JP6790133B2 - マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体 - Google Patents
マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6790133B2 JP6790133B2 JP2018568477A JP2018568477A JP6790133B2 JP 6790133 B2 JP6790133 B2 JP 6790133B2 JP 2018568477 A JP2018568477 A JP 2018568477A JP 2018568477 A JP2018568477 A JP 2018568477A JP 6790133 B2 JP6790133 B2 JP 6790133B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- polyethylene glycol
- arm polyethylene
- integer
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims description 181
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims description 161
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 49
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 25
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 25
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 14
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 12
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 8
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 6
- GFXOALHGPKHORU-UHFFFAOYSA-N 3-[2,3-bis(2,3-dihydroxypropoxy)propoxy]propane-1,2-diol Chemical group OCC(O)COCC(OCC(O)CO)COCC(O)CO GFXOALHGPKHORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 6
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 6
- ISHCYDTTYAETJD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(O)COCC(CO)(CO)CO ISHCYDTTYAETJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)CO GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISSDFLKUSQAECW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyrrole-2,5-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1NC(=O)C=C1 ISSDFLKUSQAECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDLPVSQYMQDBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(oxiran-2-ylmethoxy)-2,2-bis(oxiran-2-ylmethoxymethyl)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(COCC1OC1)(COCC1OC1)COCC1CO1 PLDLPVSQYMQDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCXHRHWRRACBTK-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-ylmethoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1CO1 RCXHRHWRRACBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJWHISCEGMY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,2-bis(2,3-dihydroxypropoxymethyl)propoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(COCC(O)CO)(COCC(O)CO)COCC(O)CO DKAGJWHISCEGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229930015704 phenylpropanoid Natural products 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- NDEIPVVSKGHSTL-UHFFFAOYSA-N butane-1,1,1,2-tetrol Chemical compound CCC(O)C(O)(O)O NDEIPVVSKGHSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
- C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
- C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
- C08G65/2609—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups containing aliphatic hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/3311—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group
- C08G65/3312—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/02—Preparation of ethers from oxiranes
- C07C41/03—Preparation of ethers from oxiranes by reaction of oxirane rings with hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
- C08G65/327—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
- C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
- C08G65/33317—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
- C08G65/33337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group cyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/30—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched
- C08G2650/32—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched dendritic or similar
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/38—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing oxygen in addition to the ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing nitrogen, e.g. polyetheramines or Jeffamines(r)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数である。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
である。
とポリオールとを反応させ、ポリオールグリシジルエーテルを得るステップ(1)と、溶媒中で、触媒2を用いてステップ(1)で得られたポリオールグリシジルエーテルを加水分解反応させ、ポリオールグリセリルエーテルを得るステップ(2)とを含む。
において、Xは、F、Cl、Br、I、
からなる群より選択され、Cl又はBrであることが好ましい。
であり、ここで、nは3-22の整数であり、Bは上記ポリオールがヒドロキシ基の水素を失ったポリオール基であり、Hはヒドロキシ基の水素である。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
である。
を含むが、これらに限定されない。
ステップ(2)における上記触媒2は、酸又は塩基触媒であり、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドであることが好ましいが、これらに限定されない。
ステップ(1)及び(2)における上記溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、ステップ(1)における上記精製ステップは、回転蒸発、洗浄、抽出、分子蒸留、カラム分離を含む。
上記製造方法で合成したポリオールグリセリルエーテルは、純度が高く、99%を超える。高純度のポリオールグリセリルエーテルの調製は、高品質で分子量分布が狭いマルチアームポリエチレングリコールを合成するために堅実な基礎を築く。
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数であり、PEGは、同一又は異なる-(OCH2CH2)m-であり、mの平均値は3-250の整数である。
好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、炭素数1〜5の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のベンジル基、炭素数3〜18の置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基から選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基から選択される。
好ましくは、上記マルチアームポリエチレングリコールの数平均分子量は1500-80000であり、さらに好ましくは5000-60000であり、よりさらに好ましくは10000-50000であり、最も好ましくは10000-30000である。
である。
好ましくは、温度100-120℃に加熱する。
好ましくは、真空引きの時間は1-3時間である。
上記触媒は、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、硫酸カルシウム、アルミニウムイソプロポキシドからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数である。
Fg、Fhは、同一又は異なる-Z-Y型構造である。
g、hは、それぞれ独立して1〜2nの整数から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。
X1、X2、X3は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基である。
好ましくは、nは3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22から選択される。さらに好ましくは、nは3、4、5、6、7、8、10、12から選択される。よりさらに好ましくは、nは3、4、5、6、8、10から選択される。最も好ましくは、nは3、4、5、6、8から選択される。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、炭素数1〜5の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のベンジル基、炭素数3〜18の置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
本発明の一実施例では、上記Bの構造は、
である。
式IIIa1中、F1-F6は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z6は連結基であり、
Y1-Y6は末端活性基であり、
式IIIa2中、F1-F8は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z8は連結基であり、
Y1-Y8は末端活性基であり、
式IIIa3中、F1-F10は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z10は連結基であり、
Y1-Y10は末端活性基であり、
式IIIa4中、F1-F12は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z12は連結基であり、
Y1-Y12は末端活性基であり、
式IIIb1中、F1-F8は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z8は連結基であり、
Y1-Y8は末端活性基であり、
式IIIb2中、F1-F12は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z12は連結基であり、
Y1-Y12は末端活性基であり、
式IIIb3中、F1-F16は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z16は連結基であり、
Y1-Y16は末端活性基である。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される。好ましくは、前記末端活性基は、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、前記末端活性基は、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、前記末端活性基は、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
F1-Ftは-Z1-Y型構造である。
Ft+1-F2nは-Z2-Y型構造である。
tは整数であり、且つ1≦t≦2n-1である。好ましくは、tは1-5の整数であり、即ち、tは1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、tは1-3の整数であり、即ち、tは1、2、3から選択される。最も好ましくは、tは1又は2である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1は、F2,F3,F4,F5,F6と異なる-Z-Y型構造である。
F1は-Z1-Y型構造である。
F2,F3,F4,F5,F6は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数であり、好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1は、F2,F3,F4,F5,F6,F7,F8と異なる-Z-Y型構造である。
F1は-Z1-Y型構造である。
F2,F3,F4,F5,F6,F7,F8は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは、0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数である。好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1,F2は、F3,F4,F5,F6,F7,F8と異なる-Z-Y型構造である。
F1,F2は-Z1-Y型構造である。
F3,F4,F5,F6,F7,F8は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数である。好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
最も好ましくは、上記薬物分子はイリノテカンである。
活性基
本発明のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の使用については、誘導体の用途は、末端基である機能基Fによって決定される。これらの機能基の導入により、この活性誘導体の応用分野及び適用構造を決定する。最も一般的に使用される機能基は、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS)である。NHSエステル構造の活性誘導体は、アミノ基を有する基に結合することができる。
本発明の結合物において、薬物分子部分は、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、炭水化物、有機酸、フラボノイド類、キノン類、テルペン類、フェニルプロパノイドフェノール類、ステロイド類及びそのグリコシド類、アルカロイド等が好ましい。タンパク質薬物分子部分は、インターフェロン系薬物、EPO系薬物、オーキシン系薬物、抗体系薬物等が好ましい。
以下、実施例により本発明のポリオールグリセリルエーテル、マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体、その活性誘導体と薬物分子との結合物及びその製造方法を説明する。これらの例は本発明を制限するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲により決定される。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される試薬は、全て北京化学試剤公司又はその他の類似する化学品販売会社から購入した。
下記構造のグリセロールトリグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.48 (m,16H),3.47-3.48(m,1H),3.52-3.58 (m,3H),4.43(t,3H),4.54 (d,3H);
ESI (337.2,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.3%であった。
下記構造のブタンテトラオールテトラグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.40 (m,20H),3.42-3.45(m,2H),3.53-3.57 (m,4H),4.41(t,4H),4.52 (d,4H);
ESI (441.3,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.5%であった。
下記構造のペンチトールペンタグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.40 (m,24H),3.43-3.46(m,3H),3.54-3.56 (m,5H),4.43(t,5H),4.54(d,5H);
ESI (541.4,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.4%であった。
下記構造のガラクチトールヘキサグリセリルエーテルの合成:
1H-NMR (DMSO-d6):3.32-3.40 (m,28H),3.43-3.46(m,4H),3.53-3.56 (m,6H),4.44(t,6H),4.53(d,6H);
ESI (649.5,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.6%であった。
下記構造のペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.22-3.40 (m,24H),3.52-3.59 (m,4H),4.45 (t,4H),4.55 (d,4H);
ESI (455.3,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.4%であった。
下記構造のジペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.25-3.42 (m,40H),3.52-3.57 (m,6H),4.47 (t,6H),4.56 (d,6H);
ESI (721.5,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.2%であった。
下記構造のトリペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.22-3.40 (m,56H),3.50-3.54 (m,8H),4.45 (t,8H),4.56 (d,8H);
ESI (988.1,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.3%であった。
グリセロールトリグリセリルエーテルをコアとする6アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の6アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,6H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
ペンチトールペンタグリセリルエーテルをコアとする10アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の10アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.53 (t,10 H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
ガラクチトールヘキサグリセリルエーテルをコアとする12アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の12アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.51 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,12 H);
GPC検出:多分散度は1.04であった。
下記構造の8アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.56 (t,8H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
下記構造の12アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,12H);
GPC検出:多分散度は1.04であった。
下記構造の6アームポリエチレングリコールアミンの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.61(t,6x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素)。
下記構造の6アームポリエチレングリコール酢酸-NHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.81 (s,6x4H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.58 (s,6x2H)。
下記構造の10アームポリエチレングリコールマレイミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.56 (t,10x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),6.71 (s,10x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールコハク酸-NHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.58 (t,8x2H),2.81 (s,8x4H),2.93 (t,8x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.28 (t,8x2H)。
下記構造の12アームポリエチレングリコールアクリレートの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.21 (t,12x2H),5.96 (q,12x1H),6.19 (q,12x1H),6.34 (q,12x1H)。
下記構造の6アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6はヒドロキシ基である。
6アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,1x2H);
下記構造の6アームポリエチレングリコールアミン-モノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6は-OCH2CH2-NH2である。
1H-NMR (DMSO-d6):2.96 (t,5x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.00 (t,1x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8はヒドロキシ基である。
下記構造の8アームポリエチレングリコールヒドロキシ二酢酸の合成
式中、F1、F2は-OCH2COOHであり、F3、F4、F5、F6、F7、F8はヒドロキシ基である。
8アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,1x2H);
8アームポリエチレングリコールヒドロキシ二酢酸 1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,2x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールアミン-モノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8は-OCH2CH2-NH2である。
1H-NMR (DMSO-d6):2.96 (t,7x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.00 (t,1x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノNHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.83 (s,1x4H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.60 (s,1x2H),7.00 (s,7x2H)。
数平均分子量が20000の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノ酢酸(実施例22で製造されたもの)2gを20mLのジクロロメタンに溶解し、さらに0.12gのイリノテカングリシンエステル(Glycine-Irrinitecan)、50mgのジメチルアミノピリジン、及び95mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。室温で6時間反応させた後、回転蒸発により濃縮し、次いで30mLジオキサンで溶解し、濾過し、回転蒸発により濾液を濃縮した後、30mLエチルエーテルを加えて沈殿させ、真空乾燥させ製品を得た。収量は90%であった。
数平均分子量が20000の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノ酢酸とイリノテカン誘導体との結合物(実施例23で製造されたもの)0.5gを10mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に溶解した。数平均分子量が5000の4アームポリエチレングリコールSH(北京鍵凱科技有限公司;製品型番:4ARM-5000-SH)0.4gを10mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に溶解した。両者を迅速に混合し、静置することにより、2分以内に8アームポリエチレングリコールゲルが生成した。生成したゲルを100mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に入れ、37℃で保存した。ゲルは360日内に分解したり溶解したりすることなく安定し、ゲルにおけるイリノテカンが緩やかに放出された。
Claims (6)
- 下記式(IIIb1-a1)または下記式(IIIb1-a2)の構造を有することを特徴とするマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
(式中、F 1 はF 2 、F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 と異なる-Z-Y型構造であり、
F 1 は-Z 1 -Y型構造であり、
F 2 、F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 は-Z 2 -Y型構造であり、
Z 1 は、-O(CH 2 ) i OCOO-、-O(CH 2 ) i OCONH-、-OCO(CH 2 ) i COO-、-O(CH 2 ) i COO-、及び-O(CH 2 ) i CONH-からなる群より選択される連結基であり、iは1-10の整数であり、
Z 2 は、-O(CH 2 ) i’ -、-O(CH 2 ) i’ NH-、-O(CH 2 ) i’ NHCOO-、-O(CH 2 ) i’ NHCONH-、及び-O(CH 2 ) i’ NHCO(CH 2 ) e -からなる群より選択される連結基であり、i’は0-10の整数であり、eは1-10の整数であり、
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基であり、
Eは、C1〜10の炭化水素基又はフッ素原子を含有するC1〜10の炭化水素基であり、
X 1 、X 2 、X 3 は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基であり、
PEGは、同一又は異なる-(OCH 2 CH 2 ) m -であり、mの平均値は3-250の整数である。)
(式中、F 1 、F 2 はF 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 と異なる-Z-Y型構造であり、
F 1 、F 2 は-Z 1 -Y型構造であり、
F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 は-Z 2 -Y型構造であり、
Z 1 は、-O(CH 2 ) i OCOO-、-O(CH 2 ) i OCONH-、-OCO(CH 2 ) i COO-、-O(CH 2 ) i COO-、及び-O(CH 2 ) i CONH-からなる群より選択される連結基であり、iは1-10の整数であり、
Z 2 は、-O(CH 2 ) i’ -、-O(CH 2 ) i’ NH-、-O(CH 2 ) i’ NHCOO-、-O(CH 2 ) i’ NHCONH-、及び-O(CH 2 ) i’ NHCO(CH 2 ) e -からなる群より選択される連結基であり、i’は0-10の整数であり、eは1-10の整数であり、
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基であり、
Eは、C1〜10の炭化水素基又はフッ素原子を含有するC1〜10の炭化水素基であり、
X 1 、X 2 、X 3 は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基であり、
PEGは、同一又は異なる-(OCH 2 CH 2 ) m -であり、mの平均値は3-250の整数である。) - 前記マルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の数平均分子量は1500-80000であることを特徴とする請求項1に記載のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
- 前記マルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の数平均分子量は10000-50000であることを特徴とする請求項1または2に記載のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体と薬物分子との結合物。
- 請求項4に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体と薬物分子との結合物、及びその薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体を含んでなるゲル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610158368.X | 2016-03-18 | ||
CN201610158368.XA CN107200838A (zh) | 2016-03-18 | 2016-03-18 | 一种多臂聚乙二醇及其活性衍生物 |
PCT/CN2017/075599 WO2017157188A1 (zh) | 2016-03-18 | 2017-03-03 | 一种多臂聚乙二醇及其活性衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019510126A JP2019510126A (ja) | 2019-04-11 |
JP6790133B2 true JP6790133B2 (ja) | 2020-11-25 |
Family
ID=59850489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018568477A Active JP6790133B2 (ja) | 2016-03-18 | 2017-03-03 | マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190016856A1 (ja) |
JP (1) | JP6790133B2 (ja) |
CN (1) | CN107200838A (ja) |
WO (1) | WO2017157188A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108623451B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-09-02 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用 |
WO2019131515A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 三洋化成工業株式会社 | 医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物及びこれらを用いた医薬品原薬又は医薬品 |
CN109575267B (zh) * | 2018-12-03 | 2020-12-18 | 上海交通大学 | 聚醚基聚合物、交联网络聚合物及电化学器件 |
WO2021041222A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Multi-armed polyoxazolines and compositions, systems and methods pertaining to the same |
CN112694608B (zh) * | 2019-10-23 | 2024-07-02 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种六臂聚乙二醇衍生物、制备方法及修饰的生物相关物质 |
CN110845722B (zh) * | 2019-10-28 | 2021-12-07 | 西北工业大学 | 一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法 |
CN113171463B (zh) * | 2021-03-31 | 2022-09-02 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 原位载药水凝胶及其制备方法与应用 |
CN115160799B (zh) * | 2022-08-08 | 2023-08-04 | 邱赟竹 | 一种可食用蛋白膜及其制备方法 |
CN117986495B (zh) * | 2024-04-03 | 2024-06-21 | 北京慕湖外加剂有限公司 | 一种耐热水浸泡丙烯酸盐注浆料及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH527238A (de) * | 1968-08-15 | 1972-08-31 | Schering Ag | Verwendung neuer propoxylierter Polyhydroxylverbindungen bei der Herstellung von Polyurethanschaumstoffen |
JP3691678B2 (ja) * | 1999-02-18 | 2005-09-07 | 太陽化学株式会社 | 新規ポリエーテルポリオール化合物 |
JP3905772B2 (ja) * | 2002-02-26 | 2007-04-18 | 新日鐵化学株式会社 | 新規多官能エポキシ化合物 |
CN101724144A (zh) * | 2008-11-03 | 2010-06-09 | 北京键凯科技有限公司 | 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用 |
CN102108119A (zh) * | 2009-12-25 | 2011-06-29 | 天津键凯科技有限公司 | 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶 |
EP3078699B1 (en) * | 2013-12-02 | 2019-08-21 | Jenkem Technology Co. Ltd. (Tianjin) | Multi-arm polyethylene glycol-nitrine derivative |
CN104877127B (zh) * | 2015-06-23 | 2017-11-10 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
JP2017122016A (ja) * | 2016-01-05 | 2017-07-13 | 株式会社トクヤマ | ポルトランドセメントクリンカーの製造方法 |
-
2016
- 2016-03-18 CN CN201610158368.XA patent/CN107200838A/zh active Pending
-
2017
- 2017-03-03 WO PCT/CN2017/075599 patent/WO2017157188A1/zh active Application Filing
- 2017-03-03 JP JP2018568477A patent/JP6790133B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-17 US US16/133,248 patent/US20190016856A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017157188A1 (zh) | 2017-09-21 |
US20190016856A1 (en) | 2019-01-17 |
JP2019510126A (ja) | 2019-04-11 |
CN107200838A (zh) | 2017-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6790133B2 (ja) | マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体 | |
JP4272537B2 (ja) | Y型分鎖親水性ポリマー誘導体、それらの調製方法、前記誘導体および薬剤分子の結合生成物、ならびに前記結合生成物を含む医薬組成物 | |
US11208530B2 (en) | Multi-arm polyethylene glycol, preparation method and uses thereof | |
JP4365221B2 (ja) | 親水性ポリマー−マルチカルボキシルオリゴペプチドと薬剤分子との結合生成物、医薬組成物およびその薬学上の使用 | |
JP2013515791A (ja) | マルチアームポリエチレングリコール誘導体、マルチアームポリエチレングリコール誘導体と薬物との接合体およびゲル | |
CA2208841C (en) | High molecular weight polymer-based prodrugs | |
US6492560B2 (en) | Discrete-length polyethylene glycols | |
KR101790804B1 (ko) | 중합체-약물 콘쥬게이트의 산성 염 형태 및 알콕실화 방법 | |
WO2023246747A1 (zh) | 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途 | |
JPWO2004039869A1 (ja) | カンプトテシン類の高分子誘導体 | |
US20170037193A1 (en) | Novel cationic polyphosphazene compound, polyphosphazenes-drug conjugate compound and method for preparing same | |
WO2021103342A1 (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 | |
CN108727208B (zh) | 一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇-连接子-药物结合物 | |
WO2005044837A1 (fr) | Conjugues d'extraits de buxus et de polymere hydrophile et compositions pharmaceutiques correspondantes | |
CN1756758A (zh) | 新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180921 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180921 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201027 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6790133 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |