JP2001524988A

JP2001524988A - タキサン（ｔａｘａｎｅ）を輸送するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2001524988A
Application number: JP54602599A
Authority: JP
Inventors: リサエル．マックチェスニー−ハリス
Original assignee: ナプロバイオセラピューティクスインク．
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2001-12-04
Also published as: CN1255852A; IL131217A0; AU762926B2; KR20010012363A; EP0977562B8; EP0977562A1; WO1999045918A1; AU2902299A; CA2288240A1; MX9910340A; ES2257038T3; PT977562E; CY1105690T1; DE69929313D1; DK0977562T3; US20010029264A1; EP0977562B1; ZA991885B; DE69929313T2; BR9904856A

Abstract

(57)【要約】タキサン（taxane）を輸送するための新規の方法および組成物について開示する。特に、タキソールの輸送を向上させる、ビタミンE TPGに溶解したタキソール組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】タキサン（taxane）を輸送するための方法および組成物発明の背景タキサン類は、細胞傷害性薬剤の重要な分類群で、新規かつ改良された対癌治療法を生み出そうとする興味と研究の対象となってきた。特に有望なタキサンであるパクリタキセルは、抗新生物活性を持つことで知られている西洋イチイ、タクサス・ブレビフォリア（Taxus brevifolia）の樹皮から抽出した化合物である。これは、例えば、メルクインデックス（Merk Index）、1989年、第11版、モノグラフ9049に記載されている。パクリタキセルは、腹腔内に植え付けられたD16メラノーマ、およびヒトX-1乳癌異種移植片に対して独自の作用機構と優れた細胞傷害活性をもつことから、19 77年に、抗新生物薬剤としして開発されることになった。パクリタキセルは、有糸分裂紡錘糸に対する傷害剤として、また、インビトロでの細胞複製の強力なインヒビターとして機能すると考えられている。他の紡錘糸毒（コルヒチンおよびポドフィロトキシン）は、微小管の集合を阻害する。パクリタキセルは、ポリマー集合に向けられた重合/脱重合の均衡を変化させ、微小管の迅速な分離をもたらすような条件下で、脱重合を抑える方向で微小管を安定させるように見えることから、別の作用機作を利用している。細胞における重合/脱重合周期の阻害は、細胞の複製と移動の両方を阻害すると考えられる。パクリタキセルは、ビンカアルカロイドまたはシスプラチン治療による効果のない卵巣癌および乳癌の患者の治療において良好な応答率を示した。また、その他の型の癌である、肺癌、黒色腫、リンパ腫、脳腫瘍、および頚部の癌などの患者にも有望な効果を示している。詳しい情報については、米国国立ガン研究所のタキソール用臨床パンフレット（U.S．National Cancer Instituteュs Clinical Brochure for Taxol）、1991年7月改訂版、および、米国バージニア州アレキサンドリア（Alexandria）で1992年9月23から24日にかけて開催された第２回国立ガン研究所のタキソールおよびタキサス（Taxus）に関するワークショップに提出された論文を参照することができる。対癌治療における手段としてのパクリタキセルの重要性を支持するこれらの研究があるにも拘らず、パクリタキセルの化学構造が、効率的な治療薬投与を行うための障害となっている。このような障害の一つは、パクリタキセルが水に不溶性で、水性溶液の中では沈殿しがちだということである。パクリタキセルの低水溶性という問題を克服するために、薬物担体として登録商標CREMOPHOR ELを主に用いた、注射または静脈内点滴に用いられるパクリタキセルの処方剤も開発されている。しかし、クレモホール（cremophor）自体にいくらかの毒性があるため、特異体質性ヒスタミンの放出とアナフィラキシー様の反応が起こる。したがって、この担体の使用は、優れたタキサン処方剤を開発するという問題を望ましい方向で解決するものではない。パクリタキセルの投与に内在する、これらの問題を回避するために、広範な努力が払われてきた。例えば、米国特許第4,942,184号で、Haugwitzらは、パクリタキセルの化学構造を変えることで、その水溶性をより高めようとした。また、米国特許第4,960,790号を参照。パクリタキセルの化学構造を変えると、薬物の抗腫焔活性が低下する可能性があり、また、安定性が低く、貯蔵期間が短くなる可能性を問題にしていない。アレルギー反応や、それ以外の副作用を引き起こすことなく、より効率的にタキサンを投与でき、また、安定性と貯蔵期間が向上したタキサン組成物および処方剤に対する継続的な需要が存在する。発明の概要本発明は、パクリタキセルおよびその他のタキサン類、またはそれらの水溶性誘導化合物を輸送するための新規の方法と組成物に関する。具体的に例示されているのは、d-アルファートコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸に溶解したパクリタキセル組成物と、それを製造するための方法である。本発明の方法と組成物により、安定性が向上し、経口または注射によって投与するのに適したパクリタキセル組成物が提供される。本発明の一つの局面は、ビタミンE TPGSを有機溶媒と混合して、担体溶液を形成させること、および、タキサンを該担体溶液と接触させることを含み、それによって、該タキサンが、該担体溶液に溶解して、容易に分解しなくなるタキサン処方剤の調製方法に関する。本発明の具体的な局面において、ビタミンE TPGSと混合する前に、pHを下げるために有機溶媒に酸を加えて、タキサンの安定性を向上させる。米国特許第5,733,888号は、担体溶液のpHを下げることによって、パクリタキセルを安定させるための方法を教示している。米国特許第5,733,888号の内容は参照として本明細書に組み入れられる。本発明の別の局面は、タキサンを含む新規の組成物で、ビタミンE TPGSミセルに溶解されている組成物に関する。本発明の特定の局面は、経口投与または注射による投与のために設計された組成物を目的としている。発明の詳細な開示本発明は、新規のタキサン組成物、ならびにその製造および投与の方法に関する。本明細書で具体的に例示するのは、タキサン類、ビタミンE TPGS、および有機溶媒を含む組成物である。本発明の一つの局向は、タキサン類、ビタミンE TPGS、およびエタノールを含む組成物を目的とする。本発明の具体的な態様では、タキサン成分としてパクリタキセルを使用する。本発明の組成物は、さらに、賦形剤とともに調剤してもよいし、しなくてもよい。好ましい組成物の例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定はされない： a）飲用のための溶液、 b）飲用のための乳剤 c）注射用溶液、および d）カプセルに含まれる溶液。投与方式には、筋肉内、皮下、静脈内、非経口、および経口による投与が含まれるが、これらに限定はされない。具体的な局面において、担体組成物のpHを下げて、該組成物に含まれているタキサンの安定性をさらに向上させることができる。いくつかの態様において、このことは、酸を加えて行うことができる。好ましい態様において、酸はクエン酸である。別の態様において、本発明の組成物は、ゼラチン製のカプセルに入れることができる。ゼラチンカプセルの投与によりよく適合するように、当技術分野において知られている濃縮剤をこれらの組成物に加えることもできる。このような濃縮剤の例には、PEG 4600が含まれるが、これに限定はされない。本発明の別の態様は、ビタミンE-TPGSを有機溶媒と混ぜて担体溶液を作り出し、次に、タキサンを該担体溶液と接触させて、タキサンを該担体溶液に溶解し、分解しにくくすることを含む、タキサン処方物の調製法を目的とする。好ましい態様において、所望の量のビタミンE-TPGSは、約40℃に上昇させてから、有機溶媒を加えながら撹拌する。本方法において用いることのできる有機溶媒は、エタノールを含むが、それに限定はされない。タキサンを、40℃で、ゆっくりと撹拌しながら、担体溶液に加えて、タキサンと担体溶液との接触を行うことができる。この結果できた組成物は、室温まで冷やしても液体のままに保つことができる。好ましい態様において、生じた組成物は、無水溶液のままで維持される。この無水溶液を投与すると、水様性の体液と接触して、乳化溶液となり、タキサンを含むミセルが形成される。本組成物の各成分の比率は、想定される投与方式によってさまざまである。好ましい態様においで、経口投与にもっとも適した組成物は、より固い、すなわち半固体の粘稠度をもっている。したがって、経口投与用の組成物は、好ましくは、約50%から75%のビタミンE-TPGSを含む。これに対して、最終的に静脈内（IV）または非経口的に投与するための組成物のもっとも好ましい態様は、例えば、より少量のビタミンE-TPGS、理想的には約25%から約60%のビタミンE-TPGSを好ましくは含む。また、最終的に静脈内（IV）または非経口的に投与するための組成物は、有機溶媒を、好ましくは、約40%から約75%までの量を含むことができる。本発明は、下記の好ましい態様の説明および本発明の実施例を参照すれば、より容易に理解することができる。本発明の範囲に含まれる他の態様は、本明細書の教示を考えれば、当業者には容易に理解されると思われる。実施例１−タキサン成分を含む界面活性剤/溶剤の組み合せ 4.040gのビタミンE-TPGS（Eastman Chemical Co.,テネシー州キンダズポート（Kingsport））をかき取って計量し、20mlのシンチレーション用バイアル瓶に入れた。このバイアル瓶の中に、0.514ｇのジメチルイソソルビド（「DMI」；登録商標ARLASOLVE DML、CI界面活性剤；デラウェア州ウィルミントン（Wilmingt on））を加えて、ビタミンE-TPGS/DMI混合物を溶かすために加熱した。ビタミン E-TPGS/DMI混合物が液状化したところで、0.248ｇのパクリタキセルを撹拌しながら加えた。思いの外、タキサンは、速やかに拡散して、粒子はすぐに可溶化した。この溶液は透明になって、溶解が進んだ。この溶液組成物を調整して、この溶液が、どの位の量のパクリタキセルを効率的に可溶化できるかを決定した。こうして、撹拌しながら、ビタミンE-TPGS/DMIをさらに追加したり、パクリタキセルを加えたりした。ほとんどのパクリタキセルの塊は、温めて、撹拌した基質の中に溶解した。最終濃度は、次の通りである：ビタミンE-TPGS 7.065g、ジメチルイソソルビド2.014g、およびパクリタキセル0.664g。薬物が沈殿する可能性があるかを調べるために、少量の温めた混合液を、プラスチック製の移し替え用ピペットで、冷水を入れた20mlのシンチレーション用バイアル瓶に移した。処方剤の滴は、水の表面で直ちに凝結（固化）して、透明でゼラチン様の塊になった。撹拌すると、この塊は溶解して、溶液の表面上に多数の泡が見られるようになった。しかし、薬物粒子の沈殿は全く見られなかった。約24時間後、まだ、表面には多数の泡が見られ、また、バイアル瓶の底に、非常に薄い不透明の膜が見られるようになった。この沈降は、たぶん、ミセル体から外れたパクリタキセルであると考えた。最初のビタミンE-TPGS、DMI、およびパクリタキセルの混合溶液の残りの部分も、室温に冷やした。混合液は、凝結して、半固体の薄茶がかった黄色の塊を形成した。非親和の可能性を示すような、明らかな層分離は見られなかった。基質のなかには、結晶も見られなかった。この凝結物を少量、20mlのシンチレーション用バイアル瓶に移して、3から4ml の温水を加えた。このサンプルをゆっくりと撹拌して、目視で観察した。半固体の塊は、速やかに水和して、半透明になり、ゼラチン状の基質にも、水層にも、活性成分の沈殿は見られなかった。上記の実験を繰り返したが、結果を再現することができた。実施例２−パクリタキセルを可溶化するためのビタミンE-TPGS処方剤の最適化さまざまな濃度の登録商標CREMOPHOR EL/クエン酸混合液、DMI、ビタミンE-TP GS、およびパクリタキセルを一緒に混合して、パクリタキセルを可溶化するための好ましい処方を決定した。表1参照。各処方剤は、20mlのシンチレーション用バイアル瓶の中で調製した。まず、バイアル瓶の風袋を計量した。登録商標CREM OPHOR EL/クエン酸混合液（登録商標CREMOPHOR EL 10g、クエン酸0.020g）の重さを量って、8本の計量したバイアル瓶の各々に入れた。重量の記録をとった。次に、各バイアル瓶の重さを量り、適当な重量のジメチルイソソルヒド（DMI）を加えた。登録商標CREMOPHOR EL/クエン酸混合液の入っていない、さらに別の5 本のバイアル瓶も用意した。これらが、表1のサンプル9〜13である。これらのバイアル瓶はすべて個々に重さを量って、適当な重量のビタミンE-TPGSを加えた。この時点で、すべてのバイアル瓶を40℃のインキュベーターに入れて、各サンプル中のビタミンE-TPGSを融解した。溶液が融解した後、２つのサンプルを同時に取り出して、撹拌/加熱盤の上に置いた。1.5インチの卵形の撹拌棒を各シンチレーション用バイアル瓶に入れた。小さな計量用容器の風袋を天秤で量り、パクリタキセルを所望の重さになるまで移し入れた。大きな塊は、ステンレス製の薬匙で簡単に壊れた。温めながら撹拌混合しているサンプル1と2に、パクリタキセルをゆっくりと加えた。登録商標 CREMOPHOR ELが存在するにも拘らず、薬剤の塊は速やかに消散して、比較的速く溶液が透明になった。最後の数粒子が溶けるのに少し時間がかかったが、次第に溶けて、登録商標CREMOPHOR ELが10%存在していても、タキサンはなお可溶性を保持していた。各サンプルについて、同じ処理を繰り返した。 DMIの代わりにメトキシル化PEG 350を用いて、上記の処方剤を調製した。表２参照。 ^†これらの溶液は調製しなかった。すなわち、サンプル11と12でうまくいったため、薬剤を加えなかった。 ^†これらの溶液は調製しなかった。 DMIと同じように、メトキシPEG 350でも、同じタイプの溶解が見られた。すなわち、最初は不透明の拡散液であるが、後に透明になった。驚いたことに、すべてのサンプルが、添加された特定用量のパクリタキセルを可溶化することができた。10%の登録商標CREMOPHOR ELを加えると、溶解の進行が遅くなるように見えたが、すべてのパクリタキセルを最終的に溶かすことを妨げるような問題とはならなかった。すべてのサンプルを室温まで冷却した。冷却しても、溶液はすべてそのままの状態を保っているように見えた。すなわち、パクリタキセルの層分離も沈殿も見られなかった。10%登録商標CREMOPHOR ELと25%DMIを含むサンプル（サンプル5〜 8）は、ビタミンE-TPGSが薄茶色の溶液の中で沈殿してしまって、はっきりと2層に分かれてしまうため、不均質に見えた。サンプル1〜4、11、12、14、および16 は、不透明で半固体であり、活性成分が沈殿している様子は見えなかった。メトキシPEG化合物だけで、パクリタキセルを溶解することができるかも調べた。表３にしたがって、処方剤を調製した。メトキシPEG 350は、どちらの量のパクリタキセルでも速やかに融解した。メトキシPEG 550も、ゆっくりとではあるが、結果的にはパクリタキセルを溶解した。実施例３−ミセルの可溶化実施例1と2で説明したサンプルを含む、20mlシンチレーション用バイアル瓶のすべてを40℃のインキュベーターに入れた。プラスチック製の移し替え用ピペットも40℃のインキュベーターに入れて、移し替えるときの凝固を最小限にした。各サンプルを取り出し、温めたピペットを用いて、等量液を3本のバイアル瓶と1 号サイズの固いゼラチンカプセルの中に移し入れた。表4を参照。 ^N/A=設計した処方剤を調整しなかった。 1本のバイアル瓶は室温で保存し、1本のバイアル瓶は40℃に保存し、1本のバイアル瓶には、約1gのサンプルと、約0.05gの水を入れ（ボルテックスにかけ、40 ℃に置いた）、また、1号サイズのカプセルは一杯に満たして（約15滴）蓋をした（1ドラムで、14.5×45mmの目で見て透明の蓋をしたバイアル瓶の中に室温で置いた）。（サンプル番号#1―10%登録商標CREMOPHOR EL、20%DMI、5%パクリタキセル、65% ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復3回目バイアル瓶1室温層分離がいくらか見られたバイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色（サンプル番号#2―10%登録商標CREMOPHOR EL、20%DMI、6%パクリタキセル、64% ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、数条の光沢のある粒子バイアル瓶3+水数条の光沢のある沈殿物を含む淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復3回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、数条の光沢のある沈殿物バイアル瓶3+水透明、数条の光沢のある沈殿物を含む淡い黄色の液体カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色（サンプル番号#3―10%登録商標CREMOPHOR EL20%、DMI、7%パクリタキセル、63 %ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色（サンプル番号#4―10%登録商標CREMOPHOR EL、20%DMI、10%パクリタキセル、60 %ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温多数の層が見えた。層状バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温明らかな層分離反復2回目バイアル瓶1室温底にいくらかの層、残りは蝋状の塊バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温明らかな多層分離（サンプル番号#5―10%登録商標CREMOPHOR EL、25%DMI、5%パクリタキセル、60% ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体バイアル瓶3+水光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復3回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、明るい黄色、透明で固いオフホワイトの蝋状バイアル瓶2 40℃ 光沢のある沈殿をいくらか含む、明るい黄色の液体バイアル瓶3+水光沢のある沈殿をいくらか含む、明るい黄色の液体カプセル室温明らかな多層分離、互いに混ざり合っている（サンプル番号#6―10%登録商標CREMOPHOR EL、25%DMI、6%パクリタキセル、59% ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、層状バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温明らかな層分離反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、オフホワイトバイアル瓶2 40℃ 光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体（40℃）バイアル瓶3+水光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、オフホワイト反復3回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、明るい黄色、透明で固いオフホワイトの蝋状バイアル瓶2 40℃ 光沢のある沈殿をいくらか含む、明るい黄色の液体バイアル瓶3+水光沢のある沈殿をいくらか含む、明るい黄色の液体カプセル室温明らかな多層分離、互いに混ざり合っている（サンプル番号#7―10%登録商標CREMOPHOR EL、25%DMI、7%パクリタキセル、58% ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、層状バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温明らかな層分離反復2回目バイアル瓶1室温層状に固化バイアル瓶2 40℃ 光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体バイアル瓶3+水光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体（40℃）カプセル室温層状に固化反復3回目バイアル瓶1室温多層の出現バイアル瓶2 40℃ 光沢のある沈殿を含む、明るい黄色の透明な液体バイアル瓶3+水光沢のある沈殿を含む、明るい黄色の透明な液体カプセル室温多層の出現（サンプル番号#8―10%登録商標CREMOPHOR EL、25%DMI、10%パクリタキセル、55 %ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、層状バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温完全に透明な溶液反復2回目バイアル瓶1室温液層と固層が見えた、液層が上バイアル瓶2 40℃ 光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体バイアル瓶3+水光沢のある結晶状の沈殿をいくらか含む明るい黄色の液体（40℃）カプセル室温液層と固層が見えた反復3回目バイアル瓶1室温多層構造が見えたバイアル瓶2 40℃ 光沢のある沈殿を含む、明るい黄色の透明な液体バイアル瓶3+水光沢のある沈殿を含む、明るい黄色の透明な液体カプセル室温透明で淡い黄色の液体（サンプル番号#11―20%DMI、7%パクリタキセル、73%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色（サンプル番号#12―25%DMI、10%パクリタキセル、70%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温明らかな層分離、層状バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温明らかな層分離反復2回目バイアル瓶1室温層をもつ半固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温層をもつ半固体（サンプル番号#14―10%登録商標CREMOPHOR EL、25%MPEG、6%パクリタキセル、5 9%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復2回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体上記のサンプルのミセル溶液としての能力を調べるために、サンプル4、8および12を水に加えた。処方組成物4＝10%登録商標CREMOPHOR EL、25%DMI、10%パクリタキセル、および55%ビタミンE-TPGS。処方組成物8＝10%登録商標CREMOPHOR E L、30%DMI、10%パクリタキセル、および50%ビタミンE-TPGS。処方組成物12＝25% DMI、10％パクリタキセル、および65%ビタミンE-TPGS。5gの水を20mlのシンチレーション用バイアル瓶に加えた。各バイアル瓶が約5mlの水を含む、3個の別々のバイアル瓶を用意して、それぞれに、処方剤4、8および12のいずれかを約5滴ずつ加えた。各バイアル瓶を撹拌して、沈殿が生じるか否かを見た。処方剤4と12 では、撹拌によって透明の溶液が得られた。処方剤8では、直ちに、僅かに濁った溶液が得られた。このように見えるのは、DMIとCREMOPHOR(登録商標)ELの一部が、ミセル集合体を破壊していることを示している。ミセルは、ビタミンE-TPGS の水和物として形成され、三次立方位相をもった構造を形成すると考えられている。この薬物はカプセルに入っていて、処理が進行するにつれて、最終的には溶液の中に放出される。これに対する説明の一つは、DMI/CREMOPHOR(登録商標)ELが大量に存在すると、ビタミンE-TPGSを速やかに溶解し、賦形剤が一過的な立方位相を形成するのを妨げる。処方剤4と12は、表面に多くの泡をもちながら透明になった。処方剤の数滴がゼラチン様になり（水和過程）、ゆっくりと溶解してゆく。最終的な溶液は透明であった。12時間後、処方剤4を5滴含む水性溶液は、バイアル瓶の底に沈殿物質の薄い膜を形成した。処方剤12は、12時間後も、沈殿物質は見られず、透明のままであった。実施例４―タキサンを含むゲル処方剤 1%(0.05g)のパクリタキセルを、4.75gのジメチルイソソルビドに溶解した。この溶液をすばやく撹拌しながら、その表面に0.20gの登録商標KLUCEL HFを振りかけた。この操作は、コーニング（Corning）社製の撹拌盤の上に置いた、1.5インチの卵型の撹拌棒を入れた20mlのシンチレーション用バイアル瓶を用いて、室温で行った。この溶液は、最後には、透明な液体になった。約30分間撹拌した後、溶液をゲル化させた。実施例5―経口投与用の半固体処方剤ビタミンE-TPGSの容器を40℃のインキュベーターに入れて、賦形剤を融解させた。プラスチック製の移し替え用ピペットもインキュベーターで温めて、温かい賦形剤を移し入れた。各処方剤を、1.5インチの卵型の撹拌棒を入れた20mlのシンチレーション用バイアル瓶の中で再び調製した。バイアル瓶と撹拌棒の重さを予め量っておいた。湿めたビタミンE-TPGSを、温めたプラスチック製の移し替え用ピペットを用いて、重さを量っておいた各バイアル瓶の中に分注した。その後、各バイアル瓶の重さを量って、プラスチック製の移し替え用ピペットを用いて、所望の量のDMIを加えた。その後、各バイアル瓶の重さを量ってから、3本のうち2本バイアル瓶に所望の量のPEG 4600の薄片を加えた。表5を参照（サンプル19 と20）。2本のシンチレーション用バイアル瓶（サンプル18と19）を、撹拌/加熱盤の上に置いた（PEG 4600を含む処方剤には、濃縮剤の融解を助けるために、サンプル18に較べて僅かに高い温度を加えた）。小さな計量用容器の風袋を天秤で量り、パクリタキセルを所望の重さになるまで移し入れた。大きな塊は、ステンレス製の薬匙で簡単に壊れた。温めながら撹拌混合しているサンプル18と19に、パクリタキセルをゆっくりと加えた。薬物の塊は再び速やかに消散して、溶液は、すぐに透明になった。上記で概略を述べた処理と同じ処理を用いて、サンプル20の最終処方剤を調製した。処方剤は冷まして、室温で保存した。処方剤18-20の特徴をさらに調べるために、実施例3で概略を述べた処理と同じ処理を行った。処方剤18-20を温めて融解し、簡単に移せるようにした。移し替え用ピペットも温めておいた。処方剤18-2 0の各剤につき3本、全部で9本のバイアル瓶で、各バイアル瓶が1gの処方剤を含むものを用意した。さらに、各処方剤約15滴で1号ハードゲルカプセルを満たした。各処方剤の3番目のバイアル瓶には、水を1滴加えて、サンプルをボルテックスにかけた。表6参照。約5mlの水に、温めた各溶液を5滴加えた。この時点で、サンプル16と17にも、約5mlの水を加えて、その様子を調べた。処方剤16―約5g（約5ml）の水を、20mlのシンチレーション用バイアル瓶に移した。処方剤を5滴（約150mg）加えて、混合液を細かく継続的に撹拌した。処方剤の滴は、冷水（約20℃）の表面に打ち付けられるとすぐに固化した。この塊は、底に沈んで、最初は、ちょうど沈殿した小球状の産物に見えた。しかし、ゆっくりと撹拌すると、1〜2分後には、半透明で、水晶のようにはっきりした侵食層が、塊の表面に接触した水層全体の周りに見られた。ついには、塊全体が、塊の内側に後退してゆく侵食層となって溶解した。この半透明で、はっきりとした侵食層は、約2mmの厚さに見えた。侵食層が塊全体を侵食し尽くすまでは、中心部は不透明で固体のままであった。この結果できた溶液は透明で、相当数の界面活性剤の泡を表面にもっていた。処方剤17―この処方剤は、処方剤16と全く同じ挙動を示した。唯一の違いは、薬物充填量で、16が6%、17が10%であった。処方剤18（20%DMI、10%パクリタキセル、70%TPGS）―5滴を5mlの水に加え細かく撹拌した処方剤溶液は、冷水（約20℃）の表面に打ち付けられると固化して、次第に水性溶液中に溶解した。塊（塊全体）は、すぐに半透明になって、ゼラチン様の外観を呈した。最終的に、塊全体が溶けて、薬物の沈殿が見えない水性溶液が得られた。処方剤19（5%PEG 4600、20%DMI、10%パクリタキセル、65%TPGS）―5滴を5mlの水に加え細かく撹拌する。この処方剤は、処方剤18と本質的には同じ挙動を示した。しかし、冷水（約20℃）の表面に打ち付けられると、塊は伸長して、水性の画分中に拡散するように見えた。塊の中が層状になっているのが見られたが、すぐに不透明になった。この塊は、ひとまとまりの構造となって互いの回りを包んでいるスパゲティーの束のように見えた。この塊は、バイアル瓶の底に沿って広がり、処方剤中にPEG 4600がないときよりも流動性が高いように見えた。この塊は、ついには溶解して、表面に多数の泡をもつ透明な溶液に再びなった。処方剤20（5%PEG 4600、25%DMI、10%パクリタキセル、60%TPGS）―この処方剤は、処方剤19と全く同じ挙動を示した。（サンプル番号#16―25%MPEG、6%パクリタキセル、69%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復2回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体（サンプル番号#17―25%MPEG、10%パクリタキセル、65%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復2回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体（サンプル番号#18―20%DMN、10%パクリタキセル、70%ビタミンE-TPGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色反復2回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色（サンプル番号#19―20%DMI、5%PEG 4600、10%パクリタキセル、65%ビタミンE-T PGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 底に物質の沈殿、恐らくPEG 4600 バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復2回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 底に物質の沈殿、恐らくPEG 4600 バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復3回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の少し堅い固体バイアル瓶2 40℃ 明らかな層分離バイアル瓶3+水透明、多くの沈殿を含む黄色の液体カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体（サンプル番号#20―25%DMI、5%PEG 4600、10%パクリタキセル、60%ビタミンE-T PGS）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 底に物質の沈殿、恐らくPEG 4600 バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復2回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体バイアル瓶2 40℃ 底に物質の沈殿、恐らくPEG 4600 バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体反復3回目バイアル瓶1室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体で、顆粒状の外観バイアル瓶2 40℃ 明らかな層分離バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体カプセル室温不透明、オフホワイトの蝋状の固体 5%PEG 4600を含む処方剤19と20は、2つの主な特徴を示した。（1）5%PEG 4600 を含み40℃に保温した処方剤には沈殿がみられ、また、（2）5%PEG 4600を含み4 0℃に保温し、さらに5%の水を加えた処方溶液には沈殿がみられなかった。これらの観察結果は、加えた水が、実際に、PEG 4600を水溶液中で維持するのに役立っていることを示していた。このように、PEG 4600の望ましい濃縮効果には、均質な塊を維持するため、基質中に水が存在することが必要と考えられる。実施例６―PEG 300を共溶剤として用いたビタミンE-TPGSタキサン処方剤メトキシポリエチレングリコール350の処方剤が成功したことから、ビタミンE -TPGS処方剤におけるもう一つの共溶剤候補物質となる可能性について、PEG 300 を調べた。PEG 400は、タキサンの可溶化にいくらか成功している。しかし、PEG 300は、処方箋調剤において、経口使用が既に認められているため、これを共溶剤とするのが特に望ましいと思われる。ビタミンE-TPGSを40℃の加熱器で温めて、液体となったら、撹拌棒を入れた20 mlのシンチレーション用バイアル瓶の中に、プラスチック製の移し替え用ピペットを用いて、所望の量を移し入れた。液体となったビタミンE-TPGSに、所望の量のPEG 300をバイアル瓶に入れて加えた。撹拌/加熱盤状で温めながら、PEG 300/ ビタミンE-TPGSの混合液を撹拌した。パクリタキセルを、温めたPEG 300/ビタミンE-TPGSの混合液に、撹拌しながらゆっくりと加えた。この混合液を、すべてのパクリタキセルが溶解するまで温めながら撹拌した。そして、この処方剤を、上記したように、3本のバイアル瓶と1個の固いゼラチンカプセルに分注した。バイアル瓶1本は、カプセルと一緒に室温で保存し、残りの2本のバイアル瓶は40℃の加熱器に入れた。（サンプル番号#21―25%PEG 300、65%ビタミンE-TPGS、10%パクリタキセル）サンプルの説明観察結果反復1回目バイアル瓶1室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色バイアル瓶2 40℃ 透明、淡い黄色の液体バイアル瓶3+水透明、淡い黄色の液体（40℃）カプセル室温不透明、蝋状の固体、明るい黄色サンプルは、温めている間は、透明で、茶色がかった黄色の溶液であった。室温まで冷却したバイアル瓶は、黄色で蝋状の固体の塊になった。まだ温かいうちに、約5滴の温めた処方剤を、約5mlの水に移し入れ、攪拌した。まず、塊が固化したが、その後、ゆっくりと水層に溶解していった。最終的には、すべての塊が、水の中に消散し、水の表面には泡が現れた。目にはっきりと見える沈殿がなくなるまで、パクリタキセルをすべて溶かした。実施例７―非経口輸送に適したパクリタキセルを含むビタミンE-TPGS処方剤の調製現在市販されているパクリタキセルの処方剤は、登録商標CREMOPHOR EL/エタノールの50/50の混合液として供給されている。上の実施例で説明されている処方剤のいくつかは、固体または半固体の粘稠性をもっているために、非経口輸送に最適であるとはいえない。この物理的状態では、滅菌方法にあまり適さない。したがって、特に、滅菌濾過に適した液体処方剤を開発することが望ましいと考えられた。 1.016gのエチルアルコールを、撹拌棒入りの20mlのシンチレーション用バイアル瓶に移し入れた。1.023gのビタミンE-TPGSをバイアル瓶に加えた。この溶液を少し温めて、ビタミンE-TPGSが溶解するのを促進した。ビタミンE-TPGSを溶かしたら、0.205gのパクリタキセルを撹拌しながら加えた。パクリタキセルは、すぐに溶けた。共溶媒の量が多いと、ビタミンE-TPGSがパクリタキセルをミセルに取り込む能力を阻害するかどうかを判定するために、約6〜8滴の処方剤を約5mlの水に移し入れた。処方剤を水に加えたら、混合液を細かく撹拌して、濁った溶液を得た。この濁りは、微小な沈殿物があることを示しており、ビタミンE-TPGSの立方位相が壊されたことを示唆しており、このために、パクリタキセルが水に加えられると沈殿することとなる。しかし、この濁った溶液を捨てずに、しばらくの間そのままにしておいた。驚いたことに、微小な粒子が消失して、溶液は、水の表面に僅かな泡をもちながら、非常に澄んでいた。このことは、ビタミンE-TP GSが水に溶解する間に、活性成分を捕捉させ内在化させる必要がないことを示していた。パクリタキセルのカプセル化は、いつでも起こることができ、水性基質に存在する動的なミセルの中にパクリタキセルを分割して入れることによって起こる。しかし、エタノール/ビタミンE-TPGS処方剤は、僅かな濁りを持ち続けた。この観察結果は、パクリタキセルが、この組成物中では、完全に可溶性でないか、または、ビタミンE-TPGSがエタノール中では完全に混和できないことを示唆していた。エタノールとビタミンE-TPGSとの間にある物理的な非親和性の可能性を克服または排除するために、多くの変数を調節した。 2.255gのエタノール、0.020gのクエン酸、および0.25gの水を、20mlのシンチレーション用バイアル瓶の中に一緒に入れた。混合液を細かく撹拌して、クエン酸を溶解した。エタノールとクエン酸の水性混合液に、2.542gのビタミンE-TPGS を加えて、温めて、撹拌した。ビタミンE-TPGSは40℃で融解する。この温めて撹拌した溶液に、撹拌を続けながら、0.053gのパクリタキセルを加えた。この溶液は、流動的で、非常に澄んで見えた。未溶解のタキサンまたはビタミンE-TPGSによる濁りは全くなかった。この処方剤が、タキサンをミセルに捕捉することができるかを調べるために、 5滴の処方剤を5mlの水に移し入れた。濁りは見られなかった。ただ、最初に、小さなゼラチン状の物体が見られたが、すぐに消散して、水晶のように澄んだ溶液が得られた。水に加えられたこの処方剤を室温まで冷ました。冷却したところ、溶液はまだ澄んでいた。少なくとも24時間そのままにしておいても、この水溶液はまだ透明なままであった。実施例８―さらに別の非経口処方剤の製造と特性分析実施例7に示した実験用処方剤を調製して、さらに別の処方剤を調製した。 20%エタノール、80%TPGS； 40%エタノール、60%TPGS； 50%エタノール、50%TPGS； 62.5%エタノール、37.5%TPGS；および 75%エタノール、25%TPGS。これらの各処方剤に、パクリタキセルを6mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、および50mg /mlの量加えた。 5本の20mlシンチレーション用バイアル瓶にクエン酸を量り入れて、それに、プラスチック製の移し替え用ピペットを用いて、エタノールを加えた。この混合液を撹拌して、クエン酸を溶解した。ビタミンE-TPGSを40℃の加熱器に入れて融解してから、慎重に、各シンチレーション用バイアル瓶に注いだ。このバイアル瓶を少し温めて、ビタミンE-TPGSを融解させて、エタノール/クエン酸の共溶剤混合液の中への溶解を促進した。表7を参照。このバイアル瓶を振って、混合液が均一に見えるようにした。すべての溶液を室温まで冷ました。冷めたところで、上記の各処方剤を、各20mlのシンチレーション用バイアル瓶4本の中に分注して、各バイアル瓶が約4gの混合液を含むようにした。これらのバイアル瓶の各々に、24、40、80、または200mgのパクリタキセルを加えた。表8を参照。各処方剤は、タキサンが溶解するか、平衡溶解状態に達するまで撹拌した。溶液E-4（75%エタノール、25%TPGS、50mg/mlのパクリタキセル）は濁った状態のままで、この混合液の中では、タキサンがその溶解度を超過していたことを示していた。ビタミンE-TPGSは、小さな星状の塊として沈殿するため、ビタミンE- TPGSが濁りの原因である可能性は低い。溶液A-1からA-4（20%エタノール、80%TPGS）までは、すべて粘性であった。 CREMOPHOR(登録商標)ELの対照用調製物を作成して、ビタミンE-TPGS処方剤を測定するための基準を提供した。ビタミンE-TPGS処方剤を作成するために、上記でも用いられたものと同一の処理法を用いて、登録商標CREMOPHOR EL処方剤を作成した。ただし、CREMOPHOR(登録商標)ELは室温で液体であるため、加熱を必要としなかった。処方剤B-1からE-3までを水で5倍と20倍に希釈して、さまざまな量のエタノールとパクリタキセルの存在下で、TPGSミセルの物理的な安定性を観察した。（TP GSの沈殿が、4つの調製物のうち2つで見られたため、この時点で、A-シリーズはそれ以上調べなかった。さらに、パクリタキセルが結局完全には溶解せず、微小粒子の形で残ったため、調製物E-4は除いた。）各20mlシンチレーション用バイアル瓶に、4g（5倍希釈）または9.5g（20倍希釈）の水を移し入れた。4gの水を入れたバイアル瓶には1gの処方剤を加え、9.5ｇの水を入れたバイアル瓶には0.5 gの処方剤を加えた。この溶液を撹拌して、目視で検査した。そして、希釈した溶液を、物理的安定性が持続するかについて観察した。 Bシリーズ（40%エタノール）―処方剤はゼラチン状の塊に固化したが、その後、時間がたつにつれて溶解消散した；塊になった。 Cシリーズ（50%エタノール）―処方剤は、ゼラチン状の基質が見える小さな断片とともに非常に速く拡散した。しかし、溶解が非常に速やかに起きた。 Dシリーズ（62.5%エタノール）―処方剤は、水と接触すると速やかに拡散した。溶解はほとんど即時に起こった。 Eシリーズ（75%エタノール）―上記Ｄシリーズに同じ。水を導入したときに、いずれの処方剤についても、濁りは全く見られなかった。この観察結果は、組成が異なっていても、また、6、10、20、または50mg/mlのパクリタキセルが存在していても当てはまった。溶液中に濁りまたは沈殿が起こる速度は、水に希釈したとき、登録商標CREMOP HOR EL/エタノール（5g EtOH、0.0205gクエン酸、5gの登録商標CREMOPHOR EL、および0.060gのパクリタキセル）対照用サンプルで見られる速度と同じくらいであった。上記の溶液はすべて、水と接触したときにどの位物理的な安定性が続くかを決定するために、継続時間単位で、目で検査した。表9参照。24時間間隔で、50%エタノール：50%ビタミンE-TPGS（6または10mg/mlのタキサン）を含む溶液以外のすべての溶液は、5倍量に希釈すると沈殿が現れた。20倍希釈したサンプルは、1 2時間後に観察してもその特性を維持していた。沈殿は、バイアル瓶を時計の進行方向に回して目で見えるようにした。記号：ppt＝目に見える沈殿または粒子；ｘ＝透明な溶液記号：ppt＝目に見える沈殿または粒子；ｘ＝透明な溶液実施例9―経口で実施可能なPK パクリタキセルを経口で輸送するのに好ましい処方を、哺乳動物における安全性に関して、イヌを用いて評価した。処方は、次の通りであった：ビタミンE-TPGS イーストマン（Eastman）社製 70% ジメチルイソソルビド ICI社製 20% パクリタキセル NBT社製 10% クエン酸（無水物）シグマ（Sigma）社製 2mg/g これらを、約34mg/カプセルの用量で、シングル0ハードゼラチンカプセルの中に手で入れた。すべてほぼ6ヶ月齢の6匹のオスのビーグル犬にパクリタキセルカプセルを、体重1kgあたり3から11mgの薬物投与量になるように与えた。カプセルを食道の中に挿入し、少し水を与えてから、動物が嚥下するのを確認するまでそのまま捉まえていた。14種類の血液サンプル―薬物投与の16時間前から投与してから48時間後まで―を各動物から採血して、感度が高く特異的なHPLC法によって、血漿のパクリタキセルを分析した。6匹のうち5匹で、投与後、そのままの薬物の濃度を検出できた。血漿でのレベルを調べたデータは、細胞分画を区別しない解析によって修正を行った。結果を表11に示す。これらのデータから、この処方剤を経口投与した後に、パクリタキセルが全身的に利用可能であることが確認される。１血漿で観察された最高パクリタキセル濃度２台形の合計面積として計算した３最高濃度が観察された時間４ 0でない濃度が最後に観察された時間５薬物検出なし実施例10―注射用濃縮液の組成以下の実施例のすべてにおいて、パクリタキセルをタキサン組成物として用いている。パクリタキセルは他のタキサンで代用できることに留意されるべきである。実施例10.1から10.4までの混合に関する指示：クエン酸はエタノールに溶解する。所定量のビタミンE-TPGSを撹拌しながら約 40℃に温める。温めたビタミンE-TPGSに、溶剤である、クエン酸を含むエタノールを、40℃に維持しつつ撹拌しながら加える。この溶液を均一になるまで撹拌し、撹拌を続けながら、ゆっくりとタキサンを加える。タキサンが完全に溶解したところで、溶液を室温まで冷やす。この溶液は、室温と平衡に達した後でも液状のままである。実施例10.1：実施例10.4：実施例10.5から10.8までの混合に関する指示：所定量のビタミンE-TPGSを撹拌しながら約40℃に温める。温めたビタミンE-TP GSに、溶剤であるエタノールを、40℃に維持しつつ撹拌しながら加える。この溶液を均一になるまで撹拌し、撹拌を続けながら、ゆっくりとタキサンを加える。タキサンが完全に溶解したところで、溶液を室温まで冷やす。この溶液は、室温と平衡に達した後でも液状のままである。実施例10.5：実施例10.6：実施例10.7：実施例10.8：実施例11―ゼラチンカプセルの組成実施例11.1から11.3までの混合に関する指示：クエン酸はCREMOPHOR(登録商標)EL共界面活性剤に溶解する。所定量のビタミンE-TPGSを撹拌しながら約40℃に温める。温めたビタミンE-TPGSに、登録商標CR EMOPHOR EL/クエン酸混合液を、40℃に維持しつつ撹拌しながら加える。この温かい混合液に、選択した溶剤を40℃に維持しつつ撹拌しながら加える。溶液を均一になるまで撹拌し、撹拌を続けながら、ゆっくりとタキサンを加える。タキサンが完全に溶解したところで、溶液を室温まで冷やす。実施例11.1：実施例11.2：実施例11.3：実施例11.4から11.8までの混合に関する指示：所定量のビタミンE-TPGSを撹拌しながら約40℃に温める。温めたビタミンE-TP GSに、選択した溶剤を40℃に維持しつつ撹拌しながら加える。もしあれば、40℃ に維持しつつ撹拌しながら、濃縮剤（例えば、PEG 4600）を加える。溶液を均一になるまで撹拌し、撹拌を続けながら、ゆっくりとタキサンを加える。タキサンが完全に溶解したところで、溶液を室温まで冷やす。実施例11.4：実施例11.5：実施例11.6：実施例11.7：実施例11.8：本明細書に記載されている実施例と態様とは、例示目的のためだけのものであり、これを考慮することにより、さまざまな改変や変更が当業者に示唆され、また、それらも本出願の目的と範囲および添付の請求の範囲に含まれることを理解されるべきである。

【手続補正書】【提出日】平成１１年１１月１９日（１９９９．１１．１９）【補正内容】請求の範囲 1．タキサンに応答する疾病状態を治療するのに有用な組成物において、タキサンと、ビタミンE-TPGS、ジメチルイソソルビド（DMI）、メトキシPEG 350、PE G 300、およびPEG 4600からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物。 2．タキサンとビタミンE-TPGSとを含む、請求項1記載の組成物。 3．約65%から約70%のビタミンE-TPGS、約20%から約25%のDMI、および約5%から約10%のタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 4．クエン酸をさらに含む、請求項3記載の組成物。 5．エタノール、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、詰求項1記載の組成物。 6．約25%から約75%のビタミンE-TPGS、約25%から約75%のエタノール、および約0.6%から約5%のタキサンを含む、請求項5記載の組成物。 7．約0.2%のクエン酸をさらに含む、請求項6記載の組成物。 8．約10%のポリエトキシル化されたひまし油をさらに含む、請求項7記載の組成物。 9．ポリエトキシル化されたひまし油、クエン酸、ジメチルイソソルビド、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 10．約10%のポリエトキシル化されたひまし油、約25%から約30%のジメチルイソソルビド、約50%から約60%のビタミンE-TPGS、約0.2%のクエン酸、および約5% から約10%のタキサンを含む、請求項9記載の組成物。 11．タキサンが、パクリタキセル、またはその誘導体、類似体、もしくはプロドラッグである、請求項1記載の組成物。 12．メトキシPEG 350、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 13．約25%のメトキシPEG 350、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、詰求項12記載の組成物。 14．PEG 300、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 15．約25%のPEG 300、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項14記載の組成物。 16．PEG 4600、ジメチルイソソルビド、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、詰求項1記載の組成物。 17．約5%のPEG 4600、約25%のジメチルイソソルビド、約70%のビタミンE-TPGS 、および約10%のタキサンを含む、請求項16記載の組成物。 18．下記の段階を含む、タキサンに応答する疾病状態を治療するための方法：タキサンと、ビタミンE-TPGS、ジメチルイソソルビド、メトキシPEG 350、PEG 300、およびPEG 4600からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物を得る段階；および該組成物を、タキサンに応答する疾病状態を有する哺乳動物に投与する段階。 19．組成物が、約65%から約70%のビタミンE-TPGS、約20%から約25%のジメチルイソソルビド、および約5%から約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 20．クエン酸をさらに含む、請求項19記載の方法。 21．組成物が、約25%から約75%のビタミンE-TPGS、約25%から約75%のエタノール、および約0.6%から約5%のタキサンを含み、投与段階が、静脈内投与または非経口投与からなる、請求項18記載の方法。 22．組成物が約0.2%のクエン酸をさらに含む、請求項21記載の方法。 23．組成物が、約10%のポリエトキシル化されたひまし油、約25%から約30%のジメチルイソソルビド、約50%から約60%のビタミンE-TPGS、および約5%から約10 %のタキサンを含み、該組成物の投与段階が経口投与からなる、請求項18記載の方法。 24．組成物が、約25%のPEG 300、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 25．組成物が、約5%のPEG 4600、約25%のジメチルイソソルビド、約70%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 26．タキサンに応答する疾病状態が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、悪性リンパ腫、肺癌、黒色腫、カポジ肉腫、多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、マラリア、および慢性関節リューマチからなる群より選択される、請求項18記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 33/06 33/06 35/00 35/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】 1．タキサンに応答する疾病状態を治療するのに有用な組成物において、タキサンと、ビタミンE-TPGS、ジメチルイソソルビド（DMI）、メトキシPEG 350、クエン酸、PEG 300、およびPEG 4600からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物。 2．タキサンとビタミンE-TPGSとを含む、請求項１記載の組成物。 3．約65%から約70%のビタミンE-TPGS、約20%から約25%のDMI、および約5%から約10%のタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 4．クエン酸をさらに含む、請求項3記載の組成物。 5．エタノール、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 6．約25%から約75%のビタミンE-TPGS、約25%から約75%のエタノール、および約0.6%から約5%のタキサンを含む、請求項5記載の組成物。 7．約0.2%のクエン酸をさらに含む、請求項6記載の組成物。 8．約10%のポリエトキシル化されたひまし油をさらに含む、請求項7記載の組成物。 9．ポリエトキシル化されたひまし油、クエン酸、ジメチルイソソルビド、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 10．約10%のポリエトキシル化されたひまし油、約25%から約30%のジメチルイソソルビド、約50%から約60%のビタミンE-TPGS、約0.2%のクエン酸、および約5% から約10%のタキサンを含む、請求項9記載の組成物。 11．タキサンが、パクリタキセル、またはその誘導体、類似体、もしくはプロドラッグである、請求項1記載の組成物。 12．メトキシPEG 350、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 13．約25%のメトキシPEG 350、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項12記載の組成物。 14．PEG 300、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 15．約25%のPEG 300、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項14記載の組成物。 16．PEG 4600、ジメチルイソソルビド、ビタミンE-TPGS、およびタキサンを含む、請求項1記載の組成物。 17．約5%のPEG 4600、約25%のジメチルイソソルビド、約70%のビタミンE-TPGS 、および約10%のタキサンを含む、請求項16記載の組成物。 18．下記の段階を含む、タキサンに応答する疾病状態を治療するための方法：タキサンと、ビタミンE-TPGS、ジメチルイソソルビド、ポリエトキシル化されたひまし油、エタノール、メトキシPEG 350、クエン酸、PEG 300、およびPEG 46 00からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物を得る段階；および該組成物を、タキサンに応答する疾病状態を有する哺乳動物に投与する段階。 19．組成物が、約65%から約70%のビタミンE-TPGS、約20%から約25%のジメチルイソソルビド、および約5%から約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 20．クエン酸をさらに含む、請求項19記載の方法。 21．組成物が、約25%から約75%のビタミンE-TPGS、約25%から約75%のエタノール、および約0.6%から約5%のタキサンを含み、投与段階が、静脈内投与または非経口投与からなる、請求項18記載の方法。 22．組成物が約0.2%のクエン酸をさらに含む、請求項21記載の方法。 23．組成物が、約10%のポリエトキシル化されたひまし油、約25%から約30%のジメチルイソソルビド、約50%から約60%のビタミンE-TPGS、および約5%から約10 %のタキサンを含み、該組成物の投与段階が経口投与からなる、請求項18記載の方法。 24．組成物が、約25%のPEG 300、約65%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 25．組成物が、約5%のPEG 4600、約25%のジメチルイソソルビド、約70%のビタミンE-TPGS、および約10%のタキサンを含む、請求項18記載の方法。 26．タキサンに応答する疾病状態が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、悪性リンパ腫、肺癌、黒色腫、カポジ肉腫、多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、マラリア、および慢性関節リューマチからなる群より選択される、請求項18記載の方法。