винилполимери, т.е. с винилпиролидон. Например, когато се приготвя от човешки, свински или говежди серум, към всеки 10 ml пресен серум се прибавят поне 1,25 g NaCl и 2,5 ml поливинилпиролидон и микстурата се центрофугира при 2500 об./min в продължение на 30 min. Полученият супернатант съдържа поливинилпиролидон-хиломикронен комплекс.
Хиломикрони могат да се получат и от анастезирани гладуващи прасета, като им се поставят тръби в трахеята и в стомаха при обща анестезия. През 3 h около 250 g сметана се вкарва в стомаха на животното през стомашна сонда и лимфата се събира в стъклена колба при 4°С, докато едновременно се вкарва физиологичен разтвор през канюла във вената. Събира се в продължение на 12 до 18 h лимфата, след което се разрежда с двоен обем физиологичен разтвор и се центрофугира при 25000 оборота в продължение на 3 h при 4°С. Към супернатантния хиломикронен разтвор се прибавя половината от първоначалния разреден с физиологичен разтвор и се съхранява на студено 4°С /Sagami et al., Protein, Nucleic Acid, Ensymes (Japanese), 10:443, 1965.
Като алтернатива на готовите хиломикрони, липофилната фаза може да съдържа материал, който образува хиломикрони в лигавицата на червата. Този материал включва: холестерол или друг материал, образуващ хиломикронна матрица, лецитин или друг полезен фосфолипид, липофилно повърхностно активно вещество, като мастна киселина с дълга верига/ например С16 до С24, заместена или незаместена/незадължително естерифицирана като глицеролов естер, който може да бъде моно-, ди- или три-глицерид. Като незадължителен допълнителен компонент може да присъства подходящ холестеролов естер (например образуван от мастна киселина с дълга верига). Вместо лецитина може да присъства друга фосфатидил аминокиселинна, такава като фосфатидил етаноламин /цефалин/, фосфатидил серин или фосфатидил инозитол. Фосфатидил глицерол производните, като фосфатидил глицерол, например 3-0-лизилфосфатидил глицерол и дифосфатидил глицерол /кардиолипон/ са също подходящи алтернативи. Като липофилно повърхностно активно вещество препоръчително се използват мастни киселини, избрани селективно да се естерифицират до глицериди; препоръчително е те да бъдат от С18 до С24, заместени или незаместени киселини, такива като олеинова, линоленова, линолова или други подходящи киселини. Могат да се добавят апопротеини към образуващия, хиломикрони материал. Възможно е да се определи чрез обикновен експеримент дали една лекарствена форма съгласно изобретението съдържа в липофилната си фаза материал, годен да образува хиломикрони в лигавицата на червата, след приемането и. Определението се извършва чрез вкарване на тестуваната лекарствена форма в дванадесетопръстника на едно прасе и се контролират нивата на инсулина /или друг биологично активен материал в лимфния поток, чернодробната портална кръв и периферната венозна кръв. Значително повишение на инсулина в лимфния поток, а не в чернодробната портална кръв, потвърждава, че активният материал се абсорбира през лимфната система, а не през порталната вена. Нивото на инсулина в лимфния поток може да бъде 2,5,10,50 или дори 100 пъти по-високо, отколкото в чернодробната портална кръв. Подробна таблица за такова определяне е дадена в примерите и може да се използва с точност или с подходящи изменения, ако е необходимо.
Хидрофобната фаза, която е годна да образува хиломикрони в лигавицата на червата, съдържа минимум съществените ингредиенти: холестерол или някакъв друг материал, който образува хиломикронна основна маса, лецитин или друг полезен фосфолипид и липофилно повърхностно активно вещество.
По принцип съществуват три начина, по които материали могат да се абсорбират през мембраната на червата. Малки хидрофилни, водоразтворими химически вещества като захар, се абсорбират, както е известно, през “системата на порите” на мембраната на червата, прехвърлят се в капилярите на кръвообръщението и след това в чернодробната портална вена при човека. От друга страна е известно, че липидни и липофилни вещества се абсорбират виа два коремно различни механизми. Онези мастни киселини с относително по-къси въглеродни вериги /например С2-С6 или С, киселини като капронова или капринова киселина/ се абсорбират през мембраната на червата с ензимна и физикохимична “помощ” от страна на солите в жлъчката и липазата на панкреаса. Така абсорбираните мастни киселини с по-ниска верига се оттичат в капилярите и минават в чернодробната портална вена. Онези липиди и мастни киселини, които имат относително подълги вериги, например олеиновата киселина и ди-олеат и три-олеат глицериди, както и холестерол и фосфолипиди, сред другите съединения, които образуват хиломикрони в мембраната, се абсорбират през стената на мембраната на червата, чрез механизми, които до този момент не могат ясно да бъдат разбрани. След като стигнат до мембраната на червата, те участват в образуването на хиломикрони и след това се “всмукват” във власинките на системата на червата, отичат се в лимфния проток, събират се в гръдния поток и накрая се прехвърлят в системата на кръвообръщението.
Широки и предпочитани състави /които обикновено са тегло/ тегло проценти, но могат да бъдат тегло/обем проценти/ от материала, образуващ хиломикрони за общи цели са дадени по-долу, като се има предвид, че винаги общото количество не трябва да превишава 100%.
Широк Предпочитан
Холестерол /или друга основна маса/ 0.1-99.9 0.5-5
Лецитин / или друг фосфолипид/ 0.1-99.9 0.5-10
Липофилно повърхностно активно вещество 0.1-99.9 0.5-95
Холестерол естер 0-10 0-5
Неестерифицирана мастна киселина 0-75 0-50
Апопротеин 0-10 0-4
Определено е, че в тези широки и предпочитани граници хидрофобната фаза маже да има някои предпочитани характеристики на състава за някои биологично активни материали.
Например, за инсулин /а също и за интерферони като човешки интерферони бета и гама/, се предпочитат следните по-тесни пропорции /на същата база и при същите условия/:
Широк Предпочитан Оптимален
Холестерол/или друга основна маса/ 0.5-5 0.5-2 1
Лецитин / или друг фосфолипид/ 4-10 7-9 8
Липофилно повърхностно активно вещество 50-95 80-90 8
Холестеролестер 0-5 0-4 3
Неестерифицирана мастна киселина 0-2 0-1 0
Апопротеин 0-4 1-3 2
За оранжево-жълтия калцитонин /а съ- следните пропорции /на същата база и при що така за еритропоиетина/ се предпочитат същите условия/:
Широк Предпочитан Оптимален
Холестерол /или др.основна маса/ 0.5-5 1.5-4 2.7
Лецитин /или друг фосфолипид/ 0.5-7 1.5-4 3.3
Липофилно повърхностно активно вещество 0.5-5 1-3.5 2.4
Холестеролестер 0-5 0-1 0
Неестерифиц.мастна киселина 0-45 1-35 21
Апопротеин 0-4 0-1 0
За свински сомастропин/а също така за VIII/ се предпочитат следните пропорции: плазминоген активатор на тъкани и фактор 50
Широк Предпочитан Оптимален
Холестерол/или др.основна маса/ 0.5-5 0.5-2 1
Лецитин /или др.фосфолипид/ 5-40 10-25 16
Лиофилно повърхностно активно вещество 10-70 20-45 31
Холестеролестер 0-5 0-1 0
Неестерифицирана мастна киселина 0-5 0-1 0
Апопротеин 0-5 0-1 0
Може да присъства някои хидрофобнофазов смесим органичен разтворител като помощно средство за получаване на формулировката. Естеството на разтворителя зависи от другите присъстващи материали. Етанолът е често подходящ за тази цел. Количеството разтворител може да бъде, например от 5 до 50%, на базата на обема на маслената фаза.
За образуване на микроемулсии често е необходимо да се използват различни повърхностно активни вещества, като едните са хидрофилни и имат висок хидрофилен-липофилен баланс /HLB/, а другите са повече липофилни /както е описано по-горе/ и имат нисък HLB. HLB стойност е пропорция от хидрофилната група на повърхностно активното вещество, изразена в тегловни проценти на молекулата на повърхностно активното вещество, разделено на 5. Следователно една тотална хидрофилна молекула, като полиетиленгликол, има теоретична максимална HLB стойност 20.
Хидрофилни повърхностно активни вещества, полезни при изобретението, когато присъстват, имат много висока HLB - поне 17, по възможност доближаваща с до 20. Липофилни повърхностно активни вещества, използвани в изобретението, имат ниска HLB, например по-малко от 10. За предпочитане е липофилното повърхностно активно вещество да има HLB стойност, по-малко от 7 или дори по-малко от 4.
Като общо правило за предпочитане е всяко едно от повърхностно активните вещества, използвани при получаване на формулировките съгласно изобретението, да бъдат избрани от повърхностно активните вещества, класифицирани като анионни и нейонни. Тези повърхностно активни вещества са особено по15 лезни във фармацевтичните системи поради тяхната съвместителност, стабилност и нетоксичност. Обикновено повърхностно активни вещества, подходящи за различни цели на изобретението, включват мастни киселини с дълга верига / С16 до С24/, например палмитинова киселина, стеаринова киселина и олеинова киселина, етери на мастни киселини с дълга верига /С]в до С24/, например натриев палмитат, натриев стеарат и натриев олеат, натриев лаурилсулфат, полиетиленгликол, полиетиленгликолалкил естери, полиетиленгликол естери на мастна киселина, например полиетиленгликол моно- или ди-стеарат, пропиленгликол, пропиленгликол естери на мастна киселина, например пропиленгликол моностеарат, глицерин, моно- или полиглицериди на мастна киселина, като глицерол моностеарат, естери на полиоксиетилен мастна киселина, етери и амини, например полиоксиетилен моно- и дистеарат и полиоксиетиленлаурилетер, полиоксиетиленсорбитан монолаурат, монопалмитат, моностеарат или моноолеат, полиоксиетиленалкил феноли и алкилфенил етери полиоксиетилен рициново масло, естери на сорбитан мастна киселина, полисорбати, стеариламин, триетаноламинов олеат, растителни масла, например сусамено масло или царевично масло, холестерол и трагант.
Избраните повърхностно активни вещества са естествено тези, които обикновено фигурират в списъка за фармацевтично приложение и съответно имат ниски LDJ0 стойности. Следва списък на някои примерни повърхностно активни вещества, заедно с техните HLB стойности и ако са известни, техните LD50 стойности.
Примери за подходящи повърхностно активни вещества с висока HLB:
Химическа идентичност HLB LDJ0 g/kg
Полиетиленгликол PEG-моностеарат 19.1 ?
Полиоксиетилирани гликол моноетери РОЕ /23/ лаурилетер 17.0 9
Полиоксиетилирани мастни киселини РОЕ /40/ лауринова киселина 17.9 7
РОЕ /100/ лауринова киселина 19.1 ?
РОЕ /40/ олеинова киселина 17.4 ?
РОЕ /100/ олеинова киселина 18.8 ?
РОЕ /40/ стеаринова киселина 17.8 ?
РОЕ /50/ стеаринова киселина 17,9 >25
РОЕ /100/ стеаринова киселина 18.8 25
Глицерол естери Глицеролмоноолеат 3.8 ?
Полиоксиетилирани гликол моноетери РОЕ /4/ лаурилов етер 9.5 9
РОЕ /2/ цетилов етер 5.3 22
РОЕ /2/ стеарилов етер 4.9 >25
РОЕ /2/ олеилов етер 4.9 25
Полиоксиетилирани мастни киселини РОЕ /4/ лауринова киселина 9.3 ?
РОЕ /4/ олеинова кселина 7.7 ?
РОЕ /4/ стеаринова киселина 7.7 ?
Естери на сорбитан мастна киселина Сорбитан монолаурат 8.6 41
Сорбитан монопалмитат 6.7 >16
Сорбитан моностеарат 4.7 31
Сорбитан тристеарат 2.1 >16
Сорбитан моноолеат 4.3 >40
Сорбитан сескиолеат 3.7 ?
Сорбитан триолеат 1.8 >40
Сорбитан моноизостеарат 4.7 ?
Полиоксиетилирани сорбитан мастни естери РОЕ /4/ сорбитан моностеарат 9.6 >40
РОЕ /5/ сорбитан моноолеат 10.0 >37
Полиоксиетилирани рицинови масла РОЕ /10/ рициново масло 6.3 ?
РОЕ /10/ хидрогенирано рициново масло 6.3 ?
Полоксамери РОЕ /7/ - POP /17/ /L42/ 8 ?
РОЕ /4/ - POP /23/ /L 61/ 3 ?
РОЕ /10/ - POP /23/ /L62/ 7 ?
РОЕ /27/ - POP /23/ /L 64/ 7 ?
РОЕ /6/ - POP /30/ /L 81/ 2 ?
РОЕ /19/ - POP /37/ /L 92/ 5.5 ?
РОЕ /8/ - POP /43/ /L 101/ 1 ?
РОЕ /32/ - POP /43/ /Р103/ 9 ?
РОЕ /10/ - POP /53/ /L 121/ 0.5 ?
Трябва да се отбележи, че смеси от повърхностно активни вещества често могат да се използват вместо отделни повърхностно активни вещества в изобретението. Например, вместо отделно хидрофилно повърхностно активно вещество може да се използва смес от две или повече относително хидрофилни повърхностно активни вещества, ефективната HLB на сместа все пак трябва да бъде по-голяма от 17. “Ефективна HLB” означава, че хидрофилно-липофилния баланс на сместа от повърхностно активни вещества трябва да бъде еквивалентен на отделно повърхностно активно вещество с HLB, по-голяма от 17. По същия начин смеси от липофилни повърхностно активни вещества могат да се използват вместо отделно липофилно повърхностно активно вещество. И отново ефективната HLB на липофилните повърхностно активни вещества трябва да е по-малка от 10.
Изборът на количеството повърхностно активно вещество, което трябва да се използва във формите съгласно изобретението се предоставя на специалиста в тази област. Естествено, определените количества, които ще бъдат оптимални за всеки един от случаите, много зависят от определеното естество на използваните повърхностно активни вещества и кои други ингредиенти присъстват във формите. Общо правило е, че количеството хидрофилно повърхностно активно вещество, когато присъства, е от 0,1 g до 50 g на 1 /на базата на общия обем на формата/, с норма от 0.5 до 25 g на 1, което обикновено се предпочита, и от 1 g до 10 g на 1, което често е оптималното. Липофилното повърхностно активно вещество е разглеждано погоре във връзка с маслената фаза на микроемулсията. Обикновено присъства в количество от 0,1 до 100 g на 1, с норма от 0.5 до 50 g на 1, която се предпочита, и от 2 до 25 g на 1, която често е оптимална, като отново цифрите са на базата на общия обем на формата.
За някои ингредиенти не е от съществено значение да присъстват, но обикновено за други е от голямо значение да се прибавят. Един допълнителен компонент, който често е много подходящ, е протеазен инхибитор, който може да бъде във вид на един или няколко отделни протеазни инхибитора. Протеазните инхибитори, полезни за изобретението, могат да се разделят на две категории. Първо, това е категорията на протеазни инхибитори, които са полезни при ограничаване или предотвратяване разпадането на биологично активния материал, ако той е белтъчен. Такива протеазни инхибитори трябва да инхибират протеолитичните ензими, намиращи се в стомашно-чревния тракт, като трипсин, кимотрипсин и карбоксипептидаза. В случая на инсулин протеазните инхибитори обикновено са инхибиторни на този клас ензими, известни като инсулиназа, който включва ензима транс-сулфатаза. Подходящи източници на трипсинови инхибитори могат да се екстрахират от соята или от яйчния белтък /овомукоид/. Второ, ако апопротеин присъства във форми съгласно изобретението, желателно е да се прибавят протеазни инхибитори, за да се намали количеството разпадане на апопротеин преди да е стигнал до лигавицата на червата. Подобни протеазни инхибитори могат да се използват за защита на протеиновите биологично активни материали и по този начин един отделен протеазен инхибитор може да послужи и за двете функции. Изборът на количеството протеазен инхибитор, който трябва да се прибави, може да се направи от специалиста в тази област, но обикновено трябва да е в количества до около 0,1% тегло/обем, или дори 0,5% тегло/обем.
Друг незадължителен ингредиент е стабилизатор за биологично активния материал. Определеното естество на стабилизатор, ако присъства, зависи от естеството на самия биологично активен материал. Има редица добре определени стабилизатори за инсулин, които подходящо могат да се инкорпорират във форми, съдържащи инсулин съгласно изобретеното. Примери включват хидроксипропил целулоза /НРС/, калциеви соли и цитратни соли. Известно е, че калцият не само стабилизира инсулина, но също така има един допълнителен благоприятен ефект за увеличаване порьозността на клетъчните мембрани, като по този начин улеснява навлизането на активния материал в клетките на стените на червата. Количеството стабилизатор, който трябва да присъства и този път зависи от неговото естество и от естеството на биологично активния материал. Изборът на количеството е напълно във възможностите на специалиста в тази област, но често трябва да бъде в количества от около 1 или 2% тегло/обем.
Въпреки че формите съгласно изобретението са микроемулсии, в някои случаи може да се инкорпорират емулсификационни помощни вещества, които могат да са общоприети емулсификационни помощни вещества, използвани при получаване на макроемулсии. Някои емулсификационни помощни вещества са повърхностно активни вещества, които са полезни за тази цел и не се ограничават до някои специални HLB стойности. Полезни емулсификационни помощни вещества включват холестерол, стеаринова киселина, натриев стеарат, палмитинова киселина, натриев палмитат, олеинова киселина, натриев олеат, глицерил моностеарат, полиоксиетилен 50 стеарат, полиоксиетилен 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликол диацетат и пропиленгликол моностеарат.
Количеството емулсификационно помощно вещество, което трябва да присъства, при желание е достатъчно, за да помогне да се получи адекватно една стабилна микроемулсия. Точното количество може да се определи от всеки специалист в тази област. Обикновено могат да се използват в количества от 0 до 10% тегло/обем, например 0.1 до 5% тегло/ обем от формулировката като цяло.
При желание един или повече стабилизатора и/или пластификатора могат да се прибавят към формите съгласно изобретението дори за по-голяма стабилност при съхраняване. Макроемулсиите нямат склонност към отделяне при престой под нормални условия, но поголяма степен стабилност може да е полезна при някои обстоятелства, материали, полезни като стабилизатори и/или пластификатори, включват декстрин, акация, карбоксиполиметилен и колоиден алуминиев хидроокис. Когато се прибавят стабилизатори/пластификатори, те могат да се инкорпорират в количества до около 10% /тегло/обем/, за предпочитане от около 0.5 до 6.5% от целия препарат.
Форми съгласно изобретението могат да съдържат различни предпазващи вещества. Две особено полезни категории предпазващи вещества са антиокислителни и антимикробни агенти. Антиокислителите са особено полезни, защото хиломикроните и материалът, годен да образува хиломикрони /включително апопротеини/, са склонни да се разпаднат чрез автоокисляване. Въпреки че този проблем може да се избегне чрез получаване на форми съгласно изобретението при инертна атмо сфера, като азот, това е неудобен и скъпоструващ метод и затова често е за предпочитане да се прибавят химически антиокислители. Подходящи фармацевтично приемливи антиокислители включват пропилгалат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуол, аскорбинова киселина или натриев аскорбат, DL- или D-атокоферол и DL- или D-а токоферол ацетат. Антиокислителят, ако има такъв, може да се прибави към формите съгласно изобретението в количество, например до 0.1% /тегло/обем/, за предпочитане от 0.0001 до 0.3%.
Сусамено масло, за предпочитане като рафинирано масло, може да се прибави към формите съгласно изобретението, тъй като има антиокисляваща активност. Сусаменото масло има и допълнителното предимство, че подобрява вкуса на формите /по-специално за пациентите от Ориента/, като по този начин се улеснява съгласието на пациента. Сусаменото масло е в количество от 0.1 до 3% тегло/обем, за предпочитане 5 до 20% тегло/обем от крайната течна форма. Други вкусови подобрители в подходящи количества също могат да присъстват.
Формите съгласно изобретението могат да се получат и поддържат при стерилни условия и по този начин да се избегне заразяване с микроби. Това е една специална процедура за орално усвоим препарат и така е по-полезно да се включи едно антимикробно предпазно вещество. Антимикробните агенти, които могат да се използват, обикновено в количества до около 3% тегло/обем, за предпочитане от около 0.5 до 2.5% от цялата форма, включват метилпарабен, етилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, фенол, дехидрооцетна киселина, фенилетилалкохол, натриев бензоат, сорбинова киселина, тимол, тимерозал, натриев дехидроацетат, бензилов алкохол, крезол, р-хлор-т-крезол, хлорбутанол, фенилживачен ацетат, фенилживачен борат, фенилживачен нитрат и бензилалкониев хлорид.
Поради свойствената термодинамична стабилност на микроемулсиите течни форми съгласно изобретението могат да се получат просто чрез смесване на водна и маслена фаза, които от своя страна могат ад се получат като се смесят съответните им ингредиенти заедно.
Съгласно един втори аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на орално усвоима форма съгласно първия аспект, като този метод се състои в смесване на ингредиентите.
От кинетични съображения се препоръчва да се направи необходимото за бързото и ефективно образуване на микроемулсионните форми съгласно изобретението. По-специално, по време или след като хидрофилната и хидрофобната фаза са обединени бързо може да се образува микроемулсия, като се използва хомогенизатор като например автохомомиксер. /Думата автохомомиксер е търговска марка на Токушо-Кика, Токио/. Полезно е допълнителното или алтернативно използване на микрофлуидизатор.
За предпочитане е да се прибавят поне някои /или поне един/ от компонентите на хидрофилната фаза към поне някои /или поне един, но за предпочитане всички/ от компонентите на хидрофобната фаза с бързо смесване. Останалите компоненти могат подходящо да се прибавят.
Един предпочитан метод за получаване на форми съгласно изобретението, съдържащи както хидрофилни /висока HLB/ и липофилни /ниска HLB/ повърхностно активни вещества, включва:
/А/ бързо смесване на биологично активния материал в подходящ воден разтворител с хидрофобната фаза, която съдържа повърхностно активното вещество с ниска HLB;
/Б/ прибавяне на повърхностно активното вещество с висока HLB с допълнително бързо смесване;
/С/ незадължително нанасяне на покритие върху твърдия носител с така получената форма.
Протеазен инхибитор може да се прибави към биологично активния материал преди да бъде смесен с хидрофобната фаза. Антиокислителят може да се прибави преди бързото смесване от стадий /А/. Стабилизаторът за биологично активния материал може да се прибави едновременно с повърхностно активното вещество с висока HLB, като това се отнася и до ензимния инхибитор /и/.
Тъй като форми съгласно изобретението са микроемулсии, те приличат на течните, които могат в някои случаи да бъдат по-малко подходящи от твърдите форми. Затова има редица начини, при които формите съгласно изобретението могат да се направят подобни или да се превърнат в твърди форми. Един начин за получаване на твърда форма е просто избиране на подходящи ингредиенти, като при температура на съхраняване формите съгласно изобретението да станат твърди. Такива препарати обикновено проявяват течното си състояние при физиологични температури и действат като течности скоро след поемането им по орален път, но това може да се окаже неподходящо или наистина невъзможно в много случаи. Ако трябва да се получи твърда форма, обикновено се предпочита да се нанесе покритие от течна форма съгласно изобретението върху твърд носител, който може да бъде във вид на гранули или частици. Частиците могат да се съставят в гранули след нанасяне на покритието/. Течната форма може да се абсорбира върху или в носителя. Самият носител за някои приложения /по-спецално върху човека/ са за предпочитане физиологично неабсорбяем и по този начин се изхвърлят като фекална материя, след като мине през стомашно-чревния тракт. Особено полезно е използването като носител на агент, който набъбва в стомашно-чревния тракт /особено тънките черва/ като стига от 10 до 100 пъти от обема му. Особено се предпочита бързо набъбващ материал, като калциева карбоксиметилцелулоза или хидроксипропилцелулоза, натриев алгинат, желатин, поливинилпиролидон с кръстосани връзки, “еруптивен” ориз и полистирол.
Особено подходящ твърд носител, включващ бързо набъбващ материал, включва: калциева карбоксиметилцелулоза /например 20 до 60% тегло/тегло, за предпочитане 35 до 45% тегло/тегло/, алгинова киселина или натриев алгинат /напр. 5 до 25% тегло/тегло, за предпочитане 10 до 20% тегло/тегло/, желатин /напр.2 до 20% т/т, за предпочитане 5 до 15% т/т, хидроксипропилцелулоза /напр.20 до 60% т/т, за предпочитане 30 до 40% т/т/ и натриев лаурилсулфат или друго подходящо повърхностно активно вещество /напр.0.1 до 20% т/т, за предпочитане 1 до 10% т/т/. Когато това са единствените ингредиенти, както е за предпочитане, процентните пропорции трябва да се добавят до 100%.
По-специално, когато се използва за приложения във ветеринарната медицина, носителят може да бъде усвоим и може да съдържа полезен хранителен компонент, например протеин, въглехидрат, мазнина или минерал, за животното, което ще се лекува. В такъв случай се предпочитат протеинови носители, а соевото брашно е особено подходящо, тъй като формата може да се прибави към храната на животното, например прасето.
Течната форма може да се нанесе като покритие върху носителя по най-различни подходящи начини, много от които са добре известни на специалистите. Особено подходящо е нанасяне на покритие чрез пръскане, например във флуидизиращ слой. Покритието върху носителя за предпочитане е от 50 до 500% от теглото му, с течната форма.
Върху носителя се нанася внимателно покритие чрез пръскане е течна микроемулсионна форма съгласно изобретението, както е описано по-горе. Поради естеството на обичайните компоненти в хидрофобната фаза /холестерол или друга основна маса, лецитин или друго фосфолипидно и липофилно повърхностно активно вещество/, температурата на течната форма или частиците във флуидизиращия слой не трябва да бъде много висока, в противен случай маслената фаза може да стане твърде свободно течаща. Обратното, ако температурата спадне твърде много, формата става твърда лепкава за пръскане във флуидизиращия слой. Освен това трябва да се внимава частиците на носителя с покритието да не се спекат прекомерно във флуидизатора.
Оптимални резултати могат да се получат чрез нанасяне покритие върху частиците на носителя, като се следват следните методи, които са част от изобретението. Съгласно един аспект на изобретението се осигурява метод за нанасяне на покритие върху частиците на носителя с течност, съдържаща хидрофоб. Методът включва флуидизиране на частиците на носителя във флуидизиращ слой, напръскване на течността върху флуидизираните частици, нагряване на флуидизиращия газ /който обикновено е въздух/, когато температурата във флуидизиращия слой е твърде ниска, и охлаждане на флуидизиращия газ, когато температурата във флуидизиращия слой е твърде висока. Флуидизиращите газове предварително са нагрети, не най-малко защото пръскането във флуидизиращия слой се извършва по общоприет начин при около 80°С и да се използва охладен флуидизиращ газ в положение като настоящото се явява като признато постижение в тази област.
Съгласно изобретението температурата във фуидизиращия слой може да се поддържа в подходящи граници. Точно колко трябва да бъдат широки тези граници зависи от естеството на маслото в течността, която се пръска, на частиците от носителя и всякакви други компонент/и/ от течността и други параметри. Когато формите съгласно първия аспект се пръскат, температурата трябва да се поддържа 29°С ± 5°С, за предпочитане ± 2°С, за найдобри резултати. Изобретението също се отнася до апарат за осъществяване този аспект на изобретението.
Интервалите от време между пръсканията може да бъдат по-големи от времетраенето на периодите на пръскане. Периодите на пръскане могат да бъдат от 1 до 20 s, за предпочитане от 2 до 15 s, по-типично от 5 до 10 s. Интервалите между пръсканията са от 5 до 40 s, за предпочитане от 10 до 20 s, по-типично от 15 до 20 s.
Особено подходящо е да се комбинира периодичното пръскане със споменатата стабилизирана температура. Други предпочитани характерни черти на този метод, отличаващи го от стандартното изсушаване чрез пръскане, включват: произволно пулсиране /например 1 до 10 s/ във вътрешността на камерата на апарата с флуидизиращ слой с флуидизиращ газ, с оглед разместване частиците, които е възможно да са залепнали по стените на камерата и/ или по някои филтри, които могат да присъстват, изсушаване на флуидизиращия газ /например въздух/, филтруване на флуидизиращия газ, поне отчасти за отстраняване маслото или микробите или и двете и/или осигуряване на трошачка, въртяща се около една ос по същество в прави ъгли по посока на подаването на флуидизиращ газ, за предпочитане без да има ротативна механична бъркалка, въртяща се паралелно на посоката на подаване на флуидизиращ газ. Изобретението се отнася също така до апарат за осъществяване на този аспект. Водното съдържание на хидрофилната фаза може да се намали или загуби, когато частиците на твърдия носител получат покритието чрез пръскане. Това не отстранява получената форма съгласно изобретението. При положение формата може адекватно да се рехидрира.
Твърди форми съгласно изобретението могат да включват фармацевтично приемливи пълнители и/или свързващи вещества в подходящи количества. Полезните пълнители включват лактоза, манитол, калциев сулфат, двукалциев фосфат, трикалциев сулфат и мик12 рокристалинна целулоза. Полезни свързващи вещества включват акация, трагант, амониумкалциев алгинат, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, желатин, естери на полиетиленгликол мастна киселина, поливинилпиролидон, магнезийалуминиев силикат и полиакриламиди.
Значителни количества, ако не всички, от биологично активния материал в твърдите или течни форми съгласно изобретението имат склонност да оживеят след минаване през хидролитното и протеолитно обкръжение на стомаха. За допълнителна защита е възможно да се формулират твърди или течни форми съгласно изобретението под формата на покритие на червата или друга защитна форма. В случай на течни форми, те могат да се смесят или просто съвместимо да се приложат заедно със защитно средство, като течна микстура от триглицериди със средна верига, или могат да се пълнят в ентеричии капсули /например от мек или твърд желатин, които по желание са допълнително ентерично покрити/, докато твърдите форми могат да се обработват по-гъвкаво: да се покрият с ентеричии материали за образуване на таблетки или да се напълнят в ентеричии капсули. Дебелината на ентеричното покритие върху таблетките или капсулите може да бъде например 0.5 - 4 μ в дебелина, въпреки че точната дебелина се определя от специалиста формулатор. Ентерично покрити гранули /чийто размер на частицата може да бъде, например 0.5 - 2 mm/ може да се покрият, без да се поставят в таблетка, на която се нанася покритие. По същия начин микрокапсули могат да се покрият ентерично. Ентеричното покритие може да включва всякакви ентеричии материали, незадължително използвани в орално приложимите фармацевтични форми. Подходящи материали за ентерично покритие са известни, например от “Ремингтън, с Фармасюгикъл Сайьнсиз”, 15 изд. стр. 1614-1615, 1975 г.; 2 изд., стр. 116-117, 371-374, 1976 г. и “Хагерс Хандбух дер Фармацойтишен Праксие”, 4 изд., том 7а, Спрингер Ферлаг, 1971 г. стр.739 - 742 и 776 - 778.
Примери на подходящи материали за ентерично покритие са целулозен ацетилфталат, хидроксипропилметилцелулозафталат /НРМСР/, бензофенил салицилат, целулозен ацетосукцинат, съполимери на стирол и малеинова киселина, синтетичен желатин, кератин, стеаринова киселина, миристинова киселина, полиетиленгликол, шеллак, глутен, акрилова и метакрилова смола и съполимери на производни на малеинова киселина и фталова киселина. Материалът/те/ за ентерично покритие може да се разтвори в разтворители като дихлорметан, етанол и вода, целулозен фгалат или поливинилацетатфталат. За предпочитане се използва НРМС-Р, полиетиленгликол 6000 или шеллак като ентерично покритие. Патентован препарат НРМС-Р замислен при разтваряне или разсейване с pH 5.5 и който се среща в човешкия пиролус, се предлага в търговията като търговска марка НР5-5 и е особено предпочитан.
Особено подходящ начин за прилагане на формите съгласно изобретението е да се осигурят твърди желатинови капсули с ентерично покритие. Въпреки че няма никакъв проблем, свързан с нанасянето на покритие върху твърдите желатинови капсули с някои материали за ентерично покритие, възниква трудност при нанасяне на покритие върху такива капсули с предпочитания покривен материал НРМС-Р, който се нанася в съд за покритие с разтвор от метиленхлорид и този разтвор може да деградира твърдата желатинова капсула.
Съгласно друг аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на желатинова капсула с ентерично покритие, като методът включва на първо място нанасяне на покритие върху капсулата с материал, годен да защити желатина от капсулата от вредните ефекти на метиленхлорида, и след това нанасяне на покритие върху така защитената капсула с хидроксипропилметилцелулозен фталат /НРМС-Р/ чрез разтвор от НРМС в метиленхлорид.
Със защитна “долна обвивка” капсулата по този начин е защитена от влияние на разтворителя за един оптимален покривен агент.
Подходящи защитни долни покрития са PVP-F, НРМС, AICEL /кристалообразна целулоза/ и НРС.НРС не се предпочита и няма такава добра способност за образуване на тънък слой в сравнение с другите покривни материали. Може да се използва всякакво друго долно покритие, което се нанася, без да се увреди желатиновата капсула. Подходящи методи за нанасяне на покритие включват нанасяне от разтвор /например 5 % обем/тегло/ в разтворител /като етанол/, който не действа съществено неблагоприятно върху желатина при използваните условия. Обхватът на подходящи разтворители може да се увеличи, като се намали температурата при покривната операция /например в съд или ротативен барабан за нанасяне на покритие/ от общоприетите 80°С до по-ниско ниво, като 50°С или по-малко, 40°С или по-малко, за предпочитане около 35°С, за етанол.
могат да се използват смеси от материали за “долно покритие”. Особено предпочитана е смес от PVP и НРМС. Тегловното съотношение на PVP /например PVP-F/: НРМС може да е от порядъка на 0.1: 1 до 20:1, за предпочитане 0.2:1 до 5:1, по желание около 0.5:1 на базата на тегло/тегло. Нанасяне на покритие се извършва с 1 до 10% /тегло/тегло на базата на общото тегло на капсулата/ PVP-F, а 2 до 20% /на същата база/ НРМС, предпочитат се количества от 5% и 10% съответно.
Покритието от НРМСР след това може да се нанесе от разтвор от метиленхлорид /например около 5% тегло/обем/, както е общоприето. Тази операция, както и долното покритие, може да се извърши в съд за нанасяне на покритие или въртящ се барабан за същата цел, за предпочитане по същия начин, при намалена температура. НРМСР е за предпочитане НР5-5 и покритието може да бъде в количество от 5-40%, за предпочитане ISIS %, незадължително около 20% тегло/тегло, на базата на теглото на капсулите.
Форми съгласно изобретението могат да се прилагат орално по най-различни начини. Предимство на тези форми съгласно изобретението е, че обикновено ентеричните покрития не са необходими. Освен това, нивата на висок серум означават, че биологично активните материали, прилагани съгласно изобретението, имат висока биоспособност. Физиологично значителни нива на серум се постигат много бързо с форми съгласно изобретението.
За ректално приложение, течни или твърди форми могат да се прилагат във вид на клизма или супозиторий. Основата на супозитория може да бъде както масло или някой друг подходящ материал.
Съгласно друг аспект на изобретението се осигурява метод за лекуване на човека или животно, включващ орално или ректално приложение на форми съгласно първия аспект на 5 изобретението. По-специално, изобретението се простира до лечение на диабет чрез ректално или за предпочитане орално приложение на форми съгласно изобретението, в която биологично активният материал е инсулин.
Изобретението обхваща и използването на ингредиенти от форми съгласно първия аспект на изобретението при получаване на орално или ректално приложима форма за лечение или профилактика на заболявания, които мо15 гат да се третират или контролират чрез биологично активен материал.
Йо-специално, инсулин може да се използва при получаване на форма за третиране или контрол на диабет. Оранжево-жълт калцитонин може да се използва при лечение на заболяване на костната система /например при болестта на костите на Пагет/, акутна хиперкалцемия заедно със злокачественост и остеопорозис. Свински соматотропин може да се прилага върху прасета за намаляване времето за отглеждане на прасета и да се намали дебелината на сланината от гърба.
Изобретението се илюстрира със следните неограничаващи го примери, които се позовават на приложените фигури, от които:
фигура 1 представлява поглед върху част-разрез/част-схема на модифициран СПИР-А-ФЛОУ апарат съгласно пример 8;
фигура 2 - схема на лимфния поток за определено време в биологичен пример F;
фигури ЗА,ЗВ и ЗС са схеми на нивата на инсулин в периферната венозна кръв, чернодробната портална кръв и лимфния поток, респективно за определено време, в биологичен пример F.
Пример 1. Течна орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получава по следния начин. Всички химикали, използвани в този и другите примери, са от аналитичен и химически клас. Суб-микстура А се получава от следните ингредиенти:
Лецитин от яйчен жълтък 63.0 g
Глицерол моно-олеат /повърхностно
активно вещество с ниска HLB/ 22.46 g
Холестерол 30 g
Етанол /95 %/ 100 g
чрез нагряване на етанола до 75°С, прибавяне на глицерол монолеат, лецитин и холестерол, бъркане, докато всички химикали се разтворят, и охлаждане на сместа при стайна температура /22°С/.
Антиокислителна субмикстура се получава от следните ингредиенти:
Пропилгалат 37.5 g
Бутилиран хидроксианизол /ВНА/ 25.0 g
Бутилиран хидрокситолуол /ВНТ/ 37.5 g
Етанол /95 %/ до 100 ml
Субмикстура Б се получава от:
чрез разтваряне на трите антиокислителни компонента в етанол при стайна температура.
Олеинова киселина /емулсификационно помощно средство/ 420 g
Д-алфа-токоферол /антиокислител/ 30 g
Полисорбат 80 /емулс.помощно вещество/ 30 g
Антиокислител субмикстура 2.7 g 2.7 g
Аскорбинова киселина /антиокисл/ 1.2 g
Пропилпарабен /антимикробен агент/ 1.2 g
Метилпарабен /антимикробен агент/ 6.8 g
Субмикстура А 300 g
Етанол /95 %/ 750 g
Субмикстура В се получава от:
като се смесят заедно при стайна темпе- 25 ратура.
Инсулин /говежди, 24.6 IU/mg, СР Фармасютикъл,ОК/ Лимонена киселина /pH регулатор/ензимен инхибитор/ Апротин протеиназен инхибитор
Етанол /95 %/
2.5 g
2.6 g
200,000 КШ х 15 до 300 ml като се разтворят твърдите ингредиенти етанол.
в 100 ml от етанола и се прибави останалият 35 Субмикстура Г се получава от:
Полиоксиетилен /40/стеарат 6 g
/повърхностно активно вещество с висока HLB/
Хидроксипропилцелулоза /стабилизатор/ 30 g
Натриев бензоат /антимикробен агент/ 6 g
Дейонизирана вода до 400 ml
като се разтворят първите три ингредиента във водата при стайна температура. 45 След като се изготвят различните субмикстури, една вода-в-масло микроемулсия, съдържаща инсулин, се получава от следните количества субмикстури:
Субмикстура Б 450 ml 50
Субмикстура В 150 ml
Субмикстура Г 150 ml
като се прибави бавно субмикстура В към субмикстура Г, като бъркането се извършва с автохомомиксер хомогенизатор при 7500 об/ min при 20°С. Получената смес бавно се прибавя към субмикстура Б със същия миксер при същата температура и скорост. Получената емулсия се прекарва пет пъти последователно през микрофлуидизатор /модел APV 15М8ВА/ при следните условия:
Въздушен поток: 2 дм3/тш
Въздушно налягане: 5000 psi/35 MN/M2/ Температура в хладилната камера: 1.5°С
Капковият размер на получената микроемулсия е средно около 1 μ.
Пример 2. Течна орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получава съгласно пример 1 със следните изменения: субмикстура А съдържа 15 g холестерол вместо 30 g; субмикстура Б съдържа 200 g от субмикстура А, вместо 300 g и допълнително 150 g PVP-хиломикрон препарат; субмикстура Г съдържа 6 g полиетиленгликол моностеарат като повърхностно активно вещество с висока HLB вместо полиоксиетилен /40/ стеарат.
Пример 3. Твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получава по следния начин. Частици на носител с твърда сърцевина се изготвят чрез смесване на след ните компоненти:
Са карбоксиметил целулоза200 g
Алгинова киселина75 g
Желатин50 g
Хидроксипропил целулоза175 g
Натриев лаурил сулфат25 g при 22°С. Една тестова проба показва, че частиците набъбват до 200 пъти от първоначалния им обем при потапяне във вода при 38°С.
Частиците се изсушават в ГЛАТТ /търговска марка/ флудизиращ слой при 29°С в продължение на 45 min. След това 800 g от частиците получават покритие от 1000 ml от течната форма съгласно пример 1 в устройството за нанасяне на покритие/сушене с течен слой сферонайзер, модел 15. /Думата сферонайзер е търговска марка на Г.Б. Калева Лтд, Аскот, Беркшир/.
Пример 4. С ентерично покритие с особено твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получава, като се вземат частиците с покритие, получени в пример 3, и им се нанесе допълнително следният разтвор:
НРМС-фталат 65 g
Етанол /95 %/ 650 ml
Метиленхлорид 650 ml и центрофужен ротативен съд с пръскачка за нанасяне на покритие.
Пример 5. Капсули от особено твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получават, като се обвият подходящо количество особено твърди частици, изготвени в пример 3, в твърд желатин и се получат размери на капсулите 0-4.
Пример 6. Капсули от ентерично покрита особено твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получават, като се об5 вие подходящо количество особено твърди частици с ентерично покритие, изготвени в пример 4, в твърд желатин и се получат размери на капсулите 0-4.
Пример 7. Повтаря се процедурата от при10 мер 1 с тази разлика, че в субмикстура Б се прибавя 16 g /20 ml/ рафинирано /фармацевтично качество/сусамено масло и количеството олеинова киселина се намалява с 16 g до 404 g. Сусаменото масло увеличава антиокислителна15 та активност и подобрява вкуса на съставите /по-специално за пациентите от Ориента/.
Пример 8. Твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се получава по следния начин. Частици от носител с твърда сърцевина се изготвят както в пример 3. 800 g частици се покриват с 1000 ml течна форма от пример 7 в модифициран СПИР-А-ФЛОУ флудизиращ слой с пръскачка /сушилня, както следва./СПИР-А-ФЛОУ е търговска марка на
Фройнд Интернешънъл Лтд. Токио, Япония/. Флуидизиращият слой с бьркачка/сушилня е показан отчасти в разрез, отчасти схематично на фиг.1, където се представя с номер 1.
Пръскачка/сушилня 1 включва камера 3, захранвана с течен въздух през отвор 5 и въздух от прореза през отвор 7. Течният въздух от отвор 5 влиза в камера 9 за входящ течен въздух, през която минава през мрежесто пръстеновидно сито 11 в камера 3. Пръстеновидната мре35 жа 11 се намира в ротор 13, което обикновено определя плоското дъно на камера 3. Ротор 13 определя пръстеновиден прорез 15 с периферията на по-ниската част от камера част от камера 3 и въздухът от прореза 7 влиза в камера 3 през прорез 15. Въпреки че стандартните пръскачки/сушилни са снабдени с бъркалка, която се върти концентрично на ротор 13, такава бъркалка няма в пръскачка/сушилня 1. Вместо това една обикновено конична издатина 17 се на45 мира там, където би се намирала нормално бъркалка и предпазва лагерите от ротор 13 от прекадено голямото проникване на частици от камерата.
Радиално разположена в стената на ка50 мерата е ротативна трошачка 19, обикновено във формата на множество ротативни остриета.
В горната част на камера 3 има отвърс тие 21 за пръскане надолу на течна формула в камерата, което се захранва чрез помпа 23 от резервоар 25 с течна форма. Захранването става с подаваща тръба 27 и тръба 29 с обратна посока за излишната течност. Подаване на въздух в /и обратно от/ отвърстието създава подходящо пръскане.
В най-горната част на камера 3 се намират двойка филтърни торбички 31, през които флудизиращият въздух се филтрува преди да напусне камерата 3. Във всяка една от торбичките има отвор за пулсираща струя 33 за доставяне на пулсации от въздух, които да разместват частиците във всяка една от торбичките 31.
При използване на апарата частици от носител с твърда сърцевина се въвеждат в камера 3 през една вратичка /не е показана/, която след това се затваря и започва подаването на флуидизиращ въздух в пръскачката/ сушилнята. Подаването на въздух става при налягане от 100 mm вода и се обезвлажнява и филтрува, за да се отстранят микробите и някои маслени частици, които може да се пренесени от компресора /не е показан/. Температурата на подаване на въздух нормално е 40°С. Флуидизиращият въздух прониква през отвор 5 и ротативното пръстеновидно сито 11 при норма 4 Ι/min и при налягане от 50 mm вода за флуидизиране на частиците на носителя в камерата. Въздухът от прореза влиза през пръстеновиден прорез 15 също при норма 4 1/min, но при по-ниско налягане от 5 до 10 ml вода, за да се държат частиците настрана от стените на камера 3. Трошачката 19 е устроена така, че да се върти при 2,500 об./min, а ротор 13 се върти при 250 об./min. Издатина 17, която е на мястото на ротативна бъркалка, концентрична на ротор 13, не се върти значително, но може леко да се завърти, за да освободи лагерите.
Течната форма от пример 7 се поставя в резервоар 25 и се изпомпва с помпа 23 през подаваща тръба 27 в отвърстие 2, където се 5 напръсква върху флуидизираните частици на носителя. Течната форма се изпомпва през подаваща тръба 27 при норма 12.2 ml/min, а въздухът се подава в отвърстието в подаващи и обратни тръби /не са показани/ за образуване 10 на подходящо пръскане. Въздухът за пръскането се подава по 2.3 Ι/min при налягане от 1.2 kgf/cm2.
Течната форма се пръска 10 s и след това се изключва за 15 s, но течният въздух и 15 въздухът от прореза се подават без прекъсване, за да се запазят флуидизирани частиците на носителя.
Ако температурата във вътрешността на камера 3 започне да се покачва над ЗО°С, температурата на подавания въздух се снижава от 40°С. За бързо охлаждане при нужда са осигурени средства /непоказани/ за охлаждане на подавания въздух, така че температурата на пръсканите частици да не надвишава съществено 30°С.
Процедурата продължава до момента, в който 1000 ml от течната форма от пример 7 се напръска върху 800 g частици на носителя.
Пример 9. Капсули от особено твърда орално приложима форма, съдържаща инсулин, се изготвят, като се оформи едно подходящо количество от особено твърди частици, получени в пример 8 в капсули с твърда обвивка от желатин.
Пример 10. За получаване на 11 орално усвоима форма от оранжево-жълт калцитонин, трябва да се извърши следната процедура.
Използват се следните ингредиенти за получаване на хидрофилната фаза:
Полиоксиетилен 40 стеарат 6.7 g
Натриев бензоат 12.0 g
Хидроксипропил целулоза SL 6.0 g
Апротинин /Тразилолразтвор/ 200,000 КШ χ 15
Лимонена киселина 4.3 g
Аскорбинова киселина 3.2 g
Дейонизирана вода 166.7 g
Процедурата се използва за разтваряне се смеси с РОЕ /40/ стеарат, натриевия бензона хидроксипропил целулоза в разтвор от ат и лимонената и аскорбинова киселина.
ТРАЗИЛОЛ/търговска марка/апротинин и да Прибавя се водата и сместа се смесва в автохомомиксер, за да се разтворят компонентите. pH е регулирана между 3.0 и 3.25 чрез бавно прибавяне на концентриран разтвор от лимонена киселина и аскорбинова киселина.
Към получената хидрофилна водна фаза оранжево-жълт калцитонин /предлаган от Рорър и от Сигма Кемикъл Co., Ст.Луис Мисури, САЩ/ бавно се прибавя с непрекъснато бъркане при стайна температура и при относителна влажност, по-малка от 40°С.Прибавя се достатъчно количество калцитонин, за да се получи 600 до 1200 IU на ml от крайната форма, предпочитаното количество е 1000 IU на ml.
Отделно хидрофобната фаза се получава от следните ингредиенти:
Лецитин от яйчен жълтък 32,8 g
Холестерол 26,7 g
d-алфа -токоферол 1,3 g
Глицерол моноолеат 23,7 g
Олеинова киселина 212,0 g
Tween 80 157 g
Антиокислителна субмикстура 2,8 g
Пропил парабен 3,0 g
Метил парабен 20,0 g
Сусамено масло /фармацевтично
качество/ 6,7 g
Етанол /95 %/ q.s.
Процедурата се използва за смесване на холестерола, токоферол, глицерил моноолеат и други ингредиенти в етанола, чийто обем е така избран, че обемът на хидрофобната фаза да е същият както този на хидрофилната фаза. /Антиокислителният разтвор се изготвя както в пример 1, но като незадължително се пропускат ВНА и ВНТ/. Полученият разтвор се смесва изцяло. Може да се използва автохомомиксер хомогенизатор, действащ при 7500 об./ min при 20°С, но може да бъде достатъчно обикновено механично или магнетично бъркане. След това хидрофилната фаза се изсипва в един равен обем от хидрофобната фаза по време на бъркането. Обикновено механично бъркане може да бъде достатъчно или може да се използва автохомомиксер хомогенизатор, действащ при същите споменати условия. Получената емулсия се прекарва 3 пъти последователно през същия микрофлуидизатор, използван в пример 1 при същите условия.
Пример 11.
Твърда орално приложима форма, съдържаща оранжево-жълт калцитонин, се получава съгласно пример 8 с тази разлика, че
500 ml течна форма от пример 10 се напръсква върху 400 g карбоксиметилцелулоза, калциева сол в модифициран СПИР-А-ФЛОУ апарат.
Пример 12.
Капсули от особено твърда орално приложима форма, съдържаща оранжево-жълт калцитонин, се получава, като се оформи подходящо количество от особено твърдите частици, изготвени съгласно пример 11 в капсули, обвити в твърд желатин, размери 0-4.
Пример 13.
Капсули с твърдо желатиново покритие и ентерично покрити от орално приложима форма, съдържаща оранжево-жълт калцитонин, се изготвят по следния начин. Капсулите от пример 12 се напръскват в устройство за нанасяне на покритие HI-COATER ротативен барабан с 5% PVP-F и 10% НРМС в етанол. Процентите са на базата на теглото на капсулите. /HVCOATER е търговска марка на Фройнд Интернешънъл Лтд., Токио, Япония/. Капсулите, които по този начин са получили долно покритие, след това се напръскват с 20% /тегловни, на базата на теглото на капсулата/ НР5-5 /който е състав от НРМС с pH 5,5/ в метиленхлорид, отново в устройството за нанасяне на покритие HI-COATER ротативен барабан. След това капсулите са готови за орално приложение.
Пример 14.
Орално приложима форма, съдържаща свински соматотрофин /PST/, се получава по следния начин.
Субмикстура А се изготвя от:
Соев лецитин150 g
Глицерил моноолеат 22,46 g
Холестерол30 g
Етанол50 ml
Чрез разтваряне на първите три ингредиента в горещ /75°С/ етанол и бъркане до разтваряне на другите ингредиенти. След това етанолът се изпарява.
Субмикстура Б се изготвя от:
Олеинова киселина 420 g
d-алфа-токоферол 30 g
Полисорбат 80 30 g
Антиокислителна
субмикстура /Прим.1/ 2,7 g
Пропилпарабен 1,2 g
Метилпарабен 6,8 g
Субмикстура А 300 g
Етанол /95 %/ 750 g
при смесване заедно при стайна темпера-
тура.
Субмикстура В се получава от следните ингредиенти:
Свински соматотрофин /на Америкън Сианамид;
Предлаган също и от Сигма/ 50 mg Апротинин 200,000 KIU
Натриев карбонат /разтвор/ 300 cm3 чрез смесване при стайна температура. рН е регулирана на 5,0 с фосфатен буфер.
Субмикстура Г се получава съгласно пример 1, с тази разлика, че се пропуска полиоксиетилен /40/ стеарат.
След получаване на различни субмикстури микроемулсия, съдържаща свински соматотрофин, се изготвя от следните количества субмикстури:
Субмикстура Б 450ml
Субмикстура В 150ml
Субмикстура Г 150ml като се прибави бавно субмикстура В към субмикстура Г при бъркане с автохомомиксер хомогенизатор при 7500 об./min и при 20°С. Получената смес бавно се прибавя към субмикстура Б, като се използва същият миксер при същата температура и скорост. Получената емулсия се прекарва 5 пъти последователно през микрофлуидизатор както в пример 1, при същите условия.
Пример 15.
Една твърда орално приложима форма съдържаща PST, се изготвя по следния начин. Частици на носител с твърда сърцевина се изготвят чрез смесване на следните компоненти:
Соево брашно300 g
Хидроксипропил целулоза50 g
Алгинова киселина50 g при 22°С. Частиците се изсушават в един ГЛАТТ /търговска марка/ флуидизиращ слой при 29°С в продължение на 45 min. След това 500 ml течна форма съгласно пример 14 се напръсква върху изсушените частици в модифициран СПИР-А-ФЛОУ апарат, описан в пример 8.
Пример 16.
Частиците с покритие съгласно пример 15 се гранулират в CF гранулатор /Фройнд Индъстриз, Инк., Токио, Япония/ с размер на частиците 1,5-2 mm. Използват се стандартните условия и/или тези, препоръчани от производителя. Използва се разтвор /приблизително 8% тегло/обем/ от хидроксипропил целулоза-L /НРС-L/ в етанол за свързване на частиците с гранулите. След това върху гранулите се нанася ентерично покритие с 8% / тегловни на базата на теглото на гранулите/ НРМС-Р, получен от 5% /тегло/обем/ разтвор в метиленхлорид в съд или барабан с устройство за нанасяне на покритие. Устройството за нанасяне на покритие се използва за нанасяне на парафинова обвивка върху ентеричните гранули в количество, достатъчно да позволи на гранулите да се движат свободно в стомаха на прасето.
Пример 17.
Следвайки общата процедура от пример 7, но вместо говежди инсулин, използвайки подходящо количество човешки инсулин, се получава съответната орално усвоима форма, съдържаща човешки инсулин. Течната форма може да се нанесе като покритие на един твърд носител, както е описано в пример 8.
Пример 18.
Следва се общата процедура от пример 7, като се използва подходящо количество човешки интерферон-гама вместо говежди инсулин и се получава съответната орално усвоима форма, съдържаща човешки интерферонгама. Течната форма може да се нанася като покритие на един твърд носител, както е описано в пример 8.
Пример 19.
Следва се общата процедура от пример 7, като се използва подходящо количество човешки интерферон-бета вместо говежди инсулин и се получава съответната орално усвоима форма, съдържаща човешки интерферон-бета. Течната форма може да се нанесе като покритие на един твърд носител съгласно пример 8.
Пример 20.
Следва се общата процедура от пример 10, но вместо говежди инсулин се използва подходящо количество еритропоиетин и се получава съответната орално усвоима форма, съдържаща еритропоиетин. Течната форма може да се нанесе като покритие върху един твърд носител съгласно пример 8.
Пример 21.
Следва се общата процедура от пример 14, но вместо говежди инсулин се използва плазминоген активатор на тъкани и се получава съответната орално усвоима форма, съдържаща плазминоген активатор за тъкани. Течната форма може да се нанесе като покри тие върху твърд носител съгласно пример 8. Пример 22.
Следва се общата процедура от пример 14, но вместо говежди инсулин се използва подходящо количество от Фактор VIII и се полу- 5 чава съответната орално усвоима форма, съдържаща Фактор VIII. Течната форма може да се нанесе като покритие върху твърд носител съгласно пример 8.
Биологичен пример А.
Клиничен тест на орално приложим препарат от пример 5.
Общо 17 болни от диабет /8 зависими от инсулин и 9 независими от инсулин) и един здрав мъж доброволец се оставят гладни цяла нощ. Не им се дават орално никакви хипоглицемични агенти и не се правят никакви инжекции с инсулин поне 12 h преди изследването. На всеки болен се дава пер ос орално приложимите форми, съдържащи инсулин, получени съгласно пример 5 /капсула в твърда желатинова обвивка, съдържаща частиците на носителя с нанесено покритие чрез пръскане от микроемулсия, свързана с инсулин, но не с ентерично покритие/. Всяка капсула съдържа приблизително 10 U говежди инсулин и на всеки пациент се дава орално една доза, еквивалентна на приблизително 1 единица на kg телесно тегло, с около 250 ml вода. Нивата на кръвната захар се измерват върху кръвни проби, получени чрез бодване върха на пръста, като се използва хемоглукотест 20-800R и рефлолукс апарат /Бьорингер Манхайм ГмбХ ФРГ/. В някои случаи нивата на серумния инсулин се измерват, като се използва радиоимуннопробен метод. За анализите на серумен инсулин серумните проби са декантирани в тестови тръби, съдържащи тразилол и се съхраняват при -20 до -35°С до момента на анализа. / Тразилол е търговска марка на Байер за апротинин протеиназен инхибитор/. Нивата на кръвната захар са дадени в таблица 1.
Таблица 1
Демография на болни от диабет и един здрав доброволец, вземащи орално капсули съгласно пример 5
Случай Пол Възраст Клас болни 0 1 2 3 4 /h/ 5
1 м 58 IDDM 254 127*
2 м 67 NIDDM 216 196 186+
3 ж 51 1DDM 180 142
4 м 50 IDDM 152 115 98
5 м 68 IDDM 301 283 213+
6 м 45 NIDDM 190 167+
7 м 60 IDDM 173 148
8 м 53 NIDDM 205 101
9 ж 45 NIDDM 193 147 112
10 м 54 NIDDM 164 147 143 135+
11 ж 48 IDDM 209 203 173
12 ж 54 NIDDM 154 115 96
13 м 35 NIDDM 167 162 148
14 м 70 NIDDM 256 162+
15 м 57 NIDDM 253 229 177
16 м 31 Здрав 116 128 149 127 117
17 м 40 IDDM 252 162 133
18 м 40 IDDM 157 132 118 61 60* 75 89
* инсулин-индуциран шок + устойчив на подкожно инжектиран редовен инсулин /5 до 20 единици/
Някои пациенти реагират слабо на подкожно инжектирания инсулин /по-специално случаи № 2, 5, 6, 10 и 14/. Те показват след ния резултат за кръвна захар след инжектирания редовен инсулин:
Таблица 2
Случай Пол Възраст Клас болен Единици редовен инсулин подкожно Кръвна захар, mg/dl
0 1 2 3, h
5 м 68 IDDM 15 171 196 161 170
6 м 45 NIDDM 5 259 376 298
2 м 67 N1DDM 20 216 196 186 180
10 м 54 NIDDM 20 330 180
14 м 70 NIDDM 20 312 162
По този начин орално приложимият препарат от пример 5 /без ентерично покритие на частиците/ е ефективен за снижаване на бързо повишените нива на кръвната захар до или поне близо до нормалните нива на кръвната захар при всички изследвани болни от диабет, с изключение на един случай /№ 11/, при който снижаването на нивата на кръвната захар не се счита от клинично значение. Здравият доброволец не реагира на орално при ложената форма от пример 5. Два случая /№ 1 и 18/ развиват инсулин-индуциран хипоглицемичен шок на 75 и 120 min съответно, след орално прилагане на формата от пример 5, което става чрез поемане на 100 мг подсладена вода.
В някои от изследваните случаи редица серумни проби се събират преди и след оралното поемане на формата от пример 5. Резултатите са дадени в таблица 3.
Таблица 3
Серумен инсулин (mcU/ml) и нивата на кръвна захар (mg/dl) след орално поемане на капсули от Пример 5
№ пол възр. Клас на бол- ните от диабет проба нива на кръвна захар
0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 h
10 М 54 N1DDM инсулин 20 198 106 76
кръвна (166) (151) (145) (134)
захар
след подкожно инж.на 24 19 11 15 14
редовен инсулин (157) (102) (77) (106)
20 единици
18 М 40 IDDM инсулин 6 160 140 106 58 50 46
кръвна (157)(132)(118) (61) (60) (75) (89)
захар
след подкожно инжект. 10 57 184 98 64
на редовен инсулин (171) (152) (131)(122) (207)
15 единици
Забележка: Редовен инсулин се инжектира подкожно на пациентите на отделна дата.
№ 18 изпада в инсулин-индуциран хипоглицемичен шок около 1,5 h след оралното поемане на капсули от пример 5, което става 5 чрез орално прилагане на 100 газ захар във вода.
Биологичен пример Б.
Клиничен тест за орално приложим препарат от пример 1.
Подходящо количество от микроемулси- 10 ята се дава в течна форма пер ос заедно с 10 ml МСТ /МСТ е търговска марка за разтвор от триглицерид със средна верига на Мед-Джонсън & Co. Евънсвил, Индиана, САЩ/. МТС мик роемулсионен препарат действа както, ако микроемулсията е с ентерично покритие. Всеки ml от формата, съдържаща инсулин, има приблизително 5 единици говежди инсулин.
Дванадесет болни от диабет /9 IDDM и 3 N1DDM/ и един здрав мъж доброволец участват в изследването. Всички пациенти се оставят гладни цяла нощ и в продължение на 12 h или повече не им се дава орално хипоглицемични агенти и инсулин. На всеки пациент се дава по една единица инсулин на kg телесно тегло пер ос под формата, описана по-горе. Резултатите са следните:
Таблица 4.
№ Пол Възраст Клас на болните от диаб. Кръвна захар, mg/dl
0 1 2 3 4 h
1 ж 46 NIDDM 190 174 167
2 м 68 IDDM 321 144
3 ж 52 NIDDM 161 139
4 м 37 IDDM 207 147
5 м 59 IDDM 307 285 173 109
6 м 30 IDDM 244 212 202 170
7 ж 50 IDDM 153 136
8 м 54 NIDDM 224 205 190
9 м 60 IDDM 153 78
10 м 40 IDDM 157 125 110*инсулин-шок
11 м 58 IDDM 259 172 98
12 м 35 IDDM 156 137
13 м 31 нормално** 157 112 107* 92 83*инсулин-шок
*Инсулин-индуциран хипоглицемичен шок ♦♦Този здрав мъж е закусил рано, 2,5 h преди изследването, той показва умерена или умерено силна инсулин-индуцирана хипоглицемична шокова реакция, придружена със симптоми като студена пот, липса на физическо координиране и болки от глад.
№ 1 и 8 слабо реагират на 500 mg жектирани 20 единици редовен инсулин, таблетки, пер ос, Диабенсаз и подкожно инТаблица 5
№ Пол Възраст Клас болни от диабет Редовен инсубин/ Диабеназ Кръвна захар, mg/dl
0 1 2 3 4,h
1 ж 46 NIDDM 15 единици/500 mg 201 198 185
186 165
6 м 30 IDDM 20 единици 151 124
8 м 54 NIDDM 20 единици/500 mg 218 200 194 176 222 205 174
Единствено един болен от диабет от 12те пациента, които са изследвани, слабо реагира на оралното приложение на микроемулсия, съдържаща инсулин. Изследваният здрав доброволец мъж реагира добре и изпада в инсулининдуциран хипоглицемичен шок.
Таблица 6
Нивата на серумен инсулин и кръвна захар след орално усвояване на емулсията от Пример 1.
№ Пол Възраст Клас болни от диабет Проба Нива на серумен инсулин /микроединици/1 и на кръвна захар (mg/dl)
0 0,5 1 1,5 2 3 4 5,0 h
5 м 59 IDDM инсулин 10 158 188 107 84
кръвна (307) (285) (173) (109) (-)
захар
11 м 58 IDDM инсулин 18 204 168 80
кръвна захар (259) (-) (172) (98)
+ след подкожно инсулин 38 159 78 45
инжектиране на кръвна (308) (181) (87) (115)
редовен инсулин 20 единици захар
12 м 35 IDDM инсулин 15 68 70 50
кръвна захар (156) (137) (62) (60)
+ след подкожно инсулин 30 47 112 115
инжектиране на кръвна (188) (181) (160) (139)
редовен инсулин 15 единици захар
Забележка: + Редовен инсулин /Грийн Крос, Сеул, Корея/ подкожно се инжектира в изследваните на отделна дата.
Биологичен пример В.
Същата микстура, както орално се прилага в пример 8, се прилага, както следва.
В две кучета гончета, с тегло 12 и респективно 16 kg, 5 ml микроемулсия, съдържаща инсулин /като всеки ml съдържа 5 единици говежди инсулин /се инфузират/ инжектират в продължение на 5 min в дванадесетопръстника. Нивата на серумната гликоза и серумния инсулин /1R1/ след прилагането при двете кучета са както следва:
Таблица 7
Нива на кучешки серум от глюкоза и инсулин преди и след прилагане в дванадесетопръстника на микроемулсия, съдържаща инсулин
Живо тно Проба Ниво на серум, глюкоза (mg/dl)/ Р 1 1иво серумен инсулин /микро единица/ml
-0,5 0 0,5
1,5 2 3 4 5,h
А Серумна глюкоза 109,5 120,3 67,4 49,6 39,0 28,5 24,7 43,4 79,7
Серумен инсулин 8 10 250 139 172 96 54 4 13
В Серумна глюкоза 133,8 138,4 105,7 76,8 77,6 83,5 78,8 94,3 104,5
Серумен инсулин 16 20 122 89 50 39 9 8 20
Прилагането в дванадесетопръстника на микроемулсия, съдържащи инсулин, причинява снижение на нивата на кръвната захар и съответно покачване на нивата на серумния инсулин и при двете изследвани кучета, което показва добра жизнеспособност на инсулин, приложен орално/в дванадесетопръстника. И така инсулинът е едновременно биоактивен и жизнеспособен.
Биологичен пример Г.
След гладуване цяла една нощ шестима мъже доброволци на възраст между 21 и 26 години /средно 23,1/, чието тегло е между 58 и 78 /средно 66/ и височина между 171 и 187 cm /средно 177,2/ участват в това изследване. В 6,00 h сутринта пет от пациентите поемат орално 400 до 420 IU оранжево-жълт калцитонин във формата от Пример 10, а шестият пациент се инжектира с 200 Ш оранжево-жълт калцитонин /Калсинар - регистрирана търговска марка/ при условия на глад. Органически проби от венозна кръв се събират по Време-0 /преди третирането/ и на 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360 и 480 min след третирането. Нивото на серумния фосфат от събраните кръвни проби се измерва съгласно Фиске Субароу метод, а нивото на плазмения калцитонин, третиран с EDTA се изпробва с радиоимунопробен метод, като се използват 1251 и серуми от заешки калцитонин антитяло. Всички измервания са дадени в троен размер. Резултатите са показани на таблица 8.
Таблица 8.
Ниво на плазмен оранжево-жълт калцитонин /pg/ml/
Време, min А орално Б орално В инж. Г орално д орално Е орално
0 10 10 10 10 10 10
30 10 10 260 102 10 10
60 10 15 170 15 21 10
90 10 10 102 10 10 190
120 130 10 10 170 10 10
150 10 86 10 11 10 10
180 460 66 68 92 68 10
210 10 180 10 66 10 66
240 10 10 10 81 10 21
300 10 10 86 10 10 10
360 10 10 10 10 10 10
480 10 10 10 10 10 10
Става ясно, че оралното приложение на оранжево-жълт калцитонин при 400 до 420 IU както формата от пример 7 подобна степен на чувствително снижаване при нивата на серумния фосфат и подобно покачване на плазмения RIA-измерен калцитонин, както при 200 IU подкожна инжекция на мъже.
Осигурената доставка за орално приложение на оранжево-жълт калцитонин съгласно пример 10 повишава калцитонина в човешката плазма и намалява нивата на серумен фосфат при млади мъже доброволци. Калцитонинът за орално приложение при 400 до 420 Ш причинява много подобна биологична реакция /измерено като редукция в серумния фосфат/ и жизнеспособността на калцитонин в EDTA-третираната плазма /изпробване посредством RIA/ при мъже, инжектирани с оранжево-жълт калцитонин до 200 Ш подкожно. Калцитонинът инкорпориран във формата от пример 7 е биологично ефективен и жизнеспособен при човека след орално поемане.
Биологичен пример Д.
На едно прасе с тегло 75 kg се поставя в стомаха виа стомашна тръба, 500 mg орален свински соматотрофин /PST/ /съгласно пример 16/ за kg телесно тегло, а на друго мъжко прасе с тегло 82 Kg, 500 mg орален PST за kg телесно тегло се вкарва в дванадесетопръстника виа ентеростомия.
Кръвни проби се събират виа х постоянна интравенозна тръбичка, поставена във вратната вена и серумът PST се измерва за всяка проба чрез радиоимунна проба.
При тези две прасета, които са били предварително тествани с всекидневни мускулни инжекции от 500 mg дексаметасон в продължение на 3 последователни дни /с оглед спиране ин виво секрецията на PST/, и двете приложения на PST, в стомаха и в дванадесетопръстника, с по 500 pg за kg телесно тегло, показват жизнеспособност на PST, която е найвисока 6 h след приложението в дванадесетопръстника и 10 h след приложението в стомаха. Резултатите са дадени в таблица 9.
Таблица 9.
Нивата на свински соматотрофин при прасета
Време след Прасе Прасе 2
приложението, h /в стомаха/ /в дванадесе топръстника/
0 5 5
2 7 5
4 6,5 12
6 6,5 17
8 13 17
10 14 15
12 14 13
14 - 13,5
16 - 13,5
24 9 -
PST, приложен в стомаха или дванадесетопръстника, показва, че е жизнеспособен.
Биологичен пример Е.
Примерът показва, че инсулин във форма съгласно изобретението се абсорбира през лимфните съд/ове/, а не виа системата на порите на мембраната /в който случай никакъв инсулин не се намира в лимфния поток и поголямата част от абсорбирания инсулин се намира в порталната вена, отстичаща се в черния дроб/.
Едно женско прасе с тегло 35 Kg се анестезира и дванадесетопръстникът се отваря. Една тръбичка се вкарва в дванадесетопръстника, в най-големия лимфен съд, изтичащ от дванадесетопръстника, се вкарва тръбичка и лимфната течност се събира в цилиндър на период от 15 min през целия период на изследването. Друга тръбичка се вкарва в порталната вена и върхът й се въвежда в черния дроб. В дясната вратна вена се поставя катетър, а една тръбичка се поставя във вената на левия крайник и се инфузира интравенозно 10% глюкоза във вода.
Една течна форма, съдържаща инсулин /50 ml - като всеки ml съдържа 5 U говежди инсулин/, получена съгласно пример 1, се инфузира бързо в дванадесетопръстника през тръбичка, поставена в лумена на дванадесетопръстника във Време-0.
Серумният и лимфен инсулин се изпробват с радиоимунно изпробване. Лимфната течност се разрежда 1:10 поради високите нива на инсулин, намерени в пробите, и се оказва, че е необходимо допълнително разреждане до 1/50 за лимфната проба, събрана 15-30 min.
Най-големият лимфен съд, оттичащ се в дванадесетопръстника, след като му се пос25 тави тръбичка и при анестезия, показва лека тенденция към намаляване скоростта на потока. Изключение представлява едно краткотрайно повишение в скоростта на потока, наблюдавано преди приложение в дванадесетопръстника на ODDS-инсулин, което може да се дължи на използваната упойка.
След инфузиране на форма, съдържаща инсулин в дванадесетопръстника, се наблюдава временно покачване нивото на серумния инсулин в пробата, взета от чернодробната портална вена 7,5-15 min след приложението. От друга страна, нивата на серумния инсулин са без промяна в пробите чернодробна портална кръв през цялото изследване (фиг. ЗВ). Не са установени никакви промени в нивата на серумния инсулин в пробите, взети от органичната венозна кръв (фиг. ЗА).
Както може да се види на фиг. ЗС, подчертано и постоянно повишение на инсулина в лимфната течност се наблюдава и нивото на промените е между 1,000 до 5,000 микро единици за ml лимфна течност. Повишените нива на инсулина не могат да се обяснят с увеличения лимфен поток и, следователно, се дължат на увеличената концентрация.
Известно е, че дребни хидрофилни, водоразтворими химикали, като захарта, се абсорбират през “системата на порите” на чревната мембрана, прехвърлят се в капилярите и след това в чернодробната портална вена на човека. От друга страна, известно е, че липидни и липофилни вещества са абсорбирани виа два напълно различни механизми. Тези мастни киселини, които имат относително по-къси въглеродни вериги /например С2-С6 или Cg киселини като капронова и каприлова киселина/ се абсорбират през мембраната на червата с ензиматична и физиохимична “помощ” на жлъчните соли и панкреатична липаза. Така абсорбираните мастни киселини с по-ниска верига се оттичат в капилярната кръв и минават в чернодробната портална вена.
Тези липиди и мастни киселини с относително по-дълги вериги, например олеинова киселина и двуолеатен и триолеатен глицерид, както и холестерол и фосфолипиди, между другите съединения, които образуват хиломикрони в мембраната, се абсорбират през стената на мембраната на червата чрез механизми, които досега не са добре разбрани. След като попаднат в мембраната на червата, те участ ват в образуването на хиломикрони и след това се “изсмукват” във власинките на чревната система, оттичат се в лимфния поток в тръбния канал и накрая минават в органичното кръвообръщение.
Подчертаното и значително повишение на инсулина, установено в началото в лимфата от дванадесетопръстника по време на това изследване потвърждаваме формата, съдържаща инсулин, приложена в дванадесетопръстника /която е свързана с хиломикрони и прохиломикрони/ се абсорбира през лимфната система, а не през “портално-венозната система”. Нивото на инсулина, извлечен от лимфната течност - до 5,000 микро единици за ml е толкова значително, че потвърждава, че инсулинът се абсорбира чрез посредничеството на хиломикроните, а не чрез порталната система.

Claims (56)

  1. Патентни претенции
    1. Фармацевтична форма на база биологично активен материал, съдържащ хидрофилно-липофилна микроемулсия, характеризираща се с това, че хидрофилната фаза съдържа биологично активния материал и липофилната фаза съдържа хиломикрони или материал, способен да образува хиломикрони в чревната мукоза след прилагане.
  2. 2. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че хидрофилната фаза съдържа водосмесим разтворител.
  3. 3. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че липофилната фаза съдържа хиломикрони, утаени от човешки, свински или говежди серум с винилов полимер.
  4. 4. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризираща се с това, че липофилната фаза съдържа материал, който образува хиломикрони в чревната мукоза, като този материал включва материал, образуващ хиломикронна матрица, фосфолипид и липофилно повърхностно активно вещество.
  5. 5. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризираща се с това, че хидрофилната фаза съдържа биологично активен материал, а липофилната фаза съдържа материал, образуващ хиломикронна матрица, фосфолипид и липофилно повърхностно активно вещество.
  6. 6. Фармацевтична форма съгласно претенция 4 или 5, характеризираща се с това, че материалът, образуващ хиломикронна матрица съдържа холестерол.
  7. 7. Фармацевтична форма съгласно претенция 4, 5 и 6, характеризираща се с това, че фосфолипидът съдържа лецитин.
  8. 8. Фармацевтична форма съгласно една от претенции от 4 до 7, характеризираща се с това, че липофилното повърхностно активно вещество съдържа мастна киселина с дълга верига, естерифицирана като глицеролов естер.
  9. 9. Фармацевтична форма съгласно претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че включва холестеролов естер.
  10. 10. Фармацевтична форма съгласно претенции 1 до 9, характеризираща се с това, че включва апопротеин.
  11. 11. Фармацевтична форма съгласно претенции 1 до 10, характеризираща се с това, че липофилната фаза съдържа разтворител, който е липофилен.
  12. 12. Фармацевтична форма съгласно една от претенциите 1 до 11, характеризиращ се с това, че съдържа хидрофилно повърхностно активно вещество.
  13. 13. Фармацевтична форма съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че хидрофилното повърхностно активно вещество съдържа полиетиленгликол моностеарат.
  14. 14. Фармацевтична форма съгласно претенции 1 до 13, характеризираща се с това, че съдържа липофилно повърхностно активно вещество.
  15. 15. Фармацевтична форма съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че липофилното повърхностно активно вещество съдържа глицерол моноолеат.
  16. 16. Фармацевтична форма съгласно една от претенциите 1 до 15, характеризираща се с това, че съдържа един или повече: протеазен инхибитор, стабилизатор за биологично активния материал, емулсификатор, стабилизатор и/или пластификатор, и/или консервант.
  17. 17. Фармацевтична форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че липофилната фаза включва тегловни %: холестерол от 0,5 до 5, лецитин от 0,5 до 10, липофилно повърхностно активно вещество от 0,5 до 95 и/или холестеролов естер до 5, неестерифицирана мастна киселина до 50, апопротеин до 4.
  18. 18. Фармацевтична форма съгласно претенции 1 до 17, характеризираща се с това, че биологично активният материал е белтъчно вещество.
  19. 19. Фармацевтична форма съгласно претенция 18, характеризираща се с това, че биологично активният материал включва инсулин, интерферон-гама и интерферон-бета.
  20. 20. Фармацевтична форма съгласно претенция 18, характеризираща се с това, че биологично активният материал съдържа инсулин.
  21. 21. Фармацевтична форма съгласно претенции 1 до 20, характеризираща се с това, че липофилната фаза включва в тегловни %: холестерол от 0,5 до 5, лецитин от 4 до 10, липофилно повърхностно активно вещество от 50 до 95, и по желание холестеролов естер до 5, неестерифицирана мастна киселина до 2 и апопротеин до 4.
  22. 22. Фармацевтична форма съгласно претенция 18, характеризираща се с това, че биологично активният материал съдържа калцитонин или еритропоетин.
  23. 23. Фармацевтична форма съгласно претенция 18, характеризираща се с това, че биологично активният материал съдържа оранжево-жълт калцитонин.
  24. 24. Фармацевтична форма съгласно една от претенции 1 до 20, 22 и 23, характеризираща се с това, че липофилната фаза съдържа следните компоненти в тегловни %: холестерол от 0,5 до 5, лецитин от 0,5 до 7, липофилно повърхностна активно вещество от 0,5 до 5, холестеролов естер до 5, неестерифицирана мастна киселина до 44, апопротеин до 4.
  25. 25. Фармацевтична форма съгласно претенция 18, характеризираща се с това, че биологично активния материал е растежен хормон или соматотропин, плазминогенен стимулатор на тъканта или Фактор VIII.
  26. 26. Фармацевтична форма съгласно претенция 25, характеризираща се с това, че биологично активният материал е свински соматотропин.
  27. 27. Фармацевтична форма съгласно претенция от 1 до 20, 22, 23, 25 или 26, характеризираща се с това, че липофилната фаза включва компонентите в тегловни %: холестерол /или друга матрица/ от 0,5 до 5, лецитин /или друг фосфолипид/ от 5 до 40, липофилно повърхностно активно вещество от 10 до 70 и по желание холестеролов естер до 5, неестерифицирана мастна киселина до 5 и апопротеин до 3.
  28. 28. Фармацевтична форма съгласно една от претенции от 1 до 27, характеризираща се с това, че е твърда лекарствена форма и съдържа твърд носител с покритие от микроемулсия.
  29. 29. Фармацевтична форма съгласно претенция 28, характеризираща се с това, че твърдият носител е набъбващ материал, като калциева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, натриев алгинат, желатин.
  30. 30. Фармацевтична форма съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че твърдият носител съдържа в тегл. %: калциева карбоксиметилцелулоза от 20 до 60, алгинова киселина от 5 до 25, желатин от 2 до 20, хидроксипропилцелулоза от 20 до 60 и повърхностно активно вещество от 0,1 до 20.
  31. 31. Фармацевтична форма съгласно претенция 28, характеризираща се с това, че твърдият носител е хранително вещество.
  32. 32. Фармацевтична форма съгласно претенция 31, характеризираща се с това, че твърдият носител е белтъчен.
  33. 33. Фармацевтична форма съгласно претенция 32, характеризираща се с това, че белтъчният носител съдържа соя на прах.
  34. 34. Фармацевтична форма съгласно претенция от 1 до 33, характеризираща се с това, че е ентерозащитена.
  35. 35. Фармацевтична форма съгласно претенция 34, характеризираща се с това, че е твърда лекарствена форма и е ентерозащитена чрез хидроксипропилметил целулозен фталат.
  36. 36. Фармацевтична форма съгласно една от претенции 1 до 35, характеризираща се с това, че е във вид на капсула.
  37. 37. Фармацевтична форма съгласно претенция 36, характеризираща се с това, че обвивката на капсулата съдържа твърд желатин.
  38. 38. Фармацевтична форма съгласно претенция 37, характеризираща се с това, че обвивката от твърд желатина е ентерозащитена чрез хидроксипропилметил целулозен фталат.
  39. 39. Приложение на фармацевтичната форма съгласно претенции 1 до 38, за лечение или профилактика на болести, които могат да се лекуват или контролират чрез биологично активен материал.
  40. 40. Приложение съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че биологично активният материал е инсулин, а заболяването е диабет.
  41. 41. Приложение съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че биологично активният материал е калцитонин, а заболяването е нарушение в регулацията на калциевата хомеостаза.
  42. 42. Приложение съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че биологично активният материал е растежен хормон и заболяването се лекува с растежен хормон.
  43. 43. Метод за лечение на животни, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество от фармацевтичната форма съгласно претенции от 1 до 38.
  44. 44. Метод за получаване на фармацевтична форма съгласно една от претенции от 1 до 38, характеризиращ се с това, че включва смесване на компонентите.
  45. 45. Метод съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че включва прибавяне на поне някои от компонентите от хидрофилната фаза към поне някои от компонентите от липофилната фаза при бързо смесване, след което се прибавят останалите компоненти.
  46. 46. Метод съгласно претенция 44 или 45, включващ: бързо смесване на биологично активния материал в подходящ хидрофилен разтворител с липофилната фаза, която съдържа липофилно-повърхностно вещество и по желание прибавяне на хидрофилно-повърхностно активно вещество при допълнително смесване.
  47. 47. Метод съгласно претенции 44, 45 и 46, характеризиращ се с това, че получената смес преминава през микрофлуидизиращ апарат.
  48. 48. Метод съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че сместа преминава през флуидизиращия апарат три пъти.
  49. 49. Метод съгласно претенции 44 до 48, характеризиращ се с това, че включва нанасяне на покритие от получената фармацевтична форма върху твърд носител.
  50. 50. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с това, че покритието върху твърдия носител се нанася чрез разпръскване.
  51. 51. Метод съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че разпръскването се извършва във флуидизиращ слой.
  52. 52. Метод съгласно претенция 51, ха28 рактеризиращ се с това, че флуидизиращият газ се нагрява, когато температурата във флуидизиращия слой е твърде ниска, и флуидизиращият газ се охлажда, когато температурата във флуидизиращия слой е висока. 5
  53. 53. Метод съгласно претенция 51 или
    52, характеризиращ се с това, че нанасянето на покритието чрез разпръскване се извършва при температура от 29°С ± 5°С.
  54. 54. Метод съгласно претенции от 50 до
    53, характеризиращ се с това, че нанасянето на покритие чрез напръскване е ритмично.
  55. 55. Метод съгласно претенции от 50 до
    54, характеризиращ се с това, че покритите частици на носителя са гранулирани.
  56. 56. Метод съгласно претенции от 50 до 55, характеризиращ се с това, че покритите частици на носителя са гранулирани.
BG89877A 1988-09-29 1989-09-29 Фармацевтична форма и метод за получаването й BG60849B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888822857A GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-09-29 Pharmaceutical formulations
PCT/GB1989/001161 WO1990003164A2 (en) 1988-09-29 1989-09-29 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG89877A BG89877A (bg) 1993-12-24
BG60849B1 true BG60849B1 (bg) 1996-05-31

Family

ID=10644447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG89877A BG60849B1 (bg) 1988-09-29 1989-09-29 Фармацевтична форма и метод за получаването й

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5656289A (bg)
EP (1) EP0366277B1 (bg)
JP (1) JP2927835B2 (bg)
KR (1) KR0139641B1 (bg)
AR (1) AR243375A1 (bg)
AT (1) ATE98480T1 (bg)
AU (2) AU4341789A (bg)
BG (1) BG60849B1 (bg)
CA (1) CA1339814C (bg)
CZ (1) CZ285237B6 (bg)
DD (1) DD300405A5 (bg)
DE (1) DE68911473T2 (bg)
DK (1) DK481989A (bg)
ES (1) ES2060785T3 (bg)
FI (1) FI98196C (bg)
GB (1) GB8822857D0 (bg)
HK (1) HK85596A (bg)
HU (2) HUT54033A (bg)
IE (1) IE63543B1 (bg)
MX (1) MX17752A (bg)
NO (1) NO300199B1 (bg)
NZ (1) NZ230838A (bg)
PL (1) PL163635B1 (bg)
PT (1) PT91850B (bg)
RO (1) RO108219B1 (bg)
RU (1) RU2122403C1 (bg)
WO (1) WO1990003164A2 (bg)
ZA (1) ZA897437B (bg)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4140179C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
WO1993011799A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Pfizer Inc. Soybean protein or hydrolyzates in pharmaceutical compositions to protect bioactive peptides from enzymatic inactivation
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
BR9201168A (pt) * 1992-04-02 1994-04-12 Zerbini E J Fundacao Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6153592A (en) * 1992-11-09 2000-11-28 Port Systems, Llc Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
WO1994023749A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 Institute For Advanced Skin Research Inc. Microemulsion preparation containing difficultly absorbable substance
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
ATE180423T1 (de) * 1993-09-29 1999-06-15 Technobiochip Duenne proteinschichten und zusammensetzungen zu ihrer herstellung
EP0726761B1 (en) * 1993-11-03 2001-01-10 ISOMED, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
GB9325445D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9424902D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
EP0808154B1 (en) * 1995-02-06 2000-12-20 Elan Pharma International Limited Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6084112A (en) 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
AU716747B2 (en) * 1996-02-12 2000-03-02 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
AUPN801296A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
JP2000512671A (ja) 1996-06-14 2000-09-26 エミスフェアー テクノロジーズ インク マイクロカプセル化香料及び調製方法
WO1998000110A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 University Of Pittsburgh Emulsion formulations for hydrophilic active agents
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6150164A (en) * 1996-09-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions of a bioartificial kidney suitable for use in vivo or ex vivo
ES2130056B1 (es) * 1997-01-16 2000-02-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion.
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US6660277B1 (en) 1998-06-19 2003-12-09 Avon Products, Inc. Gel matrix non-emulsion composition containing two clay gels
EP2127642A3 (en) * 1998-08-13 2010-02-24 Cima Labs, Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
NZ511792A (en) 1998-11-20 2003-08-29 Skyepharma Canada Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
DE19855819C2 (de) * 1998-12-03 2001-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Stabilisierung von Cytokeratin enthaltenden Kalibratoren
AU769539B2 (en) * 1999-01-29 2004-01-29 Zoetis Services Llc Adjuvants for use in vaccines
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248354B1 (en) * 1999-03-04 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Capsule system
IL145816A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical compositions of erythropoietin
US6610035B2 (en) 1999-05-21 2003-08-26 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat
US6176849B1 (en) * 1999-05-21 2001-01-23 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hydrophobic top coat
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AU730929B2 (en) * 1999-07-06 2001-03-22 Nestec S.A. Composition and method for prolonging the useful life of enteral feeding tubes
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6417237B1 (en) * 2000-06-08 2002-07-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes and compositions containing the same
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
DE10158447B4 (de) * 2001-11-30 2005-02-10 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Ascorbinsäure-Solubilisat
ITMI20012694A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Remedia S R L Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia olio/acqua/olio incorporata in un supporto solido
SI21258A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol
KR100533460B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
FR2851918B1 (fr) * 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
AU2005329255B2 (en) 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
EP1755557A4 (en) * 2004-05-19 2007-08-29 Glatt Air Tech Inc GRANULES CONTAINING MICROGRANULES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
EP1652513A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-03 Denderah Pharm Sa Reverse micelles based on sterols and acylglycerols and therapeutic uses thereof
US20070071779A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
WO2007127787A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Joslin Diabetes Center, Inc. Insulin autoantigen-specific regulatory cd4+ t cells
US9918934B2 (en) * 2006-12-12 2018-03-20 Edgar Joel Acosta-Zara Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles
DK1985188T3 (da) * 2007-04-24 2013-04-02 Gen Biscuit Fremgangsmåde til at sprøjte et lag indeholdende fedt og sukker på en overflade af et spiseligt produkt
WO2009042114A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
WO2009041105A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Riken Vitamin Co., Ltd. ソフトカプセル充填用液状組成物
JP5156458B2 (ja) * 2008-03-31 2013-03-06 理研ビタミン株式会社 ソフトカプセル充填用液状組成物
MX2011002836A (es) 2008-09-17 2011-04-28 Chiasma Inc Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados.
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9307758B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Polyacrylamide based agricultural compositions
US9428630B2 (en) 2009-06-19 2016-08-30 Exacto, Inc. Water-in-oil polyacrylamide-based microemulsions and related methods
US9309378B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Emulsion compositions comprising polyacrylamide copolymer and ethylene oxide—propylene oxide copolymer
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
JP5406110B2 (ja) * 2010-04-20 2014-02-05 日東電工株式会社 半導体ウエハ加工用粘着シート
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2015087242A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Health-Ever Biotech Co. Ltd Pharmaceutical compositions of carotenoid
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
GB201808564D0 (en) 2018-05-24 2018-07-11 Douglas Pharmaceuticals Ltd Treatments
EP3820455B1 (en) * 2018-07-10 2024-06-19 Universidade de Santiago de Compostela Nanostructure lipid system
DE102019211195A1 (de) * 2019-07-26 2021-01-28 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
EP4274433A1 (en) * 2021-02-08 2023-11-15 Capsugel Belgium NV Extended release vitamin c and manufacturing thereof
WO2023017537A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165385A (en) * 1973-05-29 1979-08-21 Dianis Creations, Inc. Water-in-oil emulsion for skin moisturizing
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS5517328A (en) * 1978-07-21 1980-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd Insulin-containing emulsion and its preparation
JPS55153713A (en) * 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
JPS5770814A (en) * 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
JPS5772920A (en) * 1980-10-27 1982-05-07 Toyama Chem Co Ltd Carcinostatic agent containing blood plasma or blood serumal lipoprotein
JPS5821622A (ja) * 1981-07-28 1983-02-08 Kowa Co 糖尿病治療用薬剤
JPS5916534A (ja) * 1982-07-19 1984-01-27 Lion Corp 非イオン性界面活性剤系ベシクル分散液
JPS6058915A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPS60155109A (ja) * 1984-01-23 1985-08-15 Terumo Corp リポソ−ム製剤
JPS6172721A (ja) * 1984-09-19 1986-04-14 Daigo Eiyou Kagaku Kk インシユリン含有リポゾ−ム
FR2581543B1 (fr) * 1985-05-09 1989-07-07 Tressens Dominique Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US4839111A (en) * 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
US4855090A (en) * 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4853228A (en) * 1987-07-28 1989-08-01 Micro-Pak, Inc. Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles
JPH06172721A (ja) * 1992-09-03 1994-06-21 Hitachi Kasei Polymer Kk 研磨材固定用テープ

Also Published As

Publication number Publication date
AU4243289A (en) 1990-04-05
DE68911473D1 (de) 1994-01-27
DK481989D0 (da) 1989-09-29
BG89877A (bg) 1993-12-24
GB8822857D0 (en) 1988-11-02
AR243375A1 (es) 1993-08-31
NZ230838A (en) 1991-03-26
DD300405A5 (de) 1992-06-11
IE63543B1 (en) 1995-05-17
PL163635B1 (pl) 1994-04-29
RU2122403C1 (ru) 1998-11-27
ATE98480T1 (de) 1994-01-15
HK85596A (en) 1996-05-24
DK481989A (da) 1990-03-30
HU211633A9 (en) 1995-12-28
US5656289A (en) 1997-08-12
WO1990003164A2 (en) 1990-04-05
DE68911473T2 (de) 1994-05-05
KR0139641B1 (ko) 1998-06-01
JPH02218609A (ja) 1990-08-31
IE893118L (en) 1990-03-29
FI98196C (fi) 1997-05-12
AU4341789A (en) 1990-04-18
RO108219B1 (ro) 1994-03-31
CA1339814C (en) 1998-04-14
JP2927835B2 (ja) 1999-07-28
KR900004327A (ko) 1990-04-12
CZ285237B6 (cs) 1999-06-16
EP0366277B1 (en) 1993-12-15
NO893896L (no) 1990-03-30
HUT54033A (en) 1991-01-28
NO893896D0 (no) 1989-09-29
EP0366277A2 (en) 1990-05-02
MX17752A (es) 1993-12-01
PT91850A (pt) 1990-03-30
FI894637A (fi) 1990-03-30
NO300199B1 (no) 1997-04-28
WO1990003164A3 (en) 1990-06-14
ZA897437B (en) 1991-06-26
FI894637A0 (fi) 1989-09-29
AU625498B2 (en) 1992-07-16
CZ554889A3 (cs) 1999-01-13
PT91850B (pt) 1996-08-30
FI98196B (fi) 1997-01-31
EP0366277A3 (en) 1990-11-28
ES2060785T3 (es) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60849B1 (bg) Фармацевтична форма и метод за получаването й
US6951655B2 (en) Pro-micelle pharmaceutical compositions
KR900001074B1 (ko) 약제학적 조성물
RU2104715C1 (ru) Фармацевтический состав, способ его получения и способ увеличения биологической доступности активного вещества с использованием данного состава
US5206219A (en) Oral compositions of proteinaceous medicaments
AU672441B2 (en) Injectable lecithin gel
US5858398A (en) Microparticular pharmaceutical compositions
CA2058835C (en) Stable pharmaceutical composition and method for its production
CN103702662B (zh) 控制释放肽制剂
EP0726761B1 (en) Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
JPH03165833A (ja) 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物
WO2008132731A2 (en) Methods and compositions for rectal administration of insulin