CN104744685A - 一种三臂聚乙二醇衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物，具有式I所示的结构。本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物具有单一官能团，而且官能团位于高分子骨架的中心，采用这种三臂聚乙二醇衍生物修饰蛋白类药物得到的产物结构简单，便于对产物进行后期的分离和纯化。此外，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物可以在相对温和的条件下对生物活性分子进行定点修饰，便于官能团的转化，修饰率较高，能够提高生物药物的活性及其在体内的稳定性；同时这种三臂聚乙二醇衍生物的质量稳定，对所修饰的生物药物具有稳定的重复性。本发明还提供了一种三臂聚乙二醇衍生物的制备方法，采用具有式II所示结构的引发剂对环氧乙烷进行开环聚合后进行处理，即可得到三臂聚乙二醇衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及聚乙二醇技术领域，尤其涉及一种三臂聚乙二醇衍生物及其制备方法。
背景技术
组织中存在大量的蛋白酶，蛋白质药物在体内很快被其水解而清除，从而达不到治疗的目的；同时人体内的器官如肾脏、肝脏等，对蛋白质药物也有一定的滤过和代谢作用，也都加速了蛋白质药物在体内的清除。为了延长蛋白质药物在体内的作用时间，人们做了大量的研究工作，如糖基修饰蛋白质或蛋白质纳米微球技术等，这些技术中较为成功的方法是制备聚乙二醇化蛋白质药物(PEGylation)，即通过共价键将不同分子量、不同空间结构的聚乙二醇(PEG)大分子偶联到蛋白质分子上，通过聚乙二醇大分子的空间结构来实现对蛋白质药物分子表面的屏蔽作用；由于修饰后的蛋白质药物的分子量变大，其空间体积变大，因此减小了肾的清除速率，而且聚乙二醇大分子的存在减少了蛋白酶对蛋白质药物的分解作用，从而延长了蛋白质药物在体内的半衰期，实现了蛋白质药物的长效化。
聚乙二醇是一种柔性高分子材料，具有无毒、无免疫原性、抗原性、低的肾脏排除性等特点；聚乙二醇的生物相容性已经得到美国药品与食品管理局(FDA)的认证。被聚乙二醇大分子修饰后的蛋白质药物具有低毒性、低免疫原性、低抗原性、高溶解性、高稳定性。近年来，人们发现与高分子量的线型聚乙二醇分子相比，采用相同分子量的Y型或多分支的聚乙二醇大分子修饰的蛋白质药物，即第II代蛋白质聚乙二醇化技术，具有许多优势(Progress in Polymer Science 2007,32,933-961)。分支型的聚乙二醇大分子通过“伞形效应”能够屏蔽更多的蛋白质分子表面，减少其表面抗原位点和酶解位点的暴露几率，从而降低其免疫原性。相对于同分子量的线型聚乙二醇蛋白质偶合物，分枝状的聚乙二醇大分子增加了蛋白质药物与蛋白酶之间的位阻，保护蛋白质药物免受消化的作用更强(Adv Drug Deliver Rev 2002,54,531-545)，而且分枝状聚乙二醇蛋白结合物的活性保留率更高。
目前，市售的三臂聚乙二醇衍生物都是以甘油、2-羟甲基-1,3-丙二醇或者其衍生物等多羟基官能团的小分子作为引发剂，经过同步或者分步引发环氧乙烷进行阴离子开环聚合而得到的。申请号为200810225650.0的中国专利公开一种新型的多臂聚乙二醇，这种多臂聚乙二醇修饰蛋白质分子表面的官能团位于聚乙二醇臂支链的末端，当使用这种多臂聚乙二醇对蛋白质药物进行修饰的时候，会在每一个聚乙二醇臂支链上连接一个或多个蛋白质药物分子，造成多臂聚乙二醇分子和蛋白质分子形成三维网状结构，但这种产物结构复杂，进行分离纯化较为困难。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三臂聚乙二醇衍生物及其制备方法，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物含有单一的官能团，而且官能团的位置不在聚乙二醇臂的末端，采用本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物修饰蛋白类药物得到的产物结构简单，便于对产物进行后期的分离和纯化。
本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物，具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
优选的，所述生物活性物质包括具有生物活性的药物、抗体或疫苗。
优选的，所述R1具有式A1～式A19中任意一种所示的结构：
m1～m8独立地选自2～5；
R5为-H或-CH3。
优选的，R2、R3和R4独立地选自碳原子数为1～18的脂肪烃基。
优选的，R2、R3和R4独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或顺9-十八烯基。
优选的，n2为10～800。
优选的，所述三臂聚乙二醇衍生物具有式B1～式B14中任意一种所示的结构：
式B1～式B14中的n2独立地选自7～1000，优选为10～800；
优选的，所述三臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为1000～120000。
本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物具有单一的官能团，而且官能团位于高分子骨架的中心，采用这种三臂聚乙二醇衍生物修饰蛋白类药物时得到的产物结构简单，便于对产物进行后期的分离和纯化。
此外，由于本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物中只有单一的可反应的官能团，不受其他的反应官能团的干扰，使这种三臂聚乙二醇衍生物可以在相对温和的条件下对生物药物进行定点修饰，便于官能团的转化，修饰率较高；而且本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物的官能团位于高分子结构的中心位置，三臂聚乙二醇衍生物的立体位阻效应使生物药物分子中具有很高活性的基团才能与三臂聚乙二醇衍生物中的官能团进行反应，提高了修饰产物的纯度；另外，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物具有“伞形保护”效应，能够使生物药物分子的表面被更多的聚乙二醇分子链覆盖，从而提高生物药物的活性及其在体内的稳定性；同时本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物的支链具有相同的长度，这种三臂聚乙二醇衍生物的质量稳定，对所修饰的生物药物具有稳定的重复性。
本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
在引发剂和催化剂的作用下，将环氧乙烷进行开环聚合，得到聚合产物；
将所述聚合产物进行去质子化处理，得到第一中间体；
将所述第一中间体进行支链末端封端处理，得到第二中间体；
将所述第二中间体中的W官能团进行修饰，得到三臂聚乙二醇衍生物；
所述引发剂具有式II所示的结构：
式II中，W为-COOH、
n1为1～10；
n为1～10；
所述第一中间体具有式C所示的结构：
式C中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
所述第二中间体具有式D所示的结构：
式D中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
所述三臂聚乙二醇衍生物具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
优选的，所述引发剂具有式E1～E4中任意一种所示的结构：
本发明在制备三臂聚乙二醇衍生物时采用的引发剂一端为三个羟基，另一端为小分子活性基团，采用这种引发剂能够制备得到单一功能化的三臂聚乙二醇衍生物，而且这种三臂聚乙二醇衍生物的官能团位于高分子骨架的中心，采用本发明提供的方法制备得到的三臂聚乙二醇衍生物修饰蛋白类药物时得到的产物结构简单，便于对产物进行后期的分离和纯化。
此外，本发明提供的方法制备得到的三臂聚乙二醇衍生物可以在相对温和的条件下对生物活性分子进行定点修饰，便于官能团的转化，修饰率较高，能够提高生物药物的活性及其在体内的稳定性；同时本发明提供的引发剂中含有三个空间环境相同的羟基，由这种引发剂制备得到的三臂聚乙二醇衍生物的支链具有相同的长度，这种三臂聚乙二醇衍生物的质量稳定，对所修饰的生物药物具有稳定的重复性。
另外，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物的制备方法工艺简单、节约时间，而且转化率较高；制备得到的三臂聚乙二醇衍生物的纯度较高，而且分子量分布较窄。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物，具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
在本发明的实施例中，式I中的R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的脂肪烃基；在其他的实施例中，式I中的R2、R3和R4独立地选自碳原子数为1～18的直链脂肪烃基。在本发明的实施例中，所述直链脂肪烃基可以为饱和的直链脂肪烃基，也可以为不饱和的直链脂肪烃基。在本发明的优选实施例中，式I中的R2、R3和R4独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或顺9-十八烯基；在其他的优选实施例中，式I中的R2、R3和R4独立地选自-H、甲基、十八烷基或顺9-十八烯基。在本发明中，所述R2、R3和R4可以相同，也可以不同。
在本发明中，所述R1为与生物活性物质具有反应活性的功能性官能团。在本发明的实施例中，所述生物活性物质包括具有生物活性的药物、抗体或疫苗。在本发明的实施例中，所述具有生物活性的药物包括多肽类药物或蛋白类药物。在本发明的实施例中，所述具有生物活性的药物既可以为具有生物活性的天然产物药物，也可以为人工化学合成的药物。
在本发明的实施例中，所述R1具有式A1～式A19中任意一种所示的结构：
m1～m8独立地选自2～5；
R5为-H或-CH3。
在本发明中的实施例中，n2为10～800；在其他的实施例中，n2为50～500；在另外的实施例中，n2为100～300。
在本发明的实施例中，n1为1～6；在其他的实施例中，n1为1～3；在另外的实施例中，n1为1。在本发明的实施例中，n为1～6；在其他的实施例中，n为1～3；在另外的实施例中，n为1。
在本发明的实施例中，所述三臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为1000～120000；在其他的实施例中，所述三臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为5000～100000；在另外的实施例中，所述三臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为30000～80000。
在本发明的实施例中，所述三臂聚乙二醇衍生物具有式B1～式B14中任意一种所示的结构：
式B1～式B14中的n2独立地选自7～1000。在本发明的实施例中，式B1～B14中的n2独立地选自10～800；在其他的实施例中，式B1～B14中的n2独立地选自50～500；在另外的实施例中，式B1～B14中的n2独立地选自100～300。本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
在引发剂和催化剂的作用下，将环氧乙烷进行开环聚合，得到聚合产物；
将所述聚合产物进行去质子化处理，得到第一中间体；
将所述第一中间体进行支链末端封端处理，得到第二中间体；
将所述第二中间体中的W官能团进行修饰，得到三臂聚乙二醇衍生物；
所述引发剂具有式II所示的结构：
式II中，W为-COOH、
n1为1～10；
n为1～10；
所述第一中间体具有式C所示的结构：
式C中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
所述第二中间体具有式D所示的结构：
式D中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基。
所述三臂聚乙二醇衍生物具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
本发明在引发剂和催化剂的作用下，将环氧乙烷进行开环聚合，得到聚合产物。在本发明的实施例中，所述开环聚合的温度为50℃～70℃；在其他的实施例中，所述开环聚合的温度为55℃～65℃；在另外的实施例中，所述开环聚合的温度为60℃。在本发明的实施例中，所述开环聚合的时间为5小时～12小时；在另外的实施例中，所述开环聚合的时间为7小时～10小时；在其他的实施例中，所述开环聚合的时间为8小时。
在本发明中，所述引发剂具有式II所示的结构。在本发明的实施例中，式II中的n1为1～6；在其他的实施例中，式II中的n1为1～3；在另外的实施例中，式II中的n1为1。在本发明的实施例中，式II中的n为1～6；在其他的实施例中，式II中的n为1～3；在另外的实施例中，式II中的n为1。在本发明的实施例中，所述引发剂具有式E1～式E4中任意一种所示的结构：
本发明对所述引发剂的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的化合物合成的方法制备得到即可。在本发明的实施例中，所述具有式E1所示结构的引发剂可以按照下述方法制备得到：
将季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯在甲苯中进行反应，得到第一反应产物；
将所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸在DMF中进行反应，得到第二反应产物；
将所述第二反应产物和异丙醇在硫酸溶液中进行反应，得到具有式E1所示结构的引发剂。
在本发明的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应的温度为70℃～90℃；在其他的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应的温度为75℃～85℃；在另外的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应的温度为80℃。在本发明的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应的时间为20小时～30小时；在其他的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应的时间为23小时～25小时。
在本发明的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯的质量比为(20～30):1:(100～130)；在其他的实施例中，季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯的质量比为(23～26):1:(105～120)。
在本发明的实施例中，所述季戊四醇、对甲苯磺酸和原乙酸三乙酯反应完成后除去反应溶液中的甲苯，得到第一反应产物。
在本发明的实施例中，得到第一反应产物后，将所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸在DMF中进行反应，得到第二反应产物。在本发明的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的反应温度可以为20℃～30℃；在其他的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的反应温度可以为24℃～26℃。在本发明的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的反应时间为1小时～3小时；在其他的实施例中，第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的反应时间为2小时。在本发明的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的质量比为(2～5):1:(5～8)；在其他的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸的质量比为(3～4):1:(6～7)。
在本发明的实施例中，所述第一反应产物、KHCO3和3-溴丙酸反应完成后，将得到的反应溶液用乙酸乙酯沉淀后旋转蒸发去除溶剂，得到第二反应产物。
在本发明的实施例中，得到第二反应产物后，将所述第二反应产物和异丙醇在硫酸溶液中进行反应，得到具有式E1所示结构的引发剂。在本发明的实施例中，所述第二反应产物和异丙醇的反应时间为3小时～6小时；在其他的实施例中，所述第二反应产物和异丙醇的反应时间为4小时～5小时。在本发明的实施例中，可以在搅拌的条件下将所述第二反应产物和异丙醇进行反应。
在本发明的实施例中，所述异丙醇优选为异丙醇水溶液。在本发明的实施例中，所述异丙醇和水的体积比(2～4):1；在其他的实施例中，所述异丙醇和水的体积比3:1。在本发明的实施例中，所述硫酸溶液为硫酸水溶液。在本发明的实施例中，所述硫酸溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～0.3mol/L；在其他的实施例中，所述硫酸溶液的摩尔浓度为0.2mol/L。在本发明的实施例中，所述第二反应产物和异丙醇的质量比可以为1:(3～5)；在其他的实施例中，所述第二反应产物和异丙醇的质量比为1:4。
在本发明的实施例中，所述第二反应产物和异丙醇反应完成后，将得到的反应溶液减压去除溶剂后溶于异丙醇中浓缩，得到具有式E1所示结构的引发剂。
在本发明的实施例中，所述催化剂为碱金属、碱金属氢化物或碱金属有机物。在本发明的实施例中，所述碱金属可以为钾或钠。在本发明的实施例中，所述催化剂为金属钠、金属钾、氢化钠、氢化钾、萘钾或二苯甲基钾；在其他的实施例中，所述催化剂为萘钾或二苯甲基钾。
在本发明的实施例中，所述引发剂和催化剂的摩尔比为1:(2.5～5)；在其他的实施例中，所述引发剂和催化剂的摩尔比为1:3。本发明对所述环氧乙烷的用量没有特殊的限制，本领域技术人员可根据实际情况选择环氧乙烷的用量。
得到聚合反应产物后，本发明将所述聚合产物进行去质子化处理，得到第一中间体；将所述第一中间体进行支链末端封端处理，得到第二中间体；将所述第二中间体中的W官能团进行修饰，得到三臂聚乙二醇衍生物。本发明对所述去质子化处理、支链末端封端处理和W官能团的修饰方法没有特殊的限制，本领域技术人员可根据实际需要选择合适的方法得到含有不同官能团以及支链末端的三臂聚乙二醇衍生物。在本发明的实施例中，可以采用草酸对所述聚合产物进行处理，得到支链末端为羟基的三臂聚乙二醇衍生物；在其他的实施例中，可以采用烷基卤化物对所述聚合产物进行处理，得到支链末端为烷基的三臂聚乙二醇衍生物，如可采用碘甲烷对所述聚合产物进行处理，得到支链末端为甲基的三臂聚乙二醇衍生物。
在本发明中，所述第一中间体具有式C所示的结构：
式C中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000。
在本发明中，所述式C中的W、n、n1和n2与上述技术方案所述式II中的W、n、n1和n2一致，在此不再赘述。
所述第二中间体具有式D所示的结构：
式D中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基。
在本发明中，所述式D中的W、n、n1和n2与上述技术方案所述式II中的W、n、n1和n2一致，在此不再赘述。在本发明中，所述式D中的R2、R3和R4与上述技术方案所述式I中的R2、R3和R4一致，在此不再赘述。
本发明提供的方法制备得到的三臂聚乙二醇衍生物与上述技术方案所述的具有式I所示结构的三臂聚乙二醇衍生物一致，在此不再赘述。
将本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物具有式I所示的结构。
本发明以下实施例所用到的原料均为市售商品。
实施例1
向圆底烧瓶内分别加入5g的季戊四醇、0.2g的对甲苯磺酸和100mL的甲苯后将所述圆底烧瓶加热到80℃，向所述圆底烧瓶中加入27mL的原乙酸三乙酯，进行24小时的反应；反应结束后，除去其中的甲苯，得到5.4g的第一反应产物；
将所述第一反应产物溶解到20mL的DMF中，向所述第一反应产物中加入1.8g的KHCO3和12.3g的3-溴丙酸在25℃下进行2小时的反应，向得到的反应溶液中加入50mL的乙酸乙酯和20mL的蒸馏水进行沉淀，将得到的沉淀产物旋转蒸发除去溶剂，得到3.8g的第二反应产物；
将所述第二反应产物加入到20mL的体积比为3:1的异丙醇和水的混合溶液中，然后向所述混合溶液中加入1mL摩尔浓度为0.2mol/L的硫酸水溶液并搅拌4小时进行反应；将得到的反应溶液减压除去溶剂，将得到固体产物溶于异丙醇中后浓缩，得到1.9g的引发剂。
将本发明实施例1制备得到的引发剂进行核磁共振测试，测试结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.79(-OCH2-C),3.62(-CH2CH2O-),3.45(-C(CH2)3-OH),2.45(-CH2CH2O-)；
由以上数据可知，本发明实施例1制备得到的引发剂具有式E1所示的结构：
实施例2
按照实施例1所述的方法制备得到引发剂，与实施例1不同的是，采用3-溴丙烯替换实施例1中的3-溴丙酸。
将本发明实施例2制备得到的引发剂进行核磁共振测试，测试结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
5.78-5.86(＝CH-),5.14-5.25(＝CH2),3.98(-CH2O-),3.72(-OCH2-C),3.48(-CCH2-OH)；
由以上数据可知，本发明实施例2制备得到的引发剂具有式E2所示的结构：
实施例3
按照实施例1所述的方法制备得到引发剂，与实施例1不同的是，采用3-溴丙炔替换实施例1中的3-溴丙酸。
将本发明实施例3制备得到的引发剂进行核磁共振测试，测试结果为：
1H NMR(400MHz，CD3OD)(δppm):
4.21(≡CCH2O-),3.62(-CH2-OH),3.52(-OCH2-C),2.48(CH≡C)；
由以上数据可知，本发明实施例3制备得到的引发剂具有式E3所示的结构：
实施例4
按照实施例1所述的方法制备得到引发剂，与实施例1不同的是，采用3-溴丙腈替换实施例1中的3-溴丙酸。
将本发明实施例4制备得到的引发剂进行核磁共振测试，测试结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
4.49(≡CCH2O-),3.62(-CH2-OH),3.72(-OCH2-C)；
由以上数据可知，本发明实施例4制备得到的引发剂具有式E4所示的结构：
实施例5
在氮气的条件下，将45mg的实施例1制备得到的引发剂和0.5mmol的萘钾加入到装有四氢呋喃水溶液的烧瓶中；在搅拌的条件下，向所述烧瓶中加入11g的环氧乙烷在60℃下进行8小时的聚合反应，得到聚合产物；
在氮气的条件下，向所述聚合产物中加入2mL的草酸水溶液进行反应，得到中间产物；
将所述中间产物浓缩后用无水乙醚沉淀，过滤，真空干燥，得到三臂聚乙二醇衍生物。
将本发明实施例5制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测；检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),2.45(-CH2CH2O-)
由以上数据可知，本发明实施例5制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B1所示的结构：
实施例6
按照实施例5所述的方法制备得到三臂聚乙二醇衍生物，与实施例5不同的是，采用38.2mg的实施例2制备得到的引发剂替换45mg的实施例1制备得到的引发剂。
将本发明实施例6制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
5.78-5.86(＝CH-),5.14-5.25(＝CH2),3.98(-CH2O-)，3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG)；
由以上数据可知，本发明实施例6制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B2所示的结构：
实施例7
按照实施例5所述的方法制备得到三臂聚乙二醇衍生物，与实施例5不同的是，采用37.6mg实施例3制备得到的引发剂替换45mg实施例1制备得到的引发剂。
将本发明实施例7制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
4.21(CH≡C-CH2-),3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG)，2.48(CH≡C-)；
由以上数据可知，本发明实施例7制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B3所示的结构：
实施例8
按照实施例5所述的方法制备得到三臂聚乙二醇衍生物，与实施例5不同的是，采用37.8mg实施例4制备得到的引发剂替换45mg实施例1制备得到的引发剂。
将本发明实施例8制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
4.49(N≡CCH2O-),3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG)；
由以上数据可知，本发明实施例8制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B4所示的结构：
实施例9
在氮气的条件下，将45mg的实施例1制备得到的引发剂和0.5mmol的萘钾加入到装有四氢呋喃水溶液的烧瓶中；在搅拌的条件下，向所述烧瓶中加入22g的环氧乙烷在60℃下进行8小时的聚合反应，得到聚合产物；
向所述聚合产物中加入0.5mmol的萘钾和184.2mg的碘化钾进行24小时的反应，将得到的反应溶液浓缩后用乙醚沉降，得到三臂聚乙二醇衍生物。
将本发明实施例9制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-),2.45(-CH2CH2O-)；
由以上数据可知，本发明实施例9制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B5所示的结构：
实施例10
按照实施例9所述的方法制备得到三臂聚乙二醇衍生物，与实施例9不同的是采用38.2mg的实施例2制备得到的引发剂替换45mg的实施例1制备得到的引发剂。
将本发明实施例10制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
5.78-5.86(＝CH-),5.14-5.25(＝CH2),3.98(-CH2O-)，3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-)；
由以上数据可知，本发明实施例10制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B6所示的结构：
实施例11
在洁净的圆底烧瓶内，将3g实施例10制备得到的三臂聚乙二醇衍生物和0.23g的巯基乙醇溶解到10mL的蒸馏水中，在氮气下搅拌反应24小时，得到中间产物；
将所述中间产物用二氯甲烷萃取两次后用无水硫酸镁干燥，然后过滤、浓缩，再用乙醚进行沉淀，得到三臂聚乙二醇衍生物。
将本发明实施例11制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O，PEG),3.37(CH3O-),2.63(-S-CH2CH2-)；
由以上数据可知，本发明实施例11制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B7所示的结构：
实施例12
按照实施例11所述的方法制备得到三臂聚乙二醇衍生物，与实施例11不同的是，采用0.33g的巯基乙胺盐酸盐替换实施例11中的0.23g的巯基乙醇。
将本发明实施例12制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-)，3.11(NH2-CH2CH2-S-),2.77(NH2-CH2CH2-S-),2.61(-S-CH2CH2-)；
由以上数据可知，本发明实施例12制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B8所示的结构：
实施例13
在50mL的圆底烧瓶中依次加入5g实施例11制备得到的三臂聚乙二醇衍生物和0.2g的NaH，在氮气保护下加入20mL的甲苯，然后再滴加0.137g的4-溴-1,1-二乙氧基丙烷进行24小时的反应；向得到的反应产物中加入20mL的蒸馏水并用20mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所述有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩，然后用乙醚沉淀，真空干燥，得到中间产物；
将所述中间产物溶解在10mL的蒸馏水中，向所述蒸馏水中加入2mL摩尔浓度为1mol/L的盐酸水溶液在25℃下搅拌反应2小时，得到反应产物；将所述反应产物用10mL的二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，将所述有机相依次进行干燥、浓缩、沉淀、再次干燥处理，得到三臂聚乙二醇衍生物。
将本发明实施例13制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-),2.65(-C(O)CH2CH2O-和-S-CH2CH2-)；
由以上数据可知，本发明实施例13制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B9所示的结构：
实施例14
在500mL干燥圆底烧瓶中加入50g实施例9制备得到的三臂聚乙二醇衍生物，然后加入1g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和200mL的二氯甲烷，待所述三臂聚乙二醇衍生物溶解后，向其中加入2g的二环己基碳二亚胺进行24小时的反应，将得到的反应产物过滤除去不溶物后浓缩，再用乙醚沉淀，干燥，得到三臂聚乙二醇衍生物。
对本发明实施例14制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
3.45-3.82(-C(CH2)3-O，PEG),3.37(CH3O-),2.83(NHS),(2.45(-CH2CH2O-)；
由以上数据可知，本发明实施例14制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B10所示的结构：
实施例15
在干燥的50mL的圆底烧瓶中加入10g的实施例9制备得到的三臂聚乙二醇衍生物，然后加入100mL的二氯甲烷，向得到的混合液中加入0.2g的N,N’-二甲基氨基吡啶、0.2g的2-噻唑硫酮和0.4g的二环己基碳二亚胺(DCC)在25℃下进行24小时的反应；将得到的反应产物过滤除去不溶物后浓缩，再用100mL的乙醚沉淀，得到三臂聚乙二醇衍生物。
对本发明实施例15制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
4.62(-SCH2CH2N-),3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-),2.95(-SCH2CH2N-),(2.45(-CH2CH2O-)；
由以上数据可知，本发明实施例15制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B11所示的结构：
实施例16
在干燥的圆底烧瓶内加入5g的实施例15制备得到的三臂聚乙二醇衍生物和20mL的二氯甲烷、0.6g的N,N’-二甲基氨基吡啶和0.9g的4-羟甲基-2,6-二甲基苯酚进行24小的反应，将得到的反应产物减压蒸馏除去二氯甲烷后用乙醚沉淀，得到中间产物；
在干燥的圆底烧瓶内加入4g的上述中间产物和60mL的二氯甲烷，然后再加入2mL的三乙胺和0.8g的N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在25℃下进行24小时的反应，将得到的反应产物浓缩，干燥，得到三臂聚乙二醇衍生物。
将本发明实施例16制备得到的三臂聚乙二醇进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
7.07((CH3)2C6H2CH2O),5.23((CH3)2C6H2CH2O),3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-),2.84(DSC),(2.45(-CH2CH2O-),2.15((CH3)2C6H2CH2O)；
由以上数据可知，本发明实施例16制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B12所示的结构：
实施例17
在50mL干燥的圆底烧瓶内加入5g的实施例11制备得到的三臂聚乙二醇衍生物和100mL的甲苯，共沸干燥后除去甲苯，然后再加入100mL的二氯甲烷，待所述三臂聚乙二醇衍生物溶解后，将烧瓶放入冰浴中，然后加入2g的对硝基氯甲酸苯酯，并向烧瓶中滴加1mL的三乙胺，调整pH值到8，在25℃下反应24小时，将得到的反应产物浓缩，干燥，得到三臂聚乙二醇衍生物。
对本发明实施例17制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
8.10(NO2-C6H4-),7.30(NO2-C6H4-),4.49(-C(O)CH2CH2S-),3.45-3.82(-C(CH2)3-O和PEG),3.37(CH3O-),2.63(-S-CH2CH2-)；
由以上数据可知，本发明实施例17制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B13所示的结构：
实施例18
在100mL的干燥的烧杯中加入6g的实施例12制备得到的三臂聚乙二醇衍生物，再加入15mL的NaHCO3溶液，待所述三臂聚乙二醇衍生物全部溶解后再加入1g的具有式1所示结构的化合物(甲氧基马来酰亚胺酯)，在25℃下进行4小时的反应，将得到的反应产物用50mL的二氯甲烷萃取3次后收集二氯甲烷溶液，然后经过硫酸镁干燥，浓缩，再用乙醚沉淀，得到三臂聚乙二醇衍生物；
对本发明实施例18制备得到的三臂聚乙二醇衍生物进行核磁共振检测，检测结果为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δppm):
6.75(CH＝CH),3.45-3.82(-C(CH2)3-O,PEG,NCH2CH2S-),3.37(CH3O-),2.74(-NCH2CH2S-)；
由以上数据可知，本发明实施例18制备得到的三臂聚乙二醇衍生物具有式B14所示的结构：
由以上实施例可知，本发明提供了一种三臂聚乙二醇衍生物，具有式I所示的结构。本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物具有单一官能团，而且官能团位于高分子骨架的中心，采用这种三臂聚乙二醇衍生物修饰蛋白类药物得到的产物结构简单，便于对产物进行后期的分离和纯化。此外，本发明提供的三臂聚乙二醇衍生物可以在相对温和的条件下对生物活性分子进行定点修饰，便于官能团的转化，修饰率较高，能够提高生物药物的活性及其在体内的稳定性；同时这种三臂聚乙二醇衍生物的质量稳定，对所修饰的生物药物具有稳定的重复性。本发明还提供了一种三臂聚乙二醇衍生物的制备方法，采用具有式II所示结构的引发剂对环氧乙烷进行开环聚合后进行处理，即可得到三臂聚乙二醇衍生物。
Claims (10)
1.一种三臂聚乙二醇衍生物，具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
2.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述生物活性物质包括具有生物活性的药物、抗体或疫苗。
3.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述R1具有式A1～式A19中任意一种所示的结构：
m1～m8独立地选自2～5；
R5为-H或-CH3。
4.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的脂肪烃基。
5.根据权利要求4所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，R2、R3和R4独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或顺9-十八烯基。
6.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，n2为10～800。
7.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述三臂聚乙二醇衍生物具有式B1～式B14中任意一种所示的结构：
式B1～式B14中的n2独立地选自7～1000。
8.根据权利要求1所述的三臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述三臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为1000～120000。
9.一种三臂聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
在引发剂和催化剂的作用下，将环氧乙烷进行开环聚合，得到聚合产物；
将所述聚合产物进行去质子化处理，得到第一中间体；
将所述第一中间体进行支链末端封端处理，得到第二中间体；
将所述第二中间体中的W官能团进行修饰，得到三臂聚乙二醇衍生物；
所述引发剂具有式II所示的结构：
式II中，W为-COOH、
n1为1～10；
n为1～10；
所述第一中间体具有式C所示的结构：
式C中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
所述第二中间体具有式D所示的结构：
式D中，W为-COOH、
n为1～10；
n1为1～10；
n2为7～1000；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
所述三臂聚乙二醇衍生物具有式I所示的结构：
式I中，R1为功能性官能团，所述功能性官能团与生物活性物质具有反应活性；
R2、R3和R4独立地选自-H或碳原子数为1～18的烃基；
X为-S-或
n2为7～1000；
n1为1～10；
n为1～10；
i为0或1。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述引发剂具有式E1～E4中任意一种所示的结构：
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