JP2004527487A - 真性糖尿病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
患者の真性糖尿病を治療するために有効量のインスリン薬を患者に投与するステップを含む、真性糖尿病の治療が必要な患者における真性糖尿病の治療方法。本発明の方法により、肝臓を「活性化」し、真性糖尿病を罹患した個体に正常なグルコースホメオスタシスを回復させ得る。
Description
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００１年２月１５日提出の米国特許仮出願番号６０／２６９，１９８号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）の利益を主張する。本出願は、さらに、２００２年１月１１日提出の米国特許仮出願番号６０／３４７，７１３号（参照することにより、その開示全体を本明細書中に組み込むものとする）の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、真性糖尿病(diabetes mellitus)の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
現在、１５７０万人、すなわち全米で５．９％が真性糖尿病に罹患している。毎日約２，２００人が糖尿病と診断され、今年およそ７９８，０００人が糖尿病と診断されるであろう。糖尿病は、米国で主な死因の７番目（疾患による主な死因の６番目）である。
【０００４】
真性糖尿病（より一般的には糖尿病として知られている）は、体内でインスリン（体内での糖および他の食物のエネルギーへの変換を助けるホルモン）を生産せず、および／または適切に利用しない疾患である。非糖尿病個体では、インスリンは腸内および／または血中のグルコースの増加に応答して膵臓のランゲルハンス島中でインスリンを産生する。次いで、インスリンは肝臓に関連して体内のグルコース代謝を調節するように作用する。糖尿病は、典型的には、血液−糖疾患と考えられているが、糖尿病により多数の生命を脅かす合併症を引き起こし得る。例えば、糖尿病により、種々の微小血管疾患（網膜症、腎症、および神経障害など）を引き起こし得る。米国では、糖尿病は、２０歳〜７４歳の失明の新規症例の主な原因であり、末期腎疾患の主な原因であり、下肢切断の最も主要な原因である。糖尿病個体はまた、生命を脅かす大血管疾患（心臓病および脳卒中など）の発症可能性がより高い。
【０００５】
いくつかの糖尿病型が存在する。一般にＩ型糖尿病と呼ばれるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、ランゲルハンス島に影響を与え、体内でのインスリン産生能力を破壊する自己免疫疾患である。Ｉ型糖尿病は、米国で１００万人もの人々が罹患しているようである。一般にＩＩ型糖尿病と呼ばれるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、体内でインスリンを十分に産生できないか、産生されたインスリンを適切に利用できないことに起因する代謝障害である。米国で全糖尿病個体のおよそ９０％がＩＩ型糖尿病を罹患しており、これは通常肥満および座ることの多い生活様式に関連する。
【０００６】
一般に、糖尿病の治療目的は、血中のグルコースレベルを調節し、非糖尿病個体のグルコースレベルを模倣する範囲に維持すること（すなわち、天然の生理学的グルコースホメオスタシスを再生すること）である。現在、この目的は、完全に効果的には達成されていない。
【０００７】
糖尿病は、典型的には、血液および／または尿のサンプリングによる体内のグルコースレベルのモニタリングおよび食事とインスリンの非経口注射との組み合わせを使用して体内のグルコースを調整するための実施によって治療されている。皮下および筋肉内注射などの非経口注射により、末梢系にインスリンが送達される。糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験（ＤＣＣＴ）などの研究により、正常範囲内への血中グルコースの厳格な調節により糖尿病に関連する微小血管合併症が緩和または排除することができることが示されている。ＤＣＣＴで認められるように、個体によっては３回またはそれ以上の毎日のインスリン注射の使用またはインスリンポンプ（継続的な皮下インスリン注入）での治療によって血中グルコース濃度の厳格な調節を達成することができる。厳格に従った場合、このような治療計画により糖尿病をいくらか調節することができる。しかし、末梢投与による血中グルコースレベルの厳格な調節を試みた場合、ＤＣＣＴにおいて低血糖症のリスクの増加が認められた。さらに、インスリンの末梢投与により末梢高インスリン血症を発症し、種々の医学的合併症のリスクが増加し得る。さらに、インスリンの皮下投与に関連する不便さおよび／または金銭的困難のために多数の患者は日常的にこれらの治療計画を遵守することができない。
【０００８】
インスリンの皮下投与の不便さおよび不快を克服するために、インスリン注射に対する種々の非侵襲性の代替法が提案されている。例えば、Ｌａｕｂｅらに付与された米国特許第５，３２０，０９４号、Ｒｕｂｓａｍｅｎに付与された同第５，３６４，８３８号、およびＰａｔｔｏｎらに付与された同第５，９９７，８４８号は、吸入デバイスを使用したインスリンの肺内投与を提案している。これらの方法の実用性は、送達デバイス操作習得の必要性、長期使用に伴う肺炎の可能性、および肺障害患者への不十分な送達によって制限され得る。口腔粘膜へのインスリンの投与もまた提案されている。これらの投与方法は「経口投与」と呼ばれているが、これらは問題および困難を伴う末梢投与の有効な非注射形態である。
【０００９】
スプレーデバイスによる鼻粘膜を介したインスリン送達もまた提案されている。これらの方法は、患者によっては許容不可能なレベルであり、投与毎にインスリン吸収が異なり、鼻粘膜炎を起こすこともある。上記の肺内法および口腔粘膜法と同様に、鼻粘膜を介したインスリン送達は、末梢投与の非注射形態である。
【００１０】
これらの末梢投与の非注射形態は注射形態の不都合を回避することができるが、依然としてインスリンの末梢注射に関連する末梢高インスリン血症と同一のリスクを負う。さらに、おそらく最も重要なこととしては、これらの方法ではインスリンは肝臓に有効に送達されない。上記およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１４８７〜１５０７、第９版、１９９６でさらに詳述するように、インスリンは肝臓と共に体内のグルコース代謝を調節するように作用する。真性糖尿病のより有効な治療を達成するために、肝臓へのインスリンの天然の送達を模倣した方法を提供しなければならない。
【００１１】
肝臓のインスリンの天然の送達を模倣することができる種々の方法が提案されている。例えば、Ｋｉｄｒｏｎらに付与された米国特許第４，５７９，７３０号は、インスリンの経口投与用の腸溶性医薬組成物が提案されている。この特許は、提案した薬学的処方物が血中グルコースレベルに対して天然に分泌されたインスリンと同一の効果を有することを主張しているが、インスリンは腸管腔から血流に迅速に吸収されない。例えば、この特許は、第４段落の１５〜１６行目で６０分間に５〜１０％のインスリンしか給されないと報告している。さらに、この処方物は投与後の最初の１時間以内の血中グルコースレベルに対する効果が制限されているようである。（第４段落の表１を参照のこと）。
【００１２】
別の例として、Ｅｃａｎｏｗに付与された米国特許第４，９６３，５２６号は、系のコアセルベート相にインスリンを組み込んだ二相水溶液コアセルベート系に基づいたインスリンの経口投薬形態を提案している。この処方物を使用して投与したインスリンは、血中グルコースレベルに対して迅速な効果が得られないようである。例えば、第９段落の５２行目から第１０段落の１２行目では、この特許は投与から３時間後の血中グルコースの測定ならびに６６．３％の血中グルコースレベルおよび投与した投薬量に依存する４７．１％の初期血中レベルの所見を報告している。
【００１３】
さらに別の例として、Ｇｅｈｏらに付与された米国特許第４，８６３，８９６号は、インスリンの末梢投与とカプセル化インスリンを含む肝細胞指向小胞（ＨＤＶＩ）との組み合わせを使用した糖尿病の治療方法を提案している。ＨＤＶＩが肝臓のみによって取り込まれる一方で、個別に投与された遊離インスリンを末梢系に供給する必要がある。この特許では、ＨＤＶＩを経口投与することができると記載しているが、投薬範囲は提供されていない。天然に産生されるインスリンと異なり、ＨＤＶＩは肝臓から末梢系に通過しないので、ＨＤＶＩと末梢インスリンとを同時投与する必要がある。（第２段落の３〜１４行目を参照のこと）。
【００１４】
さらに別の例として、Ｈｕｍｅｓに付与された米国特許第５，７０４，９１０号は、事前に選択した分子（例えば、インスリンなどのホルモン）を哺乳動物体循環に送達するための移植可能なデバイスを提案している。この特許では、肝臓の門脈上流内の（すなわち、肝臓前）インスリン産生デバイスの固定を意図する。このようなデバイスは、真性糖尿病による生命を脅かす疾患を制御する信頼性を示すほど実用的ではない。さらに、このようなデバイスによって投与されるインスリンの投薬量およびどれぐらい正確に投薬量が制御されるかは明らかではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記を考慮して、当該分野では、患者にとって便利且つ容易に使用される産物投与形態中のグルコースホメオスタシスの改良に起因する天然のインスリン送達をより良好に模倣した真性糖尿病の治療方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
［発明の要約］
本発明の実施態様は、非糖尿病で認められる天然の生理学的グルコースホメオスタシスを有効に再現する真性糖尿病の治療方法を提供する。上記の従来の治療方法と異なり、本発明の実施態様による方法により、門脈血流へインスリンが迅速且つ有効に吸収される。この門脈血流へのインスリンの投与により、有効量のインスリンが肝臓に送達されるが、上記の従来の方法で使用されるＨＶＤＩと異なり、肝臓に提供された幾らかのインスリンは肝臓を介して末梢系に自由に通過する。したがって、本発明の実施態様の方法により、糖尿病個体が上記のどの従来法よりも密接に非糖尿病個体の天然の代謝を模倣する方法でグルコースを代謝する健康な肝臓を得ることが可能である。本発明の実施態様の方法により、投与後の血中グルコースレベルが急速であるが調節されて減少し、食後グルコースレベルが有効に調節される。結果として、本発明の方法により糖尿病個体が血中グルコースレベルを調節し、真性糖尿病に関連する多数の合併症の発症を排除または減少させることができる。肝臓にグルコースホメオスタシスを行わせることに加えて、本発明の方法はまた、肝臓の液体およびアミノ酸代謝を調節する役割を部分的および完全に保証することができる。
【００１７】
本発明の実施態様によれば、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、投与から約３０分以内に約１０μＵ／ｍｌと約１，０００μＵ／ｍｌの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように、有効量のインスリン薬を投与することを特徴とする、患者の真性糖尿病を治療するために有効量のインスリン薬を患者に経口投与するステップを含む。
【００１８】
本発明の他の実施態様によれば、有効量のインスリン薬は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する。有効量のインスリン薬は、好ましくは、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる。有効量のインスリン薬は、好ましくは、末梢血グルコース濃度安定するように投与される。例えば、末梢血グルコース濃度は、投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の＋／−５０％以内であり得る。
【００１９】
本発明のさらに他の実施態様によれば、有効量のインスリン薬を、投与後約９０分かそれ以上平均肝臓グルコース産生が投与しない糖尿病患者の肝臓グルコース産生速度と比較して少なくとも２５％減少するように投与する。好ましくは、この肝臓グルコース産生の減少は、投与後３０分以内に起こる。
【００２０】
本発明のさらに他の実施態様では、有効量のインスリン薬を、食事に起因するグルコースの少なくとも２５％が肝臓で吸収されるように投与する。好ましくは、この吸収は、食事摂取から３０分以内に起こる。有効量のインスリン薬を、好ましくは、患者の食事摂取の１時間未満に投与する。インスリン薬は、好ましくは、インスリン誘導体である。
【００２１】
さらに他の実施態様では、真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための本明細書中に記載のインスリン薬の使用を提供する。
【００２２】
本発明の方法は、インスリンの門脈（したがって、肝臓）への迅速且つ都合の良い送達を提供する。本発明の使用により、糖尿病個体の血中グルコースの変化および真性糖尿病に関連する合併症の両方を有効に治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、本明細書中に記載の好ましい実施態様に関して記載する。しかし、これらの実施態様は本発明を例示することを目的とし、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限すると解釈されないことを認識すべきである。
【００２４】
非糖尿病個体では、膵臓は連続的に低レベル（基底レベル）のインスリンを供給する。肝臓は、身体が飢餓の状態の場合に身体の他の部位にグルコースを供給する。これを、典型的には、肝臓グルコース産生という。食事に反応して、膵臓によって高レベルのインスリンが放出される。インスリンは、最初に肝臓と相互作用して、肝臓に肝臓グルコース産生を停止して食事の一部として摂取されたグルコースを吸収し始めるようにシグナルを発する。インスリンボーラスの幾らかは膵臓によって放出され肝臓を通過して、身体の他の細胞（特に、筋肉）と相互作用し、グルコースを吸収し使用するシグナルを細胞に発する。したがって、非糖尿病個体では、膵臓および肝臓は、グルコースホメオスタシスを得るように提携して作用する。
【００２５】
本発明の実施態様の方法は、健康な肝臓（すなわち、調節ホルモンインスリンが存在しないことを除けば、正常なグルコースの取り込みおよび産生が可能な肝臓）を有する糖尿病個体にグルコースホメオスタシスを修復することができる。血中グルコースレベルを調節するように肝臓を活性化することにより、本発明の方法により従来の真性糖尿病の治療方法に関連する高血糖症および／または低血糖症を軽減または排除することができる。本発明の実施態様の方法により、真性糖尿病に典型的に関連する微小血管合併症（例えば、腎症、網膜症、および／または神経障害）および／または大血管合併症（例えば、心筋梗塞および／または脳卒中）の全てではなくともいくつかを軽減または排除することもできる。さらに、本発明の実施態様の方法により、インスリンの末梢投与（例えば、皮下、肺内、鼻腔内、口腔粘膜）に関連する高インスリン血症を軽減または排除することができる。さらに、本発明の実施態様の方法により、肝臓をその脂肪酸代謝を改良することによって糖尿病に関連する高脂血症を軽減また排除することができる。肝臓の適切な活性化により、他の肝細胞、真性糖尿病に関連する合併症に関連する遺伝子調節された代謝経路を修復することもできる。
【００２６】
本明細書中で使用される、用語「インスリン薬」は、インスリンに関連する１つまたは複数の生体反応（例えば、肝臓、筋肉、および／または脂肪などの標的組織におけるグルコースホメオスタシスの調節、グルコース、アミノ酸、および／または脂肪酸の細胞利用および保存の刺激、ならびにグリコーゲン、脂肪、およびタンパク質などの異化反応の阻害）を惹起することができる任意の分子（インスリン、インスリンアナログ、活性インスリンフラグメント、および活性インスリンフラグメントアナログなどのインスリンポリペプチド、インスリンポリペプチド誘導体、ならびにインスリンアゴニスト分子、これらの混合物またはこのような分子もしくはこのような分子の混合物を含む医薬組成物などが含まれるが、これらに限定されない）をいう。
【００２７】
本明細書中で使用される、用語「インスリン」は、以下の種、すなわち、天然の、合成の、または遺伝子工学によって提供されるヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ニワトリ、アヒル、またはクジラのうちの１つのインスリンを意味する。本発明の種々の実施態様では、インスリンは、ヒトインスリンであることが好ましい。
【００２８】
本明細書中で使用される、用語「インスリンアナログ」は、１つまたは複数のアミノ酸が置換されているがいくつかまたは全てのインスリン活性を保持しているインスリンを意味する。アナログを、置換アミノ酸の置換の位置を上付き文字として含み、その後にインスリンを記載することによって説明する。例えば、「ＰｒｏB29インスリン（ヒト）」は、ヒトインスリン分子のＢ２９位で典型的に見出されるリジンがプロリンに置換されていることを意味する。
【００２９】
インスリンアナログを、当業者に理解される種々の手段によって得ることができる。例えば、抗体の抗原結合領域また基質分子上の結合部位などの構造との相互作用的結合能力を著しく損失することなくインスリン構造中のあるアミノ酸を別のアミノ酸に置換することができる。相互作用能力およびインスリンの性質はその生物学的機能活性と定義されるので、アミノ酸配列中の一定のアミノ酸配列を置換して類似の性質を有するポリペプチドを保持することができる。
【００３０】
このような置換では、アミノ酸のハイドロパシックインデックスを考慮することができる。ポリペプチド上の相互作用的生体機能の付与におけるアミノ酸のハイドロパシックインデックスの重要性は当該分野で一般に理解されている。アミノ酸の相対ハイドロパシー的性質が得られたポリペプチドの二次構造に寄与し、言い換えると、タンパク質の他の分子（例えば、酵素、基質、受容体、ＤＮＡ、抗体、および抗原など）との相互作用を定義することが認められている。各アミノ酸は、疎水性および電荷の性質に基づいて以下のハイドロパシックインデックスが割り当てられている。イソロイシン（＋４．５）、バリン（＋４．２）、ロイシン（＋３．８）、フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）、メチオニン（＋１．９）、アラニン（＋１．８）、グリシン（−０．４）、トレオニン（−０．７）、セリン（−０．８）、トリプトファン（−０．９）、チロシン（−１．３）、プロリン（−１．６）、ヒスチジン（−３．２）、グルタミン酸（−３．５）、グルタミン（−３．５）、アスパラギン酸（−３．５）、アスパラギン（−３．５）、リジン（−３．９）、およびアルギニン（−４．５）。当業者に理解されるように、あるアミノ酸を類似のハイドロパシックインデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸に置換して、依然として類似の生物活性を有するポリペプチドを得る（すなわち、依然として生物学的機能が等価のポリペプチドを得る）ことができる。このような変化を起こす場合、相互のハイドロパシックインデックスが±２以内であるアミノ酸の置換が好ましく、互いに±１以内のアミノ酸置換が特に好ましく、互いに±０．５以内のアミノ酸置換がさらに特に好ましい。
【００３１】
類似のアミノ酸の置換を疎水性に基づいて有効に行うことができることが当該分野で理解されている。米国特許第４，５５４，１０１号（参照することによりその開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）は、隣接アミノ酸の親水性に支配される最も高い平均局所疎水性がタンパク質の生物学的性質に相関することを提供している。米国特許第４，５５４，１０１号に詳述されるように、以下の親水性の値がアミノ酸残基に割り当てられている。アルギニン（＋３．０）、リジン（±３．０）、アスパラギン酸（＋３．０±１）、グルタミン酸（＋３．０±１）、セリン（＋０．３）、アスパラギン（＋０．２）、グルタミン（＋０．２）、グリシン（０）、トレオニン（−０．４）、プロリン（−０．５±１）、アラニン（−０．５）、ヒスチジン（−０．５）、システイン（−０．１）、メチオニン（−１．３）、バリン（−１．５）、ロイシン（−１．８）、イソロイシン（−１．８）、チロシン（−２．３）、フェニルアラニン（−２．５）、トリプトファン（−３．４）。当業者が理解するように、アミノ酸を類似の親水性を有する別のアミノ酸に置換して、依然として生物学的に等価な、特に免疫学的に等価なポリペプチドを得ることができる。このような変化では、互いに親水性の値が±２以内のアミノ酸置換が好ましく、互いに±１以内のアミノ酸置換が特に好ましく、互いに±０．５以内のアミノ酸置換がさらに特に好ましい。
【００３２】
したがって、上記概説のように、アミノ酸置換は、アミノ酸の側鎖置換基の相対的類似性（例えば、その疎水性、親水性、電荷、およびサイズなど）に基づく。上記の種々の特徴を考慮した置換基の例（すなわち、ポリペプチドの生物活性を有意に変化させること無く相互交換することができるアミノ酸）は当業者に周知であり、例えば、アルギニンおよびリジン；グルタミン酸およびアスパラギン酸；セリンおよびトレオニン；グルタミンおよびアスパラギン；およびバリン、ロイシン、およびイソロイシンが含まれる。
【００３３】
当業者に理解されるように、インスリンアナログを種々の認識されたポリペプチド合成技術（古典的（溶液）法、固相法、半合成法、組換えＤＮＡ法が含まれるが、これらに限定されない）によって調製することができる。
【００３４】
ヒトインスリンアナログの例には、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される、用語「活性インスリンフラグメント」は、インスリン中に見出されるインスリン活性の幾らかまたは全てを保持するアミノ酸配列のセグメントを意味する。インスリンフラグメントを、アミノ酸配列中の位置から始まってその後にアミノ酸を記述することによって表示する。例えば、「Ｂ２５−Ｂ３０ヒトインスリン」フラグメントは、ヒトインスリンアミノ酸配列中のＢ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、およびＢ３０に対応する６つのアミノ酸配列である。
【００３６】
本明細書中で使用される、用語「活性インスリンフラグメントアナログ」は、セグメント中の１つまたは複数のアミノ酸が置換されているが、インスリンの幾らかまたは全ての活性を保持しているインスリン分子中に見出されるアミノ酸配列のセグメントを意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される、「インスリンポリペプチド誘導体」は、インスリンポリペプチド結合物が対応する非結合インスリンポリペプチドよりも親油性および／または親水性が高いようにインスリンポリペプチドの親油性および／または親水性を改良したアシル部分（例えば、脂肪酸）および／またはオリゴマーなどの１つまたは複数の部分を結合させたインスリン、インスリンアナログ、活性インスリンフラグメント、または活性インスリンフラグメントアナログなどのインスリンポリペプチドをいう。インスリンポリペプチド誘導体の親水性を、当業者が理解している種々の手段によって非結合インスリンポリペプチドの親水性と比較することができる。例えば、所定量のインスリンポリペプチド誘導体を水に添加し、得られた溶液を混合部および濾過することができる。濾過物を、公知のＨＰＬＣ法を使用して分析して、濾過物中に存在する結合物の量を決定し、それにより、結合物の水への溶解分の量を決定することができる。あるいは、濾過前後に濾紙を秤量して結合物の水への不溶解分の量を決定することができる。この重量を使用して、水中の結合物の濃度を決定することができる。非結合インスリンポリペプチドを使用して、同一の手順を繰り返し、２つの濃度を比較することができる。水中でより高濃度で生成される分子を、より親水性の高い分子と考える。インスリンポリペプチド誘導体の親油性を、当業者が理解する種々の手段によって非結合インスリンポリペプチドの親油性と比較することができる。例えば、所定量のインスリンポリペプチド誘導体を、当業者に理解されている逆相ＨＰＬＣによって分析することができる。非結合インスリンポリペプチドを、同一の逆相ＨＰＬＣ法を使用して分析し、インスリンポリペプチド誘導体と非結合インスリンポリペプチドの溶離時間を比較することができる。より長い溶離時間を有する分子を、より親油性の高い分子と考える。
【００３８】
本明細書中で使用される、用語「両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物」は、非結合インスリンポリペプチドよりも親油性が高く、かつ非結合インスリンポリペプチドよりも親水性が高い結合物をいう。当業者は、どのようにしてインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が両親媒性にバランスが取れているかどうかを決定するかを理解している。例えば、所定量のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を水に添加し、得られた溶液を混合および濾過することができる。濾過物を、公知のＨＰＬＣ法を使用して分析して、濾過物中に存在する結合物の量を決定し、それにより、結合物の水への溶解分の量を決定することができる。あるいは、濾過前後に濾紙を秤量して結合物の水への不溶解分の量を決定することができる。この重量を使用して、水中の結合物の濃度を決定することができる。水中のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の濃度は、同一の手順を使用して決定した水中の非結合インスリンポリペプチド濃度よりも高いはずである。次いで、所定量のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、当業者に理解されている逆相ＨＰＬＣによって分析することができる。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の溶離時間は、非結合インスリンポリペプチドの溶離時間よりも長いはずである。
【００３９】
本明細書中に使用される、用語「門脈投与」は、全てまたは実質的に全ての所与の用量の門脈への投与を意味する。門脈投与を、種々の経路（経口投与、腹膜腔への皮下投与、直腸投与、および門脈への直接注入が含まれるが、これらに限定されない）によって行うことができる。
【００４０】
本明細書中で使用される、用語「末梢投与」は、全てまたは実質的に全ての所与の用量の末梢系への投与を意味する。末梢投与を、種々の経路（肺内、鼻腔内、口腔粘膜、および非経口注射（例えば、皮下注射および筋肉内注射）が含まれるが、これらに限定されない）を介して行うことができる。
【００４１】
本明細書中で使用される、用語「ポリアルキレングリコール」は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコールなどの直鎖および分岐ポリアルキレングリコールポリマーをいい、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルが含まれる。用語「ポリアルキレングリコールサブユニット」は、１つのポリアルキレングリコール単位をいう。例えば、ポリエチレングリコールサブユニットは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語「親油性」は、脂質に溶解する能力および／または生体膜に浸透し、相互作用し、および／または通過する能力を意味し、用語「親油性部分」または「脂肪親和性」は、親油性であり、および／または別の化学物質と結合した場合、このような化学的物質の親油性が増加する部分を意味する。親油性部分の例には、アルキル、脂肪酸、脂肪酸エステル、コレステリル、およびアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル部分をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される、用語「高級アルキル」は、６個またはそれ以上の炭素原子を有する置換または非置換アルキル部分をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される、「ＸとＹとの間」などの句を、ＸおよびＹを含むと解釈すべきである。
【００４６】
本明細書中で使用される、「約ＸとＹとの間」などの句は、「約Ｘと約Ｙとの間」を意味し、「約Ｘ〜Ｙ」などの句は「約Ｘ〜約Ｙ」を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される、用語「エステル部分」、「チオエステル部分」、「カルバメート部分」、「エーテル部分」、「チオカルバメート部分」、「カーボネート部分」、「チオカーボネート部分」、「尿素部分」、および「アミド部分」は、その種々の可能な方向で命名された部分をいうために使用する。この部分には、命名した部分に加えて１つまたは２つの低級アルキレン部分を含み得る。例えば、用語「エステル部分」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−部分、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−部分、またはこの部分の片方または両方の末端に低級アルキレン部分を有するこれらの部分のいずれかをいう。
【００４８】
本発明の実施態様によれば、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、有効量のインスリン薬を投与から約６０分以内、より好ましくは投与から約１５または３０分以内に約１０、２００、または４００μＵ／ｍｌと６００、８００、または１，０００μＵ／ｍｌとの間のインスリン薬の門脈中薬物濃度が得られるように投与する、患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリン薬を患者に経口投与するステップを含む。本発明の方法により、通常存在するインスリンの基本レベルの１００倍までの血流中インスリン薬濃度を得ることができる。
【００４９】
有効量のインスリン薬は、好ましくは、約０．０５、０．１、０．１５、または０．２ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）と２、５、または１０ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）との間である。より好ましくは、有効量のインスリン薬は、約０．３ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）と１ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）との間である。インスリン薬の投薬量が少なすぎる場合、所望する肝臓の活性化は達成されない。投薬量が多すぎる場合、過剰量のインスリン薬が肝臓を通過して末梢系に達し、低血糖症を発症する可能性がある。
【００５０】
本発明の方法の実施態様によれば、有効量のインスリン薬の経口投与により絶食末梢血中グルコース濃度が急速に減少する。末梢血中グルコース濃度は、好ましくは、投与後約５、１５、または３０分以内に約１０、１５、または２５％まで減少する。
【００５１】
本発明の実施態様の方法により、好ましくは、末梢系にインスリン薬が急速に送達される。有効量のインスリン薬の経口投与により、好ましくは投与後約６０分以内、より好ましくは投与後約３０分以内、さらにより好ましくは投与後約１５分以内に末梢血中最大インスリン濃度が得られる。急速に達成された最大グルコース濃度は、食事時の天然の膵臓インスリン放出パターンを模倣する食事後グルコースの急増に反作用する。投与したインスリン薬は、好ましくは、約３時間または４時間以内に血流を浄化し、より好ましくは約２時間以内に血流を浄化する。
【００５２】
本発明の方法の実施態様によれば、有効量のインスリン薬の経口投与により、末梢グルコース濃度が安定する。例えば、本発明の方法の使用により、末梢血中グルコース濃度を、平均末梢グルコース濃度の±約５、１０、２０、または５０％以内に維持することができる。平均抹消グルコース濃度を、投与後約１５、３０、または６０分以内から３０、６０、９０、または２４０分にわたり決定することができる。
【００５３】
本発明のさらに他の実施態様では、真性糖尿病患者へのインスリンの経口投与法により、患者の肝臓グルコース産生が減少する。肝臓グルコース産生を、好ましくは投与していない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５、３５、５０、７５、９０、または９５％減少し、最も好ましくは投与していない患者の肝臓グルコース産生と比較して約１００％減少する。この肝臓グルコース産生の減少は、好ましくは、投与後約３０、６０、または９０分後に起こる。肝臓グルコース産生を、好ましくは、末梢インスリンレベルが基本レベルまたは基本レベル付近である場合長期間にわたる末梢グルコースレベルの測定によって決定する。期間は、好ましくは約１時間と４時間との間、より好ましくは１時間と２時間との間、最も好ましくは約１．５時間である。
【００５４】
本発明の他の実施態様によれば、有効量のインスリンの経口投与により、典型的に食事の摂取に関連するグルコースの上昇（すなわち、食事後のグルコース上昇）が調節される。食事後のグルコース上昇を、本発明の方法によって部分的または完全に調節することができる。好ましくは、食事後のグルコースの少なくとも約２５％が肝臓で吸収され、より好ましくは少なくとも約４０％が吸収され、さらにより好ましくは少なくとも約５５％が吸収される。好ましくは食事摂取から約１２０分以内に食事後グルコース吸収が起こり、より好ましくは食事摂取から約１５または３０分以内に起こる。
【００５５】
１日に種々の回数でインスリン薬の経口投与を行うことができる。インスリン薬を、好ましくは、食事時または食事前後（例えば、１時間以内）に投与する。本発明の実施態様では、インスリン薬を、食事摂取の約１時間前未満に投与する。インスリン薬を、好ましくは、食事摂取の約３０分前未満に投与し、より好ましくは食事摂取の約２０分前未満に投与する。本発明の他の実施態様では、インスリン薬を、食事摂取後約１時間未満に投与し、好ましくは、食事摂取後約３０分未満に投与する。さらに他の実施態様では、インスリン薬を食事摂取と同時に投与する。食事摂取と同時のインスリン薬の投与は、より大量の投薬が必要であり、所与の患者について投与によってばらつきがあり得るので、あまり好ましくない。
【００５６】
１日に１回または２回の食事前にインスリン薬を投与することができる。さらに、インスリン薬を、食事時間に加えて種々の時間に（例えば、就寝の４時間またはそれ以上前（例えば、就寝時）および／または起床から４時間またはそれ以上経ってから（例えば、起床時））投与することができる。就寝の４時時間またはそれ以上前の本発明の方法によるインスリン薬の投与により、就寝期間の全てまたは一部を通して有効なグルコースホメオスタシスが得られ、典型的にＩ型糖尿病個体で発症し、就寝中に発症する低血糖エピソードによって特徴付けられる暁現象の可能性が防止または軽減することができる。
【００５７】
本発明の実施態様によれば、グルコースホメオスタシスを実施するように肝臓の活性化を達成および／または維持するために、インスリン薬を、好ましくは、適切な投薬量および頻度で投与する。例えば、インスリン薬を、連続的（すなわち、少なくとも１日１回）または周期的（すなわち、１日またはそれ以上連続して投与し、その後１日またはそれ以上投与しない）に投与することができる。血流中のグルコースレベルの調節／調節の補助における肝臓の活性を達成および／または維持するために１日に１回またはそれ以上投与する必要がある場合、連続投与が好ましい。連続投与を使用する場合、より低用量のインスリンを使用可能である。
【００５８】
肝臓の活性がインスリン投与後１日またはそれ以上持続する場合、周期的投与が望ましい。例えば、１日またはそれ以上インスリン薬を投与しない場合、インスリン薬を１日またはそれ以上投与することができる。周期的投与は規則的な投与パターンに従う必要はない。例えば、周期的投与計画は、４日間の投与後、１日投与せず、その後２日間投与し、その後３日間投与しない投与方法を使用することができる。周期的投与を使用して、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を治療することができるが、周期的投与は、ＩＩ型糖尿病の治療で最も有利であり得る。
【００５９】
本発明の他の実施態様では、必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、種々の実施態様に記載の有効量の第１のインスリン薬を患者に投与するステップおよび患者の末梢系に有効量の第２のインスリン薬を投与するステップを含む。好ましくは、非経口注射によって末梢投与を行う。より好ましくは、当業者によって理解されている連続皮下インスリン注射（ＣＳＩＩ）によって末梢投与を行う。ＣＳＩＩの投薬量を、好ましくは、体内でのインスリン基本レベルが得られるように選択する。ＣＳＩＩの投薬量は、約０．１単位（Ｕ）／時間と３単位（Ｕ）／時間との間であってよく、好ましくは約０．５Ｕ／時間と１．５Ｕ／時間との間である。第１のインスリン薬および第２のインスリン薬は、同一であっても異なっていても良い。
【００６０】
本発明のさらに他の実施態様では、必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、上記の種々の実施態様に記載の患者に有効量の第１のインスリン薬を経口投与するステップおよび門脈に基礎量の第２のインスリン薬を連続投与するステップを含む。腹膜腔に投与するＣＳＩＩによってこの投与を行うことができる。本発明のこれらの方法は食事摂取後の非糖尿病個体の膵臓による門脈に導入されたインスリンのボーラスを模倣し、非糖尿病個体の連続的基本に基づいて膵臓によって得られるインスリンの基本レベルを模倣することができると考えられる。第１のインスリン薬および第２のインスリン薬は、同一であっても異なっていても良い。
【００６１】
上記実施態様のインスリン薬は、好ましくはインスリンポリペプチド誘導体である。インスリンポリペプチド誘導体は、好ましくはアシル化インスリンポリペプチドまたはインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。アシル化インスリンポリペプチドは、脂肪酸部分および／またはアリールアシル部分などの１つまたは複数のアシル含有部分により誘導されたインスリンポリペプチドである。脂肪酸部分は、飽和もしくは不飽和で直鎖もしくは分岐鎖の脂肪酸部分であり、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、またはアリール脂肪酸誘導体（例えば、フェニルアセチル）もしくはシクロアルキル脂肪酸誘導体（例えば、シクロヘキシルアセチルまたはシクロヘキシルプロピオニル）などの脂肪酸誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。アリールアシル部分には、ベンゾイルが含まれるが、これに限定されない。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、ポリアルキレングリコール部分またはポリアルキレングリコール含有部分などのオリゴマーと結合したインスリンポリペプチドである。本発明の実施態様によるインスリンポリペプチド誘導体を、当該分野で公知の方法を使用して合成することができる。
【００６２】
本発明の実施態様によれば、インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、親油性部分に結合した親水性部分を含むオリゴマーに結合したインスリンポリペプチドを含む。インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログである。さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンである。親水性部分を、加水分解可能であるか非加水分解性結合によって親油性部分に結合することができるか、親油性部分に親水性部分を結合する１つまたは複数の介在部分が存在し得る。
【００６３】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の親水性部分は、当業者によって理解されている親水性部分であり、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびブロックコポリマーの親水性が維持される場合はそのブロックコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。親水性部分は、好ましくはポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個またはそれ以上の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、より好ましくは、２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。さらにより好ましくは、ポリアルキレングリコール部分は、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、さらにより好ましくは、４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、最も好ましくは、７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリアルキレングリコール部分は、好ましくはポリエチレングリコール部分、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分などの低級アルキルポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分がポリプロピレングリコール部分である場合、この部分は、好ましくは均一な（すなわち、無作為でない）構造を有する。規則的な構造を有するポリプロピレングリコール部分の例は、以下のとおりである。
【化１】
この規則的なポリプロピレングリコール構造を、ポリプロピレングリコール鎖中の各酸素原子に隣接したたった１つのメチル置換酸素原子を有すると説明することができる。このような規則的なポリプロピレングリコール部分は、親油性と親水性の両方を示し得る。
【００６４】
両親媒性インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の親油性部分は、当業者に理解される親油性部分である。親油性部分は、少なくとも１，２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、より好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、最も好ましくは、６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、飽和または不飽和、直鎖または分岐部分であり、飽和または非飽和であり、直鎖または分岐である脂肪酸部分、コレステロール、およびアダマンタンからなる群から選択される。アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびエイコシルなどの飽和直鎖アルキル部分；イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルなどの飽和分岐アルキル部分；およびビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるがこれらに限定されない上記の飽和アルキル部分由来の不飽和アルキル部分が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸部分の例には、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸(erucate)、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸部分；および酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸などの飽和脂肪酸部分が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されている１つまたは複数の他の部分（さらなる親水性部分、スペーサー部分、リンカー部分、および終結部分が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。オリゴマー中の種々の部分は、加水分解性結合または非加水分解性結合のいずれかによって互いに共有結合している。
【００６６】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、１つまたは複数のさらなる親水性部分（すなわち、親水性部分に加えたさらなる部分）（糖、ポリアルキレングリコール、およびポリアミン／ＰＥＧコポリマーが含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。隣接するポリアルキレングリコール部分は、これらがエーテル結合で結合している場合は同一の部分とみなす。例えば、部分、
−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−
は、６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する１つのポリエチレングリコール部分である。この部分がオリゴマー中の唯一の親水性部分である場合、オリゴマーはさらなる親水性部分を含まない。隣接するポリエチレングリコール部分は、これらがエーテル結合以外の結合によって結合している場合は異なる部分とみなす。例えば、部分、
【化２】
は、４つのポリエチレングリコールサブユニットを有するポリエチレングリコール部分および２つのポリエチレングリコールサブユニットを有するさらなる親水性部分である。好ましくは、本発明の実施態様のオリゴマーは、ポリアルキレングリコール部分を含み、さらなる親水性部分を含まない。
【００６７】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されている１つまたは複数のスペーサー部分を含み得る。例えば、スペーサー部分を使用して、親油性部分から親水性部分を分離するか、インスリンポリペプチドから親油性部分または親水性部分を分離するか、第２の親水性部分または親油性部分から第１の親水性部分または親油性部分を分離するか、リンカー部分から親水性部分または親油性部分を分離することができる。スペーサー部分は、好ましくは、糖、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から選択される。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分（単糖類部分および二糖類部分が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。好ましい単糖類部分は、４個と６個の間の炭素原子を有する。
【００６８】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されているオリゴマーのインスリンポリペプチドとの結合に使用される１つまたは複数のリンカー部分を含み得る。リンカー部分は、好ましくは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される。アルキルリンカー部分は、当業者に理解されている飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルリンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と８、９、１０、１１、または１２個の上限との間の炭素原子を有する。脂肪酸リンカーは、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、または５個の下限と８、１０、１２、１４、または１６個の上限との間の炭素原子を有する。
【００６９】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、インスリンポリペプチドに結合していない、オリゴマーの１つまたは複数の末端に１つまたは複数の終結部分を含み得る。終結部分は、好ましくは、アルキル部分またはアルコキシ部分である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、より好ましくは１、２、３、４、５、６、または７個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と５、６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、または４個の下限と５、６、または７個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ部分は、種々のアルコキシ部分であってよく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシルオキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチル−ペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−プロピルペンチルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、および２−プロピニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。終結部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどの低級アルコキシ部分である。より好ましくは、終結部分は、メチルまたはメトキシである。終結部分はアルキル部分またはアルコキシ部分が好ましいが、終結部分は当業者に理解されている種々の部分（糖、コレステロール、アルコール、および脂肪酸が含まれるが、これらに限定されない）であり得ると理解すべきである。
【００７０】
本発明の他の実施態様によれば、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは結合部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は独立に選択されたスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ独立して０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００７１】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンである。式Ｉのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００７２】
本発明のこれらの実施態様によれば、ポリアルキレングリコール部分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個またはそれ以上の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、より好ましくは、２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。さらにより好ましくは、ポリアルキレングリコール部分は、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、さらにより好ましくは、４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、最も好ましくは、７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリアルキレングリコール部分は、好ましくはポリエチレングリコール部分、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分などの低級アルキルポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分がポリプロピレングリコール部分である場合、この部分は、好ましくは均一な（すなわち、無作為でない）構造を有する。規則的な構造を有するポリプロピレングリコール部分の例は、以下である。
【化３】
この規則的なポリプロピレングリコール構造を、ポリプロピレングリコール鎖中の各酸素原子に隣接したたった１つのメチル置換酸素原子を有すると説明することができる。このような規則的なポリプロピレングリコール部分は、親油性と親水性の両方を示し得る。
【００７３】
本発明のこれらの実施態様によれば、親油性部分は、当業者に理解されている親油性部分である。親油性部分は、少なくとも１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、より好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、最も好ましくは、６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、飽和または不飽和、直鎖または分岐アルキル部分であり、飽和または非飽和であり、直鎖または分岐である脂肪酸部分、コレステロール、およびアダマンタンからなる群から選択される。アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびエイコシルなどの飽和直鎖アルキル部分；イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルなどの飽和分岐アルキル部分；およびビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるがこれらに限定されない上記の飽和アルキル部分由来の不飽和アルキル部分が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸部分の例には、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸部分；および酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸などの飽和脂肪酸部分が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のこれらの実施態様によれば、スペーサー部分、Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、当業者に理解されているスペーサー部分である。スペーサー部分は、好ましくは、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から選択される。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分（単糖類部分および二糖類部分が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。好ましい単糖類部分は、４個と６個の間の炭素原子を有する。好ましくは、これらの実施態様のオリゴマーは、スペーサー部分を含まない（すなわち、ｋ、ｍ、およびｎは、好ましくは０である）。
【００７５】
本発明のこれらの実施態様によれば、結合部分Ｂは、当業者に理解されている種々の結合部分であってよく、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合が含まれるが、これらに限定されない。結合部分がカルバメート部分またはアミド部分である場合、この部分の窒素部分は、好ましくはヒトインスリンのＬｙｓB29位のε−アミノ部分などのインスリンポリペプチドのアミノ部分から得られる。結合部分は、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合である。結合部分は、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分である。結合部分は、さらにより好ましくはインスリンポリペプチドのアミノ部分から得られるアミド部分の窒素部分を有するアミド部分である。
【００７６】
本発明のこれらの実施態様によれば、リンカー部分Ｌは、当業者に理解されている種々のリンカー部分であり得る。リンカー部分は、好ましくはアルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される。アルキルリンカー部分は、当業者に理解されている飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルリンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と８、９、１０、１１、または１２個の上限との間の炭素原子を有する。脂肪酸リンカーは、当業者に理解される、飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、または５個の下限と８、１０、１２、１４、または１６個の上限との間の炭素原子を有する。
【００７７】
本発明のこれらの実施態様によれば、終結部分Ｔは、好ましくはアルキル部分またはアルコキシ部分である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、より好ましくは１、２、３、４、５、６、または７個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と５、６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、または４個の下限と５、６、または７個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分は、当業者に理解されている種々の直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ部分は、種々のアルコキシ部分であってよく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシルオキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチル−ペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−プロピルペンチルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、および２−プロピニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。終結部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどの低級アルコキシ部分である。より好ましくは、終結部分は、メチルまたはメトキシである。終結部分はアルキル部分またはアルコキシ部分が好ましいが、終結部分は当業者に理解されている種々の部分（糖部分、コレステロール、アルコール、および脂肪酸が含まれるが、これらに限定されない）であり得ると理解すべきである。
【００７８】
なおさらなる実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはアミド部分である。Ｘがアミド部分またはカルバメート部分である場合、インスリンポリペプチドのアミノ基は、好ましくはアミド部分またはカルバメート部分の窒素部分である。
【００７９】
Ｙは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはエーテル部分である。
【００８０】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限のとの間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間である。
【００８１】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００８２】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８３】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＩのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８４】
さらに別の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはアミド部分である。Ｘがアミド部分またはカルバメート部分である場合、インスリンポリペプチドのアミノ基は、好ましくはアミド部分またはカルバメート部分の窒素部分である。
【００８５】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限のとの間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間である。
【００８６】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００８７】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８８】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＩＩのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８９】
さらに他の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＶ：
【化４】
（式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限のとの間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間である。
【００９０】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００９１】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００９２】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＶのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００９３】
さらに他の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式Ｖ：
【化５】
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００９４】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式Ｖの構造中のインスリンポリペプチドがヒトインスリンであり、且つオリゴマーがヒトインスリンのＢ２９リジンに結合している場合、インスリンオリゴマー結合物を、本明細書中ではＨＩＭ２という。ＨＩＭ２は、インスリン−オリゴマー結合物の多分散混合物である。「ポリアルキレングリコールを含むインスリン薬−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらが２００１年６月４日に出願した米国特許仮出願番号０９／８７３，８９９号に記載のように、インスリン−オリゴマー結合物の実質的な単分散混合物または単分散混合物を使用することがより好ましい。式Ｖのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、インスリンポリペプチドがインスリンである場合、両親媒性にバランスが取れている。
【００９５】
ＨＩＭ２を、当業者に理解されている種々の方法で合成することができる。ＨＩＭ２を、好ましくは、「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に提出された米国特許出願番号＿＿＿＿号に記載のように、出発物質としてプロインスリンを使用して合成する。例えば、ＨＩＭ２は以下のようにして合成されている。リーダーペプチド（ＭＷ１０，６４２ダルトン）を有する組換えプロインスリンを、Ｂｅｌｏ Ｈｏｒｉｚｏｎｔｅ，ＢｒａｚｉｌのＢｉｏｂｒａｓから得た。プロインスリンの２．３２×１０-3ｍｍｏｌ部分を、１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液に３２４μＬのトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、活性化メチルヘプタエチレングリコール（（ＰＥＧ７）−ヘキシルオリゴマー）（９．３０×１０-3ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。結合反応（アシル化）の過程を、ＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了したようにみえたら、３．５４ｍＬの５％トリフルオロ酢酸水溶液の添加によって反応を停止させた。反応混合物を処理し、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）と交換して生成物の混合物を得た。生成混合物のＴｒｉｓ−ＨＣｌ溶液のアリコートを、ＨＰＬＣによって分析してポリペプチド濃度を決定した。トリプシン溶液（ＴＰＣＫ処理、ウシ膵臓由来）を、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）中に調製した。カルボキシペプチダーゼＢ溶液（ブタ膵臓由来）を、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）中に調製した。次いで、生成物の混合物（０．４２４μｍｏｌ／ｍＬ）をトリプシン（５．９７×１０-4μｍｏｌ／ｍＬ）およびカルボキシペプチダーゼＢ（１．９３×１０-4μｍｏｌ／ｍＬ）と反応させた。３０分後、１．５８ｍＬの１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の添加によって反応を停止させた。主要な生成物を、ＨＰＬＣの保持時間（既知の参照標準との比較）およびマススペクトル分析によって同定した。インスリン（１０％）およびＬｙｓB29−ヘキシル−ＰＥＧ７−オリゴマー結合インスリン（８４％）を得た。
【００９６】
上記のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の種々の実施態様では、オリゴマーを、インスリンポリペプチドに共有結合させる。いくつかの実施態様では、加水分解性結合（例えば、エステル結合またはカーボネート結合）を使用してオリゴマーをインスリンポリペプチドに結合させる。加水分解性結合により、プロドラッグとして作用するインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を得ることができる。他の実施態様では、非加水分解性結合（例えば、カルバメート結合、アミド結合、またはエーテル結合）を使用してオリゴマーをインスリンポリペプチドに結合させる。
【００９７】
上記の種々の実施態様で使用したインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、当業者に理解されている種々の方法によって合成することができる。例えば、多分散インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、以下の１つまたは複数の引例に記載の方法によって合成することができる。Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，３５９，０３０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，４３８，０４０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，６８１，８１１号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第６，３０９，６３３号；および「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願番号＿＿＿＿号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）。非多分散（例えば、実質的に単分散および単分散の）インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、１つまたは複数の以下の引例に記載の方法によって合成することができる。「ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらによって２００１年６月４日に出願された米国特許出願番号０９／８７３，７９７号；「ポリアルキレングリコールを含むインスリン薬−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらによって２００１年６月４日に提出された米国特許出願番号０９／８７３，８９９号；「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に提出された米国特許出願番号＿＿＿＿号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）。本発明の実施態様のオリゴマーは、好ましくは実質的に単分散されており、より好ましくは単分散されている。
【００９８】
インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の単分散混合物を、例えば、Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，３５９，０３０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，４３８，０４０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，６８１，８１１号；またはＥｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第６，３０９，６３３号に記載の方法を使用し、出発物質として単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）混合物を使用して合成することができる。このような単分散ＰＥＧ混合物を、例えば、Ｙｉｙａｎ Ｃｈｅｎ ＆ Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｌ．Ｂａｋｅｒ、「ＡＢＡ両親媒性物質の合成および性質」、６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８７０〜６８７３、１９９９およびＧｅｒａｒｄ Ｃｏｕｄｅｒｔら、「新規のポリエチレングリコールの明確な合成」、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１６（１）、１９〜２６、１９８６に記載の方法によって得ることができる。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の単分散混合物の形成に使用される単分散ＰＥＧ混合物の好ましい合成方法は、式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ）
（式中、Ｒ1はＨまたは親油性部分であり、ｎは１〜２５であり、およびＸ+は陽イオンである）を有する化合物の単分散混合物を、式ＩＩ：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＭｓ （ＩＩ）
（式中、Ｒ2はＨまたは親油性部分であり、ｍは１〜２５である）の構造を有する化合物の単分散混合物と、ポリエチレングリコール部分を含み、且つ式ＩＩＩ：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （ＩＩＩ）
の構造を有するポリマーの単分散混合物を得るために十分な条件下で反応させる工程を含む。反応スキームの例を、図１４および１５に示す。
【００９９】
上記のインスリン薬および薬学的キャリアを含む医薬組成物を使用して、上記の本発明の実施態様の方法を行うことができる。勿論、キャリアは、医薬組成物中の任意の他の成分と適合することができるという意味で許容されなければならない。キャリアは、固体、液体、またはその両方であってよく、好ましくは約０．０１重量％または０．５重量％〜約９５重量％または９９重量％のインスリン薬を含み得る単位用量処方物（例えば、錠剤）としてインスリン薬と共に処方される。医薬組成物を、薬学分野で周知の任意の技術（任意選択的に１つまたは複数の副成分を含む混合物が含まれるが、これらに限定されない）によって調整することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第９版、１９９５を参照のこと。
【０１００】
経口投与に適切な医薬組成物は、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳濁液として所定量のインスリン薬物−オリゴマー結合物の混合物を含む各種カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤中に存在することができる。このような処方物を、インスリン薬および適切なキャリア（１つまたは複数の上記の副成分を含み得る）を組み合わせる工程を含む、薬学的に適切な任意の方法によって調製することができる。
【０１０１】
インスリン薬に加えて、本発明の方法の実施態様による経口投与用の固体医薬組成物は、当業者に理解されている種々の他の成分（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ１９、２４０４〜２４０６、２０００（参照することにより、２４０４〜２４０６頁の開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）に記載の１つまたは複数の成分が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。例えば、固体医薬組成物には、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；デンプン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、セルロース、メチルセルロース、およびシロップなどの結合剤；ケイ酸カルシウムなどの固化防止剤；メタクリレートおよびシェラックなどのコート剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの防腐剤；甘味料；または香料を含み得る。ポリオール、緩衝液、および不活性充填剤を使用することもできる。ポリオールの例には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、およびデキストロースなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝液には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、およびコハク酸緩衝液などが含まれるが、これらに限定されない。使用することができる他の不活性充填剤には、当該分野で公知のものが含まれ、種々の投薬形態の製造で有用である。所望ならば、固体処方物には、膨張性薬剤および／または顆粒化剤などの他の成分を含み得る。固体医薬組成物を、当業者に理解される種々の方法によって得ることができる。
【０１０２】
本発明の方法の実施態様による経口投与用の固体投薬形態を、当業者に理解されている種々の方法によって調製することができる。例えば、インスリン薬を、固体の崩壊可能な(pulverulent)キャリア（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなど）および減摩剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールワックス）と混合することができる。次いで、混合物を打錠することができる。経口用錠剤を、以下の様式で調製することもできるが、他の技術を使用することができる。固体基質を所望の粒子サイズに粉砕するか篩いにかけ、結合剤を均一にし、適切な溶媒中に懸濁する。有効成分および賦形剤を、結合剤溶液と混合する。得られた混合物を、均一な懸濁液が形成されるように湿らせる。典型的には、湿らせることによってわずかに凝集する粒子となり、得られた塊を所望のサイズのステンレススチール製の篩いに通す。混合物の層を、所望の粒子サイズおよび一貫性を持たせるために所定の時間制御乾燥ユニットにて乾燥する。乾燥混合物の粒子を篩いにかけて任意の全ての粉末を除去する。この混合物に、崩壊剤、減摩剤、および癒着防止剤を添加する。最後に、混合物を、適切なパンチを備えた機械を使用して打錠し、乾燥して所望の錠剤サイズを得る。当業者は、機械の操作パラメーターを選択することができる。
【０１０３】
コートされた錠剤を所望する場合、上記の調製されたコアを、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、または揮発性有機溶媒または溶媒の混合物中に溶解したラッカーを含むことができる濃縮糖溶液でコートすることができる。さらに、種々の賦形剤（分散メチルセルロース、分散エチルセルロース、分散メタクリレート、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない）を使用した水性または非水性媒質中でコーティングを行うことができる。このコーティングに種々の色素を添加して錠剤の活性化合物の相違または活性化合物の存在量の相違を区別することができる。
【０１０４】
有効成分と植物油などの液体との混合物を含む液体軟ゼラチンカプセルを調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、固体の崩壊性キャリア（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなど）と組み合わせた有効成分の粒子を含み得る。
【０１０５】
当業者に理解されている種々の方法によって乾燥粉末カプセルを作成することができる。本発明の実施態様によって経口投与することができる乾燥粉末カプセルの実施態様を以下に示す。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
本発明の方法の実施態様によって経口投与することができる液体医薬組成物は、当業者に理解されている有効成分としてインスリン薬を含む種々の液体医薬組成物（水性または非水性液体、および水中油型または油中水型乳濁液が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。活性インスリン薬に加えて、液体薬学的処方物は、種々の成分（吸収促進剤、緩衝化剤、多価アルコール、ポリアルキレンオキシド、および香料が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１０８】
吸収促進剤は、当業者に理解されている種々の吸収促進剤であってよく、胆汁酸（コール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、およびタウロコール酸、および／またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、土類金属塩）などが含まれるが、これらに限定されない）および脂肪酸（カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
緩衝化剤は、当業者に理解されている種々の緩衝化剤であってよく、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸ナトリウム、クエン酸、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
多価アルコールは、当業者に理解されている種々の多価アルコールであってよく、グリセロールが含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレングリコールは、当業者に理解されている種々のポリアルキレングリコールであってよく、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
香料は、当業者に理解されている種々の香料であってよく、天然または人工香料および甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の方法の実施態様によって経口投与することができる液体薬学的処方物の実施態様には、以下が含まれる。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
【表４】
【０１１６】
【表５】
【０１１７】
【表６】
【０１１８】
【表７】
【０１１９】
【表８】
【０１２０】
【表９】
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】
上記の薬学的処方物の実施態様が有効成分としてＨＩＭ２を含むが、有効成分が本明細書中に記載の種々の他のインスリン薬であり得ると理解すべきである。有効成分は、好ましくは、上記のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【０１２５】
本発明を、以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は本発明の態様の例示を目的とし、特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲を制限するものではないと認識すべきである。
【実施例１】
【０１２６】
膵臓切除および正常な絶食イヌにおける多数の研究は、経口投与により用量依存性様式で結合インスリンが迅速に給され、これは付随する用量依存性グルコール低下効果に関連することを示した。図１ａおよび１ｂは、膵臓切除イヌにおけるＨＩＭ２の種々の経口投与後のこれらの効果を示す。研究した最も高用量のＨＩＭ２（１．０ｍｇ／ｋｇ）では、顕著な症候性低血糖により、全てのイヌがグルコースレスキューを必要とした。
【実施例２】
【０１２７】
健康なボランティアにおける第一相試験を行った。この試験は、結合インスリンの初期のあまり精製していない（すなわち、活性の低い）形態（ヘキシルインスリン混合物、ＨＩＭＸ）を使用した。ＨＩＭＸは、より精製されたＨＩＭ２の約１／５未満の活性であり、２．４ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭＸが０．５ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭ２にほぼ等しい。ＨＩＸＭを、４つの異なる用量レベルで絶食状態で投与し、その後末梢インスリンおよびグルコース濃度を測定した。図２に示すように、インスリン濃度は、ＨＩＭＸ（４ｍｌの用量体積）の経口投与後１０〜１５分で生理学的範囲においてピークレベル（Ｃmax）に達し、これは用量依存性であった。同一の用量においてより高い投与体積（２０ｍｌ）を使用した場合、全ての用量で得られたインスリンＣmaxは、有意により高くなり、吸収に対する処方物体積の顕著な影響を示した（図３ａ）。図３ｂは、前に記載のイヌで認められた結合インスリンの用量依存性グルコース低下効果を確認するための、２０ｍｌ用量体積で認められた血漿グルコース値を示す。健康なボランティアによる本研究では、ＨＩＭＸの副作用は認められなかった。
【実施例３】
【０１２８】
Ｉ型糖尿病患者における本研究の目的は、１）漸増用量の経口投与ＨＩＭ２の安全性および耐性を決定すること、２）標準的なインスリンおよびプラシーボの皮下投与と比較した経口投与後のＨＩＭ２の速度を評価すること、および３）薬物効果のマーカーとして血中グルコースを使用した皮下インスリンと比較したＨＩＭ２の薬物動態学を評価することであった。
【０１２９】
これは、無作為二重盲検で、３つの用量＋活性（皮下インスリン）コントロールを使用し、二重ダミーを使用した、プラシーボ調整された、５つの期間のクロスオーバー試験であった。一晩の絶食の間、静脈内インスリン投与により正常血糖が維持され、インスリンを中止し、２時間の洗い流し後、単回用量の経口プラシーボまたはＨＩＭ２（０．１５、０．３、および０．６ｍｇ／ｋｇ）および皮下標準インスリン（４単位）またはインスリンプラシーボを、以下の表１３に示すように無作為化様式で患者に投与した。血漿グルコースおよびインスリンレベルを、４時間後連続して測定した。
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】
ＨＩＭ２は十分な耐性を示し、有害な事象における用量関連増加の証拠は無かった。症状を伴う低血糖症を引き起こした患者は存在しなかった。ＨＩＭ２の経口投与後、平均血漿インスリンレベルは用量関連様式で増加し、投与から１５分以内にピークに達し、２０分以内にベースラインに戻った（図４ａ）。０．６ｍｇ／ｋｇ用量では、８人中７人（８８％）の患者のインスリンレベルが顕著に増加した。比較すると、４単位の標準インスリン皮下投与により、投与後６６分までに平均最大濃度（Ｃmax）値に達しない幅広いインスリンピークが得られた。この患者群では、ＨＩＭ２は、全てのインスリン治療を行わない場合に糖尿病患者で認められる血漿グルコースの有意な上昇が防止または減衰されるようであった（図４ｂ）。さらに、これらの患者で、ＨＩＭ２投与後の肝臓グルコース産生の明らかな減少を反映する用量依存性グルコース安定効果が認められた（図４ｂ）。グルコース効果は１２０分間持続し、これは、血漿インスリン増加の持続から予想される時間よりも長かった。
【０１３２】
０．１５、０．３、および０．６ｍｇ／ｋｇの単回用量のＨＩＭ２はＩ型糖尿病に十分な耐性を示し、有害事象における用量関連増加の証拠は認められなかった。血漿インスリンレベルの用量関連増加に伴って、Ｃmax値が１５分以内に急速に減衰し、９０〜１２０分以内にベースライン値に戻る。任意の他のインスリン治療の中止後の血漿グルコースレベルの予想される増加が減衰または防止され、グルコースに対する効果が血漿インスリン増加の持続から予想される時間よりも実質的に長く持続した。これらの結果は、経口投与したＨＩＭ２は肝臓グルコース放出と末梢インスリン様活性との組み合わせによって末梢グルコースレベルに影響を与えるようであることを示した。生理学的な門脈−肝臓送達の再生による糖尿病管理におけるＨＩＭ２の潜在的役割が示唆される。
【実施例４】
【０１３３】
第二の初期第二相試験は、Ｉ型糖尿病患者における２つの連続する用量での漸増スキームを使用した。第１のＩ型糖尿病研究と同様に、患者を一晩絶食させ、静脈内インスリン投与によって正常血糖状態を維持した。午前中、インスリンの静脈内投与を中断し、且つ２時間の洗い流し後、０．６、０．８、または１．０ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭ２の各用量レベルを６人の患者からなる群に投与した。投与後、一定の間隔をあけて末梢グルコースおよびインスリンの測定を行った。第２の用量のＨＩＭ２を第１の投与から２時間後に投与して、肝臓グルコース産生および末梢インスリン濃度に対する「開始」用量の経口ＨＩＭ２の効果を評価した。本研究で使用した液体処方物は、薬物を投与した第１の６人の被験体の口腔咽頭部の炎症が認められた。したがって、本研究を中断したが、代わりのカプセル処方物を開発した。２つのカプセルサイズの半固体投薬形態を、再試験で使用した。
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】
本研究の結果は、（ａ）新規のカプセル処方物が十分に許容可能であること、（ｂ）副作用が認められないこと、および（ｃ）血中グルコースに対する効果が投与後１〜２時間にわたりベースライン値から中程度の減少に変化したことを示す（図５）。図６で認められるように、使用した用量範囲ではグルコース応答の大きさに有意差は認められず、本研究で使用した最も低い用量および最も高い用量での平均応答を示す。任意の用量で低血糖症患者は認められなかった。これらの結果により、使用した用量での経口ＨＩＭ２は肝臓からのグルコース放出に主に影響を与えることによってグルコースに影響を与え、有意な末梢インスリン効果は認められないことが示唆される。
【実施例５】
【０１３７】
カプセル処方物を使用した２つのさらなるＩ型糖尿病研究により、ＨＩＭ２の吸収に対する食物およびグルコース低下活性の影響ならびに標準的な基本的投薬計画（連続的皮下インスリン注入またはＣＳＩＩ）に付随して投与した場合のＨＩＭ２効果を調査した。第１の研究の予備的結果は、ＨＩＭ２投与と同時に摂取した標準的食事によりＨＩＭ２吸収が減衰し、グルコース低下効果が低下することを示す。しかし、ＨＩＭ２を標準的食事摂取の３０分前に投与した場合、グルコースの吸収およびグルコースに対する効果は実質的に保存された。第２の研究は、ＣＳＩＩによって基本的インスリンが維持された絶食Ｉ型患者に投与後、絶食を継続してから標準的食事を摂取した場合のＨＩＭ２の吸収および効果を評価する。限られた患者の予備的結果は、ＨＩＭ２は絶食グルコースを減少させるだけでなく、予想される食事後の血漿グルコース濃度の増加を減衰または防止することを示す（図７および８）。ＩＩ型糖尿病患者における第１の研究は、限られた患者で絶食血中グルコースレベルに対して類似のＨＩＭ２効果を示した。他の研究は、ＨＩＭ２についてのＩＩ型糖尿病患者における食事後高血糖症の減衰の可能性を調査する。１２人のＩＩ型糖尿病患者を含む１つの研究では、単回経口用量（漸増なし）後、食事を摂取させる。２４人のＩＩ型糖尿病患者を含む別の研究では、食事と共に３用量／日（漸増なし）を３日間投与する。また、高血糖症に対する効果の可能性をみるために深夜に投与する。
【実施例６】
【０１３８】
雄のＣＦ−１マウス（ｎ＝５〜１０匹／群）を一晩絶食させ、ＨＩＭ２（１．２５または２．５ｍｇ／ｋｇ（経口投与）を含む以下の表に記載の処方物（１０ｍＬ／ｋｇ））または組換えヒトインスリン（１２．５μｇ／ｋｇまたは２５μｇ／ｋｇ（腹部皮下投与）を含む１％酢酸緩衝液（ｐＨ４．１））を投与した。
【０１３９】
【表１６】
【０１４０】
１５、２０、または６０分後、エーテル麻酔下で各動物の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）からヘパリン処理シリンジに血液サンプルを入れた。血中グルコースを測定するために、糖度計に少量の血液をスポットした。残りのサンプルを遠心分離して血漿を分離し、ＥＬＩＳＡ（ＡＬＰＣＯ）によって免疫反応インスリンを決定した。
【０１４１】
図１６に示すように、ＰＶにおいてＨＩＭ２の経口投与後１５分までにインスリンが大きく増加し（２７８９μＵ／ｍＬ）、投与後３０分までにインスリン濃度が２２１μＵ／ｍＬに低下した。このプロフィールは、絶食マウスにおけるデキストロース溶液の経口投与後の門脈および大静脈血中グルコースおよび血漿インスリンレベルを示す、図１７に例示の食事に応答する第一相インスリン分泌のプロフィールと類似している。図１６にさらに例示する様に、ＶＣのピークインスリンレベルは、ＰＶにおけるピークインスリンレベルの３１〜３６％であった。
【０１４２】
対照的に、図１８に例示するように、インスリンの皮下投与により、ＶＣ（すなわち、末梢）でＰＶよりも２．４〜６．９倍の濃度が産生された（投与後１５分で１８６μＵ／ｍＬまで）。ベースラインに戻るのもより遅い（投与後３０分で７４μＵ／ｍＬ）。
【０１４３】
インスリンレベルの顕著な相違にもかかわらず、これらの非糖尿病マウスではインスリンの皮下投与によって産生された血中グルコースの低下と比較して、ＨＩＭ２は相当して血中グルコースをより低下させなかった。例えば、図１８に例示するように、インスリンの皮下投与について図１９に例示のＶＣの約２３ｍｇ／ｄＬの血中グルコース濃度の低下と比較して、ＨＩＭ２の経口投与により、ＶＣにおいて血中グルコース濃度が約３１ｍｇ／ｄＬに低下した。これらの結果は、ＨＩＭ２の経口投与はインスリンの皮下投与よりも低血糖症を引き起こす経口が低いことを示すようである。
【０１４４】
非治療マウスでは、血中グルコースは、ＰＶよりもＶＣにおいて高かった。このＰＶ−ＶＣ間の相違はＨＩＭ２の経口投与によって明らかであるが、インスリンの皮下投与によって逆にならなかった。これらの結果は、ＨＩＭ２の経口投与によりインスリンの皮下投与よりも肝臓のグルコース放出が抑制されることを示すようである。
【０１４５】
明細書では、本発明の典型的に好ましい実施態様を開示し、特定の用語を使用しているが、これらを遺伝学および説明の意味のみにおいて使用し、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定する目的で使用しない。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１ａ】本発明の実施態様による漸増用量のＨＩＭ２を経口投与した膵切除イヌのインスリンレベルを示す図である。
【図１ｂ】本発明の実施態様による漸増用量のＨＩＭ２を経口投与した膵切除イヌのグルコースレベルを示す図である。
【図２】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による４ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清インスリンレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図３ａ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による２０ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清インスリンレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図３ｂ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による４ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清グルコースレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図４ａ】４単位のインスリンの皮下（ＳＱ）投与と比較した本発明の実施態様によるＩ型糖尿病におけるＨＩＭ２の経口投与後の末梢インスリン濃度を示す図である。
【図４ｂ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様によるＩ型糖尿病におけるＨＩＭ２の経口投与後の末梢グルコース濃度を示す図である。
【図５】他のインスリンを投与していない絶食Ｉ型糖尿病患者におけるグルコースおよびインスリンに対する本発明の実施態様によって経口投与されたＨＩＭ２の２つの連続投与の効果を示す図である。
【図６】絶食Ｉ型糖尿病患者における血漿グルコースに対する本発明の実施態様によって経口投与されたＨＩＭ２の２つの連続投与の効果を示す図である。
【図７】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後の絶食Ｉ型糖尿病患者における血漿グルコースの効果を示す図である。
【図８】同一の用量のＨＩＭ２の経口投与を１週間後に繰り返した場合の、本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型患者における血中グルコースの効果を示す図である。
【図９】本発明の実施態様による基礎（ポンプ）インスリンと同時投与するＨＩＭ２の経口投与後のＩ型患者の絶食血中グルコースに対する効果を示す図である。
【図１０】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１１】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１２】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１３】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１４】ポリエチレングリコールの単分散混合物を得るための反応スキームを示す図である。
【図１５】ポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーの単分散混合物を得るための反応スキームを示す図である。
【図１６】本発明の実施態様による２．５ｍｇ／ｋｇのＨＩＭ２の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１７】比較する目的のための絶食マウスにおけるデキストロース溶液の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血中グルコースレベルおよび血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１８】比較する目的のための２５μｇ／ｋｇのヒト組換えインスリンの皮下投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１９】本発明の実施態様による２．５ｍｇ／ｋｇのＨＩＭ２（２×ＥＤ50）の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿グルコースレベルを示す図である。
【図２０】比較する目的のための２５μｇ／ｋｇのヒト組換えインスリン（２×ＥＤ50）の皮下投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿グルコースレベルを示す図である。
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００１年２月１５日提出の米国特許仮出願番号６０／２６９，１９８号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）の利益を主張する。本出願は、さらに、２００２年１月１１日提出の米国特許仮出願番号６０／３４７，７１３号（参照することにより、その開示全体を本明細書中に組み込むものとする）の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、真性糖尿病(diabetes mellitus)の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
現在、１５７０万人、すなわち全米で５．９％が真性糖尿病に罹患している。毎日約２，２００人が糖尿病と診断され、今年およそ７９８，０００人が糖尿病と診断されるであろう。糖尿病は、米国で主な死因の７番目（疾患による主な死因の６番目）である。
【０００４】
真性糖尿病（より一般的には糖尿病として知られている）は、体内でインスリン（体内での糖および他の食物のエネルギーへの変換を助けるホルモン）を生産せず、および／または適切に利用しない疾患である。非糖尿病個体では、インスリンは腸内および／または血中のグルコースの増加に応答して膵臓のランゲルハンス島中でインスリンを産生する。次いで、インスリンは肝臓に関連して体内のグルコース代謝を調節するように作用する。糖尿病は、典型的には、血液−糖疾患と考えられているが、糖尿病により多数の生命を脅かす合併症を引き起こし得る。例えば、糖尿病により、種々の微小血管疾患（網膜症、腎症、および神経障害など）を引き起こし得る。米国では、糖尿病は、２０歳〜７４歳の失明の新規症例の主な原因であり、末期腎疾患の主な原因であり、下肢切断の最も主要な原因である。糖尿病個体はまた、生命を脅かす大血管疾患（心臓病および脳卒中など）の発症可能性がより高い。
【０００５】
いくつかの糖尿病型が存在する。一般にＩ型糖尿病と呼ばれるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、ランゲルハンス島に影響を与え、体内でのインスリン産生能力を破壊する自己免疫疾患である。Ｉ型糖尿病は、米国で１００万人もの人々が罹患しているようである。一般にＩＩ型糖尿病と呼ばれるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、体内でインスリンを十分に産生できないか、産生されたインスリンを適切に利用できないことに起因する代謝障害である。米国で全糖尿病個体のおよそ９０％がＩＩ型糖尿病を罹患しており、これは通常肥満および座ることの多い生活様式に関連する。
【０００６】
一般に、糖尿病の治療目的は、血中のグルコースレベルを調節し、非糖尿病個体のグルコースレベルを模倣する範囲に維持すること（すなわち、天然の生理学的グルコースホメオスタシスを再生すること）である。現在、この目的は、完全に効果的には達成されていない。
【０００７】
糖尿病は、典型的には、血液および／または尿のサンプリングによる体内のグルコースレベルのモニタリングおよび食事とインスリンの非経口注射との組み合わせを使用して体内のグルコースを調整するための実施によって治療されている。皮下および筋肉内注射などの非経口注射により、末梢系にインスリンが送達される。糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験（ＤＣＣＴ）などの研究により、正常範囲内への血中グルコースの厳格な調節により糖尿病に関連する微小血管合併症が緩和または排除することができることが示されている。ＤＣＣＴで認められるように、個体によっては３回またはそれ以上の毎日のインスリン注射の使用またはインスリンポンプ（継続的な皮下インスリン注入）での治療によって血中グルコース濃度の厳格な調節を達成することができる。厳格に従った場合、このような治療計画により糖尿病をいくらか調節することができる。しかし、末梢投与による血中グルコースレベルの厳格な調節を試みた場合、ＤＣＣＴにおいて低血糖症のリスクの増加が認められた。さらに、インスリンの末梢投与により末梢高インスリン血症を発症し、種々の医学的合併症のリスクが増加し得る。さらに、インスリンの皮下投与に関連する不便さおよび／または金銭的困難のために多数の患者は日常的にこれらの治療計画を遵守することができない。
【０００８】
インスリンの皮下投与の不便さおよび不快を克服するために、インスリン注射に対する種々の非侵襲性の代替法が提案されている。例えば、Ｌａｕｂｅらに付与された米国特許第５，３２０，０９４号、Ｒｕｂｓａｍｅｎに付与された同第５，３６４，８３８号、およびＰａｔｔｏｎらに付与された同第５，９９７，８４８号は、吸入デバイスを使用したインスリンの肺内投与を提案している。これらの方法の実用性は、送達デバイス操作習得の必要性、長期使用に伴う肺炎の可能性、および肺障害患者への不十分な送達によって制限され得る。口腔粘膜へのインスリンの投与もまた提案されている。これらの投与方法は「経口投与」と呼ばれているが、これらは問題および困難を伴う末梢投与の有効な非注射形態である。
【０００９】
スプレーデバイスによる鼻粘膜を介したインスリン送達もまた提案されている。これらの方法は、患者によっては許容不可能なレベルであり、投与毎にインスリン吸収が異なり、鼻粘膜炎を起こすこともある。上記の肺内法および口腔粘膜法と同様に、鼻粘膜を介したインスリン送達は、末梢投与の非注射形態である。
【００１０】
これらの末梢投与の非注射形態は注射形態の不都合を回避することができるが、依然としてインスリンの末梢注射に関連する末梢高インスリン血症と同一のリスクを負う。さらに、おそらく最も重要なこととしては、これらの方法ではインスリンは肝臓に有効に送達されない。上記およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１４８７〜１５０７、第９版、１９９６でさらに詳述するように、インスリンは肝臓と共に体内のグルコース代謝を調節するように作用する。真性糖尿病のより有効な治療を達成するために、肝臓へのインスリンの天然の送達を模倣した方法を提供しなければならない。
【００１１】
肝臓のインスリンの天然の送達を模倣することができる種々の方法が提案されている。例えば、Ｋｉｄｒｏｎらに付与された米国特許第４，５７９，７３０号は、インスリンの経口投与用の腸溶性医薬組成物が提案されている。この特許は、提案した薬学的処方物が血中グルコースレベルに対して天然に分泌されたインスリンと同一の効果を有することを主張しているが、インスリンは腸管腔から血流に迅速に吸収されない。例えば、この特許は、第４段落の１５〜１６行目で６０分間に５〜１０％のインスリンしか給されないと報告している。さらに、この処方物は投与後の最初の１時間以内の血中グルコースレベルに対する効果が制限されているようである。（第４段落の表１を参照のこと）。
【００１２】
別の例として、Ｅｃａｎｏｗに付与された米国特許第４，９６３，５２６号は、系のコアセルベート相にインスリンを組み込んだ二相水溶液コアセルベート系に基づいたインスリンの経口投薬形態を提案している。この処方物を使用して投与したインスリンは、血中グルコースレベルに対して迅速な効果が得られないようである。例えば、第９段落の５２行目から第１０段落の１２行目では、この特許は投与から３時間後の血中グルコースの測定ならびに６６．３％の血中グルコースレベルおよび投与した投薬量に依存する４７．１％の初期血中レベルの所見を報告している。
【００１３】
さらに別の例として、Ｇｅｈｏらに付与された米国特許第４，８６３，８９６号は、インスリンの末梢投与とカプセル化インスリンを含む肝細胞指向小胞（ＨＤＶＩ）との組み合わせを使用した糖尿病の治療方法を提案している。ＨＤＶＩが肝臓のみによって取り込まれる一方で、個別に投与された遊離インスリンを末梢系に供給する必要がある。この特許では、ＨＤＶＩを経口投与することができると記載しているが、投薬範囲は提供されていない。天然に産生されるインスリンと異なり、ＨＤＶＩは肝臓から末梢系に通過しないので、ＨＤＶＩと末梢インスリンとを同時投与する必要がある。（第２段落の３〜１４行目を参照のこと）。
【００１４】
さらに別の例として、Ｈｕｍｅｓに付与された米国特許第５，７０４，９１０号は、事前に選択した分子（例えば、インスリンなどのホルモン）を哺乳動物体循環に送達するための移植可能なデバイスを提案している。この特許では、肝臓の門脈上流内の（すなわち、肝臓前）インスリン産生デバイスの固定を意図する。このようなデバイスは、真性糖尿病による生命を脅かす疾患を制御する信頼性を示すほど実用的ではない。さらに、このようなデバイスによって投与されるインスリンの投薬量およびどれぐらい正確に投薬量が制御されるかは明らかではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記を考慮して、当該分野では、患者にとって便利且つ容易に使用される産物投与形態中のグルコースホメオスタシスの改良に起因する天然のインスリン送達をより良好に模倣した真性糖尿病の治療方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
［発明の要約］
本発明の実施態様は、非糖尿病で認められる天然の生理学的グルコースホメオスタシスを有効に再現する真性糖尿病の治療方法を提供する。上記の従来の治療方法と異なり、本発明の実施態様による方法により、門脈血流へインスリンが迅速且つ有効に吸収される。この門脈血流へのインスリンの投与により、有効量のインスリンが肝臓に送達されるが、上記の従来の方法で使用されるＨＶＤＩと異なり、肝臓に提供された幾らかのインスリンは肝臓を介して末梢系に自由に通過する。したがって、本発明の実施態様の方法により、糖尿病個体が上記のどの従来法よりも密接に非糖尿病個体の天然の代謝を模倣する方法でグルコースを代謝する健康な肝臓を得ることが可能である。本発明の実施態様の方法により、投与後の血中グルコースレベルが急速であるが調節されて減少し、食後グルコースレベルが有効に調節される。結果として、本発明の方法により糖尿病個体が血中グルコースレベルを調節し、真性糖尿病に関連する多数の合併症の発症を排除または減少させることができる。肝臓にグルコースホメオスタシスを行わせることに加えて、本発明の方法はまた、肝臓の液体およびアミノ酸代謝を調節する役割を部分的および完全に保証することができる。
【００１７】
本発明の実施態様によれば、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、投与から約３０分以内に約１０μＵ／ｍｌと約１，０００μＵ／ｍｌの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように、有効量のインスリン薬を投与することを特徴とする、患者の真性糖尿病を治療するために有効量のインスリン薬を患者に経口投与するステップを含む。
【００１８】
本発明の他の実施態様によれば、有効量のインスリン薬は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する。有効量のインスリン薬は、好ましくは、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる。有効量のインスリン薬は、好ましくは、末梢血グルコース濃度安定するように投与される。例えば、末梢血グルコース濃度は、投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の＋／−５０％以内であり得る。
【００１９】
本発明のさらに他の実施態様によれば、有効量のインスリン薬を、投与後約９０分かそれ以上平均肝臓グルコース産生が投与しない糖尿病患者の肝臓グルコース産生速度と比較して少なくとも２５％減少するように投与する。好ましくは、この肝臓グルコース産生の減少は、投与後３０分以内に起こる。
【００２０】
本発明のさらに他の実施態様では、有効量のインスリン薬を、食事に起因するグルコースの少なくとも２５％が肝臓で吸収されるように投与する。好ましくは、この吸収は、食事摂取から３０分以内に起こる。有効量のインスリン薬を、好ましくは、患者の食事摂取の１時間未満に投与する。インスリン薬は、好ましくは、インスリン誘導体である。
【００２１】
さらに他の実施態様では、真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための本明細書中に記載のインスリン薬の使用を提供する。
【００２２】
本発明の方法は、インスリンの門脈（したがって、肝臓）への迅速且つ都合の良い送達を提供する。本発明の使用により、糖尿病個体の血中グルコースの変化および真性糖尿病に関連する合併症の両方を有効に治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、本明細書中に記載の好ましい実施態様に関して記載する。しかし、これらの実施態様は本発明を例示することを目的とし、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限すると解釈されないことを認識すべきである。
【００２４】
非糖尿病個体では、膵臓は連続的に低レベル（基底レベル）のインスリンを供給する。肝臓は、身体が飢餓の状態の場合に身体の他の部位にグルコースを供給する。これを、典型的には、肝臓グルコース産生という。食事に反応して、膵臓によって高レベルのインスリンが放出される。インスリンは、最初に肝臓と相互作用して、肝臓に肝臓グルコース産生を停止して食事の一部として摂取されたグルコースを吸収し始めるようにシグナルを発する。インスリンボーラスの幾らかは膵臓によって放出され肝臓を通過して、身体の他の細胞（特に、筋肉）と相互作用し、グルコースを吸収し使用するシグナルを細胞に発する。したがって、非糖尿病個体では、膵臓および肝臓は、グルコースホメオスタシスを得るように提携して作用する。
【００２５】
本発明の実施態様の方法は、健康な肝臓（すなわち、調節ホルモンインスリンが存在しないことを除けば、正常なグルコースの取り込みおよび産生が可能な肝臓）を有する糖尿病個体にグルコースホメオスタシスを修復することができる。血中グルコースレベルを調節するように肝臓を活性化することにより、本発明の方法により従来の真性糖尿病の治療方法に関連する高血糖症および／または低血糖症を軽減または排除することができる。本発明の実施態様の方法により、真性糖尿病に典型的に関連する微小血管合併症（例えば、腎症、網膜症、および／または神経障害）および／または大血管合併症（例えば、心筋梗塞および／または脳卒中）の全てではなくともいくつかを軽減または排除することもできる。さらに、本発明の実施態様の方法により、インスリンの末梢投与（例えば、皮下、肺内、鼻腔内、口腔粘膜）に関連する高インスリン血症を軽減または排除することができる。さらに、本発明の実施態様の方法により、肝臓をその脂肪酸代謝を改良することによって糖尿病に関連する高脂血症を軽減また排除することができる。肝臓の適切な活性化により、他の肝細胞、真性糖尿病に関連する合併症に関連する遺伝子調節された代謝経路を修復することもできる。
【００２６】
本明細書中で使用される、用語「インスリン薬」は、インスリンに関連する１つまたは複数の生体反応（例えば、肝臓、筋肉、および／または脂肪などの標的組織におけるグルコースホメオスタシスの調節、グルコース、アミノ酸、および／または脂肪酸の細胞利用および保存の刺激、ならびにグリコーゲン、脂肪、およびタンパク質などの異化反応の阻害）を惹起することができる任意の分子（インスリン、インスリンアナログ、活性インスリンフラグメント、および活性インスリンフラグメントアナログなどのインスリンポリペプチド、インスリンポリペプチド誘導体、ならびにインスリンアゴニスト分子、これらの混合物またはこのような分子もしくはこのような分子の混合物を含む医薬組成物などが含まれるが、これらに限定されない）をいう。
【００２７】
本明細書中で使用される、用語「インスリン」は、以下の種、すなわち、天然の、合成の、または遺伝子工学によって提供されるヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ニワトリ、アヒル、またはクジラのうちの１つのインスリンを意味する。本発明の種々の実施態様では、インスリンは、ヒトインスリンであることが好ましい。
【００２８】
本明細書中で使用される、用語「インスリンアナログ」は、１つまたは複数のアミノ酸が置換されているがいくつかまたは全てのインスリン活性を保持しているインスリンを意味する。アナログを、置換アミノ酸の置換の位置を上付き文字として含み、その後にインスリンを記載することによって説明する。例えば、「ＰｒｏB29インスリン（ヒト）」は、ヒトインスリン分子のＢ２９位で典型的に見出されるリジンがプロリンに置換されていることを意味する。
【００２９】
インスリンアナログを、当業者に理解される種々の手段によって得ることができる。例えば、抗体の抗原結合領域また基質分子上の結合部位などの構造との相互作用的結合能力を著しく損失することなくインスリン構造中のあるアミノ酸を別のアミノ酸に置換することができる。相互作用能力およびインスリンの性質はその生物学的機能活性と定義されるので、アミノ酸配列中の一定のアミノ酸配列を置換して類似の性質を有するポリペプチドを保持することができる。
【００３０】
このような置換では、アミノ酸のハイドロパシックインデックスを考慮することができる。ポリペプチド上の相互作用的生体機能の付与におけるアミノ酸のハイドロパシックインデックスの重要性は当該分野で一般に理解されている。アミノ酸の相対ハイドロパシー的性質が得られたポリペプチドの二次構造に寄与し、言い換えると、タンパク質の他の分子（例えば、酵素、基質、受容体、ＤＮＡ、抗体、および抗原など）との相互作用を定義することが認められている。各アミノ酸は、疎水性および電荷の性質に基づいて以下のハイドロパシックインデックスが割り当てられている。イソロイシン（＋４．５）、バリン（＋４．２）、ロイシン（＋３．８）、フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）、メチオニン（＋１．９）、アラニン（＋１．８）、グリシン（−０．４）、トレオニン（−０．７）、セリン（−０．８）、トリプトファン（−０．９）、チロシン（−１．３）、プロリン（−１．６）、ヒスチジン（−３．２）、グルタミン酸（−３．５）、グルタミン（−３．５）、アスパラギン酸（−３．５）、アスパラギン（−３．５）、リジン（−３．９）、およびアルギニン（−４．５）。当業者に理解されるように、あるアミノ酸を類似のハイドロパシックインデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸に置換して、依然として類似の生物活性を有するポリペプチドを得る（すなわち、依然として生物学的機能が等価のポリペプチドを得る）ことができる。このような変化を起こす場合、相互のハイドロパシックインデックスが±２以内であるアミノ酸の置換が好ましく、互いに±１以内のアミノ酸置換が特に好ましく、互いに±０．５以内のアミノ酸置換がさらに特に好ましい。
【００３１】
類似のアミノ酸の置換を疎水性に基づいて有効に行うことができることが当該分野で理解されている。米国特許第４，５５４，１０１号（参照することによりその開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）は、隣接アミノ酸の親水性に支配される最も高い平均局所疎水性がタンパク質の生物学的性質に相関することを提供している。米国特許第４，５５４，１０１号に詳述されるように、以下の親水性の値がアミノ酸残基に割り当てられている。アルギニン（＋３．０）、リジン（±３．０）、アスパラギン酸（＋３．０±１）、グルタミン酸（＋３．０±１）、セリン（＋０．３）、アスパラギン（＋０．２）、グルタミン（＋０．２）、グリシン（０）、トレオニン（−０．４）、プロリン（−０．５±１）、アラニン（−０．５）、ヒスチジン（−０．５）、システイン（−０．１）、メチオニン（−１．３）、バリン（−１．５）、ロイシン（−１．８）、イソロイシン（−１．８）、チロシン（−２．３）、フェニルアラニン（−２．５）、トリプトファン（−３．４）。当業者が理解するように、アミノ酸を類似の親水性を有する別のアミノ酸に置換して、依然として生物学的に等価な、特に免疫学的に等価なポリペプチドを得ることができる。このような変化では、互いに親水性の値が±２以内のアミノ酸置換が好ましく、互いに±１以内のアミノ酸置換が特に好ましく、互いに±０．５以内のアミノ酸置換がさらに特に好ましい。
【００３２】
したがって、上記概説のように、アミノ酸置換は、アミノ酸の側鎖置換基の相対的類似性（例えば、その疎水性、親水性、電荷、およびサイズなど）に基づく。上記の種々の特徴を考慮した置換基の例（すなわち、ポリペプチドの生物活性を有意に変化させること無く相互交換することができるアミノ酸）は当業者に周知であり、例えば、アルギニンおよびリジン；グルタミン酸およびアスパラギン酸；セリンおよびトレオニン；グルタミンおよびアスパラギン；およびバリン、ロイシン、およびイソロイシンが含まれる。
【００３３】
当業者に理解されるように、インスリンアナログを種々の認識されたポリペプチド合成技術（古典的（溶液）法、固相法、半合成法、組換えＤＮＡ法が含まれるが、これらに限定されない）によって調製することができる。
【００３４】
ヒトインスリンアナログの例には、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される、用語「活性インスリンフラグメント」は、インスリン中に見出されるインスリン活性の幾らかまたは全てを保持するアミノ酸配列のセグメントを意味する。インスリンフラグメントを、アミノ酸配列中の位置から始まってその後にアミノ酸を記述することによって表示する。例えば、「Ｂ２５−Ｂ３０ヒトインスリン」フラグメントは、ヒトインスリンアミノ酸配列中のＢ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、およびＢ３０に対応する６つのアミノ酸配列である。
【００３６】
本明細書中で使用される、用語「活性インスリンフラグメントアナログ」は、セグメント中の１つまたは複数のアミノ酸が置換されているが、インスリンの幾らかまたは全ての活性を保持しているインスリン分子中に見出されるアミノ酸配列のセグメントを意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される、「インスリンポリペプチド誘導体」は、インスリンポリペプチド結合物が対応する非結合インスリンポリペプチドよりも親油性および／または親水性が高いようにインスリンポリペプチドの親油性および／または親水性を改良したアシル部分（例えば、脂肪酸）および／またはオリゴマーなどの１つまたは複数の部分を結合させたインスリン、インスリンアナログ、活性インスリンフラグメント、または活性インスリンフラグメントアナログなどのインスリンポリペプチドをいう。インスリンポリペプチド誘導体の親水性を、当業者が理解している種々の手段によって非結合インスリンポリペプチドの親水性と比較することができる。例えば、所定量のインスリンポリペプチド誘導体を水に添加し、得られた溶液を混合部および濾過することができる。濾過物を、公知のＨＰＬＣ法を使用して分析して、濾過物中に存在する結合物の量を決定し、それにより、結合物の水への溶解分の量を決定することができる。あるいは、濾過前後に濾紙を秤量して結合物の水への不溶解分の量を決定することができる。この重量を使用して、水中の結合物の濃度を決定することができる。非結合インスリンポリペプチドを使用して、同一の手順を繰り返し、２つの濃度を比較することができる。水中でより高濃度で生成される分子を、より親水性の高い分子と考える。インスリンポリペプチド誘導体の親油性を、当業者が理解する種々の手段によって非結合インスリンポリペプチドの親油性と比較することができる。例えば、所定量のインスリンポリペプチド誘導体を、当業者に理解されている逆相ＨＰＬＣによって分析することができる。非結合インスリンポリペプチドを、同一の逆相ＨＰＬＣ法を使用して分析し、インスリンポリペプチド誘導体と非結合インスリンポリペプチドの溶離時間を比較することができる。より長い溶離時間を有する分子を、より親油性の高い分子と考える。
【００３８】
本明細書中で使用される、用語「両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物」は、非結合インスリンポリペプチドよりも親油性が高く、かつ非結合インスリンポリペプチドよりも親水性が高い結合物をいう。当業者は、どのようにしてインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が両親媒性にバランスが取れているかどうかを決定するかを理解している。例えば、所定量のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を水に添加し、得られた溶液を混合および濾過することができる。濾過物を、公知のＨＰＬＣ法を使用して分析して、濾過物中に存在する結合物の量を決定し、それにより、結合物の水への溶解分の量を決定することができる。あるいは、濾過前後に濾紙を秤量して結合物の水への不溶解分の量を決定することができる。この重量を使用して、水中の結合物の濃度を決定することができる。水中のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の濃度は、同一の手順を使用して決定した水中の非結合インスリンポリペプチド濃度よりも高いはずである。次いで、所定量のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、当業者に理解されている逆相ＨＰＬＣによって分析することができる。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の溶離時間は、非結合インスリンポリペプチドの溶離時間よりも長いはずである。
【００３９】
本明細書中に使用される、用語「門脈投与」は、全てまたは実質的に全ての所与の用量の門脈への投与を意味する。門脈投与を、種々の経路（経口投与、腹膜腔への皮下投与、直腸投与、および門脈への直接注入が含まれるが、これらに限定されない）によって行うことができる。
【００４０】
本明細書中で使用される、用語「末梢投与」は、全てまたは実質的に全ての所与の用量の末梢系への投与を意味する。末梢投与を、種々の経路（肺内、鼻腔内、口腔粘膜、および非経口注射（例えば、皮下注射および筋肉内注射）が含まれるが、これらに限定されない）を介して行うことができる。
【００４１】
本明細書中で使用される、用語「ポリアルキレングリコール」は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコールなどの直鎖および分岐ポリアルキレングリコールポリマーをいい、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルが含まれる。用語「ポリアルキレングリコールサブユニット」は、１つのポリアルキレングリコール単位をいう。例えば、ポリエチレングリコールサブユニットは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語「親油性」は、脂質に溶解する能力および／または生体膜に浸透し、相互作用し、および／または通過する能力を意味し、用語「親油性部分」または「脂肪親和性」は、親油性であり、および／または別の化学物質と結合した場合、このような化学的物質の親油性が増加する部分を意味する。親油性部分の例には、アルキル、脂肪酸、脂肪酸エステル、コレステリル、およびアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル部分をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される、用語「高級アルキル」は、６個またはそれ以上の炭素原子を有する置換または非置換アルキル部分をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される、「ＸとＹとの間」などの句を、ＸおよびＹを含むと解釈すべきである。
【００４６】
本明細書中で使用される、「約ＸとＹとの間」などの句は、「約Ｘと約Ｙとの間」を意味し、「約Ｘ〜Ｙ」などの句は「約Ｘ〜約Ｙ」を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される、用語「エステル部分」、「チオエステル部分」、「カルバメート部分」、「エーテル部分」、「チオカルバメート部分」、「カーボネート部分」、「チオカーボネート部分」、「尿素部分」、および「アミド部分」は、その種々の可能な方向で命名された部分をいうために使用する。この部分には、命名した部分に加えて１つまたは２つの低級アルキレン部分を含み得る。例えば、用語「エステル部分」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−部分、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−部分、またはこの部分の片方または両方の末端に低級アルキレン部分を有するこれらの部分のいずれかをいう。
【００４８】
本発明の実施態様によれば、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、有効量のインスリン薬を投与から約６０分以内、より好ましくは投与から約１５または３０分以内に約１０、２００、または４００μＵ／ｍｌと６００、８００、または１，０００μＵ／ｍｌとの間のインスリン薬の門脈中薬物濃度が得られるように投与する、患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリン薬を患者に経口投与するステップを含む。本発明の方法により、通常存在するインスリンの基本レベルの１００倍までの血流中インスリン薬濃度を得ることができる。
【００４９】
有効量のインスリン薬は、好ましくは、約０．０５、０．１、０．１５、または０．２ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）と２、５、または１０ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）との間である。より好ましくは、有効量のインスリン薬は、約０．３ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）と１ｍｇ／患者の体重（ｋｇ）との間である。インスリン薬の投薬量が少なすぎる場合、所望する肝臓の活性化は達成されない。投薬量が多すぎる場合、過剰量のインスリン薬が肝臓を通過して末梢系に達し、低血糖症を発症する可能性がある。
【００５０】
本発明の方法の実施態様によれば、有効量のインスリン薬の経口投与により絶食末梢血中グルコース濃度が急速に減少する。末梢血中グルコース濃度は、好ましくは、投与後約５、１５、または３０分以内に約１０、１５、または２５％まで減少する。
【００５１】
本発明の実施態様の方法により、好ましくは、末梢系にインスリン薬が急速に送達される。有効量のインスリン薬の経口投与により、好ましくは投与後約６０分以内、より好ましくは投与後約３０分以内、さらにより好ましくは投与後約１５分以内に末梢血中最大インスリン濃度が得られる。急速に達成された最大グルコース濃度は、食事時の天然の膵臓インスリン放出パターンを模倣する食事後グルコースの急増に反作用する。投与したインスリン薬は、好ましくは、約３時間または４時間以内に血流を浄化し、より好ましくは約２時間以内に血流を浄化する。
【００５２】
本発明の方法の実施態様によれば、有効量のインスリン薬の経口投与により、末梢グルコース濃度が安定する。例えば、本発明の方法の使用により、末梢血中グルコース濃度を、平均末梢グルコース濃度の±約５、１０、２０、または５０％以内に維持することができる。平均抹消グルコース濃度を、投与後約１５、３０、または６０分以内から３０、６０、９０、または２４０分にわたり決定することができる。
【００５３】
本発明のさらに他の実施態様では、真性糖尿病患者へのインスリンの経口投与法により、患者の肝臓グルコース産生が減少する。肝臓グルコース産生を、好ましくは投与していない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５、３５、５０、７５、９０、または９５％減少し、最も好ましくは投与していない患者の肝臓グルコース産生と比較して約１００％減少する。この肝臓グルコース産生の減少は、好ましくは、投与後約３０、６０、または９０分後に起こる。肝臓グルコース産生を、好ましくは、末梢インスリンレベルが基本レベルまたは基本レベル付近である場合長期間にわたる末梢グルコースレベルの測定によって決定する。期間は、好ましくは約１時間と４時間との間、より好ましくは１時間と２時間との間、最も好ましくは約１．５時間である。
【００５４】
本発明の他の実施態様によれば、有効量のインスリンの経口投与により、典型的に食事の摂取に関連するグルコースの上昇（すなわち、食事後のグルコース上昇）が調節される。食事後のグルコース上昇を、本発明の方法によって部分的または完全に調節することができる。好ましくは、食事後のグルコースの少なくとも約２５％が肝臓で吸収され、より好ましくは少なくとも約４０％が吸収され、さらにより好ましくは少なくとも約５５％が吸収される。好ましくは食事摂取から約１２０分以内に食事後グルコース吸収が起こり、より好ましくは食事摂取から約１５または３０分以内に起こる。
【００５５】
１日に種々の回数でインスリン薬の経口投与を行うことができる。インスリン薬を、好ましくは、食事時または食事前後（例えば、１時間以内）に投与する。本発明の実施態様では、インスリン薬を、食事摂取の約１時間前未満に投与する。インスリン薬を、好ましくは、食事摂取の約３０分前未満に投与し、より好ましくは食事摂取の約２０分前未満に投与する。本発明の他の実施態様では、インスリン薬を、食事摂取後約１時間未満に投与し、好ましくは、食事摂取後約３０分未満に投与する。さらに他の実施態様では、インスリン薬を食事摂取と同時に投与する。食事摂取と同時のインスリン薬の投与は、より大量の投薬が必要であり、所与の患者について投与によってばらつきがあり得るので、あまり好ましくない。
【００５６】
１日に１回または２回の食事前にインスリン薬を投与することができる。さらに、インスリン薬を、食事時間に加えて種々の時間に（例えば、就寝の４時間またはそれ以上前（例えば、就寝時）および／または起床から４時間またはそれ以上経ってから（例えば、起床時））投与することができる。就寝の４時時間またはそれ以上前の本発明の方法によるインスリン薬の投与により、就寝期間の全てまたは一部を通して有効なグルコースホメオスタシスが得られ、典型的にＩ型糖尿病個体で発症し、就寝中に発症する低血糖エピソードによって特徴付けられる暁現象の可能性が防止または軽減することができる。
【００５７】
本発明の実施態様によれば、グルコースホメオスタシスを実施するように肝臓の活性化を達成および／または維持するために、インスリン薬を、好ましくは、適切な投薬量および頻度で投与する。例えば、インスリン薬を、連続的（すなわち、少なくとも１日１回）または周期的（すなわち、１日またはそれ以上連続して投与し、その後１日またはそれ以上投与しない）に投与することができる。血流中のグルコースレベルの調節／調節の補助における肝臓の活性を達成および／または維持するために１日に１回またはそれ以上投与する必要がある場合、連続投与が好ましい。連続投与を使用する場合、より低用量のインスリンを使用可能である。
【００５８】
肝臓の活性がインスリン投与後１日またはそれ以上持続する場合、周期的投与が望ましい。例えば、１日またはそれ以上インスリン薬を投与しない場合、インスリン薬を１日またはそれ以上投与することができる。周期的投与は規則的な投与パターンに従う必要はない。例えば、周期的投与計画は、４日間の投与後、１日投与せず、その後２日間投与し、その後３日間投与しない投与方法を使用することができる。周期的投与を使用して、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を治療することができるが、周期的投与は、ＩＩ型糖尿病の治療で最も有利であり得る。
【００５９】
本発明の他の実施態様では、必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、種々の実施態様に記載の有効量の第１のインスリン薬を患者に投与するステップおよび患者の末梢系に有効量の第２のインスリン薬を投与するステップを含む。好ましくは、非経口注射によって末梢投与を行う。より好ましくは、当業者によって理解されている連続皮下インスリン注射（ＣＳＩＩ）によって末梢投与を行う。ＣＳＩＩの投薬量を、好ましくは、体内でのインスリン基本レベルが得られるように選択する。ＣＳＩＩの投薬量は、約０．１単位（Ｕ）／時間と３単位（Ｕ）／時間との間であってよく、好ましくは約０．５Ｕ／時間と１．５Ｕ／時間との間である。第１のインスリン薬および第２のインスリン薬は、同一であっても異なっていても良い。
【００６０】
本発明のさらに他の実施態様では、必要とする患者の真性糖尿病の治療方法は、上記の種々の実施態様に記載の患者に有効量の第１のインスリン薬を経口投与するステップおよび門脈に基礎量の第２のインスリン薬を連続投与するステップを含む。腹膜腔に投与するＣＳＩＩによってこの投与を行うことができる。本発明のこれらの方法は食事摂取後の非糖尿病個体の膵臓による門脈に導入されたインスリンのボーラスを模倣し、非糖尿病個体の連続的基本に基づいて膵臓によって得られるインスリンの基本レベルを模倣することができると考えられる。第１のインスリン薬および第２のインスリン薬は、同一であっても異なっていても良い。
【００６１】
上記実施態様のインスリン薬は、好ましくはインスリンポリペプチド誘導体である。インスリンポリペプチド誘導体は、好ましくはアシル化インスリンポリペプチドまたはインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。アシル化インスリンポリペプチドは、脂肪酸部分および／またはアリールアシル部分などの１つまたは複数のアシル含有部分により誘導されたインスリンポリペプチドである。脂肪酸部分は、飽和もしくは不飽和で直鎖もしくは分岐鎖の脂肪酸部分であり、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、またはアリール脂肪酸誘導体（例えば、フェニルアセチル）もしくはシクロアルキル脂肪酸誘導体（例えば、シクロヘキシルアセチルまたはシクロヘキシルプロピオニル）などの脂肪酸誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。アリールアシル部分には、ベンゾイルが含まれるが、これに限定されない。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、ポリアルキレングリコール部分またはポリアルキレングリコール含有部分などのオリゴマーと結合したインスリンポリペプチドである。本発明の実施態様によるインスリンポリペプチド誘導体を、当該分野で公知の方法を使用して合成することができる。
【００６２】
本発明の実施態様によれば、インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、親油性部分に結合した親水性部分を含むオリゴマーに結合したインスリンポリペプチドを含む。インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログである。さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンである。親水性部分を、加水分解可能であるか非加水分解性結合によって親油性部分に結合することができるか、親油性部分に親水性部分を結合する１つまたは複数の介在部分が存在し得る。
【００６３】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の親水性部分は、当業者によって理解されている親水性部分であり、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびブロックコポリマーの親水性が維持される場合はそのブロックコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。親水性部分は、好ましくはポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個またはそれ以上の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、より好ましくは、２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。さらにより好ましくは、ポリアルキレングリコール部分は、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、さらにより好ましくは、４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、最も好ましくは、７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリアルキレングリコール部分は、好ましくはポリエチレングリコール部分、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分などの低級アルキルポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分がポリプロピレングリコール部分である場合、この部分は、好ましくは均一な（すなわち、無作為でない）構造を有する。規則的な構造を有するポリプロピレングリコール部分の例は、以下のとおりである。
【化１】
【００６４】
両親媒性インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の親油性部分は、当業者に理解される親油性部分である。親油性部分は、少なくとも１，２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、より好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、最も好ましくは、６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、飽和または不飽和、直鎖または分岐部分であり、飽和または非飽和であり、直鎖または分岐である脂肪酸部分、コレステロール、およびアダマンタンからなる群から選択される。アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびエイコシルなどの飽和直鎖アルキル部分；イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルなどの飽和分岐アルキル部分；およびビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるがこれらに限定されない上記の飽和アルキル部分由来の不飽和アルキル部分が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸部分の例には、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸(erucate)、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸部分；および酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸などの飽和脂肪酸部分が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されている１つまたは複数の他の部分（さらなる親水性部分、スペーサー部分、リンカー部分、および終結部分が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。オリゴマー中の種々の部分は、加水分解性結合または非加水分解性結合のいずれかによって互いに共有結合している。
【００６６】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、１つまたは複数のさらなる親水性部分（すなわち、親水性部分に加えたさらなる部分）（糖、ポリアルキレングリコール、およびポリアミン／ＰＥＧコポリマーが含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。隣接するポリアルキレングリコール部分は、これらがエーテル結合で結合している場合は同一の部分とみなす。例えば、部分、
−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−
は、６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する１つのポリエチレングリコール部分である。この部分がオリゴマー中の唯一の親水性部分である場合、オリゴマーはさらなる親水性部分を含まない。隣接するポリエチレングリコール部分は、これらがエーテル結合以外の結合によって結合している場合は異なる部分とみなす。例えば、部分、
【化２】
【００６７】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されている１つまたは複数のスペーサー部分を含み得る。例えば、スペーサー部分を使用して、親油性部分から親水性部分を分離するか、インスリンポリペプチドから親油性部分または親水性部分を分離するか、第２の親水性部分または親油性部分から第１の親水性部分または親油性部分を分離するか、リンカー部分から親水性部分または親油性部分を分離することができる。スペーサー部分は、好ましくは、糖、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から選択される。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分（単糖類部分および二糖類部分が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。好ましい単糖類部分は、４個と６個の間の炭素原子を有する。
【００６８】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、当業者に理解されているオリゴマーのインスリンポリペプチドとの結合に使用される１つまたは複数のリンカー部分を含み得る。リンカー部分は、好ましくは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される。アルキルリンカー部分は、当業者に理解されている飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルリンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と８、９、１０、１１、または１２個の上限との間の炭素原子を有する。脂肪酸リンカーは、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、または５個の下限と８、１０、１２、１４、または１６個の上限との間の炭素原子を有する。
【００６９】
両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物のオリゴマー部分は、インスリンポリペプチドに結合していない、オリゴマーの１つまたは複数の末端に１つまたは複数の終結部分を含み得る。終結部分は、好ましくは、アルキル部分またはアルコキシ部分である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、より好ましくは１、２、３、４、５、６、または７個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と５、６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、または４個の下限と５、６、または７個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ部分は、種々のアルコキシ部分であってよく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシルオキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチル−ペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−プロピルペンチルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、および２−プロピニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。終結部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどの低級アルコキシ部分である。より好ましくは、終結部分は、メチルまたはメトキシである。終結部分はアルキル部分またはアルコキシ部分が好ましいが、終結部分は当業者に理解されている種々の部分（糖、コレステロール、アルコール、および脂肪酸が含まれるが、これらに限定されない）であり得ると理解すべきである。
【００７０】
本発明の他の実施態様によれば、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは結合部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は独立に選択されたスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ独立して０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００７１】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドはヒトインスリンである。式Ｉのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００７２】
本発明のこれらの実施態様によれば、ポリアルキレングリコール部分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個またはそれ以上の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、より好ましくは、２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。さらにより好ましくは、ポリアルキレングリコール部分は、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、さらにより好ましくは、４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。ポリアルキレングリコール部分は、最も好ましくは、７個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリアルキレングリコール部分は、好ましくはポリエチレングリコール部分、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分などの低級アルキルポリアルキレングリコール部分である。ポリアルキレングリコール部分がポリプロピレングリコール部分である場合、この部分は、好ましくは均一な（すなわち、無作為でない）構造を有する。規則的な構造を有するポリプロピレングリコール部分の例は、以下である。
【化３】
【００７３】
本発明のこれらの実施態様によれば、親油性部分は、当業者に理解されている親油性部分である。親油性部分は、少なくとも１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、より好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、さらにより好ましくは、３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。親油性部分は、最も好ましくは、６個の炭素原子を有する。親油性部分は、好ましくは、飽和または不飽和、直鎖または分岐アルキル部分であり、飽和または非飽和であり、直鎖または分岐である脂肪酸部分、コレステロール、およびアダマンタンからなる群から選択される。アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびエイコシルなどの飽和直鎖アルキル部分；イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルなどの飽和分岐アルキル部分；およびビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるがこれらに限定されない上記の飽和アルキル部分由来の不飽和アルキル部分が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸部分の例には、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸部分；および酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸などの飽和脂肪酸部分が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のこれらの実施態様によれば、スペーサー部分、Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、当業者に理解されているスペーサー部分である。スペーサー部分は、好ましくは、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から選択される。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分（単糖類部分および二糖類部分が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。好ましい単糖類部分は、４個と６個の間の炭素原子を有する。好ましくは、これらの実施態様のオリゴマーは、スペーサー部分を含まない（すなわち、ｋ、ｍ、およびｎは、好ましくは０である）。
【００７５】
本発明のこれらの実施態様によれば、結合部分Ｂは、当業者に理解されている種々の結合部分であってよく、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合が含まれるが、これらに限定されない。結合部分がカルバメート部分またはアミド部分である場合、この部分の窒素部分は、好ましくはヒトインスリンのＬｙｓB29位のε−アミノ部分などのインスリンポリペプチドのアミノ部分から得られる。結合部分は、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合である。結合部分は、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分である。結合部分は、さらにより好ましくはインスリンポリペプチドのアミノ部分から得られるアミド部分の窒素部分を有するアミド部分である。
【００７６】
本発明のこれらの実施態様によれば、リンカー部分Ｌは、当業者に理解されている種々のリンカー部分であり得る。リンカー部分は、好ましくはアルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される。アルキルリンカー部分は、当業者に理解されている飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルリンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と８、９、１０、１１、または１２個の上限との間の炭素原子を有する。脂肪酸リンカーは、当業者に理解される、飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。脂肪酸リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、または５個の下限と８、１０、１２、１４、または１６個の上限との間の炭素原子を有する。
【００７７】
本発明のこれらの実施態様によれば、終結部分Ｔは、好ましくはアルキル部分またはアルコキシ部分である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、より好ましくは１、２、３、４、５、６、または７個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、４、または５個の下限と５、６、７、８、９、または１０個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分またはアルコキシ部分は、さらにより好ましくは１、２、３、または４個の下限と５、６、または７個の上限との間の炭素原子を有する。アルキル部分は、当業者に理解されている種々の直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ部分は、種々のアルコキシ部分であってよく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシルオキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチル−ペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−プロピルペンチルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、および２−プロピニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。終結部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどの低級アルコキシ部分である。より好ましくは、終結部分は、メチルまたはメトキシである。終結部分はアルキル部分またはアルコキシ部分が好ましいが、終結部分は当業者に理解されている種々の部分（糖部分、コレステロール、アルコール、および脂肪酸が含まれるが、これらに限定されない）であり得ると理解すべきである。
【００７８】
なおさらなる実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはアミド部分である。Ｘがアミド部分またはカルバメート部分である場合、インスリンポリペプチドのアミノ基は、好ましくはアミド部分またはカルバメート部分の窒素部分である。
【００７９】
Ｙは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはエーテル部分である。
【００８０】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限のとの間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間である。
【００８１】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００８２】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８３】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＩのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８４】
さらに別の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、好ましくはエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、アミド部分、または共有結合であり、より好ましくはエステル部分、カルバメート部分、カーボネート部分、またはアミド部分であり、さらにより好ましくはアミド部分である。Ｘがアミド部分またはカルバメート部分である場合、インスリンポリペプチドのアミノ基は、好ましくはアミド部分またはカルバメート部分の窒素部分である。
【００８５】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の上限のとの間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、７、８、または９個の下限と４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、６、または７個の下限と６、７、８、９、または１０個の上限との間である。
【００８６】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００８７】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８８】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＩＩのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００８９】
さらに他の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式ＩＶ：
【化４】
【００９０】
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の下限と１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の上限との間であり、より好ましくは２、３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の上限との間であり、さらにより好ましくは３、４、５、または６個の下限と５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、さらにより好ましくは４、５、または６個の下限と６、７、または８個の上限との間のポリアルキレングリコールサブユニットであり、最も好ましくは７個である。
【００９１】
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である。アルキル部分は、当業者に理解されている直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のアルキル部分であってよく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル部分は、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルなどの低級アルキル部分である。アルキル部分は、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。アルキル部分は、最も好ましくはメチルである。脂肪酸部分は、当業者に理解される飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の脂肪酸部分であってよく、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。糖部分は、当業者に理解される種々の糖部分であり得る。同様に、アルコール部分は、当業者に理解される種々のアルコール部分であり得る。）
の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００９２】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式ＩＶのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、好ましくは、両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【００９３】
さらに他の実施態様では、上記のような治療を必要とする真性糖尿病患者の治療方法に従って投与されるインスリン薬は、式Ｖ：
【化５】
【００９４】
本発明のこれらの実施態様によれば、インスリンポリペプチドは、好ましくはインスリンまたはインスリンアナログである。より好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログであり、さらにより好ましくは、インスリンポリペプチドは、ヒトインスリンである。式Ｖの構造中のインスリンポリペプチドがヒトインスリンであり、且つオリゴマーがヒトインスリンのＢ２９リジンに結合している場合、インスリンオリゴマー結合物を、本明細書中ではＨＩＭ２という。ＨＩＭ２は、インスリン−オリゴマー結合物の多分散混合物である。「ポリアルキレングリコールを含むインスリン薬−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらが２００１年６月４日に出願した米国特許仮出願番号０９／８７３，８９９号に記載のように、インスリン−オリゴマー結合物の実質的な単分散混合物または単分散混合物を使用することがより好ましい。式Ｖのインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物は、インスリンポリペプチドがインスリンである場合、両親媒性にバランスが取れている。
【００９５】
ＨＩＭ２を、当業者に理解されている種々の方法で合成することができる。ＨＩＭ２を、好ましくは、「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に提出された米国特許出願番号＿＿＿＿号に記載のように、出発物質としてプロインスリンを使用して合成する。例えば、ＨＩＭ２は以下のようにして合成されている。リーダーペプチド（ＭＷ１０，６４２ダルトン）を有する組換えプロインスリンを、Ｂｅｌｏ Ｈｏｒｉｚｏｎｔｅ，ＢｒａｚｉｌのＢｉｏｂｒａｓから得た。プロインスリンの２．３２×１０-3ｍｍｏｌ部分を、１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液に３２４μＬのトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、活性化メチルヘプタエチレングリコール（（ＰＥＧ７）−ヘキシルオリゴマー）（９．３０×１０-3ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。結合反応（アシル化）の過程を、ＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了したようにみえたら、３．５４ｍＬの５％トリフルオロ酢酸水溶液の添加によって反応を停止させた。反応混合物を処理し、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）と交換して生成物の混合物を得た。生成混合物のＴｒｉｓ−ＨＣｌ溶液のアリコートを、ＨＰＬＣによって分析してポリペプチド濃度を決定した。トリプシン溶液（ＴＰＣＫ処理、ウシ膵臓由来）を、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）中に調製した。カルボキシペプチダーゼＢ溶液（ブタ膵臓由来）を、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）中に調製した。次いで、生成物の混合物（０．４２４μｍｏｌ／ｍＬ）をトリプシン（５．９７×１０-4μｍｏｌ／ｍＬ）およびカルボキシペプチダーゼＢ（１．９３×１０-4μｍｏｌ／ｍＬ）と反応させた。３０分後、１．５８ｍＬの１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の添加によって反応を停止させた。主要な生成物を、ＨＰＬＣの保持時間（既知の参照標準との比較）およびマススペクトル分析によって同定した。インスリン（１０％）およびＬｙｓB29−ヘキシル−ＰＥＧ７−オリゴマー結合インスリン（８４％）を得た。
【００９６】
上記のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の種々の実施態様では、オリゴマーを、インスリンポリペプチドに共有結合させる。いくつかの実施態様では、加水分解性結合（例えば、エステル結合またはカーボネート結合）を使用してオリゴマーをインスリンポリペプチドに結合させる。加水分解性結合により、プロドラッグとして作用するインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を得ることができる。他の実施態様では、非加水分解性結合（例えば、カルバメート結合、アミド結合、またはエーテル結合）を使用してオリゴマーをインスリンポリペプチドに結合させる。
【００９７】
上記の種々の実施態様で使用したインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、当業者に理解されている種々の方法によって合成することができる。例えば、多分散インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、以下の１つまたは複数の引例に記載の方法によって合成することができる。Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，３５９，０３０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，４３８，０４０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，６８１，８１１号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第６，３０９，６３３号；および「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願番号＿＿＿＿号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）。非多分散（例えば、実質的に単分散および単分散の）インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、１つまたは複数の以下の引例に記載の方法によって合成することができる。「ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらによって２００１年６月４日に出願された米国特許出願番号０９／８７３，７９７号；「ポリアルキレングリコールを含むインスリン薬−オリゴマー結合物の混合物、その使用、およびその作製方法」というタイトルのＥｋｗｕｒｉｂｅらによって２００１年６月４日に提出された米国特許出願番号０９／８７３，８９９号；「インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の合成方法、プロインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物、およびその合成方法」というタイトルのＳｏｌｔｅｒｏらによって２００１年１２月２１日に提出された米国特許出願番号＿＿＿＿号（参照することにより、その開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）。本発明の実施態様のオリゴマーは、好ましくは実質的に単分散されており、より好ましくは単分散されている。
【００９８】
インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の単分散混合物を、例えば、Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，３５９，０３０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，４３８，０４０号；Ｅｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第５，６８１，８１１号；またはＥｋｗｕｒｉｂｅに付与された米国特許第６，３０９，６３３号に記載の方法を使用し、出発物質として単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）混合物を使用して合成することができる。このような単分散ＰＥＧ混合物を、例えば、Ｙｉｙａｎ Ｃｈｅｎ ＆ Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｌ．Ｂａｋｅｒ、「ＡＢＡ両親媒性物質の合成および性質」、６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８７０〜６８７３、１９９９およびＧｅｒａｒｄ Ｃｏｕｄｅｒｔら、「新規のポリエチレングリコールの明確な合成」、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１６（１）、１９〜２６、１９８６に記載の方法によって得ることができる。インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の単分散混合物の形成に使用される単分散ＰＥＧ混合物の好ましい合成方法は、式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ）
（式中、Ｒ1はＨまたは親油性部分であり、ｎは１〜２５であり、およびＸ+は陽イオンである）を有する化合物の単分散混合物を、式ＩＩ：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＭｓ （ＩＩ）
（式中、Ｒ2はＨまたは親油性部分であり、ｍは１〜２５である）の構造を有する化合物の単分散混合物と、ポリエチレングリコール部分を含み、且つ式ＩＩＩ：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （ＩＩＩ）
の構造を有するポリマーの単分散混合物を得るために十分な条件下で反応させる工程を含む。反応スキームの例を、図１４および１５に示す。
【００９９】
上記のインスリン薬および薬学的キャリアを含む医薬組成物を使用して、上記の本発明の実施態様の方法を行うことができる。勿論、キャリアは、医薬組成物中の任意の他の成分と適合することができるという意味で許容されなければならない。キャリアは、固体、液体、またはその両方であってよく、好ましくは約０．０１重量％または０．５重量％〜約９５重量％または９９重量％のインスリン薬を含み得る単位用量処方物（例えば、錠剤）としてインスリン薬と共に処方される。医薬組成物を、薬学分野で周知の任意の技術（任意選択的に１つまたは複数の副成分を含む混合物が含まれるが、これらに限定されない）によって調整することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第９版、１９９５を参照のこと。
【０１００】
経口投与に適切な医薬組成物は、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳濁液として所定量のインスリン薬物−オリゴマー結合物の混合物を含む各種カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤中に存在することができる。このような処方物を、インスリン薬および適切なキャリア（１つまたは複数の上記の副成分を含み得る）を組み合わせる工程を含む、薬学的に適切な任意の方法によって調製することができる。
【０１０１】
インスリン薬に加えて、本発明の方法の実施態様による経口投与用の固体医薬組成物は、当業者に理解されている種々の他の成分（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ１９、２４０４〜２４０６、２０００（参照することにより、２４０４〜２４０６頁の開示全体が本明細書中に組み込まれるものとする）に記載の１つまたは複数の成分が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。例えば、固体医薬組成物には、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；デンプン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、セルロース、メチルセルロース、およびシロップなどの結合剤；ケイ酸カルシウムなどの固化防止剤；メタクリレートおよびシェラックなどのコート剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの防腐剤；甘味料；または香料を含み得る。ポリオール、緩衝液、および不活性充填剤を使用することもできる。ポリオールの例には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、およびデキストロースなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝液には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、およびコハク酸緩衝液などが含まれるが、これらに限定されない。使用することができる他の不活性充填剤には、当該分野で公知のものが含まれ、種々の投薬形態の製造で有用である。所望ならば、固体処方物には、膨張性薬剤および／または顆粒化剤などの他の成分を含み得る。固体医薬組成物を、当業者に理解される種々の方法によって得ることができる。
【０１０２】
本発明の方法の実施態様による経口投与用の固体投薬形態を、当業者に理解されている種々の方法によって調製することができる。例えば、インスリン薬を、固体の崩壊可能な(pulverulent)キャリア（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなど）および減摩剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールワックス）と混合することができる。次いで、混合物を打錠することができる。経口用錠剤を、以下の様式で調製することもできるが、他の技術を使用することができる。固体基質を所望の粒子サイズに粉砕するか篩いにかけ、結合剤を均一にし、適切な溶媒中に懸濁する。有効成分および賦形剤を、結合剤溶液と混合する。得られた混合物を、均一な懸濁液が形成されるように湿らせる。典型的には、湿らせることによってわずかに凝集する粒子となり、得られた塊を所望のサイズのステンレススチール製の篩いに通す。混合物の層を、所望の粒子サイズおよび一貫性を持たせるために所定の時間制御乾燥ユニットにて乾燥する。乾燥混合物の粒子を篩いにかけて任意の全ての粉末を除去する。この混合物に、崩壊剤、減摩剤、および癒着防止剤を添加する。最後に、混合物を、適切なパンチを備えた機械を使用して打錠し、乾燥して所望の錠剤サイズを得る。当業者は、機械の操作パラメーターを選択することができる。
【０１０３】
コートされた錠剤を所望する場合、上記の調製されたコアを、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、または揮発性有機溶媒または溶媒の混合物中に溶解したラッカーを含むことができる濃縮糖溶液でコートすることができる。さらに、種々の賦形剤（分散メチルセルロース、分散エチルセルロース、分散メタクリレート、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない）を使用した水性または非水性媒質中でコーティングを行うことができる。このコーティングに種々の色素を添加して錠剤の活性化合物の相違または活性化合物の存在量の相違を区別することができる。
【０１０４】
有効成分と植物油などの液体との混合物を含む液体軟ゼラチンカプセルを調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、固体の崩壊性キャリア（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなど）と組み合わせた有効成分の粒子を含み得る。
【０１０５】
当業者に理解されている種々の方法によって乾燥粉末カプセルを作成することができる。本発明の実施態様によって経口投与することができる乾燥粉末カプセルの実施態様を以下に示す。
【０１０６】
【表１】
本発明の方法の実施態様によって経口投与することができる液体医薬組成物は、当業者に理解されている有効成分としてインスリン薬を含む種々の液体医薬組成物（水性または非水性液体、および水中油型または油中水型乳濁液が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。活性インスリン薬に加えて、液体薬学的処方物は、種々の成分（吸収促進剤、緩衝化剤、多価アルコール、ポリアルキレンオキシド、および香料が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１０８】
吸収促進剤は、当業者に理解されている種々の吸収促進剤であってよく、胆汁酸（コール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、およびタウロコール酸、および／またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、土類金属塩）などが含まれるが、これらに限定されない）および脂肪酸（カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
緩衝化剤は、当業者に理解されている種々の緩衝化剤であってよく、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸ナトリウム、クエン酸、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
多価アルコールは、当業者に理解されている種々の多価アルコールであってよく、グリセロールが含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレングリコールは、当業者に理解されている種々のポリアルキレングリコールであってよく、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
香料は、当業者に理解されている種々の香料であってよく、天然または人工香料および甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の方法の実施態様によって経口投与することができる液体薬学的処方物の実施態様には、以下が含まれる。
【０１１３】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
上記の薬学的処方物の実施態様が有効成分としてＨＩＭ２を含むが、有効成分が本明細書中に記載の種々の他のインスリン薬であり得ると理解すべきである。有効成分は、好ましくは、上記のインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である。
【０１２５】
本発明を、以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は本発明の態様の例示を目的とし、特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲を制限するものではないと認識すべきである。
【実施例１】
【０１２６】
膵臓切除および正常な絶食イヌにおける多数の研究は、経口投与により用量依存性様式で結合インスリンが迅速に給され、これは付随する用量依存性グルコール低下効果に関連することを示した。図１ａおよび１ｂは、膵臓切除イヌにおけるＨＩＭ２の種々の経口投与後のこれらの効果を示す。研究した最も高用量のＨＩＭ２（１．０ｍｇ／ｋｇ）では、顕著な症候性低血糖により、全てのイヌがグルコースレスキューを必要とした。
【実施例２】
【０１２７】
健康なボランティアにおける第一相試験を行った。この試験は、結合インスリンの初期のあまり精製していない（すなわち、活性の低い）形態（ヘキシルインスリン混合物、ＨＩＭＸ）を使用した。ＨＩＭＸは、より精製されたＨＩＭ２の約１／５未満の活性であり、２．４ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭＸが０．５ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭ２にほぼ等しい。ＨＩＸＭを、４つの異なる用量レベルで絶食状態で投与し、その後末梢インスリンおよびグルコース濃度を測定した。図２に示すように、インスリン濃度は、ＨＩＭＸ（４ｍｌの用量体積）の経口投与後１０〜１５分で生理学的範囲においてピークレベル（Ｃmax）に達し、これは用量依存性であった。同一の用量においてより高い投与体積（２０ｍｌ）を使用した場合、全ての用量で得られたインスリンＣmaxは、有意により高くなり、吸収に対する処方物体積の顕著な影響を示した（図３ａ）。図３ｂは、前に記載のイヌで認められた結合インスリンの用量依存性グルコース低下効果を確認するための、２０ｍｌ用量体積で認められた血漿グルコース値を示す。健康なボランティアによる本研究では、ＨＩＭＸの副作用は認められなかった。
【実施例３】
【０１２８】
Ｉ型糖尿病患者における本研究の目的は、１）漸増用量の経口投与ＨＩＭ２の安全性および耐性を決定すること、２）標準的なインスリンおよびプラシーボの皮下投与と比較した経口投与後のＨＩＭ２の速度を評価すること、および３）薬物効果のマーカーとして血中グルコースを使用した皮下インスリンと比較したＨＩＭ２の薬物動態学を評価することであった。
【０１２９】
これは、無作為二重盲検で、３つの用量＋活性（皮下インスリン）コントロールを使用し、二重ダミーを使用した、プラシーボ調整された、５つの期間のクロスオーバー試験であった。一晩の絶食の間、静脈内インスリン投与により正常血糖が維持され、インスリンを中止し、２時間の洗い流し後、単回用量の経口プラシーボまたはＨＩＭ２（０．１５、０．３、および０．６ｍｇ／ｋｇ）および皮下標準インスリン（４単位）またはインスリンプラシーボを、以下の表１３に示すように無作為化様式で患者に投与した。血漿グルコースおよびインスリンレベルを、４時間後連続して測定した。
【０１３０】
【表１３】
ＨＩＭ２は十分な耐性を示し、有害な事象における用量関連増加の証拠は無かった。症状を伴う低血糖症を引き起こした患者は存在しなかった。ＨＩＭ２の経口投与後、平均血漿インスリンレベルは用量関連様式で増加し、投与から１５分以内にピークに達し、２０分以内にベースラインに戻った（図４ａ）。０．６ｍｇ／ｋｇ用量では、８人中７人（８８％）の患者のインスリンレベルが顕著に増加した。比較すると、４単位の標準インスリン皮下投与により、投与後６６分までに平均最大濃度（Ｃmax）値に達しない幅広いインスリンピークが得られた。この患者群では、ＨＩＭ２は、全てのインスリン治療を行わない場合に糖尿病患者で認められる血漿グルコースの有意な上昇が防止または減衰されるようであった（図４ｂ）。さらに、これらの患者で、ＨＩＭ２投与後の肝臓グルコース産生の明らかな減少を反映する用量依存性グルコース安定効果が認められた（図４ｂ）。グルコース効果は１２０分間持続し、これは、血漿インスリン増加の持続から予想される時間よりも長かった。
【０１３２】
０．１５、０．３、および０．６ｍｇ／ｋｇの単回用量のＨＩＭ２はＩ型糖尿病に十分な耐性を示し、有害事象における用量関連増加の証拠は認められなかった。血漿インスリンレベルの用量関連増加に伴って、Ｃmax値が１５分以内に急速に減衰し、９０〜１２０分以内にベースライン値に戻る。任意の他のインスリン治療の中止後の血漿グルコースレベルの予想される増加が減衰または防止され、グルコースに対する効果が血漿インスリン増加の持続から予想される時間よりも実質的に長く持続した。これらの結果は、経口投与したＨＩＭ２は肝臓グルコース放出と末梢インスリン様活性との組み合わせによって末梢グルコースレベルに影響を与えるようであることを示した。生理学的な門脈−肝臓送達の再生による糖尿病管理におけるＨＩＭ２の潜在的役割が示唆される。
【実施例４】
【０１３３】
第二の初期第二相試験は、Ｉ型糖尿病患者における２つの連続する用量での漸増スキームを使用した。第１のＩ型糖尿病研究と同様に、患者を一晩絶食させ、静脈内インスリン投与によって正常血糖状態を維持した。午前中、インスリンの静脈内投与を中断し、且つ２時間の洗い流し後、０．６、０．８、または１．０ｍｇ／ｋｇ用量のＨＩＭ２の各用量レベルを６人の患者からなる群に投与した。投与後、一定の間隔をあけて末梢グルコースおよびインスリンの測定を行った。第２の用量のＨＩＭ２を第１の投与から２時間後に投与して、肝臓グルコース産生および末梢インスリン濃度に対する「開始」用量の経口ＨＩＭ２の効果を評価した。本研究で使用した液体処方物は、薬物を投与した第１の６人の被験体の口腔咽頭部の炎症が認められた。したがって、本研究を中断したが、代わりのカプセル処方物を開発した。２つのカプセルサイズの半固体投薬形態を、再試験で使用した。
【０１３４】
【表１４】
【表１５】
本研究の結果は、（ａ）新規のカプセル処方物が十分に許容可能であること、（ｂ）副作用が認められないこと、および（ｃ）血中グルコースに対する効果が投与後１〜２時間にわたりベースライン値から中程度の減少に変化したことを示す（図５）。図６で認められるように、使用した用量範囲ではグルコース応答の大きさに有意差は認められず、本研究で使用した最も低い用量および最も高い用量での平均応答を示す。任意の用量で低血糖症患者は認められなかった。これらの結果により、使用した用量での経口ＨＩＭ２は肝臓からのグルコース放出に主に影響を与えることによってグルコースに影響を与え、有意な末梢インスリン効果は認められないことが示唆される。
【実施例５】
【０１３７】
カプセル処方物を使用した２つのさらなるＩ型糖尿病研究により、ＨＩＭ２の吸収に対する食物およびグルコース低下活性の影響ならびに標準的な基本的投薬計画（連続的皮下インスリン注入またはＣＳＩＩ）に付随して投与した場合のＨＩＭ２効果を調査した。第１の研究の予備的結果は、ＨＩＭ２投与と同時に摂取した標準的食事によりＨＩＭ２吸収が減衰し、グルコース低下効果が低下することを示す。しかし、ＨＩＭ２を標準的食事摂取の３０分前に投与した場合、グルコースの吸収およびグルコースに対する効果は実質的に保存された。第２の研究は、ＣＳＩＩによって基本的インスリンが維持された絶食Ｉ型患者に投与後、絶食を継続してから標準的食事を摂取した場合のＨＩＭ２の吸収および効果を評価する。限られた患者の予備的結果は、ＨＩＭ２は絶食グルコースを減少させるだけでなく、予想される食事後の血漿グルコース濃度の増加を減衰または防止することを示す（図７および８）。ＩＩ型糖尿病患者における第１の研究は、限られた患者で絶食血中グルコースレベルに対して類似のＨＩＭ２効果を示した。他の研究は、ＨＩＭ２についてのＩＩ型糖尿病患者における食事後高血糖症の減衰の可能性を調査する。１２人のＩＩ型糖尿病患者を含む１つの研究では、単回経口用量（漸増なし）後、食事を摂取させる。２４人のＩＩ型糖尿病患者を含む別の研究では、食事と共に３用量／日（漸増なし）を３日間投与する。また、高血糖症に対する効果の可能性をみるために深夜に投与する。
【実施例６】
【０１３８】
雄のＣＦ−１マウス（ｎ＝５〜１０匹／群）を一晩絶食させ、ＨＩＭ２（１．２５または２．５ｍｇ／ｋｇ（経口投与）を含む以下の表に記載の処方物（１０ｍＬ／ｋｇ））または組換えヒトインスリン（１２．５μｇ／ｋｇまたは２５μｇ／ｋｇ（腹部皮下投与）を含む１％酢酸緩衝液（ｐＨ４．１））を投与した。
【０１３９】
【表１６】
１５、２０、または６０分後、エーテル麻酔下で各動物の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）からヘパリン処理シリンジに血液サンプルを入れた。血中グルコースを測定するために、糖度計に少量の血液をスポットした。残りのサンプルを遠心分離して血漿を分離し、ＥＬＩＳＡ（ＡＬＰＣＯ）によって免疫反応インスリンを決定した。
【０１４１】
図１６に示すように、ＰＶにおいてＨＩＭ２の経口投与後１５分までにインスリンが大きく増加し（２７８９μＵ／ｍＬ）、投与後３０分までにインスリン濃度が２２１μＵ／ｍＬに低下した。このプロフィールは、絶食マウスにおけるデキストロース溶液の経口投与後の門脈および大静脈血中グルコースおよび血漿インスリンレベルを示す、図１７に例示の食事に応答する第一相インスリン分泌のプロフィールと類似している。図１６にさらに例示する様に、ＶＣのピークインスリンレベルは、ＰＶにおけるピークインスリンレベルの３１〜３６％であった。
【０１４２】
対照的に、図１８に例示するように、インスリンの皮下投与により、ＶＣ（すなわち、末梢）でＰＶよりも２．４〜６．９倍の濃度が産生された（投与後１５分で１８６μＵ／ｍＬまで）。ベースラインに戻るのもより遅い（投与後３０分で７４μＵ／ｍＬ）。
【０１４３】
インスリンレベルの顕著な相違にもかかわらず、これらの非糖尿病マウスではインスリンの皮下投与によって産生された血中グルコースの低下と比較して、ＨＩＭ２は相当して血中グルコースをより低下させなかった。例えば、図１８に例示するように、インスリンの皮下投与について図１９に例示のＶＣの約２３ｍｇ／ｄＬの血中グルコース濃度の低下と比較して、ＨＩＭ２の経口投与により、ＶＣにおいて血中グルコース濃度が約３１ｍｇ／ｄＬに低下した。これらの結果は、ＨＩＭ２の経口投与はインスリンの皮下投与よりも低血糖症を引き起こす経口が低いことを示すようである。
【０１４４】
非治療マウスでは、血中グルコースは、ＰＶよりもＶＣにおいて高かった。このＰＶ−ＶＣ間の相違はＨＩＭ２の経口投与によって明らかであるが、インスリンの皮下投与によって逆にならなかった。これらの結果は、ＨＩＭ２の経口投与によりインスリンの皮下投与よりも肝臓のグルコース放出が抑制されることを示すようである。
【０１４５】
明細書では、本発明の典型的に好ましい実施態様を開示し、特定の用語を使用しているが、これらを遺伝学および説明の意味のみにおいて使用し、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定する目的で使用しない。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１ａ】本発明の実施態様による漸増用量のＨＩＭ２を経口投与した膵切除イヌのインスリンレベルを示す図である。
【図１ｂ】本発明の実施態様による漸増用量のＨＩＭ２を経口投与した膵切除イヌのグルコースレベルを示す図である。
【図２】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による４ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清インスリンレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図３ａ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による２０ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清インスリンレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図３ｂ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様による４ｍｌ用量体積のＨＩＭＸの経口投与後の正常なボランティアの血清グルコースレベル（＋／−ＳＥＭ）を示す図である。
【図４ａ】４単位のインスリンの皮下（ＳＱ）投与と比較した本発明の実施態様によるＩ型糖尿病におけるＨＩＭ２の経口投与後の末梢インスリン濃度を示す図である。
【図４ｂ】プラシーボの経口投与と比較した本発明の実施態様によるＩ型糖尿病におけるＨＩＭ２の経口投与後の末梢グルコース濃度を示す図である。
【図５】他のインスリンを投与していない絶食Ｉ型糖尿病患者におけるグルコースおよびインスリンに対する本発明の実施態様によって経口投与されたＨＩＭ２の２つの連続投与の効果を示す図である。
【図６】絶食Ｉ型糖尿病患者における血漿グルコースに対する本発明の実施態様によって経口投与されたＨＩＭ２の２つの連続投与の効果を示す図である。
【図７】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後の絶食Ｉ型糖尿病患者における血漿グルコースの効果を示す図である。
【図８】同一の用量のＨＩＭ２の経口投与を１週間後に繰り返した場合の、本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型患者における血中グルコースの効果を示す図である。
【図９】本発明の実施態様による基礎（ポンプ）インスリンと同時投与するＨＩＭ２の経口投与後のＩ型患者の絶食血中グルコースに対する効果を示す図である。
【図１０】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１１】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１２】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１３】本発明の実施態様によるＨＩＭ２の経口投与後のＩ型糖尿病患者における食後グルコースに対する効果を示す図である。
【図１４】ポリエチレングリコールの単分散混合物を得るための反応スキームを示す図である。
【図１５】ポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーの単分散混合物を得るための反応スキームを示す図である。
【図１６】本発明の実施態様による２．５ｍｇ／ｋｇのＨＩＭ２の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１７】比較する目的のための絶食マウスにおけるデキストロース溶液の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血中グルコースレベルおよび血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１８】比較する目的のための２５μｇ／ｋｇのヒト組換えインスリンの皮下投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿インスリンレベルを示す図である。
【図１９】本発明の実施態様による２．５ｍｇ／ｋｇのＨＩＭ２（２×ＥＤ50）の経口投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿グルコースレベルを示す図である。
【図２０】比較する目的のための２５μｇ／ｋｇのヒト組換えインスリン（２×ＥＤ50）の皮下投与後の門脈（ＰＶ）および大静脈（ＶＣ）の血漿グルコースレベルを示す図である。
Claims (339)
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１に記載の方法。
- 前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項１に記載の方法。
- 前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体の経口投与により、約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１に記載の方法。
- 前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項１に記載の方法。
- 前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与から約９０分以内に起こる、請求項７に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体中のインスリンポリペプチドがインスリンである、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体がインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である、請求項１４に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１６に記載の方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項１６に記載の方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の経口投与により、約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１６に記載の方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項１６に記載の方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１６に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与から約９０分以内に起こる、請求項２２に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項１６に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項１６に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２８に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が単分散混合物として存在する、請求項１６に記載の方法。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が医薬組成物中に存在する、請求項１６に記載の方法。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が疎水性部分および親油性部分を含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記疎水性部分がポリアルキレングリコール部分である、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が１個と５０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が３個と５０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が２個と１０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が４個と１０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が少なくとも２個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分がアルキル部分または脂肪酸部分である、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が１個と２８個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が２個と２４個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が３個と１８個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が４個と１２個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が５個と７個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 前記親油性部分が４個と１４個との間の炭素原子を有する、請求項３４に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは結合部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の式Ｉの結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記有効量の式Ｉの結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項４９に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｉの結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項４９に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｉの結合物の経口投与により、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項４９に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｉの結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項４９に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｉの結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項４９に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項５５に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項４９に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項４９に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項６１に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物が単分散混合物として存在する、請求項４９に記載の方法。
- 前記式Ｉの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項４９に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｉの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｂが、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｌが、アルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’が、糖部分、コレステロール部分、およびグリセリン部分からなる群からそれぞれ選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記Ｔが、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項４９に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール部分が１個と５０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項７２に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール部分が３個と５０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項７２に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール部分が２個と１０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項７２に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール部分が４個と１０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項７２に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール部分が少なくとも２個のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項７２に記載の方法。
- 前記親油性部分がアルキル部分または脂肪酸部分である、請求項４９に記載の方法。
- 前記親油性部分が１個と２８個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 前記親油性部分が２個と２４個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 前記親油性部分が３個と１８個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 前記親油性部分が４個と１２個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 前記親油性部分が５個と７個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 前記親油性部分が４個と１４個との間の炭素原子を有する、請求項７８に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の式ＩＩの結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記有効量の式ＩＩの結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項８５に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項８５に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物の経口投与により、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項８５に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項８５に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項８５に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項９１に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項８５に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項８５に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項９７に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物が単分散混合物として存在する、請求項８５に記載の方法。
- 前記式ＩＩの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項８５に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項８５に記載の方法。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項８５に記載の方法。
- ｍが３と１６との間である、請求項８５に記載の方法。
- ｍが４と１４との間である、請求項８５に記載の方法。
- ｍが５と１０との間である、請求項８５に記載の方法。
- ｎが３と１８との間である、請求項８５に記載の方法。
- ｎが４と１４との間である、請求項８５に記載の方法。
- ｎが５と１０との間である、請求項８５に記載の方法。
- Ｒが低級アルキルである、請求項８５に記載の方法。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項８５に記載の方法。
- Ｒがメチルである、請求項８５に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の式ＩＩＩの結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記有効量の式ＩＩＩの結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１１４に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物の経口投与により、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１１４に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項１１４に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項１２０に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項１１４に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項１２６に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物が単分散混合物として存在する、請求項１１４に記載の方法。
- 前記式ＩＩＩの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項１１４に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項１１４に記載の方法。
- ｍが３と１６との間である、請求項１１４に記載の方法。
- ｍが４と１４との間である、請求項１１４に記載の方法。
- ｍが５と１０との間である、請求項１１４に記載の方法。
- ｎが３と１８との間である、請求項１１４に記載の方法。
- ｎが４と１４との間である、請求項１１４に記載の方法。
- ｎが５と１０との間である、請求項１１４に記載の方法。
- Ｒが低級アルキルである、請求項１１４に記載の方法。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１１４に記載の方法。
- Ｒがメチルである、請求項１１４に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者による食事の摂取から１時間以内に患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の式ＩＶの結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記有効量の式ＩＶの結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１４２に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物の経口投与により、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１４２に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項１４２に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項１４８に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項１４２に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項１５４に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物が単分散混合物として存在する、請求項１４２に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項１４２に記載の方法。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項１４２に記載の方法。
- ｍが３と１６との間である、請求項１４２に記載の方法。
- ｍが４と１４との間である、請求項１４２に記載の方法。
- ｍが５と１０との間である、請求項１４２に記載の方法。
- ｎが３と１８との間である、請求項１４２に記載の方法。
- ｎが４と１４との間である、請求項１４２に記載の方法。
- ｎが５と１０との間である、請求項１４２に記載の方法。
- Ｒが低級アルキルである、請求項１４２に記載の方法。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１４２に記載の方法。
- Ｒがメチルである、請求項１４２に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｖ：
- 前記有効量の式Ｖの結合物の経口投与により、投与から約３０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと約１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１７０に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｖの結合物が約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重と約１０ｍｇ／ｋｇ体重との間で存在する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｖの結合物の経口投与により、投与後約６０分以内に最大末梢血中インスリン薬濃度が得られる、請求項１７０に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｖの結合物の経口投与により、末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物が投与後約４時間以内に患者の血流から浄化される、請求項１７０に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｖの結合物の投与により、患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項１７６に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物を、患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように経口投与する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物を患者の食事摂取の約１時間前未満に経口投与する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物を患者の食事摂取と実質的に同時に経口投与する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物を患者の食事摂取の約１時間後未満に経口投与する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項１７０に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項１８２に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB 3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式Ｖの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記式ＩＶの結合物が単分散混合物として存在する、請求項１７０に記載の方法。
- 前記有効量の式Ｖの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項１７０に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項１９０に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量のインスリンポリペプチド誘導体を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項１９５に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される結合部分であり、
Ｌは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる部分から選択されるリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは、アルキルおよびアルコキシからなる部分から選択される終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される結合部分であり、
Ｌは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる部分から選択されるリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは、アルキルおよびアルコキシからなる部分から選択される終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される結合部分であり、
Ｌは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる部分から選択されるリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは、アルキルおよびアルコキシからなる部分から選択される終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項２００に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される結合部分であり、
Ｌは、アルキル部分および脂肪酸部分からなる部分から選択されるリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は、糖部分、コレステロール、およびグリセリン部分からなる群から個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは、アルキルおよびアルコキシからなる部分から選択される終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項２０５に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項２１０に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を投与から約６０分以内に約１０Ｕ／ｍｌと１，０００Ｕ／ｍｌとの間の門脈血中インスリン薬濃度が得られるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を末梢血グルコース濃度が投与後約３０分以内から約１時間かそれ以上平均末梢血グルコースの濃度の約＋／−５０％以内に安定するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の肝臓グルコース産生が投与しない患者の肝臓グルコース産生と比較して少なくとも約２５％減少するように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項２１５に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者に経口投与するステップを含み、前記有効量の両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物を患者の食事摂取に起因する少なくとも約２５％の食後グルコースが患者の食事摂取後約１２０分以内に肝臓で吸収されるように投与する、治療を必要とする患者の真性糖尿病の治療方法。 - 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｖ：
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２１８に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２１９に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｖ：
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２２１に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２２２に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｖ：
- 前記肝臓グルコース産生の減少が、投与後約９０分以内に起こる、請求項２２４に記載の方法。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２２４に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２２６に記載の方法。
- 患者の真性糖尿病患者を治療するために有効量の式Ｖ：
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２２８に記載の方法。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２２９に記載の方法。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するためのインスリンポリペプチド誘導体の使用。
- 前記インスリンポリペプチド誘導体がインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である、請求項２３１に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物である、請求項２３２に記載の方法。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための両親媒性にバランスの取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の使用。
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２３４に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２３５に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項２３４に記載の使用。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項２３４に記載の使用。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が単分散混合物として存在する、請求項２３４に記載の使用。
- 前記有効量の両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が医薬組成物中に存在する、請求項２３４に記載の使用。
- 前記両親媒性にバランスが取れたインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物が疎水性部分および親油性部分を含む、請求項２３４に記載の使用。
- 前記疎水性部分がポリアルキレングリコール部分である、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が１個と５０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が３個と５０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が２個と１０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が４個と１０個との間のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分が少なくとも２個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分がアルキル部分または脂肪酸部分である、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が１個と２８個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が２個と２４個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が３個と１８個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が４個と１２個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が５個と７個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 前記親油性部分が４個と１４個との間の炭素原子を有する、請求項２４１に記載の使用。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための、式Ｉ：
インスリンポリペプチド−Ｂ−Ｌj−Ｇk−Ｒ−Ｇ’m−Ｒ’−Ｇ’’n−Ｔ （Ｉ）
（式中、
Ｂは結合部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’は個別に選択したスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり、且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、Ｒ’は親油性部分であり、且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔは終結部分であり、および
ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ０または１である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の使用。 - 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２５６に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２５７に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項２５６に記載の使用。
- 前記式Ｉの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項２５６に記載の使用。
- 前記式Ｉの結合物が単分散混合物として存在する、請求項２５６に記載の使用。
- 前記式Ｉの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項２５６に記載の使用。
- 前記有効量の式Ｉの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項２５６に記載の使用。
- 前記Ｂが、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、および共有結合からなる群から選択される、請求項２５６に記載の使用。
- 前記Ｌが、アルキル部分および脂肪酸部分からなる群から選択される、請求項２５６に記載の使用。
- 前記Ｇ、Ｇ’、およびＧ’’が、糖部分、コレステロール部分、およびグリセリン部分からなる群からそれぞれ選択される、請求項２５６に記載の使用。
- 前記Ｔが、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項２５６に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項２５６に記載の使用。
- 前記ポリエチレングリコール部分が１個と５０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項２６８に記載の使用。
- 前記ポリエチレングリコール部分が３個と５０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項２６８に記載の使用。
- 前記ポリエチレングリコール部分が２個と１０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項２６８に記載の使用。
- 前記ポリエチレングリコール部分が４個と１０個との間のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項２６８に記載の使用。
- 前記ポリエチレングリコール部分が少なくとも２個のポリエチレングリコールサブユニットを有する、請求項２６８に記載の使用。
- 前記親油性部分がアルキル部分または脂肪酸部分である、請求項２５６に記載の使用。
- 前記親油性部分が１個と２８個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 前記親油性部分が２個と２４個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 前記親油性部分が３個と１８個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 前記親油性部分が４個と１２個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 前記親油性部分が５個と７個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 前記親油性部分が４個と１４個との間の炭素原子を有する、請求項２７４に記載の使用。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための、式ＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）mＹ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＲ （ＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
Ｙはエステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の使用。 - 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２８１に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項２８２に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB2 9インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項２８１に記載の使用。
- 前記式ＩＩの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項２８１に記載の使用。
- 前記式ＩＩの結合物が単分散混合物として存在する、請求項２８１に記載の使用。
- 前記式ＩＩの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項２８１に記載の使用。
- 前記有効量の式ＩＩの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項２８１に記載の使用。
- 前記ポリアルキレングリコール部分がポリエチレングリコール部分である、請求項２８１に記載の使用。
- ｍが３と１６との間である、請求項２８１に記載の使用。
- ｍが４と１４との間である、請求項２８１に記載の使用。
- ｍが５と１０との間である、請求項２８１に記載の使用。
- ｎが３と１８との間である、請求項２８１に記載の使用。
- ｎが４と１４との間である、請求項２８１に記載の使用。
- ｎが５と１０との間である、請求項２８１に記載の使用。
- Ｒが低級アルキルである、請求項２８１に記載の使用。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項２８１に記載の使用。
- Ｒがメチルである、請求項２８１に記載の使用。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための、式ＩＩＩ：
インスリンポリペプチド−Ｘ（ＣＨ2）m（ＯＣ2Ｈ4）nＯＲ （ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、エステル部分、チオエステル部分、エーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、カーボネート部分、チオカーボネート部分、アミド部分、尿素部分、または共有結合であり、
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の使用。 - 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項２９９に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項３００に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項２９９に記載の使用。
- 前記式ＩＩＩの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項２９９に記載の使用。
- 前記式ＩＩＩの結合物が単分散混合物として存在する、請求項２９９に記載の使用。
- 前記式ＩＩＩの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項２９９に記載の使用。
- 前記有効量の式ＩＩＩの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項２９９に記載の使用。
- ｍが３と１６との間である、請求項２９９に記載の使用。
- ｍが４と１４との間である、請求項２９９に記載の使用。
- ｍが５と１０との間である、請求項２９９に記載の使用。
- ｎが３と１８との間である、請求項２９９に記載の使用。
- ｎが４と１４との間である、請求項２９９に記載の使用。
- ｎが５と１０との間である、請求項２９９に記載の使用。
- Ｒが低級アルキルである、請求項２９９に記載の使用。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項２９９に記載の使用。
- Ｒがメチルである、請求項２９９に記載の使用。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための、式ＩＶ：
ｍは１と２４との間であり、
ｎは１と５０との間であり、および
Ｒは、アルキル部分、糖部分、コレステロール、アダマンタン、アルコール部分、または脂肪酸部分である）の構造を含むインスリンポリペプチド−オリゴマー結合物の使用。 - 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項３１６に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項３１７に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項３１６に記載の使用。
- 前記式ＩＶの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項３１６に記載の使用。
- 前記式ＩＶの結合物が単分散混合物として存在する、請求項３１６に記載の使用。
- 前記式ＩＶの結合物が両親媒性にバランスが取れている、請求項３１６に記載の使用。
- 前記有効量の式ＩＶの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項３１６に記載の使用。
- ｍが３と１６との間である、請求項３１６に記載の使用。
- ｍが４と１４との間である、請求項３１６に記載の使用。
- ｍが５と１０との間である、請求項３１６に記載の使用。
- ｎが３と１８との間である、請求項３１６に記載の使用。
- ｎが４と１４との間である、請求項３１６に記載の使用。
- ｎが５と１０との間である、請求項３１６に記載の使用。
- Ｒが低級アルキルである、請求項３１６に記載の使用。
- ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項３１６に記載の使用。
- Ｒがメチルである、請求項３１６に記載の使用。
- 真性糖尿病治療用の経口投与可能な薬物を調製するための、式Ｖ：
- 前記インスリンポリペプチドがインスリンである、請求項３３３に記載の使用。
- 前記オリゴマーがインスリンのＢ２９位でリジンに結合している、請求項３３４に記載の使用。
- 前記インスリンポリペプチドが、ＧｌｙA21インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＡｌａA21インスリン（ヒト）、ＡｌａA21ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3インスリン（ヒト）、ＧｌｎB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｙA21ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＧｌｎB3ＧｌｕB30インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28インスリン（ヒト）、ＶａｌB28インスリン（ヒト）、ＡｌａB28インスリン（ヒト）、ＡｓｐB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｙｓB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＬｅｕB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＶａｌB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）、ＡｌａB28ＰｒｏB29インスリン（ヒト）からなる群から選択されるインスリンアナログである、請求項３３３に記載の使用。
- 前記式Ｖの結合物が実質的な単分散混合物として存在する、請求項３３３に記載の使用。
- 前記式Ｖの結合物が単分散混合物として存在する、請求項３３３に記載の使用。
- 前記有効量の式Ｖの結合物が医薬組成物中に存在する、請求項３３３に記載の使用。
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