PT2300514E - Um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros - Google Patents

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Aswathanarayanappa Chandrashekar
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Description

DESCRIÇÃO "UM MÉTODO DE SÍNTESE DE UMA MISTURA SUBSTANCIALMENTE MONODISPERSA DE OLIGÓMEROS"
CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a métodos de síntese de compostos oligoméricos, e mais particularmente, a métodos de síntese de compostos oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol. A presente invenção fornece métodos melhorados para a síntese de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol. Métodos de acordo com formas de realização da presente invenção podem utilizar condições reacionais gue são mais leves e eficazes gue aguelas ensinadas por métodos convencionais.
ANTECEDENTES E TÉCNICA ANTERIOR DA INVENÇÃO
Uma das estratégias mais importantes para melhorar a administração de polipeptídeos tem sido a conjugação de polipeptídeos para várias frações, tais como frações poliméricas, para modificar as propriedades físico-guímicas dos fármacos polipeptídicos para aumentar a resistência à degradação ácida e enzimática e para melhorar a penetração de tais fármacos através de membranas mucosas. Por exemplo, Abuchowski and Davis descreveram vários métodos para enzimas de derivatização para fornecer produtos estabilizados solúveis em água, não imunogénicos, in vivo ("Soluble polymers - Enzyme adducts", Enzymes as Drugs, Eds. Holcenberg and Roberts, J. Wiley and Sons, New York, N. Y., (1981)) . Abuchowski and Davis discutem várias formas de conjugação de enzimas com materiais poliméricos, tais como dextranos, polivinilpirrolidonas, glicopéptidos, polietilenoglicol e poliaminoácidos. Os polipeptídeos conjugados resultantes são relatados para reter as suas atividades biológicas e solubilidade em água para aplicações parentéricas.
Além disso, na Patente U S No. 4, 179, 337, Davis et al. relatam que polipeptídeos podem ser acoplados ao polietilenoglicol ou polipropropilenoglicol tendo um peso molecular de 500 a 20,000 daltons para fornecer uma composição de polipeptídeo fisiologicamente ativa não imunogénico solúvel em água. O polietilenoglicol ou polipropilenoglicol é relatado para proteger o polipeptídeo de perda de atividade e a composição pode ser injetada para o sistema circulatório de mamíferos com resposta substancialmente não imunogénica. No entanto, estes conjugados podem não ser adequados para administração oral.
Outros investigadores têm mostrado que o polietilenoglicol ligado a uma proteína melhora a estabilidade contra a desnaturação e a digestão enzimática. (Boccu et al. Pharmacological Research Communication 14,11-120 (1982)). No entanto, esses polímeros não contêm componentes para melhorar a interação de membrana. Assim, os conjugados resultantes sofrem dos mesmos problemas como notado acima e não são adequados para administração oral. Por exemplo, na Patente U. S. No. 5,681,811 de Ekwuribe et al., e relacionadas Patentes U. S. Nos. 5,438,040 e 5,359,030, descrevem estabilizados, complexos de polipeptídeos conjugados, incluindo um agente terapêutico acoplado a um oligómero que inclui frações lipofílicas e hidrofílicas. Um subconjunto preferido dos conjugados oligómero-polipeptídeo descrito na patente '811 inclui um polímero tendo uma fração de polialquilenoglicol linear e uma fração alquilo linear. 0 pedido de patente US2006/0018874A1 descreve a preparação de compostos de fórmula IV, tal como aqui abaixo definido, por reação dos correspondentes ácidos carboxilicos com N-hidroxissuccinimida na presença de EDC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida)).
Na presente invenção os inventores discutem novos métodos de sintese de fabrico de monometil éteres de PEG (também conhecido como PEG terminado por metilo ou mPEG). A presente invenção refere-se à sintese de compostos oligómeros que são convenientes devido ao menor número de passos de reação incluídos com as condições reacionais desejadas, com os métodos de purificação simples. Os compostos da presente invenção abordam os problemas discutidos, além disso os conjugados resultantes da presente invenção são adequados para administração oral com biodisponibilidade melhorada in vivo e outros atributos vantaj osos.
OBJETIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO 0 principal objetivo da presente invenção é fornecer um método melhorado para a síntese de compostos oligoméricos.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método melhorado para a síntese de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Por conseguinte, a presente invenção fornece um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol de compostos representados pela Fórmula IV, o referido método compreendendo os passos de: a. Reagindo uma mistura substancialmente monodispersa de
compostos tendo a estrutura de fórmula I
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20, e X+ é um ião positivo com acrilato de terc-butilo na
presença de uma base sob condições suficientes para fornecer o composto de Fórmula II
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20 b. Composto de Fórmula II é, por sua vez convertido num composto de Fórmula III na presença de ácido p- toluenossulfónico (PTSA) e água.
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20; e c. Composto de Fórmula III é tratado com cloreto de tionilo num solvente aprótico e é ativado na presença
de N-hidroxisuccinimida e trietilamina para dar o composto de Fórmula IV
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é em relação um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol de compostos representados pela Fórmula IV, o referido método compreendendo os passos de:
a. Reagindo uma mistura substancialmente monodispersa de compostos tendo a estrutura de fórmula I
em gue R1 é um alguilo inferior ou superior, n = 1 até 20, e X+ é um ião positivo com acrilato de terc-butilo na presença de uma base sob condições suficientes para fornecer o composto de Fórmula II
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20 b. Composto de Fórmula II é, por sua vez convertido num composto de Fórmula III na presença de ácido p-toluenossulfónico (PTSA) e água.
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 a 20; e
c. Composto de Fórmula III é tratado com cloreto de tionilo num solvente aprótico e é ativado na presença de N-hidroxisuccinimida e trietilamina para dar origem ao composto de Fórmula IV
Noutra forma de realização da presente invenção, o passo (a) é realizado a uma temperatura de 0 °C até 40 °C.
Outra forma de realização da presente invenção, o passo (a) é realizado a uma temperatura de cerca de 25 °C.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a base empregue no passo (a) é selecionada a partir do grupo que compreende o metóxido de sódio, etóxido de sódio (NaOEt), sódio metálico (Na metálico) , hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de lítio (LiOH), hidreto de sódio (NaH), hidróxido de cálcio (Ca (OH) 2), carbonato de sódio (Na2C03) e hidróxido de bário (Ba (OH) 2) .
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a base empregue no passo (a) é o metóxido de sódio.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a conversão de um composto de fórmula II para um composto de fórmula III, no passo (b) é realizada na presença de compostos selecionados a partir do grupo que compreende o ácido p-toluenossulfónico (PTSA), p-toluenossulfonato de piridinio (PPTS), ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfónico (MeS03H) , ácido etanossulfónico (EtS03H) , ácido benzenosulfónico (PhS03H) , ácido sulfúrico (H2S04) .
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o passo (b) é realizado a uma temperatura de 0 °C até 80 °C.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o passo (b) é realizado a uma temperatura de cerca de 80 °C.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a conversão de um composto de fórmula III para um composto de fórmula IV no passo (c) é realizado na presença de cloreto de tionilo.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a conversão de um composto de fórmula III para um composto de fórmula IV no passo (c) é realizada na presença de um solvente aprótico.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o solvente aprótico empregue no passo (c) é selecionado a partir do grupo que compreende N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietilico, éter metil terc-butílico (MTBE), tolueno, benzeno, hexano, pentano, N-metilpirrolidona, diclorometano, clorofórmio, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona, ou uma mistura respetiva.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o solvente aprótico é N,N-dimetilformamida.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o passo (c) é realizado a uma temperatura de 0 °C até 40 °C.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o composto de fórmula III é ativado na presença de N-hidroxissuccinimida.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a ativação tal como no passo (c) é realizada na presença de uma amina alifática selecionada a partir do grupo compreendendo a monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina, ou misturas respetivas.
Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a amina alifática é a trietilamina.
Formas de realização da presente invenção fornecem métodos melhorados para a sintese de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol. Métodos de acordo com formas de realização da presente invenção utilizam condições reacionais eficazes que os métodos convencionais conhecidos. Por exemplo, muitos, se não todos, dos passos de métodos de acordo com formas de realização da presente invenção podem ser realizados empregando condições de reação desejáveis reduzindo consideravelmente o tempo de reação. Adicionalmente, os métodos de acordo com formas de realização da presente invenção podem ser mais eficientes do que os métodos convencionais. Por exemplo, os métodos de acordo com formas de realização da presente invenção requerem menos passos e/ou menos tempo do que os métodos convencionais e emprega novos intermediários também. Métodos de acordo com formas de realização da presente invenção fornecem a capacidade de fabricar oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol. A invenção vai agora ser descrita com respeito a formas de realização preferidas aqui descritas. Deverá ser apreciado no entanto que estas formas de realização são com a finalidade de ilustrar a invenção, e não são para ser interpretadas como limitando o âmbito da invenção como definido pelas reivindicações.
Como aqui utilizado, o termo "substancialmente monodisperso" é utilizado para descrever uma mistura de compostos em que, pelo menos, cerca de 95 por cento dos compostos na mistura têm o mesmo peso molecular.
Como aqui utilizado, o termo "monodisperso" é utilizado para descrever uma mistura de compostos em que cerca de 100 por cento dos compostos na mistura têm o mesmo peso molecular.
Como aqui utilizado, o termo "PEG" refere-se a polímeros de polietilenoglicol linear ou ramificado, e inclui o monometoxipolietilenoglicol (mPEG). Os termos "PEG subunidade" e subunidades de polietilenoglicol referem-se a uma unidade única de polietilenoglicol, isto é, - (CH2CH20) -.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo inferior" refere-se a frações alquilo substituídos ou não substituídos tendo desde 1 até 5 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo superior" refere-se a alquilo substituído ou não substituído, frações com 6 ou mais átomos de carbono.
De acordo com certas formas de realização da presente invenção um método de sintese de misturas substancialmente monodispersas de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol compreende:
Reagindo uma mistura substancialmente monodispersa de compostos tendo a estrutura de fórmula I
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20, e X+ é um ião positivo.
com acrilato de terc-butilo na presença de uma base sob condições suficientes para fornecer o composto de Fórmula II
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20
Composto de Fórmula II é, por sua vez convertido num composto de Fórmula III na presença de ácido p-toluenossulfónico (PTSA) e água.
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20 e o composto de Fórmula III é tratado com cloreto de tionilo num solvente aprótico e é ativado na presença de N-hidroxisuccinimida e trietilamina para dar o composto de Fórmula IV
De acordo com aspetos específicos da presente invenção, uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros é como ilustrada no Esquema I: ESQUEMA 1
Reação 1 para obter o composto de Fórmula II é realizada preferencialmente entre cerca de 0 °C e cerca de 40 °C, é mais preferencialmente realizada entre cerca de 15 °C e cerca de 35 °C e é mais preferencialmente realizada à temperatura ambiente, aproximadamente, cerca de 25 °C.
Reação 1 pode ser realizada por vários períodos de tempo, como será entendido pelos profissionais. Reação 1 é preferencialmente realizada durante um período de tempo entre cerca de 0,25, 0,5 ou 0,75 horas e cerca de 2, 4, 8 até 10 horas.
Reação 1 pode ser realizada na presença de uma base tal como metóxido de sódio, mas não limitada a etóxido de sódio (NaOEt), sódio metálico (Na metálico), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de lítio (LiOH), hidreto de sódio (NaH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), carbonato de sódio (Na2C03) , hidróxido de bário (Ba (OH) 2) e afins .
Reação 2 para converter o composto de fórmula II para o composto de fórmula III pode ser realizada na presença de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), p-toluenossulfonato de piridinio (PPTS), ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfónico (MeS03H) , ácido etanossulfónico (EtS03H) , ácido benzenosulfónico (PhS03H) , ácido sulfúrico (H2S04) .
Reação 2 pode ser realizada para vários periodos de tempo, como será entendido pelos profissionais. Reação 2 é preferencialmente realizada por um periodo de tempo entre cerca de 0,25, 0,5 ou 0,75 horas e cerca de 2, 4, 8 até 10 horas.
Reação 2 para se obter o composto de Fórmula II é realizada preferencialmente entre cerca de 0 °C e cerca de 40 °C, é mais preferencialmente realizada entre cerca de 15 °C e cerca de 25 °C - 35 °C e é mais preferencialmente realizada a uma temperatura aproximadamente de cerca de 80 °C.
Reação 3 para converter o composto de Fórmula III para o de Fórmula IV é preferencialmente realizada entre cerca de 0 °C e cerca de 40 °C, é mais preferencialmente realizada entre cerca de 15 °C e cerca de 35 °C e é mais preferencialmente realizada à temperatura ambiente, aproximadamente, cerca de 25 °C.
Reação 3 pode ser realizada por vários periodos de tempo, como será entendido pelos profissionais. Reação 1 é preferencialmente realizada durante um periodo de tempo entre cerca de 0,25, 0,5 ou 0,75 horas e cerca de 2, 4, 8 até 10 horas.
Reação 3 pode ser realizada na presença de cloreto de tionilo (S0C12) ou cloreto de oxalilo ((C0C1)2), mas preferencialmente cloreto de tionilo (S0C12) .
Reação 3 é preferencialmente realizada num solvente aprótico, tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, éter metil terc-butílico (MTBE), tolueno, benzeno, hexano, pentano, N-metilpirrolidona, diclorometano, clorofórmio, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou uma mistura respetiva. Mais preferencialmente, o solvente é DMF, diclorometano ou tolueno.
Enquanto o oligómero representado como Fórmula III é ativado utilizando N-hidroxissuccinimida, é para ser entendido que vários outros reagentes podem ser utilizados para ativar os oligómeros da presente invenção. A ativação é realizada preferencialmente na presença de uma amina alifática incluindo, mas não se limitando a, monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina, ou misturas respetivas. Mais preferencialmente, a amina alifática é uma amina terciária tal como trietilamina.
Enquanto estas descrições descrevem diretamente as formas de realização acima, entende-se que os profissionais podem conceber modificações e/ou variações às formas de realização específicas mostradas e descritas aqui. Tais modificações ou variações que caem dentro do âmbito da presente descrição destinam-se a ser aqui incluidas. A menos que indicado especificamente, é intenção do inventor que as palavras e frases na especificação e reivindicações sejam dados os significados normais e habituais para os profissionais na(s) técnica(s) aplicável (eis) . A descrição de uma forma de realização preferida e o melhor modo da invenção conhecido do requerente no momento da apresentação do pedido foi apresentado e destina-se para os fins de ilustração e descrição única. Não se pretende que seja exaustiva ou a limitar a invenção à forma precisa descrita, e muitas modificações e variações são possíveis à luz dos ensinamentos acima. A forma de realização foi escolhida e descrita a fim de explicar melhor os princípios da invenção e a sua aplicação prática e para permitir a outros profissionais a melhor forma de utilizar a invenção em várias formas de realização e com várias modificações como são adequadas para a utilização particular contemplada. A tecnologia do presente pedido é mais elaborada com o auxilio dos exemplos seguintes. No entanto, os exemplos não devem ser interpretados para limitar o âmbito da invenção. EXEMPLO 1: Preparação de terc-butil-2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oato
Trietilenoglicol monometil éter (50 g, 304,5 mmol) foi tomado em acrilato de terc-butilo (35,1 g, 274 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionado metóxido de sódio (1,97 g, 36,5 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 8-10 horas. A conclusão da reação foi verificada por cromatografia de camada fina (CCF). A mistura de reação foi diluida com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter terc-butil-2,5,8,ll-tetraoxatetradecan-14-oato (67 g, 75,3 %) . EXEMPLO 2: Preparação de ácido 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-óico
Para terc-butil-2,5,8,ll-tetraoxatetradecan-14-oato (65 g, 222,6 mmol) (exemplo-1), foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (21,16 g, 111 mmol) e água (31,7 mL). Os conteúdos foram aquecidos até 80 °C e agitados a essa temperatura durante 2 horas. A conclusão da reação foi monitorizada por CCF. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C e basificada para pH 10 até 11 utilizando solução de hidróxido de sódio (17,7 g dissolvido em 65 mL de água). Os conteúdos foram agitados a 25-30 °C durante 10 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (65 mL x 2), agitou-se e separou-se a camada. A camada aquosa foi arrefecida para 0 até 5 °C e o pH foi ajustado para 3,5 até 4 utilizando solução de HC1 11 N e o produto foi extraido para cloreto de metileno (120 mL x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar ácido 2,5,8,ll-tetraoxatetradecan-14-óico (40,5 g, 77,1 %). EXEMPLO 3: Preparação de 1-(4,7,10,13-tetraoxatetradecan-l-oiloxi)pirrolidina-2,5-diona
Ácido 2,5,8,ll-tetraoxatetradecan-14-óico (40 g, 169 mmol) (exemplo 4) foi dissolvido em cloreto de metileno (200 mL), arrefecido para 0 até 5 °C e N, N'-dimetilformamida (5 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo lentamente (26,2 g, 220 mmol) e foi adicionado mantendo a temperatura a 0 até 5 °C. A mistura de reação foi submetida a refluxo a 40 até 45 °C durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o xarope (cloreto de ácido) obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL) . Num balão de fundo redondo de 500 mL com 3 tubuladuras separado N-hidroxisuccinimida (13,6 g, 118 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) foi tirada, a massa foi arrefecida para 0 até 5 °C e trietilamina (22,2 g, 220 mmol) foi adicionado. Adicionou-se lentamente o cloreto de ácido obtido acima, a 0 até 5 °C. A temperatura da mistura de reação foi levada até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A conclusão da reação foi monitorizada por CCF (cromatografia de camada fina). A massa foi acidificada para pH 4-5 e o produto foi extraido para cloreto de metileno (100 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução 1,5 M de HC1, água, seguida por uma solução de bicarbonato de sódio a 10 % e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e tratada com alumina neutra (10 % c.r.a [com respeito a] material de partida) e carvão vegetal (10 % c.r.a material de partida) e filtrada sobre celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para remover completamente o solvente para obter 1-(4,7,10,13-tetraoxatetradecan-l-oiloxi)pirrolidina-2,5-diona (40 g, 71 %) . A descrição acima e os exemplos foram dados apenas para facilidade de entendimento. Sem limitações desnecessárias devem ser entendidas daí, como modificações serão óbvias para os profissionais que irão reconhecer que a invenção pode ser praticada com modificações e variações dentro do espírito das reivindicações anexas.
Os técnicos aqui relatados ultrapassam os problemas da técnica anterior e o avanço da técnica, fornecendo um método de reação que inibe a perda de produto e tem a facilidade de operação em relação a outros métodos conhecidos. Este sistema reduz os custos, utilizando metodologias descritas para alcançar uma dada eficiência de conversão melhorada em relação a qualquer processo conhecido, superando, assim, grandes desvantagens conhecidas neste domínio da técnica.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Um método de síntese de uma mistura substancialmente monodispersa de oligómeros compreendendo frações de polietilenoglicol de compostos representados pela Fórmula IV, o referido método compreendendo os passos de: a. reagindo uma mistura substancialmente monodispersa de compostos tendo a estrutura de fórmula I
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20, e X+ é um ião positivo com acrilato de terc-butilo na presença de uma base sob condições suficientes para fornecer o composto de Fórmula II
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 até 20; b. convertendo o composto de Fórmula II para um composto de Fórmula III na presença de um ácido e água, em que o ácido é selecionado a partir de um grupo consistindo de ácido p-toluenossulfónico (PTSA), p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS), ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfónico (MeS03H) , ácido etanossulfónico (EtS03H) , ácido benzenosulfónico (PhS03H) , ácido sulfúrico (H2S04) .
em que R1 é um alquilo inferior ou superior, n = 1 a 2 0; e c. dissolvendo o composto de Fórmula III num solvente aprótico e adicionando cloreto de tionilo a uma temperatura de 0 até 40 °C, para formar um cloreto de ácido, e ativando o cloreto de ácido na presença de N-hidroxi-succinimida e uma amina alifática selecionada a partir do grupo consistindo de monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina, e misturas respetivas para produzir o composto de Fórmula IV.
2. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o passo (a) é realizado a uma temperatura de 0 °C até 40 °C.
3. O método de acordo com a reivindicação 2, em que o passo (a) é realizado a uma temperatura de cerca de 25 °C.
4. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a base empregue no passo (a) é selecionada a partir do grupo que consiste em metóxido de sódio, etóxido de sódio (NaOEt), sódio metálico (Na metálico), hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de litio (LiOH), hidreto de sódio (NaH), hidróxido de cálcio (Ca (OH) 2), carbonato de sódio (Na2C03) e hidróxido de bário (Ba(OH)2).
5. 0 método de acordo com a reivindicação 4, em que a base empregue no passo (a) é o metóxido de sódio.
6. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o passo (b) é realizado a uma temperatura de 0 °C até 80 °C.
7. O método de acordo com a reivindicação 7, em que o passo (b) é realizado a uma temperatura de cerca de 80 °C.
8. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente aprótico empregue no passo (c) é selecionado a partir do grupo que consiste em N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietilico, éter metil terc-butilico (MTBE), tolueno, benzeno, hexano, pentano, N-metilpirrolidona, diclorometano, clorofórmio, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 1,2- diclorobenzeno, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou uma mistura respetiva.
9. O método de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente aprótico é N, N-dimetilformamida.
10. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o passo (c) compreende ainda, combinando, a N-hidroxisuccinimida em cloreto de metileno e arrefecimento a uma temperatura de 0 até 5 °C e em seguida adicionando a amina alifática.
11. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a amina alifática é trietilamina.
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